NO126739B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilli-ng av benzodiazepiner.

Oppfinnelsen vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel hvor R betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl,

R-^ og R2 hydrogen eller lavere alkyl og

B hydrogen, fenyl, orto-halogen-fenyl, orto-hitro-fenyl eller pyridyl.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man oksyderer en forbindelse med den generelle formel

hvor R, R-p R2 og B har de i formel I

angitte betydninger,

med azodikarboksylsyredietylester, et kinon, fortrinnsvis 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon eller kloranil, eller et *alkalimetallhypohalogenit, fortrinnsvis et alkalimetallhypojodit som natriumhypojodit, hvorved en forbindelse med formel I opp-nå s.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen gjennomfores i alminnelighet i nærvær av et organisk opplosningsmiddel. Utvalget av et slikt opplosningsmiddel er ikke kritisk og de vanlige av fagmannen benyttede organiske opplosningsmidler kan nå til anvendelse. Representative organiske opplosningsmidler som kan anvendes er f.eks. aromatiske eller alifatiske hydro-karboner, fortynnede alkanoler, dioksan o.s.v..

I en spesielt foretrukken utforelsesform av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, når azodikarboksylsyredietylester eller et kinon som kloranil når til anvendelse, benyttes som foretrukket opplosningsmiddel et aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen, xylen o.s.v.. Et spesielt foretrukket organisk opplosningsmiddel ved anvendelse av dette oksydasjonsmiddel er benzen.

I utforelsesformen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, hvor et alkalimetallhypohalogenit når til anvendelse som oksydasjonsmiddel, foretrekkes som opplosningsmiddel valget av en lavere alkanol. En spesielt foretrukket lavere alkanol for dette for-mål er metanol.

I alminnelighet er utvalget av reaksjonsbetingelser, spesielt med hensyn til temperatur og trykk, ikke kritisk. Fortrinnsvis gjennomføres dog reaksjonen ved bket temperatur, f.eks.

ved tilbakelopstemperatur av reaksjonsblandingen. Det er dog mulig å arbeide i et temperaturintervall mellom ca. 0° og 100°. Anvendes som oksydasjonsmiddel i fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen et alkalimetallhypohalogenit som natriumhypojodit,

så foretrekkes i alminnelighet et temperaturområde mellom ca. værelsestemperatur og ca. bO°C. En spesielt egnet temperatur for gjennomfbringen av denne spesifikke utforelsesform av foreliggende oppfinnelsen er værelsestemperatur.

Med henblikk på gjennomfbrbarheten av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er valget av trykkbetingelser ikke kritisk. Imidlertid foretrekkes av enkelthetsgrunner atmosfæretrykk,

dog er det mulig å anvende egnete trykk over eller under atmosfæretrykk.

Forbindelsene som lar seg fremstille ifolge oppfinnelsen, d.v.s. 2,3-dihydro-l,4-benzodiazepinene med formel I, er verdi-fulle antikonvulsiva, muskelrelaksantier og beroligelsesmid—

ler.

Behandlingen av tetrahydrobenzodiazepinderivater med oksydasjonsmidler er kjent fra J. Org. Chenv. 30, 1308 (1965), J. Am. Chem. Soc. 89, 332 (1967) og norsk patentskrift nr. 123.180, hvorved azodikarboksylsyredietylester anvendes som oksydasjons-rniddel ifolge det nevnte patent. Fra hva der åpenbares L disse litteratursteder, er det å slutte at den selektive innforing av en dobbeltbinding i 4,5-stillingen i slike benzodiazepiner, som har en metylengruppe i 2-stilling i stedet for en karbonyl-gruppe, heller ikke skulle være mulig under anvendelse av spe-sielle oksydasjonsmidler som azodikarboksylsyredietylester, da det er kjent at metylengruppen i 2-stilling er lettere ok'syder-bar enn i 4,5-stillingen. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen loser problemet for denne selektive innforing av dobbeltbin-dingen i 4,5-stillingen i slike benzodiazepiner på enkelt måte.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen anskueliggjores ved de

folgende eksempler. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

Til en opplosning av 1,3 g (5 mmol) 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 20 ml torr benzen tilsettes 0,87 g (5 mmol) azodikarboksylsyredietylester. Reaksjonsblandingen oppvarmes 1 time under rbring ved tilbakelop og avkjoles derefter. Den utfelte uopploselige hydrazodi-karboksylsyredietylester (smp. 134°) filtreres fra og kastes. Filtratet inndampes i vakuum til torrhet og resten krystal-liseres fra en blanding av eter og petroleter. De forst ut-

felte krystaller kastes likeledes.

Videre konsentrasjon gir krystaller av 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin, som smelter ved 95 - 97a.

EKSEMPEL 2

Til en opplosning av 1 g (3,7 mmol) 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 50 ml benzen tilsettes en opplosning av 1 g .(4,4 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyan-benzokinon i 25 ml benzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes en time under roring ved tilbakelop og filtreres derefter. Filtratet ekstraheres med fortynnet saltsyre. Det vandige sure skikt skilles fra, innstilles alkalisk og ekstraheres med eter. Det eteriske skikt skilles fra, torkes, inndampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra en blanding av eter/petroleter. Man oppnår det onskede 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin.

EKSEMPEL 3

Til en opplosning av 1 g (3,7 mmol) 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i 50 ml benzen tilsettes en opplosning av 1 g (4,1 mmol) kloranil. Reaksjonsblandingen oppvarmes 2 timer under roring ved tilbakelop, avkjoles derefter og fortynnes med vann..Benzenskiktet skilles fra og ekstraheres med fortynnet saltsyre. Det sure ekstrakt innstilles alkalisk og ekstraheres med eter. Det eteriske ekstrakt torkes og inndampes i vakuum til torrhet.

Krystallisasjon av resten fra en blanding av eter og petroleter gir det onskede 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin.

EKSEMPEL 4

Til en opplosning av 2,5 g (20 mmol) jod i 100 ml metanol tilsettes under roring 60 ml l-n natriumhydroksyd og derefter 2,6 g (10 mmol) 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin opplost i 50 ml metanol. Reaksjonsblandingen rdres 1 time ved værelsetemperatur og inndampes derefter i vakuum til et lite volum. Resten fortynnes med vann og ekstraheres med eter. Det eteriske skikt ekstraheres med fortynnet saltsyre og kastes. Det vandige sure skikt innstilles alkalisk og ekstraheres med eter. Det organiske skikt skilles fra, torkes og inndampes i vakuum til tdrrhet. Krystallisasjon av resten fra en blanding av eter ogpétrol-' eter gir det ons.kede 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin. Moderlutene inndampes;til torrhet, resten opptas i 15 ml petroleter og tilsettes på en soyle, som er

fylt med 20 g aluminiumoksyd (Woelm I). Man eluerer med petroleter. Inndampning . av eluatene (1,5 liter) og krystallisasjon av resten gir videre 7-klor-2,3-dihydro-l-mety1-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin.

EKSEMPEL 5

En blanding av 7-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-metyl-1H-1,4-benzodiazepin (1,1 g) og azodikarboksylsyredietylester (1,04 g) i benzen (10 ml) oppvarmes 6 timer ved tilbakelop. Efter avkjoling natten over filtreres den utfelte hydrazodikarboksyl-syredietylester fra. Filtratet inndampes og gir 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-lH-1,4-benzodiazepin, som tynnskiktskromato-grafisk sammenlignes -med et autentisk preparat.

EKSEMPEL 6

En opplosning av 7-klor-2,3 ,4 ,5-tetratiydro-l-metyl-lH-l ,4-benzodiazepin (1 g) i torr benzen (50 ml) tilsettes en opplosning av 2,3-diklor-b,6-dicyanbenzokinon (1,4 g) i torr benzen (50 ml). Blandingen oppvarmes 1 time ved tilbakelop, avkjoles derefter og filtreres. Resten rores med en blanding av vandig l-n kaliumhydroksydopplosning og metylenklorid} den organiske fase skilles fra, vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man oppnår et råprodukt, som renses ved kromatografi på 2 mm tykke silicagelplater ([F-254 av firma E. Merck], utvikling med kloroform/metanol 1:1). Området på platen, som inneholder det onskede produkt, oppdages ved bestråling med ultrafiolett lys (254 mu), skrapes av og ekstraheres med en blanding av etanol og mettet vandig natriumbikarbonatopplosning. Ekstraktet inndampes og derefter opptas med metylenklorid. Métylenkloridopplosningen inndampes og det tilbakeblir 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-lH-l,4-benzo-diazepin, som overfores ved behandling med overskytende meta-nolisk hydrogenklorid og eter til hydrokloridet. Omkrystallisa-sjon fra metanol/eter gir hydrokloridet i. form av gule prismer, som smelter ved 227 - 230°.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor R betyr hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl, R^ og R2 hydrogen eller lavere alkyl,og . B hydrogen, fenyl, orto-halogen-fenyl, orto- nitro-fenyl eller pyridyl, karakterisert ved at man oksyderer en forbindelse med den generelle formel hvor R, R-p R2 og B har de i formel I angitte betydninger, med azodikarboksylsyredietylester, kinoner eller et alkali-metallhypohalogenitt.

2. Fremgangsmåte ifolge'krav 1, karakterisert ved at som oksydasjonsmiddel anvendes 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at som oksydasjonsmiddel anvendes kloranil.

4. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at som oksydasjonsmiddel anvendes alkali-metallhypojoditt.

5. Fremgangsmåte ifolge krav 4, karakterisert ved at som oksydasjonsmiddel anvendes natrium-hypojoditt.