NO119588B

NO119588B -

Info

Publication number: NO119588B
Application number: NO159321A
Authority: NO
Inventors: G Archer; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-08-13
Filing date: 1965-08-12
Publication date: 1970-06-08
Also published as: SE312558B; DE1545952A1; CH462831A; IL23998A; GB1106040A; DK125554B; BE668188A; SE310687B; NO118914B; DK120848B; NL6510539A; DE1545952B2; DE1545953A1; US3391138A; BR6571653D0; FR135F; BE668189A; DE1545952C3; IL23999A; NL6510538A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepin-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstill-

ing av terapeutisk aktive benzodiazepin-derivater med den generelle formel

hvor betyr halogen, R2fenyl eller pyridyl og R^metyl eller fenyl og syreaddisjonssalter av disse forbindelser. i Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man reduserer carbonylgruppen i sidekjeden i 1-stilling i en forbindelse med den generelle formel

hvor R-p R2og R^har foran angitte betydning.

Reduksjonen av ketonradikalet i 1-stilling i forbindelsen ifolge formel II kan finne sted ved katalytisk hydrering f.eks. hydrering i nærvær av platinoxyd eller ved behandling av forbindelsen med formel II med et borhydrid eller et eller annet , egnet reduksjonsmiddel, som fortrinnsvis selektivt bevirker reduksjonen av carbonylgruppen i 1-stilling. De foretrukne i reagenser er alkaliborhydrider, f.eks. lithiumborhydrid, kal-! iumborhydrid og i særdeleshet natriumborhydrid. Andre bor- hydrider, som jordalkalborhydrider, f.eks. kalsiumborhydrid eller aluminiumborhydrid kan likeledes nevnes. Fortrinnsvis

benyttes ved anvendelse av borhydrid som reaksjonsmedium et organisk opplosningsmiddel, som ether, f.eks. dietyllether,

tetrahydrofuran, eller en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol eller propanol. Reduksjonen kan gjennomfores såvel ved værelsetemperatur som også ved forhoyet temperatur og,

hvis nodvendig, under inert-gassatmosfære, f.eks. under nitro-gen.

Forbindelser med formel I danner syreaddisjonssalter med u-organiske og organiske syrer, f.eks. halogenhydrogensyrer, som saltsyre og bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpeter-syre, vinsyre, sitronsyre, kamfersulfonsyre, ethansulfonsyre, ascorbinssyre, salicylsyre, maleinsyre og lignende.

Forbindelser med formel I og deres farmasoytisk anvendbare syreaddisjonssalter innehar muskelrelakserende, sedative og

antikonvulsive egenskaper. De kan innvendig administreres f. eks. parenteralt eller enteralt i vanlig farmasoytisk form. F.eks. kan de innarbeides i vanlige flytende eller faste bære-stoffer, som vann, gelatin, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer og lignende under dannelse av tabletter,

kapsler, oppløsninger, emulsjoner tilsvarende den generelle vanlige farmasøytiske teknikk.

De følgende eksempler anskueliggjør fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen; alle temperaturene<r>er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

Til 12,0 g (30,8 mmol) 7-klor-l,3-dihydro-l-fenacyl-5-fenyl-2H-l,<1>+-benzodiazepin-2-on i 200 ml ethanol tilsetter man i små porsjoner i lopet av 1 time omhyggelig 1,20 g (33 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen rores natten over og konsentreres så i vakuum. Konsentratet helles i vann. Det erholdte vandige medium innstilles basisk med fortynnet natronlut!og ekstraheres med methylenklorid. Man oppnår 7-klor-l,3- dihydro-l-(p-hydroxy-fenetyll)-5-fenyl-2H-l,<L>F-benzodiazepin-2-on som svakt gul-farvet, gummilignende produkt.

Den frie "base opploses i et lett overskudd over den beregnede mengde methanolisk l-n saltsyre. Etter tilsetning av ether skiller 7-klor-l ,3-dihydro-1-((3-hydroxy-f ene tyll)-5-fenyl-2H-1 ,if-benzodiazepin-2-on-hydrokloridet seg ut. Etter omkrystallisasjon fra methanol-aceton danner forbindelsen farvelose nåler med smp. -216-217°.

Det som utgangsmaterial anvendte 7-klor-l,3-dihydro-l-fenacyl-5-fenyl-2H-l,i+-benzodiazepin-2-on kan fremstilles på folgende måte: 0,100 mol 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-lj^—benzodiazepin-2-on opploses i 200 ml vannfri dimetyllformamid. Forbindelsen over-fores ved tilsetning av .0,110 mol natriummethoxyd til natrium-salt. Man rbrer reaksjonsblandingen og oppvarmer i 15 minutter under beskyttelse for atmosfærisk fuktighet på damp-bad. Deretter loser man 0,110 mol fenacylbromid i 165 nil toluol og tilsetter den erholdte opplosning i lopet av 30-^5 minutter til den oppvarmete reaksjonsblanding. Etter fullstendig tilsetning oppvarmer og rorer man ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres så i vakuum til et lite volum og helles langsomt i et stort volum isvann. Det danner seg et bunnfall, som filtreres fra. Ved omkrystallisasjon av bunnfallet fra ethanol oppnår man 7-klor-l,3-dihydro-l-fenacyl-5-fenyl-2H-l,Li--benzodiazepin-2-on i form av farvelose prismer med smp. 17*4-175°.

Eksempel 2

Til en opplosning av 20,0 g (61 mmol) l-acetonyl-7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,<1>+-benzodiazepin-2-on i 250 ml ethanol tilsetter man i små porsjoner i lopet av 1 time omhyggelig 2,55 g ....

(68 mmol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen rores natten over og konsentreres så i vakuum. Det erholdte konsentrat helles i vann, innstilles alkalisk med fortynnet natronlut og

ekstraheres med methylenklorid. Man oppnår 7-klor-l,3-dihydro-1- ((3-hydroxy-propyl)-5-fenyl-2H-l ,if-benzodiazepin-2-on som gult, gummi-lignende produkt.

Den frie base opploses i et lett overskudd over den beregnede mengde l-n saltsyre. Etter tilsetning av ether skiller 7-klor-1,3-dihydro-l- ((3-hydroxy-propyl) - J-f enyl-2H-l ,^-benzodiazepin-2- on-hydrokloridet seg ut. Etter omkrystallisasjon fra methan-ol/aceton/ether oppnår man hydrokloridet i form av gule prismer med smp. 203-205°.

Det som utgangsmaterial anvendte l-acetonyl-7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,<1>+-benzodiazepin-2-on kan fremstilles på folgende måte:

0,100 mol 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,lf-benzodiazepin-2-

on opploses i 200 ml vannfri dimetyllformamid. Man omvandler forbindelsen ved tilsetning av 0,110 mol natriummethoxyd til natriumsaltet. Reaksjonsblandingen rores og oppvarmes 15 minutter under beskyttelse for atmosfærisk fuktighet på et dampbad. Man loser 0,110 mol 1-kloraceton i 165 ml toluol og tilsetter den erholdte opplosning i lopet av 30-^5 minutter omhyggelig til en oppvarmet reaksjonsblanding. Etter full-

stendig tilsetning rores og oppvarmes reaksjonsblandingen ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres så i vakuum til et lite volum og helles langsomt i et stort volum isvann. Det danner seg et bunnfall, som filtreres fra. Ved omkrystallisasjon av bunnfallet fra aceton, oppnår man 1-acetonyl-7-klor-l ,3-dihydro-5-f enyl-2H-l ,1+-benzodiazepin-2-on i form av farvelose prismer, smp. 169-171°•

Eksempel

En opplosning av 5)25 g (l<*>fmmol) l-acetonyl-7-brom-l ^-di-hydro^-^-pyridyl)-2H-1 ^-benzodiazepin^-on i 80 ml ethanol rores ved værelsetemperatur. Til den rorte opplosning tilset-

ter man omhyggelig 0,59 g (15A mmol) natriumborhydrid. Den erholdte opplosning rores 16 timer ved 25°?konsentreres i

vakuum og fortynnes med 300 ml isvann. Man tilsetter i overskudd (ca. 5 ml) 3-n natronlut og ekstraherer reaksjonsblandingen med methylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, torkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes. Den erholdte gule rest opploses i benzol og renses ved filtrering over en kolonne som inneholder noytral aluminiumoxyd (aktivitetsgrad III).

Man eluerer med benzol og med blanding av benzol og methylenklorid og inndamper eluatene. Man oppnår 7-brom-l,3-dihydro-1- ((3-hydroxy-propyl) -5- (2-pyridyl) -2H-1 ,L)--benzodiazepin-2-on. Reaksjonsproduktet omkrystalliseres fra ether/petrolether og danner farvelose nåler med smp. 126-128°.

Det som utgangsmaterial anvendte l-acetonyl-7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,<1>+-benzodiazepin-2-on kan fremstilles på folgende måte: Til en opplosning av 10 g (31,8 mmol) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1 ,lf-benzodiazepin-2-on i 150 ml vannfri N,N-dimetyllformamid tilsetter man 1,85 g (35 mmol) natriummethoxyd. Reaksjonsblandingen rores<*>f timer ved værelsetemperatur. Man tilsetter en liten mengde (ca. 50-100 mg) fin-pulverisert natriumjodid og tilsetter deretter dråpevis en opplosning av 2,9 ml (3,3 g, 35 mmol) kloraceton i 20 ml vannfri dimetyllformamid i lopet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen rores 20 timer ved 25° og deretter h timer ved . Man heller i 1,7 1 isvann og ekstraherer med methylenklorid. Det torre ekstrakt renses ved filtrering gjennom en kolonne,som inneholder 50 g noytralt aluminiumoxyd (aktivitetsgrad III). Etter fordampning av eluatet oppnår man l-acetonyl-7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,V-benzodiazepin-2-on i form av et svakt gult, gummi-lignende produkt, hvilket renses ved ekstraksjon med blandinger av benzol og hexan. Ved fordampning av ekstraktet oppnår man et svakt gul-farvet gummilignende produkt, hvilket omkrystalliseres fra methylenklorid/hexan og gir så farvelose prismer med smp. 156-158°.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodi- azepinderivater med den generelle formel

i i hvor betyr halogen, R^fenyl eller pyridyl og R^metyl eller fenyl og syreaddisjonssalter av disse,karakterisert vedat carbonylgruppen i sidekjeden i 1-still-j ing i en forbindelse med den generelle formel i

I" hvor R^, R2og R^ har foran angitte betydning, reduseres, i fortrinnsvis med hydrogen i nærvær av platinaoxyd eller med I et borhydrid,og overforer/hvis onsket det erholdte reaksjons-produkt til et syreaddisjonssalt.

' 1 I 1