NO125628B

NO125628B -

Info

Publication number: NO125628B
Application number: NO2577/68A
Authority: NO
Inventors: E Kyburz; H Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1968-06-28
Publication date: 1972-10-09
Also published as: GB1274261A; ES366688A1; NL6905705A; AT294036B; FR2007772A1; BR6908384D0; MY7300181A; IL32058A0; BE732328A; SE365790B; AT299153B; CH513806A; NL161439B; AT296958B; DE1922280B2; AT296956B; CH513808A; GB1274265A; AT296959B; DE1922280A1

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av I-pyridyl-3,5-diokso-pyrazolidiner. Process for the preparation of I-pyridyl-3,5-dioxo-pyrazolidines.

hvor R betyr en alkyl-, alkoksyalkyl-, aralkyl- eller O-heterocyclylalkylgruppe. where R means an alkyl, alkoxyalkyl, aralkyl or O-heterocyclylalkyl group.

Disse forbindelser fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man i et eventuelt acylert N-pyridyl-N'-fenyl-hydrazin eller N,N'-dipyridyl-hydrazin innfører malonylresten, i hvilken kullstoffatomet i midtstilling i malonylgruppen kan bære en alkyl-, alkoksyalkyl-, aralkyl- eller O-heterocyclylalkylgruppe, og, hvis en slik substituent mangler, innfører denne hvis ønsket i 4-stilling i det dannede pyrazolidinderivat, hvorpå man, hvis ønsket, overfører det erholdte pyrazolidinderivat på i og for seg kjent måte til et salt med en base eller syre. These compounds are prepared according to the invention by introducing the malonyl residue into an optionally acylated N-pyridyl-N'-phenyl-hydrazine or N,N'-dipyridyl-hydrazine, in which the carbon atom in the middle position in the malonyl group can carry an alkyl, aralkyl or O-heterocyclylalkyl group, and, if such a substituent is missing, introduces this, if desired, in the 4-position in the pyrazolidine derivative formed, whereupon, if desired, the obtained pyrazolidine derivative is transferred in a manner known per se to a salt with a base or acid.

De til fremstilling av de nye pyrazolidiner nødvendige N,N'-disubstituerte hydraziner er kjent eller kan, for så vidt de ennå ikke er blitt beskrevet, syntetise-res etter i og for seg kjente metoder. En metode for fremstilling av disse forbindelser består i å redusere et tilsvarende aryl-azopyridins azogruppe. Denne reduksjon kan gjennomføres katalytisk med hydrogen under anvendelse av platin- eller palladium -katalysatorer ved romtemperatur i etanol. For at slike hydreringer ikke skal gå for langt under hydrerende spaltning av N-N-bindingen, er det fordelaktig å arbeide i nærvær av alkalisk reagerende forbindelser, som natriumhydroksyd eller metylamin. Denne reduksjon kan også gjennomføres med nascerende hydrogen, som f. eks. fram-bringes ved innvirkning av zink på alkali eller svake syrer. Etter denne metode kan man f. eks. oppnå N-fenyl-N'-(2-pyridyl)-hydrazin fra 2-benzolazo-pyridin og N-fenyl-N'-(3-pyridyl) -fra 3-benzolazo-pyridin. The N,N'-disubstituted hydrazines required for the production of the new pyrazolidines are known or, insofar as they have not yet been described, can be synthesized according to methods known per se. One method for preparing these compounds consists in reducing the azo group of a corresponding aryl-azopyridine. This reduction can be carried out catalytically with hydrogen using platinum or palladium catalysts at room temperature in ethanol. In order that such hydrations do not go too far during hydrating cleavage of the N-N bond, it is advantageous to work in the presence of alkaline reacting compounds, such as sodium hydroxide or methylamine. This reduction can also be carried out with nascent hydrogen, such as e.g. produced by the action of zinc on alkali or weak acids. According to this method, one can e.g. obtain N-phenyl-N'-(2-pyridyl)-hydrazine from 2-benzolazo-pyridine and N-phenyl-N'-(3-pyridyl)-from 3-benzolazo-pyridine.

En ytterligere metode for fremstilling av N,N'-disubstituerte utgangshydraziner består i å omsette fenylhydrazin eller et pyridylhydrazin med en 2-henholdsvis 4-pyridylrest avgivende forbindelse med 2-brom-pyridin eller 4-klor-pyridin. A further method for the preparation of N,N'-disubstituted starting hydrazines consists in reacting phenylhydrazine or a pyridylhydrazine with a 2-respectively 4-pyridyl residue-releasing compound with 2-bromo-pyridine or 4-chloro-pyridine.

Også N-acyl- eller N,N'-diacylderivater av N-pyridyl-N'-fenyl-hydrazin eller N,N'-dipyridyl-hydrazin kan anvendes som ut-gangsstoff for fremgangsmåten etter oppfinnelsen. Disse forbindelser kan man fremstille fra de tilsvarende N,N'-disub-stituerte hydraziner ved innvirkning av acyleringsmidler, som syrehalogenider, syreanhydrider og ketener, eventuelt i nærvær av syrebindende midler. En ytterligere fremstillingsmetode for mono-N-acylderivater består i, at man omsetter et N-fenyl-N'-acyl-hydrazin eller et N-pyridyl-N'-acyl-hydrazin med en forbindelse, som avgir pyridylresten, f. eks. med 2-brompyridin. N-acyl or N,N'-diacyl derivatives of N-pyridyl-N'-phenyl-hydrazine or N,N'-dipyridyl-hydrazine can also be used as starting material for the method according to the invention. These compounds can be prepared from the corresponding N,N'-disubstituted hydrazines by the action of acylating agents, such as acid halides, acid anhydrides and ketenes, possibly in the presence of acid binding agents. A further preparation method for mono-N-acyl derivatives consists in reacting an N-phenyl-N'-acyl-hydrazine or an N-pyridyl-N'-acyl-hydrazine with a compound which releases the pyridyl residue, e.g. with 2-bromopyridine.

Som malonyleringsmiddel er egnet malonsyrens estere, fortrinsvis estere av primære, særlig lavere alkoholer, som ved malonylgruppens kullstoffatom i midtstilling kan bære en kullvannstoffrest med høyst 10 kullstoffatomer, som inneholder eventuelt eterliknende bundet oksygen. De frie malonsyrer og malonylhalogenider som tilsvarer de ovennevnte malonsyreestere er likeledes egnete utgangsstoffer. For fremstilling av de nye i 4-stilling ikke sub-stituerte pyrazolidiner kan man anvende som malonyleringsmiddel også kullsuboksyd, idet man anleirer dette til de ikke acylerte N,N'-disubstituerte hydraziner. Esters of malonic acid, preferably esters of primary, especially lower alcohols, which can carry a carbon hydrogen residue with a maximum of 10 carbon atoms, possibly containing ether-like bound oxygen, at the carbon atom of the malonyl group in the middle position are suitable as malonylating agents. The free malonic acids and malonyl halides which correspond to the above-mentioned malonic acid esters are likewise suitable starting materials. For the preparation of the new pyrazolidines not substituted in the 4-position, carbon suboxide can also be used as a malonylating agent, as this is attached to the non-acylated N,N'-disubstituted hydrazines.

En utførelsesform for foreliggende oppfinnelse består i, at man kondenserer de acylerte eller frie N,N'-disubstituerte hydraziner med de ovennevnte malonsyreestere. Det er fordelaktig ved gjennom-førelse av slike kondensasjoner å anvende alkaliske kondensasjonsmidler og arbeide under utelukkelse av vann. Egnede kondensasjonsmidler er natriumalkoholat, ka-lium-tert.-butylat, kalsiumhydrid, natri-umhydrid, natrium- eller kaliumamid og fenylnatrium. Vanligvis er det fordelaktig å blande reaksjonskomponentene i en vannfri oppløsning som etanol, tert.-butanol, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dietylenglykoldimetyleter, og frem-skynde kondensasjonen ved oppvarming. Når man^nu anvender lavtkokende oppløs-ningsmidiér, kan reaksjonen føres til ende ved oppvarming i en autoklav til høyere temperaturer, som f. eks. 150—200° C. Når man ikke vil anvende et trykkar, kan man destillere av oppløsningsmidlet fra reak-sjonsblandingen og oppvarme den tørrede rest noen timer til høyere temperatur. Slike kondensasjoner gjennomføres med fordel under utelukkelse av oksygen, idet man ar-beider i nærvær av en gass som nitrogen eller i vakuum. I stedet for de ovennevnte pyridyl-hydrazinderivater kan også deres salter med sterke syrer, som f. eks. hydro-klorider anvendes. Når man går slik frem er det imidlertid nødvendig å sette de frie hydrazinderivater i frihet fra deres salter, før kondensasjonen med den ønskede malonester, hvilket kan oppnås på enkleste måte ved anvendelse av overskudd av alkaliske kondensasjonsmidler. Ifølge en annen utførelsesvariant av foreliggende fremgangsmåte kondenseres et N-pyridyl-N'-fenyl-hydrazin eller et N,N'-dipyridyl-hydrazin med et malonsyre-dihalogenid, som ved kullstoffatomet i midtstilling kan bære en kullvannstoffrest med høyst 10 kullstoffatomer, som eventuelt inneholder eterlignende bundet oksygen. Det er hensiktsmessig å gjennomføre denne kondensasjon i en ikke acylerbar oppløsning, som eter, dioksan, trietylenglykoldimetyl-eter, kloroform eller eddikester, i nærvær av et syrebindende middel, som pyridin eller trimetylamin, fortrinnsvis ved 0—20° C. Også her kan man i stedet for de ovennevnte pyridyl-hydrazinderivater anvende deres salter med sterke syrer. Hensiktsmessig settes i dette tilfelle dog det frie pyridyl-hydrazinderivat i frihet fra sitt salt, idet man ved kondensasjonen tilsetter et overskudd av det syrebindende middel. En ytterligere variant av foreliggende fremgangsmåte utnytter den mulighet, at man kan anleire kullsuboksyd til N-pyridyl An embodiment of the present invention consists in condensing the acylated or free N,N'-disubstituted hydrazines with the above-mentioned malonic acid esters. It is advantageous when carrying out such condensations to use alkaline condensation agents and to work under the exclusion of water. Suitable condensing agents are sodium alcoholate, potassium tert-butylate, calcium hydride, sodium hydride, sodium or potassium amide and phenyl sodium. Generally, it is advantageous to mix the reaction components in an anhydrous solution such as ethanol, tert.-butanol, ether, tetrahydrofuran, dioxane or diethylene glycol dimethyl ether, and accelerate the condensation by heating. When low-boiling solvent media are used, the reaction can be brought to an end by heating in an autoclave to higher temperatures, such as 150-200° C. When you do not want to use a pressure vessel, you can distill off the solvent from the reaction mixture and heat the dried residue for a few hours to a higher temperature. Such condensations are advantageously carried out under the exclusion of oxygen, working in the presence of a gas such as nitrogen or in a vacuum. Instead of the above-mentioned pyridyl-hydrazine derivatives, their salts with strong acids, such as e.g. hydrochlorides are used. When proceeding in this way, however, it is necessary to set the free hydrazine derivatives free from their salts, before the condensation with the desired malonic ester, which can be achieved in the simplest way by using an excess of alkaline condensing agents. According to another embodiment variant of the present method, an N-pyridyl-N'-phenyl-hydrazine or an N,N'-dipyridyl-hydrazine is condensed with a malonic acid dihalide, which at the carbon atom in the middle position can carry a carbon hydrogen residue with no more than 10 carbon atoms, which optionally contains ether-like bound oxygen. It is convenient to carry out this condensation in a non-acylatable solution, such as ether, dioxane, triethylene glycol dimethyl ether, chloroform or acetic ester, in the presence of an acid-binding agent, such as pyridine or trimethylamine, preferably at 0-20° C. Here too, one can instead of the above-mentioned pyridyl-hydrazine derivatives use their salts with strong acids. Appropriately, in this case, however, the free pyridyl-hydrazine derivative is set free from its salt, as an excess of the acid-binding agent is added during the condensation. A further variant of the present method makes use of the possibility that carbon suboxide can be attached to N-pyridyl

-N'-fenyl-hydraziner eller til N,N'-dipyri-dyl-hydraziner. Denne omsetning gjen-nomføres hensiktsmessig i et inert oppløs-ningsmiddel. Man får derved et i 4-stilling usubstituert l-pyridyl-2-fenyl-3,5-diokso-pyrazolidin. Ifølge alle ovennevnte fremstillingsvarianter kan man oppnå 1-pyridyl-3,5-diokso-pyrazolidiner, som i 4-stilling ikke er substituert. I denne 4- stilling kan man etterpå innføre en kullvannstoffrest, som høyst inneholder 10 kullstoffatomer og eventuelt eterlignende bundet oksygen. Denne substitusjon av et hydrogenatom i 4- stilling kan gjennom-føres etter i og for seg kjente metoder, f. eks. kan den ønskede kullvannstoffrest i form av et halogenid, f. eks. bromid eller metan- eller benzol-sulfonat, omsettes med et salt av det tilsvarende i 4-stilling usubstituerte pyrazolidin. Til dette formål anvender man hensiktsmessig et alkalisalt. Denne alkyleringsmetode er alminneligvis den reduktive alkylering overlegen. Ved denne fremgangsmåten går man ut fra karbonylderivatet av et kullvannstoff der høyst inneholder 10 kullstoffatomer, eller av en eter, kondenserer dette med et 1-pyridyl-2-fenyl-3,5-diokso-pyrazolidin eller -N'-phenyl-hydrazines or to N,N'-dipyridyl-hydrazines. This reaction is conveniently carried out in an inert solvent. A 4-position unsubstituted 1-pyridyl-2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine is thereby obtained. According to all the above-mentioned production variants, 1-pyridyl-3,5-dioxo-pyrazolidines can be obtained, which are not substituted in the 4-position. In this 4-position, one can subsequently introduce a carbon hydrogen residue, which contains at most 10 carbon atoms and possibly ether-like bound oxygen. This substitution of a hydrogen atom in the 4-position can be carried out according to methods known per se, e.g. can the desired carbon hydrogen residue in the form of a halide, e.g. bromide or methane- or benzene-sulfonate, is reacted with a salt of the corresponding pyrazolidine unsubstituted in the 4-position. For this purpose, an alkali salt is suitably used. This alkylation method is generally superior to reductive alkylation. In this method, one starts from the carbonyl derivative of a carbon hydrogen which contains at most 10 carbon atoms, or of an ether, this is condensed with a 1-pyridyl-2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine or

l,2-dipyridyl-3,5-diokso-pyrazolidin og reduserer det oppståtte kondensasjonsprodukt. Kondensasjonen kan gjennom-føres ved enkel oppvarming av reaksjonskomponentene med eller uten oppløsnings-middel, som etanol, iseddik, dioksan eller overskytende karbonylforbindelse, i fravær eller nærvær av katalysatorer, som piperi-dinacetat. Det umettede kondensasjonsprodukt kan man lett redusere til det ønskede sluttprodukt f. eks. katalytisk med hydrogen i nærvær av platina eller raneynikkel, eller med natriumamalgam i nærvær av vann. Kondensasjon og reduksjon kan imidlertid også gjennomføres samtidig, idet man under omrøring oppvarmer pyrazolidinet med karbonylforbindelsen til f. eks. 80—100° C i nærvær av zinkstøv og iseddik, eventuelt under anvendelse av et inert oppløsningsmiddel. 1,2-dipyridyl-3,5-dioxo-pyrazolidine and reduces the resulting condensation product. The condensation can be carried out by simple heating of the reaction components with or without a solvent, such as ethanol, glacial acetic acid, dioxane or excess carbonyl compound, in the absence or presence of catalysts, such as piperidine acetate. The unsaturated condensation product can easily be reduced to the desired end product, e.g. catalytically with hydrogen in the presence of platinum or raneinickel, or with sodium amalgam in the presence of water. Condensation and reduction can, however, also be carried out at the same time, heating the pyrazolidine with the carbonyl compound while stirring to e.g. 80-100° C in the presence of zinc dust and glacial acetic acid, possibly using an inert solvent.

Fremgangsmåten kan ifølge foreliggende oppfinnelse også gjennomføres ved, at man bringer N-pyridyl-N'-fenyl- eller N,N'-dipyridyl-hydrazin til reaksjon med en forbindelse, som formår å avgi resten av formelen According to the present invention, the method can also be carried out by bringing N-pyridyl-N'-phenyl- or N,N'-dipyridyl-hydrazine into reaction with a compound which manages to release the rest of the formula

i hvilken Y betegner en avspaltbar, funk-sjonell gruppe og R en kullvannstoffrest med høyst 10 kullstoffatomer, eventuelt substituert ved en eterrest, i nærvær av et kondensasjonsmiddel, for å oppnå et mono-acylert hydrazinderivat av formelen og ringslutter dette mellomprodukt under avspaltning av HY. Som forbindelse, der formår å avgi resten av formelen I, kan f. eks. anvendes et esterklorid av formelen Den trinnvise malonylering kan også inntreffe, idet man omsetter et amylert hydrazinderivat med formelen med en dialkylester av kullsyre, hvorved en C - C og en C - N-binding fremstilles i et trinn. Slike kondensasjoner kan gjen-nomføres i vannfritt miljø i nærvær av energiske alkaliske kondensasjonsmidler. F. eks. kondenseres 1 mol N'-heksanoyl-N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hyrazin med 1,1 mol dietylkarbonat i nærvær av 2,2 mol natri-umhydrid (fint dispergert i parafinolje) til l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-4-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidin, når man oppvarmer i absolutt benzol under 10—20 atmosfærers hydrogentrykk natten over til ca. 150° C. En ytterligere variant for den trinnvise malonylering består deri, at man først acylerer et hydrazinderivat med en klor-kullsyreester og derpå med et karbonsyre-klorid til et mellomprodukt av formelen in which Y denotes a cleavable, functional group and R a carbon hydrogen residue with no more than 10 carbon atoms, optionally substituted by an ether residue, in the presence of a condensing agent, to obtain a mono-acylated hydrazine derivative of the formula and this intermediate product rings during cleavage of HY . As a compound, which manages to give off the rest of the formula I, e.g. an ester chloride of the formula is used The stepwise malonylation can also occur, reacting an amylated hydrazine derivative of the formula with a dialkyl ester of carbonic acid, whereby a C - C and a C - N bond are produced in one step. Such condensations can be carried out in an anhydrous environment in the presence of energetic alkaline condensation agents. For example 1 mol of N'-hexanoyl-N-(4-pyridyl)-N'-phenyl-hyrazine is condensed with 1.1 mol of diethyl carbonate in the presence of 2.2 mol of sodium hydride (finely dispersed in paraffin oil) to 1-(4' -pyridyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, when heated in absolute benzene under 10-20 atmospheres of hydrogen pressure overnight to approx. 150° C. A further variant for the step-by-step malonylation consists in first acylating a hydrazine derivative with a chloro-carbonic acid ester and then with a carbonic acid chloride to an intermediate product of the formula

og derpå ringslutter til det ønskede pyrazolidinderivat under avspaltning av alkyl-OH. Slike ringslutninger kan gjennom-føres ved oppvarmning med energiske alkaliske kondensasjonsmidler i inerte vann-frie oppløsningsmidler. F. eks. kan man koke med overskytende fint fordelt natri-umhydrid i benzol under tilbakeløp, avdes-tillere benzolen etter noen timer og etter-kondensere den tørre reaksjonsblanding ved oppvarmning i noen timer under absolutt nitrogen ved 140—150° C. and then ring-closes to the desired pyrazolidine derivative while splitting off the alkyl-OH. Such ring closures can be carried out by heating with energetic alkaline condensation agents in inert water-free solvents. For example can be boiled with excess finely divided sodium hydride in benzene under reflux, distill off the benzene after a few hours and post-condensate the dry reaction mixture by heating for a few hours under absolute nitrogen at 140-150° C.

De nye pyrazolidiner i alminnelighet godt krystalliserende forbindelser. De derivater, til hvilke pyridinringen i 3-stilling er knyttet til hydrazin-nitrogen er farge-løse. De øvrige forbindelser er for det meste gule. Oppløsningenes farge er for det meste avhengig av oppløsningsmidlets karakter, f. eks. er oppløsningen av l-(3'-pyridyl)-2-fenyl-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidin i benzol fargeløs og i metanol dyp gul. De fleste av de nye forbindelser er oppløselige i vandige, sterke syrer. Ved forhøyelsen av pH-verdien av en slik oppløsning inntrer felling. De nye pyrazolidin-derivaters sure karakter skal særlig fremheves. På grunn av denne egenskap kan man lett fremstille salter med baser, av hvilke alkalisaltene og saltene med sterke organiske baser, som dimetylamin, dietylaminoetanol og dieta-nolamin, normalt er godt oppløselige i vann. p H-verdien av slike oppløsninger ligger bare litt over 7, således at de derfor er godt egnet for parenteral applikasjon i medisinen. I mange slike vandige oppløs-ninger er forholdsvis tungt vannoppløselige forbindelser, som l-fenyl-2,3-dimetyl-4-dimetylamino-5-pyrazolon, bedre oppløse-lige enn i rent vann. Salter av de nye pyrazolidin-derivater kan derfor anvendes som oppløsningsmidler. Alminneligvis er saltene holdbare såvel i fast form som i vandig oppløsning. The new pyrazolidines are generally well-crystallizing compounds. The derivatives in which the pyridine ring in the 3-position is linked to the hydrazine nitrogen are colourless. The other connections are mostly yellow. The color of the solutions mostly depends on the nature of the solvent, e.g. the solution of 1-(3'-pyridyl)-2-phenyl-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine in benzene is colorless and in methanol deep yellow. Most of the new compounds are soluble in aqueous, strong acids. When the pH value of such a solution is increased, precipitation occurs. The acidic character of the new pyrazolidine derivatives must be particularly emphasised. Because of this property, salts with bases can easily be prepared, of which the alkali salts and the salts with strong organic bases, such as dimethylamine, diethylaminoethanol and diethanolamine, are normally well soluble in water. The p H value of such solutions is only slightly above 7, so that they are therefore well suited for parenteral application in medicine. In many such aqueous solutions, relatively poorly water-soluble compounds, such as 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylamino-5-pyrazolone, are more soluble than in pure water. Salts of the new pyrazolidine derivatives can therefore be used as solvents. In general, the salts are stable both in solid form and in aqueous solution.

De nye pyrazolidiner kan administreres oralt i fri form eller som salter. De har verdifulle terapeutiske egenskaper og virker særlig inflammasjonshemmende. Mange representanter har også analgetiske egenskaper og er antipyretica. Bemerkelses-verdig er også den forholdsvis ringe toksisitet for mange representanter av den nye stoff klasse. The new pyrazolidines can be administered orally in free form or as salts. They have valuable therapeutic properties and are particularly anti-inflammatory. Many representatives also have analgesic properties and are antipyretics. Also noteworthy is the relatively low toxicity of many representatives of the new drug class.

De fleste av de etter oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan anvendes direkte som legemidler. Enkelte representanter er imidlertid også anvendelige som mellomprodukt. Til disse hører særlig de i 4-stilling usubstituerte l-pyridyl-2-fenyl-3,5-diokso-pyrazolidiner eller 1,2-dipyridyl-3,5-diokso-pyrazolidiner, hos hvilke man i 4-stilling kan innføre forskjelligartete rester, for således å nå til verdifulle slutt-produkter. Av de nye farmakologisk interes-sante pyrazolidiner er følgende å nevne: Most of the compounds that can be prepared according to the invention can be used directly as pharmaceuticals. However, certain representatives are also usable as an intermediate product. These include in particular the 4-position unsubstituted l-pyridyl-2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidines or 1,2-dipyridyl-3,5-dioxo-pyrazolidines, in which one can introduce various types of residues, in order to reach valuable end products. Of the new pharmacologically interesting pyrazolidines, the following are worth mentioning:

Ved den farmakologiske undersøkelse oppnåddes meget gunstige resultater med l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-3,5-diokso-pyrazolidiner, hvis substituent i 4-stilling er en n-butyl-, n-heksyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentyl-, cyklopentyl-etyl-, cyklohek-syl-metyl-, 3"-metoksy-n-butyl- eller tetra-hydrofurfuryl-rest. l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-4- (cyklopentylmetyl) -3,5-diokso-pyrazolidin viste seg å være særlig virksom og med liten toksisitet. In the pharmacological investigation, very favorable results were obtained with 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidines, whose substituent in the 4-position is an n-butyl-, n-hexyl-, cyclobutylmethyl- , cyclopentyl-, cyclopentyl-ethyl-, cyclohex-syl-methyl-, 3"-methoxy-n-butyl- or tetra-hydrofurfuryl-residue. 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-(cyclopentylmethyl) -3,5-dioxo-pyrazolidine proved to be particularly effective and with little toxicity.

Den foreliggende oppfinnelse belyses i det følgende med utførelseseksempler. Temperaturen er i disse eksempler angitt i celsiusgrader. The present invention is illustrated in the following with exemplary embodiments. In these examples, the temperature is given in degrees Celsius.

Eksempel 1. Example 1.

1,6 g natrium oppløses i 100 ems absolutt etanol og til denne oppløsning tilsettes 7,6 g n-butyl-malonsyre-dietylester og 6,5 g N-(2-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin. I en nitrogenatmosfære fradestilleres eta-nolen i løpet av 1—2 timer, og resten oppvarmes 10 timer ved 130—140° badtemperatur. Til slutt oppvarmer man ennå en time i vannstrålevakuum ved 140—150° badtemperatur, og resten oppløses i 175 cm3 vann og 25 cm» 2-n. natriumhydrok-sydoppløsning, ekstraheres 2 ganger med 150 ems eter, og den alkaliske oppløsning oppvarmes på vannbadet til avdrivning av den oppløste eter. Derpå kjøler man med isvann og syrner med iseddik. Den utfalne gule olje ekstraheres med eddikester, ed-dikesteroppløsningen vaskes 2 ganger med 10 pst.'s natriumkloridoppløsning, tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fradestilleres ved vakuum. Man får 7,5 g brun olje, som består av det rå 1—(2'-pyridyl)-2-fenyl-4-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidin. Til ytterligere rensning kan man omkrystallisere fra 80 pst.'s metanol og fra cykloheksan. Den således oppnådde analyserene substans smelter ved 87—88° og danner fine, svakt gullige små nåler, som er oppløselige i vandige mineralsyrer og alkaliluter. 1.6 g of sodium are dissolved in 100 ems of absolute ethanol and to this solution are added 7.6 g of n-butyl malonic acid diethyl ester and 6.5 g of N-(2-pyridyl)-N'-phenylhydrazine. In a nitrogen atmosphere, the ethanol is distilled off over the course of 1-2 hours, and the residue is heated for 10 hours at 130-140° bath temperature. Finally, it is heated for another hour in a water jet vacuum at 140-150° bath temperature, and the residue is dissolved in 175 cm3 of water and 25 cm» 2-n. sodium hydroxide solution, is extracted twice with 150 ems of ether, and the alkaline solution is heated on the water bath to drive off the dissolved ether. Then cool with ice water and acidify with glacial acetic acid. The precipitated yellow oil is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed twice with 10% sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under vacuum. 7.5 g of brown oil is obtained, which consists of the crude 1-(2'-pyridyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine. For further purification, you can recrystallize from 80 percent methanol and from cyclohexane. The analyzed substance thus obtained melts at 87-88° and forms fine, faintly yellowish small needles, which are soluble in aqueous mineral acids and alkali lyes.

Det som mellomprodukt anvendte N-(2-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin kan fremstilles på følgende måte: 7,3 g 2-benzolazo-pyridin oppløses i 100 cm 3 etanol, hvorpå det tilsettes oppløsningen 100 mg platinaoksyd og 2 ems dietylamin. Alt rystes under hydrogenatmosfære inntil avfargning, frafiltreres katalytten, og oppløsningsmidlet fjernes ved vakuum. Resten oppløser man i 20 ems eter, tilsetter 120 cm3 lavt kok-ende petroleter og lar det krystallisere ved 0°. Ved gjentagelse av denne krystallisasjon oppnår man 6,5 g' rent N-(2-pyridyl) N'-fenyl-hydrazin med smeltepunkt 109— 110° i form av fargeløse nålebunter. The intermediate product N-(2-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine can be prepared as follows: 7.3 g of 2-benzolazo-pyridine is dissolved in 100 cm 3 of ethanol, after which 100 mg of platinum oxide and 2 ems are added to the solution diethylamine. Everything is shaken under a hydrogen atmosphere until decolourisation, the catalyst is filtered off and the solvent is removed under vacuum. The residue is dissolved in 20 ems of ether, 120 cm3 of low-boiling petroleum ether is added and it is allowed to crystallize at 0°. By repeating this crystallization, 6.5 g of pure N-(2-pyridyl)N'-phenylhydrazine with a melting point of 109-110° is obtained in the form of colorless needle bundles.

Eksempel 2. Example 2.

Man oppløser 1,5 g natrium i 100 cm» absolutt etanol, tilsetter til denne oppløs-ning 6,5 g n-butyl-malonsyre-dietylester og 5,6 g N,N'-di-(2-pyridyl)-hydrazin og fradestillerer alkoholen i nitrogenatmosfære i løpet av 1—2 timer. Resten oppvarmes derpå 8 timer ved 150—160° badtemperatur i nitrogenatmosfære. Den således oppnådde saltlake oppløses under oppvarmning i 25 ems 2-n. natriumhydroksydopp-løsning og 500 cm3 vann, behandles med 1 g aktivkull, filtreres, og filtratet syrnes med 2-n. eddiksyre. Den utfalne amorfe masse ekstraheres 2 ganger med eddikester, eddikesteroppløsningen tørres over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet fradestilleres ved vakuum. Man får således 8 g rå l,2-di-(2'-pyridyl)-4-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidin. Til rensning kan man omkrystallisere produktet av 80 pst.'s resp. 60 pst.'s etanol og får da gule fibere med smeltepunkt 125—126°. Ved omkrystallisasjonen av benzol-cykloheksan 10 : 1 oppnår man en form, som smelter ved 209—210°. 1.5 g of sodium are dissolved in 100 cm" of absolute ethanol, 6.5 g of n-butyl malonic acid diethyl ester and 5.6 g of N,N'-di-(2-pyridyl)-hydrazine are added to this solution and distills the alcohol in a nitrogen atmosphere within 1-2 hours. The residue is then heated for 8 hours at 150-160° bath temperature in a nitrogen atmosphere. The brine thus obtained is dissolved under heating in 25 ems 2-n. sodium hydroxide solution and 500 cm3 of water, treated with 1 g of activated charcoal, filtered, and the filtrate acidified with 2-n. acetic acid. The precipitated amorphous mass is extracted twice with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate, and the solvent is distilled off under vacuum. 8 g of crude 1,2-di-(2'-pyridyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine are thus obtained. For purification, the product can be recrystallized from 80 percent or 60 percent ethanol and then get yellow fibers with a melting point of 125-126°. By recrystallization from benzene-cyclohexane 10:1, a form is obtained which melts at 209-210°.

Eksempel 3. Example 3.

5,6 g absolutt pyridin oppløses i 50 cm3 absolutt og alkoholfri kloroform og kjøles til —15°. Til denne oppløsning tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter under om-røring og kjøling med is-koksalt 6,9 g n-butyl-malonsyre-diklorid, oppløst i 50 ems absolutt kloroform. Til denne oppløsning tilsettes oppløsningen av 6,5 g N-(3-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin i 100 cm3 absolutt kloroform, og man lar det hele henstå 4 timer under utelukkelse av fuktighet. Den klare, rødlig fargete kloroformoppløsning ekstraheres derpå 2 ganger med hver 100 ems l-n. natriumhydroksydoppløsning og 1 gang med 50 cm3 2-n. natriumhydrok-sydoppløsning. Den alkaliske oppløsning behandles med 0,5 g kull, filtreres, og filtratet syrnes med 20 ems iseddek. Man eks-traherer den utfalne amorfe masse 2 ganger med eddikester og vasker eddikester-oppløsningen 2 ganger med 10 pst.'s natri-umkloridoppløsning. Etter å ha tørret ed-dikoppløsningen over natriumsulfat, des-tillerer man oppløsningsmidlet fra i vakuum Dissolve 5.6 g of absolute pyridine in 50 cm3 of absolute and alcohol-free chloroform and cool to -15°. To this solution, 6.9 g of n-butyl malonic acid dichloride, dissolved in 50 ems of absolute chloroform, are added dropwise over 30 minutes while stirring and cooling with ice-cold salt. To this solution is added the solution of 6.5 g of N-(3-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine in 100 cm 3 of absolute chloroform, and the whole is allowed to stand for 4 hours under exclusion of moisture. The clear, reddish colored chloroform solution is then extracted 2 times with each 100 ems l-n. sodium hydroxide solution and 1 time with 50 cm3 2-n. sodium hydroxide solution. The alkaline solution is treated with 0.5 g of charcoal, filtered, and the filtrate is acidified with 20 ems of glacial acetic acid. The precipitated amorphous mass is extracted twice with vinegar and the vinegar solution is washed twice with 10% sodium chloride solution. After drying the vinegar solution over sodium sulphate, the solvent is distilled off in vacuo

og får således 6 g rå l-(3'-pyridyl)-2-fenyl 4-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidin. Til rensning oppløser man råproduktet i 100 cm3 and thus obtain 6 g of crude 1-(3'-pyridyl)-2-phenyl 4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine. For purification, the crude product is dissolved in 100 cm3

varm benzolcykloheksan-blanding 1 : 4 og filtrerer over 20 g aluminiumoksyd. Filtratet konsentreres i vakuum, og resten omkrystalliseres fra benzol-cykloheksan 1 : 6. Substansen smelter så ved 93—95°. Til ytterligere rensning kan man omkrystallisere fra 10 cm3 60 pst.'s metanol og fra cykloheksan, hvorved man oppnår den analyserene substans med smeltepunkt 95—96° i form av fargeløse prismer. Opp-løsningen av det nye pyrazolidin i etanol er dypt gulfarget, oppløsningen i cykloheksan er fargeløs. warm benzenecyclohexane mixture 1:4 and filter over 20 g of aluminum oxide. The filtrate is concentrated in vacuo, and the residue is recrystallized from benzene-cyclohexane 1:6. The substance then melts at 93-95°. For further purification, you can recrystallize from 10 cm3 of 60% methanol and from cyclohexane, whereby you obtain the analyzed substance with a melting point of 95-96° in the form of colorless prisms. The solution of the new pyrazolidine in ethanol is deep yellow, the solution in cyclohexane is colourless.

1- (3'-pyridyl) -2-f enyl-4-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidinet kan også fremstilles på følgende måte: 1,7 g natrium, oppløst i 100 cm3 absolutt etanol, 8,0 g n-butyl-malonsyre-dietylester og 6,8 g N-(3-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin, kondenseres og opparbeides som beskrevet i eksempel 1 og 2. Det oppnådde råprodukt oppløser man i 100 cm3 benzol-cykloheksan 1 : 3 under oppvarmning og filtrerer denne opp-løsning over 20 g aluminiumoksyd. Etter fjerning av oppløsningsmidlet og omkrys-tallisasjon av resten av benzol-cykloheksan 1 : 3 oppnår man 7 g fargeløse prismer med smeltepunkt 96—97°. The 1-(3'-pyridyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine can also be prepared as follows: 1.7 g sodium, dissolved in 100 cm3 absolute ethanol, 8.0 g of n-butyl-malonic acid diethyl ester and 6.8 g of N-(3-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine, are condensed and worked up as described in examples 1 and 2. The crude product obtained is dissolved in 100 cm3 of benzene-cyclohexane 1:3 while heating and filter this solution over 20 g of aluminum oxide. After removal of the solvent and recrystallization of the residue from benzene-cyclohexane 1:3, 7 g of colorless prisms with a melting point of 96-97° are obtained.

Det som mellomprodukt anvendte N-(3-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin kan som angitt i eksempel 1 fremstilles ved hydrering av 7,3 g 3-benzolazo-pyridin i 50 cm3 alkohol i nærvær av 80 mg platinaoksyd og 2,5 cm3 dietylamin. Etter frafiltrering av katalytten, fradestillering av oppløsnings-midlet i vakuum og krystallisasjon av resten fra eddikester-bensin 2 : 5 får man 6 g av fargeløse krystaller, som smelter ved 135—137°. The N-(3-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine used as an intermediate can, as indicated in example 1, be prepared by hydrogenating 7.3 g of 3-benzolazo-pyridine in 50 cm3 of alcohol in the presence of 80 mg of platinum oxide and 2, 5 cm3 of diethylamine. After filtering off the catalyst, distilling off the solvent in vacuum and crystallization of the residue from ethyl acetate-petrol 2:5, 6 g of colorless crystals are obtained, which melt at 135-137°.

Eksempel 4. Example 4.

2,3 g natrium oppløst i 100 cm3 absolutt etanol, 10,1 g n-butylmalonsyre-dietyl-eter og 8,7 g N-(4-pyridyl)-N'-fenylhydrazin kondenseres som i eksempel 2. Man oppløser det rå kondensasjonsprodukt i 200 ems vann og ryster ut 2 ganger med hver 200 cm3 eter. De alkaliske opløsnin-ger oppvarmes noe på vannbad for å fjerne den oppløste eter, kjøles derpå med is, og hovedmengden av alkaliet avstumpes med 70 ems 2-n. saltsyre. Man syrner nu svakt med 2-n. eddiksyre. Det utfalne, amorfe bunnfall gjennomrystes godt med 100 cm 3 eddikester. Derved blir det amorfe bunnfall krystallinsk. Man suger av, vasker godt med vann og litt eddikester og tørrer i vakuum. Det således oppnådde, rå l-(4'-(pyridyl)-2-fenyI-4-n-butyl-3,5-diokso- 2.3 g of sodium dissolved in 100 cm3 of absolute ethanol, 10.1 g of n-butylmalonic acid diethyl ether and 8.7 g of N-(4-pyridyl)-N'-phenylhydrazine are condensed as in example 2. The crude is dissolved condensation product in 200 ems water and shake out twice with each 200 cm3 of ether. The alkaline solutions are heated slightly on a water bath to remove the dissolved ether, then cooled with ice, and the bulk of the alkali is blunted with 70 ems 2-n. hydrochloric acid. You now slightly acidify with 2-n. acetic acid. The precipitated, amorphous precipitate is shaken well with 100 cm 3 of vinegar. Thereby, the amorphous precipitate becomes crystalline. You vacuum, wash well with water and a little vinegar and dry in a vacuum. The crude 1-(4'-(pyridyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-

pyrazolidin oppløser man i 300 ems alkohol under oppvarmning og fradestillerer så meget alkohol i vakuum inntil krystallisasjon inntrer. Man lar krystallisere fullstendig ved 0°, suger bunfallet av og tør-rer i vakuum. Man oppnår 7 g svakt gullige små blader, som begynner å spaltes fra 240—250°. Det nye pyrazolidin er i de fleste organiske oppløsningsmidler tungt oppløse-lige, unntagen i vandig metanol og iseddik. Substansen er praktik talt nøytral oppløse-lig i den ekvivalente mengde av vandig natr iumhy droksy doppløsning. pyrazolidine is dissolved in 300 ems of alcohol while heating and as much alcohol is distilled off in a vacuum until crystallization occurs. It is allowed to crystallize completely at 0°, the precipitate is sucked off and dried in a vacuum. 7 g of slightly yellowish small leaves are obtained, which begin to split from 240-250°. The new pyrazolidine is poorly soluble in most organic solvents, with the exception of aqueous methanol and glacial acetic acid. The substance is practically neutral, soluble in the equivalent amount of aqueous sodium hydroxide solution.

Til fremstilling av de faste natriumsalt av 1- (4'-pyridyl-2-f enyl-4-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidin oppløser man 2 g av det etter ovennevnte fremgangsmåte fremstilte pyrazolidin sammen med den ekvivalente mengde natriumetylat i litt absolutt etanol. Den oppnådde natriumsaltoppløsning dampes inn i vakuum til et tørt stoff. Man får natriumsaltet som praktisk talt farge-løst pulver, som er lett oppløselig i alkohol og vann og hvis oppløsning reagerer praktisk talt nøytralt. To prepare the solid sodium salts of 1-(4'-pyridyl-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, 2 g of the pyrazolidine prepared according to the above-mentioned method are dissolved together with the equivalent amount of sodium ethylate in a little absolute ethanol. The obtained sodium salt solution is evaporated in vacuo to a dry substance. The sodium salt is obtained as a practically colorless powder, which is easily soluble in alcohol and water and whose solution reacts practically neutrally.

Eksempel 5. Example 5.

Man oppløser 1,5 g natrium i 150 cm3 absolutt alkohol, tilsetter 6,5 g n-butyl-malonsyre-dietylester og 5,6 g N,N'-di-(4-pyridyl)-hydrazin og kondenserer som i eksempel 2. Man oppløser den oppnådde saltkake i 50 ems vann, ryster denne opp-løsning ut med 100 ems eter og syrner den vandige oppløsning med 4,5 cm3 iseddik. Etter kort skrapning på kolbeveggen med glasstav faller l,2-di-(4'-pyridyl)-4-n-butyl -3,5-diokso-pyrazolidin ut som tykt, krystallinsk bunnfall, som suges av og vaskes med vann. Etter tørking i vakuum oppløser man resten i 30 ems varm metylalkohol, tilsetter oppløsningen 120 cm3 varm eddikester og lar krystallisere ved 0°. Man får således 5,2 g fine, svakt gule prismer, som undergår en krystallomdanning ved 210 — 220° og som spalter seg ved ytterligere oppvarmning fra 260° av. Det nye pyrazolidin kan uforandret omkrystalliseres fra varmt vann og er godt oppløselig i etanol eller metanol. Substansen oppløser seg praktisk talt nøytralt i en ekvivalent mengde 0,5-n. natronlut. Dissolve 1.5 g of sodium in 150 cm3 of absolute alcohol, add 6.5 g of n-butyl malonic acid diethyl ester and 5.6 g of N,N'-di-(4-pyridyl)-hydrazine and condense as in example 2 The obtained salt cake is dissolved in 50 ems of water, this solution is shaken out with 100 ems of ether and the aqueous solution is acidified with 4.5 cm3 of glacial acetic acid. After briefly scraping the flask wall with a glass rod, 1,2-di-(4'-pyridyl)-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine falls out as a thick, crystalline precipitate, which is sucked off and washed with water. After drying in a vacuum, the residue is dissolved in 30 ems of hot methyl alcohol, 120 cm3 of hot acetic acid are added to the solution and allowed to crystallize at 0°. 5.2 g of fine, slightly yellow prisms are thus obtained, which undergo a crystal transformation at 210 - 220° and which split on further heating from 260° off. The new pyrazolidine can be recrystallized unchanged from hot water and is well soluble in ethanol or methanol. The substance dissolves practically neutrally in an equivalent amount of 0.5-n. baking soda.

Eksempel 6. Example 6.

Man oppløser 1,2 g natrium i 100 cma absolutt etanol, tilsetter denne oppløsning 6,1 g n-heksylmalonsyre-dietylester og 4,6 g N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin og fradestillerer alkoholen i nitrogen-atmosfære i løpet av 1—2 timer. Resten oppvarmes derpå 6 timer ved 150—160° badtemperatur i nitrogen-atmosfære og 1 time ved 11 mm trykk. Den således oppnådde saltkake opp-løses i 200 cm.3 vann, ekstraheres med 100 cm3 etter, og det vandige lag oppvarmes noe på dampbad for å fjerne den oppløste eter. Under kjøling med isvann avstumper man hovedmengden av alkaliet med 25 cm3 2-n. saltsyre og syrner så med 2-n. eddiksyre. Man suger det utfalne bunnfall av, vasker godt med vann og derpå med litt eter og omkrystalliserer fra 50 pst.'s etanol. Det således oppnådde l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-4-n-heksyl-3,5-diokso-pyrazolidin smelter ved 119—120°. Til ytterligere rensning kan man omkrystallisere produktet fra fuktig eddikester og 60 pst.'s metanol. Den analyserene substans smelter ved 120—121° og danner sitrongule prismer. 1.2 g of sodium are dissolved in 100 cm3 of absolute ethanol, 6.1 g of n-hexylmalonic acid diethyl ester and 4.6 g of N-(4-pyridyl)-N'-phenylhydrazine are added to this solution and the alcohol is distilled off in nitrogen atmosphere within 1-2 hours. The residue is then heated for 6 hours at 150-160° bath temperature in a nitrogen atmosphere and 1 hour at 11 mm pressure. The salt cake thus obtained is dissolved in 200 cm 3 of water, extracted with 100 cm 3 afterwards, and the aqueous layer is heated slightly on a steam bath to remove the dissolved ether. During cooling with ice water, the bulk of the alkali is blunted with 25 cm3 2-n. hydrochloric acid and so acid with 2-n. acetic acid. The precipitate that has formed is sucked off, washed well with water and then with a little ether and recrystallized from 50 per cent ethanol. The thus obtained 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-n-hexyl-3,5-dioxo-pyrazolidine melts at 119-120°. For further purification, the product can be recrystallized from moist acetic acid and 60 percent methanol. The analyzed substance melts at 120-121° and forms lemon-yellow prisms.

Eksempel 7. Example 7.

Man oppløser 1,2 g natrium i 100 cm3 absolutt etanol, tilsetter 6,1 g tetrahydro-furfuryl-malonsyre- dietylester og 4,6 g N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin og kondenserer som i eksempel 2. Det oppnådde kondensasjonsprodukt oppløses i 150 ems vann, ekstraheres med 100 cm3 eter, og den vandige oppløsning oppvarmes på vannbad for å fjerne den oppløste eter. Etter av-kjøling med isvann nøytraliseres alkaliet med eddiksyre. Etter kort skrapning 'på glassveggen begynner utskillelsen av l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-4-tetrahydrofurfuryl-3,5-diokso-pyrazolidinet. Dette råprodukt avnutsjes og vaskes litt med vann. Til rensning kan man omkrystallisere det fra dimetylformamid og metanol. Man oppnår således 3,7 g analyseren substans i form av svakt gule, flate prismer, som begynner å spalte seg ved ca. 270°. 1.2 g of sodium is dissolved in 100 cm3 of absolute ethanol, 6.1 g of tetrahydro-furfuryl-malonic acid diethyl ester and 4.6 g of N-(4-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine are added and condensed as in example 2 The obtained condensation product is dissolved in 150 ems of water, extracted with 100 cm 3 of ether, and the aqueous solution is heated on a water bath to remove the dissolved ether. After cooling with ice water, the alkali is neutralized with acetic acid. After a short scraping of the glass wall, the separation of the 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-tetrahydrofurfuryl-3,5-dioxo-pyrazolidine begins. This raw product is drained and washed a little with water. For purification, it can be recrystallized from dimethylformamide and methanol. You thus obtain 3.7 g of the analyte substance in the form of slightly yellow, flat prisms, which begin to split at approx. 270°.

Eksempel 8. Example 8.

Man oppløser 2,3 g natrium i 100 cm3 absolutt etanol, tilsetter 7,2 g (cyklopentylmetyl)-malonsyre-dietylester og 6,6 g N-(4-pyridyl) -N'-fenyl-hydrazin-hydroklorid og kondenserer som i eksempel 2. Resten opp-løses i 150 ems vann, ekstraheres med 100 ems eter, og den vandige oppløsning gjøres eterfri ved lett oppvarmning. Etter avkjøling til 5° røres den alkaliske oppløs-ning sammen med 40 cm3 2-n. eddiksyre; det oppståtte bunnfall suges av, vaskes godt med vann og derpå med 100 cm3 aceton. Etter tørking i vakuum får man 8,4 g rå 1- (4'-pyridyl) -2-f enyl-4- (cyklopentylmetyl)-3,5-diokso-pyrazolidin. Til rensning oppløser man dette i 50 cm» metanol og 7,5 cm3 4-n. natriummetylatoppløsning, filt rerer, tilsetter filtratet 5 cm3 iseddik og lar krystallisere ved 0°. Bunnfallet suges av, vaskes og tørres godt med metanol. Man får således 6 g svakt gule små blader, som begynner å spalte seg fra 270° av. Den som mellomprodukt anvendte (cyklopentylmetyl)-malonsyre-dietylester fåes på føl-gende måte: 30 g cyklopentyl-karboksaldehyd og 150 cm3 benzol oppvarmes i en apparatur, som er forsynt med vannutskiller, tilbakeløpskjø-ler og dråpetrakt til kokepunktet. Derpå tilsettes dråpevis i 1 time en blanding av 48 g malonsyre-dietylester, 1 cm3 piperidin og 3 cm» iseddik. Deretter oppvarmes dette ennå 2 timer under tilbakeløp. Det utskiller seg derved den teoretiske mengde vann (5,5 cm3). Derpå vaskes den benzoliske oppløsning 1 gang med vann, 1 gang med l-n. saltsyre og 2 ganger med vann, tørres over natriumsulfat, og benzolen fradestilleres i vakuum. Resten gir etter fraksjo-nering som gjentas 2 ganger ved 10 mm 56 g (cyklopentyl-metylen) -malonsyre-dietyl ester med kokepunkt 153—154° som svakt gullig olje. 56 g (cyklopentylmetylen)-malonsyre-dietylester rystes inntil met-ning i hydrogenatmosfære sammen med 300 mg platinaoksyd, 10 ems iseddik og 50 cm3 alkohol. Derpå frafiltreres katalytten, og oppløsningsmidlet fradestilleres i vakuum. Resten oppløses i 150 cm.3 eter, vaskes med mettet natriumbikarbonatoppløsning, eter-oppløsningen tørres over natriumsulfat, og eteren fjernes fullstendig i vakuum. Resten koker ved et trykk på 11 mm ved 142—144°. Man får 51 g (cyklopentylmetyl)-malonsyre-dietylester som fargeløs 2.3 g of sodium are dissolved in 100 cm3 of absolute ethanol, 7.2 g of (cyclopentylmethyl)-malonic acid diethyl ester and 6.6 g of N-(4-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine hydrochloride are added and condensed as in example 2. The residue is dissolved in 150 ems of water, extracted with 100 ems of ether, and the aqueous solution is rendered ether-free by slight heating. After cooling to 5°, the alkaline solution is stirred together with 40 cm3 of 2-n. acetic acid; the resulting precipitate is sucked off, washed well with water and then with 100 cm3 of acetone. After drying in vacuum, 8.4 g of crude 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-(cyclopentylmethyl)-3,5-dioxo-pyrazolidine are obtained. For purification, this is dissolved in 50 cm3 of methanol and 7.5 cm3 of 4-n. sodium methylate solution, filter, add 5 cm3 of glacial acetic acid to the filtrate and allow to crystallize at 0°. The precipitate is sucked off, washed and dried well with methanol. You thus get 6 g of slightly yellow small leaves, which start to split from 270° off. The (cyclopentylmethyl)-malonic acid diethyl ester used as an intermediate is obtained in the following way: 30 g of cyclopentylcarboxaldehyde and 150 cm3 of benzene are heated in an apparatus, which is equipped with a water separator, reflux condenser and dropping funnel to the boiling point. A mixture of 48 g of malonic acid diethyl ester, 1 cm3 of piperidine and 3 cm3 of glacial acetic acid is then added dropwise for 1 hour. This is then heated for a further 2 hours under reflux. The theoretical amount of water (5.5 cm3) is thereby separated. The benzolic solution is then washed 1 time with water, 1 time with l-n. hydrochloric acid and 2 times with water, dried over sodium sulphate, and the benzene is distilled off in a vacuum. After fractionation, which is repeated twice at 10 mm, the residue gives 56 g of (cyclopentyl-methylene)-malonic acid-diethyl ester with a boiling point of 153-154° as a faint yellowish oil. 56 g of (cyclopentylmethylene)-malonic acid diethyl ester are shaken until saturation in a hydrogen atmosphere together with 300 mg of platinum oxide, 10 ems of glacial acetic acid and 50 cm3 of alcohol. The catalyst is then filtered off, and the solvent is distilled off in a vacuum. The residue is dissolved in 150 cm.3 of ether, washed with saturated sodium bicarbonate solution, the ether solution is dried over sodium sulfate, and the ether is completely removed in vacuo. The residue boils at a pressure of 11 mm at 142-144°. 51 g of (cyclopentylmethyl)-malonic acid diethyl ester is obtained as colourless

20 20

olje med en brytningsindeks n^ = 1.4465. oil with a refractive index n^ = 1.4465.

Eksempel 9. Example 9.

Man oppløser 1,4 g natrium i 100 ems absolutt etanol, tilsetter 6,8 g (cyklobutylmetyl)-malonsyre-dietylester og 5,5 g N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin og kondenserer som i eksempel 2. Resten oppløses i 150 ems vann, ekstraheres med 100 cm3 eter, og den alkaliske oppløsning oppvarmes på vannbad for å fjerne den oppløste eter. Etter avkjøling med isvann, syrnes med eddiksyre, det oppståtte bunnfall suges av og vaskes godt med vann. Dette råprodukt kokes ut med eddiksyreetylester og tørres derpå i vakuum. Man får således 6,3 g 1- (4'-pyridyl) -2-f enyl-4- (cyklobutylmetyl)-3,5-diokso-pyrazolidin. Til rensning kan man oppløse det som natriumsalt i alkohol og fra denne oppløsning felle ut med iseddik. Der dannes da svakt gule små blader, som begynner å spalte seg fra 270°. One dissolves 1.4 g of sodium in 100 ems of absolute ethanol, adds 6.8 g of (cyclobutylmethyl)-malonic acid diethyl ester and 5.5 g of N-(4-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine and condenses as in example 2 The residue is dissolved in 150 ems of water, extracted with 100 cm3 of ether, and the alkaline solution is heated on a water bath to remove the dissolved ether. After cooling with ice water, acidify with acetic acid, the resulting precipitate is sucked off and washed well with water. This crude product is boiled out with acetic acid ethyl ester and then dried in a vacuum. 6.3 g of 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-(cyclobutylmethyl)-3,5-dioxo-pyrazolidine are thus obtained. For purification, it can be dissolved as sodium salt in alcohol and precipitated from this solution with glacial acetic acid. Faintly yellow small leaves are then formed, which begin to split from 270°.

Eksempel 10. Example 10.

Man oppløser 3,5 g natrium i 100 cm» absolutt etanol, tilsetter 12,3 g (3-metoksy-n-butyl)-malonsyre-dietylester og 11 g N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin-hydro-klorid og kondenserer som i de forutgående eksempler. Den tørre rest oppløses i 150 ems vann, ekstraheres med 100 cm3 eter, og den alkaliske oppløsning oppvarmes noe på vannbad for å fjerne eteren. Etter av-kjøling i isbad syrnes med iseddik, det utfalne råprodukt suges av, vaskes med meget lite vann og tørres. Til rensning omkrystalliserer man av metanol og etanol. Man får således 5,4 g l-(4'-pyridyl)-2-f enyl-4- (3"-metoksy-n-butyl) -3,5-diokso-pyrazolidin i form av svakt gulaktige små blader, som smelter under spaltning ved 224—226°. 3.5 g of sodium are dissolved in 100 cm" of absolute ethanol, 12.3 g of (3-methoxy-n-butyl)-malonic acid diethyl ester and 11 g of N-(4-pyridyl)-N'-phenyl-hydrazine are added. hydrochloride and condenses as in the previous examples. The dry residue is dissolved in 150 ems of water, extracted with 100 cm3 of ether, and the alkaline solution is heated slightly on a water bath to remove the ether. After cooling in an ice bath, acidify with glacial acetic acid, the precipitated raw product is sucked off, washed with very little water and dried. For purification, it is recrystallized from methanol and ethanol. 5.4 g of 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-(3"-methoxy-n-butyl)-3,5-dioxo-pyrazolidine are thus obtained in the form of slightly yellowish small leaves, which melts with cleavage at 224—226°.

Eksempel 11. l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-3,5-diokso-pyrazolidin fremstilles på den måte, som beskrives i eksempel 8, ved kondensasjon av N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin med malonsyredietylester. Denne forbindelse smelter under forutgående rødfargning ved 245—250° under spaltning. I analyseren tilstand danner den svakt gulaktige, fine små nåler. Ved reduktiv alkylering over-føres den til l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-4-n-butyl-3,5-diokso-pyrazolidinet som beskrevet i eksempel 4. Example 11. 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine is prepared in the manner described in example 8, by condensation of N-(4-pyridyl)-N'-phenyl- hydrazine with malonic acid diethyl ester. This compound melts with previous red coloring at 245-250° during cleavage. In the analyzed state, it forms slightly yellowish, fine small needles. By reductive alkylation, it is transferred to the 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-n-butyl-3,5-dioxo-pyrazolidine as described in example 4.

Eksempel 12. Example 12.

l-(4'-pyridyl)-2-fenyl-4-cyklopentyl -3,5-diokso-pyrazolidin fremstilles på den måte, som beskrives i eksempel 4 ved kondensasjon av N-(4-pyridyl)-N'-fenylhydrazin med cyklopentyl-malonsyre-dietylester. For rensning omkrystalliseres råproduktet fra metanol og smelter da ved 130—140°. Fra 40 pst.'s etanol får man flate gule prismer av smeltepunkt 203—207°. 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-cyclopentyl-3,5-dioxo-pyrazolidine is prepared in the manner described in example 4 by condensation of N-(4-pyridyl)-N'-phenylhydrazine with cyclopentyl malonic acid diethyl ester. For purification, the crude product is recrystallized from methanol and then melts at 130-140°. From 40 per cent ethanol, flat yellow prisms of melting point 203-207° are obtained.

Eksempel 13. Example 13.

1- (4'-pyridyl) -2-f enyl-4- (2"-cyklopentyl-etyl-3,5-diokso-pyrazolidin oppnås på den måte, som er beskrevet i eksempel 4 ved kondensasjon av N-(4-pyridyl)-N'- 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-(2"-cyclopentyl-ethyl-3,5-dioxo-pyrazolidine is obtained in the manner described in example 4 by condensation of N-(4- pyridyl)-N'-

fenyl-hydrazin med (2-cyklopentyl-etyl)-malonsyre-dietylester; For rensning omkrystalliseres produktet fra metanol eller 45 pst.'s etanol. Det danner da gulaktige, phenylhydrazine with (2-cyclopentyl-ethyl)-malonic acid diethyl ester; For purification, the product is recrystallized from methanol or 45 percent ethanol. It then forms yellowish,

tykke små blader, som smelter mellom 205° og 212° under spaltning. thick small leaves, melting between 205° and 212° during cleavage.

Eksempel 14. Example 14.

1- (4'-pyridyl) -2-f enyl-4- (cykloheksyl-metyl) -3,5-diokso-pyrazolidin fremstilles som beskrevet i eksempel 8 ved kondensasjon av N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin-hydroklorid med malonsyre-cykloheksyl-metylester. Rensingen skjer som i eksempel 8 eller ved oppløsning av produktet i varm iseddik, tilsetning av varmt vann og henstand for krystallisasjon. Man oppnår således gule krystaller av smeltepunkt 268 —270°. 1-(4'-pyridyl)-2-phenyl-4-(cyclohexyl-methyl)-3,5-dioxo-pyrazolidine is prepared as described in example 8 by condensation of N-(4-pyridyl)-N'-phenyl -hydrazine hydrochloride with malonic acid cyclohexyl methyl ester. The cleaning takes place as in example 8 or by dissolving the product in hot glacial acetic acid, adding hot water and waiting for crystallisation. Yellow crystals of melting point 268-270° are thus obtained.

Eksempel 15. l-(4'-pyridyl-2-fenyl-4-n-oktyl-3,5-diokso-pyrazolidin fremstilles på den måte som bekrives i eksempel 4 ved kondensasjon av N-(4-pyridyl)-N'-fenyl-hydrazin-hydroklorid med n-oktyl-malonsyre-dietyl-ester. For rensning rives det klebrige råprodukt med eddikester. Etter krystallisasjon fra 70 pst.'s metanol eller 60 pst.'s aceton får man det nye pyrazolidin som flate, gulgrønne prismer av smeltepunkt 136—137° C. Example 15. 1-(4'-pyridyl-2-phenyl-4-n-octyl-3,5-dioxo-pyrazolidine is prepared in the manner described in example 4 by condensation of N-(4-pyridyl)-N' -phenyl-hydrazine hydrochloride with n-octyl-malonic acid diethyl ester. For purification, the sticky crude product is triturated with ethyl acetate. After crystallization from 70% methanol or 60% acetone, the new pyrazolidine is obtained as flat, yellow-green prisms of melting point 136-137° C.

Eksempel 16. Example 16.

Til fremstilling av l,2-di-(4'-pyridyl)-4-n-heksyl-3,5-diokso-pyrazolidin kondenserer man N,N'-di-(4-pyridyl)-hydrazin med n-heksyl-malonsyre-dietylester på samme måte som i eksempel 6 beskrevet. Det klebrige råprodukt som man får ved felling med iseddik fra den alkaliske opp-løsning, ekstraheres med en kloroform-etanol-blanding 4 : 1, ekstrakten etter-vaskes med vann, og oppløsningsmidlet fradestilleres langsomt for største delens ved-kommende på vannbad. Derved faller pyra-zolidinforbindelsen krystallinsk ut og smelter ved 184—185°. Til ytterligere rensning krystalliserer man ennå en gang fra etanol og oppnår da gule krystaller av smeltepunkt 185—186°. To prepare 1,2-di-(4'-pyridyl)-4-n-hexyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, N,N'-di-(4-pyridyl)-hydrazine is condensed with n-hexyl- malonic acid diethyl ester in the same way as described in example 6. The sticky crude product obtained by precipitation with glacial acetic acid from the alkaline solution is extracted with a chloroform-ethanol mixture 4:1, the extract is washed with water, and the solvent is slowly distilled away for the most part on a water bath. Thereby the pyrazolidine compound precipitates out crystalline and melts at 184-185°. For further purification, it is crystallized once more from ethanol and yellow crystals of melting point 185-186° are then obtained.

Eksempel 17. Example 17.

Til fremstilling av l,2-di-(4'-pyridyl)-4-n-oktyl-3,5-diokso-pyrazolidin kondenserer man N,N'-di-(4-pyridyl)-hydrazin To prepare 1,2-di-(4'-pyridyl)-4-n-octyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, N,N'-di-(4-pyridyl)-hydrazine is condensed

med n-oktyl-malonsyre-dietyl-ester som with n-octyl-malonic acid diethyl ester as

beskrevet i eksempel 6 og opparbeider re-aksjonsproduktet som i eksempel 16. For described in example 6 and works up the reaction product as in example 16. For

rensning omkrystalliserer man av 60 pst.'s purification one recrystallizes from 60 per cent

metanol og 70 pst.'s etanol og får da det methanol and 70 percent ethanol and then get that

analyserene pyrazolidin i form av nesten the analyzes pyrazolidine in the form of almost

fargeløse, fine krystaller. Disse smelter ved ca. 186—200°. colorless, fine crystals. These melt at approx. 186—200°.

Claims

Process for the preparation of l-pyridyl-3,5-dioxo-pyrazolidines of the general formula

where R means an alkyl, alkoxyalkyl, aralkyl or O-heterocyclylalkyl group, characterized by introducing the malonyl residue into an optionally acylated N-pyridyl-N'-phenyl-hydrazine or N,N'-di-pyridyl-hydrazine, in in which the carbon atom in the central position may bear an alkyl, alkoxyalkyl, aralkyl or O-hetero-cyclylalkyl group, and, if such a substituent is missing, this introduces if desired in the 4-position in the pyrazolidine derivative formed, after which, if desired, the obtained pyrazolidine derivative is transferred in a manner known per se to a salt with a base or acid.