NO123427B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme

salter av trans 4-fenylcykloTieksylamin med en a (4-bifenylyl) - lavere alkansyre.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av anti-inflammatorisk og analgetisk virksomme salter av trans 4_fenylcykloheksylamin med <x(4-bifenylyl)-lavere alkansyrer med den generelle formel:

hvor R betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer.

Fenylcykloheksylaminsalter av oc(4-bifenylyl)propionsyre og av a(4-bifenylyl)-smorsyre er blitt fremstilt og har vist seg å være meget aktive, ikke-toksiske og pålitelige analgetiske og anti-inflamma-toriske midler.

Fra belgisk patent nr. 664 187 er det kjent anti-inflammatorisk aktive preparater hvilke som aktiv bestanddel inneholder 4-fenyl-oc-metylfenyl-eddiksyre, eller salter, estere og amider derav.

Fra fransk patent nr. 2 401 M er det kjent analgetisk virksomme salter dannet av en substituert aminalkohol og en syre med formelen:

hvor R-^er en lavere alkylgruppe.

De ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilte salter har en terapeutisk virkning som er sterkere enn den til de ovenfor omtalte kjente midler og har ikke ubehagelige og uonskede bivirkninger.

Ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nevnte salter ved at ekvimolekylære mengder av syren og aminet opploses i separate mengder av inerte opplosningsmidler, den ene opplosning tilsettes til den andre og det således tilveiebragte salt oppsamles.

I det folgende eksempel 1 er den direkte fremstilling av ren trans 4-fenylcykloheksylamin som er fri for cis-isomeren, beskrevet som illustrasjon.

F. ksempel 1 Direkte fremstilling av " trans" 4- fenylcykloheksylamin.

400 g findelt elementært natrium tilsettes i lopet av 2 timer til en kokende opplosning av 302.7 g fl.6 moll 4-fenylcykloheksanonoksim i 3*2 1 absolutt etanol. Blandingen kokes under til-bakelop i ytterligere 1 time slik at alt natrium opploses fullstendig og etter dekantering inndampes blandingen til torrhet under redusert trykk.

Resten tas opp i 2 1 vann og gjores sur overfor Kongorodt med 20 % HC1. neretter tilsettes 2 1 eter og suspensjonen omrores i 30 minutter, idet aminhydrokloridet separeres for således å bli opp-samlet og krystallisert i 2 1 vann.

Utbytte: 250 g f74 % av det teoretiske) smeltepunkt 338<0>- 340°C.

Det således tilveiebragte hydroklorid suspenderes i en skilletrakt i 2.5 1 2N NaOH og 2.5 1 eter. Det faste stoffet opploses gradvis ved kraftig rysting av trakten. Det eteriske ekstrakt separeres og væsken ekstraheres igjen to ganger med eter, idet de to ekstraktene kombineres med det forste.

Den eteriske opplosning torkes ved rysting med vannfritt natriumsulfat og NaOH, og filtreres. Filterkaken består hovedsakelig av karbonerte aminer, ettersom cykloheksylaminer er meget reaktive med atmosfærisk karbondioksyd. De kombinerte eteriske ekstrakter inndampes under en strom av nitrogen og resten destilleres under redusert trykk i nitrogenstrom, hvilket gir 208 g av den onskede trans 4-fenylcykloheksylamin, kokepunkt 131°C under 16 mm Hg, smeltepunkt 54° - 55°^. Analyse av forbindelsen:

Ved hjelp av foregående fremgangsmåte er det således mulig

å tilveiebringe "trans" formen av 4-fenylcykloheksylamin direkte, mens derimot den andre fremgangsmåten f.eks. den katalytiske hydrogenering av 4-fenylcykloheksanonoksim ga en blanding av "cis— og "trans"-stereoisomerene, idet nevnte blanding deretter måtte separeres ved å gå om N-benzoylderivatene for å gjenvinne den onskede stereoisomer.

Hvis stoffet som tilveiebringes på den ovenfor omtalte måten kromatograferes på et tynt lag av silisiumdioksydgel (ved bruk av en opplosning av etanol-25% ammoniakk i forholdet 95-5 som opplosnings-middell, observeres faktisk bare en flekk ved dusjing med ninhydrin, mens det med stoffet som tilveiebringes ved katalytisk hydrogenering observeres to flekker.

Folgende tabell gir en oversikt over de mest betydnings-fulle fysiske og kjemiske data for saltene av trans 4-fenylcykloheksylamin :

De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten for til-veiebringelse av saltene som er oppfort i ovenstående tabell. Eksempler 2 og 3 Fremstilling av trans 4- fenylcykloheksylaminsaltene av a( 4- bifenylyl) propionsyre og a( 4- bifenylyl) smor-syre.

Siden fremgangsmåten er den samme for saltene av de to syrer, folger en generell beskrivelse.

0.02 mol av den valgte syren (dvs. 4«52 g 4-bifenylyl-propionsyre; eller alternativt 4-80 g 4~bifenylyl-smorsyre) opploses i 100 ml aceton og oppløsningen tilsettes til en opplosning av 0.02 mol (3«5 g) trans 4-fenylcykloheksylamin i 20 ml kokende aceton.

Det dannes et bunnfall og reaksjonsblandingen kokes i ytterligere 2 timer under omroring og filtreres mens den ennå er varm. Resten oppslemmes i 100 ml varm aceton, denne oppsiemming filtreres igjen og vaskes noen ganger med aceton.

Den betennelseshemmende og analgetiske aktivitet til stoff-ene er undersokt ved forsok på rotter ved å måle netto okning i smerte-terskelverdi i dyrenes betente poter, idet fremgangsmåten var den som er beskrevet av Randall og Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111 409 f 195<7>K

Saltet av trans 4-fenylcykloheksylamin med a(4-bifenylyl)-smorsyre var aktivt i doser fra 5 mg per kg kroppsvekt og smerte-terskelverdien ble oket ved doser på 20 mg per kg kroppsvekt (per os); idet varigheten av virkningene ble korrelert med dosen.

Gjennomsnittsverdien for smerte-terskelverdien (på 20 dyr) etter 2 timer i den betente poten på ubehandlede (kontroll) dyr, er omtrent 60 mm Hg og dosen av den forbindelse som forårsaker en heving på 100 % av smerte-terskelverdien (dvs. ytterligere 60 mm Hg), er ca. 8 mg per kg kroppsvekt, sammenlignet med 120 - 170 mg per kg kroppsvekt, som er den mengde som kreves for å oppnå den samme heving av smerte-terskelverdien under anvendelse av fenylbutazon og aminopyrin.

Det nye som oppnåes ved foreliggende oppfinnelse er at en a-lavere alkyl-4-fenyl-fenyleddiksyre sammen med trans-4-fenylcykloheksylamin gir et salt hvis analgetiske aktivitet mot smerter av inflammatorisk opprinnelse (undersokt ifolge et forsok av Randall og Selitto)' er meget sterkere enn det som kunne ha vært ventet ut fra en undersokelse av de terapeutiske aktiviteter til de to enkeltkomponen-ter (kfr. "Il Farmaco" Scientific Edition, 24 (140) (I969) sidene 143-144<1.>

o I nedenstående tabell angis resultatene fra en sammenlig-ning mellom aktivitetene til enkeltkomponentene og til salter fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse. For hver forbindelse angis de effektive doseringer som skal til for å gi en aktivitetsøkning på 50 % (ED^Q-verdien) og på 100 % (ED-^qq-verdien) utarbeidet ifolge Randall's og Selitto's forsok på rotter, idet doseringsmengden er ut-trykt i mikromol per kg legemsvekt, administrert oralt.

De ovenfor angitte data viser tydelig at saltet av 4-fenyl-a-etyl-fenyleddiksyre med trans-4-fenylcykloheksylamin er to ganger mer aktivt enn den tilsvarende mengde av den i saltet tilstedeværende syre og fra 10 til 15 ganger mer aktivt enn det i saltet tilstedeværende amin.

I tillegg til dette gis det ifolge oppfinnelsen fremstilte 4-fenylcykloheksylaminsaltet en nedsatt vekst av granuloma forårsaket ved implantering av bomullspellets; en nedsettelse som er meget stdrre enn den som oppnåes med de to komponenter tatt hver for seg, slik at det oppnåes en vesentlig anti-inflammatorisk effekt i tillegg til den analgetiske effekt (kfr. "Il Farmaco", tabell VI, side 150),

Saltdannelsen med 4-trans-fenylcykloheksylamin har således

en uventet og ikke åpenbar virkningsokning når det gjelder aktivitetene til enkeltkomponentene (syren og aminet). En slik okning i effekt observeres ikke med saltene av andre aminer slik som de som er beskrevet i det ovennevnte belgiske patent nr. 664 187 og det ovennevnte franske patent nr. 2401 M.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme salter av trans-4-fenylcykloheksylamin med en oc(4-bifenylyl)lavere-alkansyre med den generelle formel:

   hvor R betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, karakterisert ved at ekvimolekylære mengder av syren og aminet opploses i separate mengder av inerte opplosningsmidler, den ene opplosning tilsettes til den andre,og det således tilveiebragte salt oppsamles.