NO123427B

NO123427B -

Info

Publication number: NO123427B
Application number: NO16631467A
Authority: NO
Inventors: M Carissimi; F Ravenna
Original assignee: Maggioni & C Spa
Priority date: 1966-01-14
Filing date: 1967-01-09
Publication date: 1971-11-15
Also published as: ES335177A1; DK126107B; SE324764B; GR33295B; DE1618632B1; BE692583A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme Process for the production of therapeutically active

salter av trans 4-fenylcykloTieksylamin med en a (4-bifenylyl) - lavere alkansyre. salts of trans 4-phenylcycloThiexylamine with an a (4-biphenylyl)-lower alkanoic acid.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av anti-inflammatorisk og analgetisk virksomme salter av trans 4_fenylcykloheksylamin med <x(4-bifenylyl)-lavere alkansyrer med den generelle formel: The present invention relates to a process for the preparation of anti-inflammatory and analgesic active salts of trans 4-phenylcyclohexylamine with <x(4-biphenylyl)-lower alkanoic acids with the general formula:

hvor R betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer. where R means an alkyl group with 1-4 carbon atoms.

Fenylcykloheksylaminsalter av oc(4-bifenylyl)propionsyre og av a(4-bifenylyl)-smorsyre er blitt fremstilt og har vist seg å være meget aktive, ikke-toksiske og pålitelige analgetiske og anti-inflamma-toriske midler. Phenylcyclohexylamine salts of α(4-biphenylyl)propionic acid and α(4-biphenylyl)butyric acid have been prepared and have been shown to be highly active, non-toxic and reliable analgesic and anti-inflammatory agents.

Fra belgisk patent nr. 664 187 er det kjent anti-inflammatorisk aktive preparater hvilke som aktiv bestanddel inneholder 4-fenyl-oc-metylfenyl-eddiksyre, eller salter, estere og amider derav. From Belgian patent no. 664 187, anti-inflammatory active preparations are known which contain as active ingredient 4-phenyl-oc-methylphenyl-acetic acid, or salts, esters and amides thereof.

Fra fransk patent nr. 2 401 M er det kjent analgetisk virksomme salter dannet av en substituert aminalkohol og en syre med formelen: From French patent no. 2 401 M, analgesically active salts formed from a substituted amine alcohol and an acid with the formula are known:

hvor R-^er en lavere alkylgruppe. where R-1 is a lower alkyl group.

De ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilte salter har en terapeutisk virkning som er sterkere enn den til de ovenfor omtalte kjente midler og har ikke ubehagelige og uonskede bivirkninger. The salts produced according to the present invention have a therapeutic effect which is stronger than that of the above-mentioned known agents and do not have unpleasant and unwanted side effects.

Ifolge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nevnte salter ved at ekvimolekylære mengder av syren og aminet opploses i separate mengder av inerte opplosningsmidler, den ene opplosning tilsettes til den andre og det således tilveiebragte salt oppsamles. According to the present invention, the aforementioned salts are prepared by dissolving equimolecular amounts of the acid and the amine in separate amounts of inert solvents, one solution is added to the other and the salt thus provided is collected.

I det folgende eksempel 1 er den direkte fremstilling av ren trans 4-fenylcykloheksylamin som er fri for cis-isomeren, beskrevet som illustrasjon. In the following example 1, the direct preparation of pure trans 4-phenylcyclohexylamine, which is free of the cis isomer, is described as an illustration.

F. ksempel 1 Direkte fremstilling av " trans" 4- fenylcykloheksylamin. Example 1 Direct preparation of "trans" 4-phenylcyclohexylamine.

400 g findelt elementært natrium tilsettes i lopet av 2 timer til en kokende opplosning av 302.7 g fl.6 moll 4-fenylcykloheksanonoksim i 3*2 1 absolutt etanol. Blandingen kokes under til-bakelop i ytterligere 1 time slik at alt natrium opploses fullstendig og etter dekantering inndampes blandingen til torrhet under redusert trykk. 400 g of finely divided elementary sodium is added over the course of 2 hours to a boiling solution of 302.7 g fl.6 mol 4-phenylcyclohexanone oxime in 3*2 1 absolute ethanol. The mixture is boiled under reflux for a further 1 hour so that all the sodium dissolves completely and after decantation the mixture is evaporated to dryness under reduced pressure.

Resten tas opp i 2 1 vann og gjores sur overfor Kongorodt med 20 % HC1. neretter tilsettes 2 1 eter og suspensjonen omrores i 30 minutter, idet aminhydrokloridet separeres for således å bli opp-samlet og krystallisert i 2 1 vann. The residue is taken up in 2 1 of water and acidified against Kongorodt with 20% HC1. 2 1 of ether are then added and the suspension is stirred for 30 minutes, the amine hydrochloride being separated so as to be collected and crystallized in 2 1 of water.

Utbytte: 250 g f74 % av det teoretiske) smeltepunkt 338<0>- 340°C. Yield: 250 g f74% of the theoretical) melting point 338<0>- 340°C.

Det således tilveiebragte hydroklorid suspenderes i en skilletrakt i 2.5 1 2N NaOH og 2.5 1 eter. Det faste stoffet opploses gradvis ved kraftig rysting av trakten. Det eteriske ekstrakt separeres og væsken ekstraheres igjen to ganger med eter, idet de to ekstraktene kombineres med det forste. The hydrochloride thus obtained is suspended in a separatory funnel in 2.5 1 2N NaOH and 2.5 1 ether. The solid substance is gradually dissolved by vigorous shaking of the funnel. The ethereal extract is separated and the liquid is extracted again twice with ether, the two extracts being combined with the first.

Den eteriske opplosning torkes ved rysting med vannfritt natriumsulfat og NaOH, og filtreres. Filterkaken består hovedsakelig av karbonerte aminer, ettersom cykloheksylaminer er meget reaktive med atmosfærisk karbondioksyd. De kombinerte eteriske ekstrakter inndampes under en strom av nitrogen og resten destilleres under redusert trykk i nitrogenstrom, hvilket gir 208 g av den onskede trans 4-fenylcykloheksylamin, kokepunkt 131°C under 16 mm Hg, smeltepunkt 54° - 55°^. Analyse av forbindelsen: The ethereal solution is dried by shaking with anhydrous sodium sulfate and NaOH, and filtered. The filter cake consists mainly of carbonated amines, as cyclohexylamines are highly reactive with atmospheric carbon dioxide. The combined ethereal extracts are evaporated under a stream of nitrogen and the residue is distilled under reduced pressure in a stream of nitrogen, yielding 208 g of the desired trans 4-phenylcyclohexylamine, boiling point 131°C under 16 mm Hg, melting point 54°-55°^. Analysis of the compound:

Ved hjelp av foregående fremgangsmåte er det således mulig With the help of the preceding method, it is thus possible

å tilveiebringe "trans" formen av 4-fenylcykloheksylamin direkte, mens derimot den andre fremgangsmåten f.eks. den katalytiske hydrogenering av 4-fenylcykloheksanonoksim ga en blanding av "cis— og "trans"-stereoisomerene, idet nevnte blanding deretter måtte separeres ved å gå om N-benzoylderivatene for å gjenvinne den onskede stereoisomer. to provide the "trans" form of 4-phenylcyclohexylamine directly, while on the other hand the other method e.g. the catalytic hydrogenation of 4-phenylcyclohexanone oxime gave a mixture of the "cis" and "trans" stereoisomers, said mixture then having to be separated by bypassing the N-benzoyl derivatives to recover the desired stereoisomer.

Hvis stoffet som tilveiebringes på den ovenfor omtalte måten kromatograferes på et tynt lag av silisiumdioksydgel (ved bruk av en opplosning av etanol-25% ammoniakk i forholdet 95-5 som opplosnings-middell, observeres faktisk bare en flekk ved dusjing med ninhydrin, mens det med stoffet som tilveiebringes ved katalytisk hydrogenering observeres to flekker. If the substance obtained in the manner described above is chromatographed on a thin layer of silica gel (using a solution of ethanol-25% ammonia in the ratio 95-5 as the solvent), only one spot is actually observed when douching with ninhydrin, while with the substance provided by catalytic hydrogenation, two spots are observed.

Folgende tabell gir en oversikt over de mest betydnings-fulle fysiske og kjemiske data for saltene av trans 4-fenylcykloheksylamin : The following table provides an overview of the most significant physical and chemical data for the salts of trans 4-phenylcyclohexylamine:

De folgende eksempler illustrerer fremgangsmåten for til-veiebringelse av saltene som er oppfort i ovenstående tabell. Eksempler 2 og 3 Fremstilling av trans 4- fenylcykloheksylaminsaltene av a( 4- bifenylyl) propionsyre og a( 4- bifenylyl) smor-syre. The following examples illustrate the method for preparing the salts listed in the above table. Examples 2 and 3 Preparation of the trans 4-phenylcyclohexylamine salts of α(4-biphenylyl)propionic acid and α(4-biphenylyl)butric acid.

Siden fremgangsmåten er den samme for saltene av de to syrer, folger en generell beskrivelse. Since the procedure is the same for the salts of the two acids, a general description follows.

0.02 mol av den valgte syren (dvs. 4«52 g 4-bifenylyl-propionsyre; eller alternativt 4-80 g 4~bifenylyl-smorsyre) opploses i 100 ml aceton og oppløsningen tilsettes til en opplosning av 0.02 mol (3«5 g) trans 4-fenylcykloheksylamin i 20 ml kokende aceton. 0.02 mol of the selected acid (ie 4-52 g of 4-biphenylyl-propionic acid; or alternatively 4-80 g of 4-biphenylyl-butyric acid) is dissolved in 100 ml of acetone and the solution is added to a solution of 0.02 mol (3-5 g ) trans 4-phenylcyclohexylamine in 20 ml of boiling acetone.

Det dannes et bunnfall og reaksjonsblandingen kokes i ytterligere 2 timer under omroring og filtreres mens den ennå er varm. Resten oppslemmes i 100 ml varm aceton, denne oppsiemming filtreres igjen og vaskes noen ganger med aceton. A precipitate forms and the reaction mixture is boiled for a further 2 hours with stirring and filtered while still hot. The residue is suspended in 100 ml of hot acetone, this suspension is filtered again and washed a few times with acetone.

Den betennelseshemmende og analgetiske aktivitet til stoff-ene er undersokt ved forsok på rotter ved å måle netto okning i smerte-terskelverdi i dyrenes betente poter, idet fremgangsmåten var den som er beskrevet av Randall og Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111 409 f 195<7>K The anti-inflammatory and analgesic activity of the substances has been investigated in experiments on rats by measuring the net increase in pain threshold value in the animals' inflamed paws, the procedure being that described by Randall and Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111 409 f 195<7>K

Saltet av trans 4-fenylcykloheksylamin med a(4-bifenylyl)-smorsyre var aktivt i doser fra 5 mg per kg kroppsvekt og smerte-terskelverdien ble oket ved doser på 20 mg per kg kroppsvekt (per os); idet varigheten av virkningene ble korrelert med dosen. The salt of trans 4-phenylcyclohexylamine with α(4-biphenylyl)-butyric acid was active in doses from 5 mg per kg body weight and the pain threshold value was increased at doses of 20 mg per kg body weight (per os); as the duration of the effects was correlated with the dose.

Gjennomsnittsverdien for smerte-terskelverdien (på 20 dyr) etter 2 timer i den betente poten på ubehandlede (kontroll) dyr, er omtrent 60 mm Hg og dosen av den forbindelse som forårsaker en heving på 100 % av smerte-terskelverdien (dvs. ytterligere 60 mm Hg), er ca. 8 mg per kg kroppsvekt, sammenlignet med 120 - 170 mg per kg kroppsvekt, som er den mengde som kreves for å oppnå den samme heving av smerte-terskelverdien under anvendelse av fenylbutazon og aminopyrin. The average pain threshold value (of 20 animals) after 2 hours in the inflamed paw of untreated (control) animals is approximately 60 mm Hg and the dose of the compound causing a 100% elevation of the pain threshold (ie, an additional 60 mm Hg), is approx. 8 mg per kg of body weight, compared to 120 - 170 mg per kg of body weight, which is the amount required to achieve the same elevation of pain threshold using phenylbutazone and aminopyrine.

Det nye som oppnåes ved foreliggende oppfinnelse er at en a-lavere alkyl-4-fenyl-fenyleddiksyre sammen med trans-4-fenylcykloheksylamin gir et salt hvis analgetiske aktivitet mot smerter av inflammatorisk opprinnelse (undersokt ifolge et forsok av Randall og Selitto)' er meget sterkere enn det som kunne ha vært ventet ut fra en undersokelse av de terapeutiske aktiviteter til de to enkeltkomponen-ter (kfr. "Il Farmaco" Scientific Edition, 24 (140) (I969) sidene 143-144<1.>The new thing achieved by the present invention is that an α-lower alkyl-4-phenyl-phenylacetic acid together with trans-4-phenylcyclohexylamine gives a salt whose analgesic activity against pain of inflammatory origin (investigated according to an experiment by Randall and Selitto)' is much stronger than what could have been expected from an investigation of the therapeutic activities of the two individual components (cf. "Il Farmaco" Scientific Edition, 24 (140) (1969) pages 143-144<1.>

o I nedenstående tabell angis resultatene fra en sammenlig-ning mellom aktivitetene til enkeltkomponentene og til salter fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse. For hver forbindelse angis de effektive doseringer som skal til for å gi en aktivitetsøkning på 50 % (ED^Q-verdien) og på 100 % (ED-^qq-verdien) utarbeidet ifolge Randall's og Selitto's forsok på rotter, idet doseringsmengden er ut-trykt i mikromol per kg legemsvekt, administrert oralt. o In the table below, the results from a comparison between the activities of the individual components and of salts produced according to the present invention are given. For each compound, the effective dosages required to produce an activity increase of 50% (ED^Q value) and of 100% (ED-^qq value) are given, prepared according to Randall's and Selitto's experiments on rats, the dosage amount being out -printed in micromoles per kg body weight, administered orally.

De ovenfor angitte data viser tydelig at saltet av 4-fenyl-a-etyl-fenyleddiksyre med trans-4-fenylcykloheksylamin er to ganger mer aktivt enn den tilsvarende mengde av den i saltet tilstedeværende syre og fra 10 til 15 ganger mer aktivt enn det i saltet tilstedeværende amin. The above data clearly show that the salt of 4-phenyl-α-ethyl-phenylacetic acid with trans-4-phenylcyclohexylamine is twice as active as the corresponding amount of the acid present in the salt and from 10 to 15 times more active than that in the salt present amine.

I tillegg til dette gis det ifolge oppfinnelsen fremstilte 4-fenylcykloheksylaminsaltet en nedsatt vekst av granuloma forårsaket ved implantering av bomullspellets; en nedsettelse som er meget stdrre enn den som oppnåes med de to komponenter tatt hver for seg, slik at det oppnåes en vesentlig anti-inflammatorisk effekt i tillegg til den analgetiske effekt (kfr. "Il Farmaco", tabell VI, side 150), In addition to this, the 4-phenylcyclohexylamine salt produced according to the invention reduces the growth of granuloma caused by implantation of cotton pellets; a reduction that is much greater than that achieved with the two components taken separately, so that a significant anti-inflammatory effect is achieved in addition to the analgesic effect (cf. "Il Farmaco", table VI, page 150),

Saltdannelsen med 4-trans-fenylcykloheksylamin har således The salt formation with 4-trans-phenylcyclohexylamine thus has

en uventet og ikke åpenbar virkningsokning når det gjelder aktivitetene til enkeltkomponentene (syren og aminet). En slik okning i effekt observeres ikke med saltene av andre aminer slik som de som er beskrevet i det ovennevnte belgiske patent nr. 664 187 og det ovennevnte franske patent nr. 2401 M. an unexpected and not obvious increase in effectiveness in terms of the activities of the individual components (the acid and the amine). Such an increase in effect is not observed with the salts of other amines such as those described in the above-mentioned Belgian Patent No. 664,187 and the above-mentioned French Patent No. 2401 M.

Claims

Process for the preparation of therapeutically active salts of trans-4-phenylcyclohexylamine with an oc(4-biphenylyl)lower alkanoic acid of the general formula:

where R means an alkyl group with 1-4 carbon atoms, characterized in that equimolecular amounts of the acid and the amine are dissolved in separate amounts of inert solvents, one solution is added to the other, and the salt thus provided is collected.