NO122365B

NO122365B -

Info

Publication number: NO122365B
Application number: NO163248A
Authority: NO
Inventors: G Ehrhart; H Ott
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1965-06-02
Filing date: 1966-06-01
Publication date: 1971-06-21
Also published as: CH492672A; CH481871A; FR5708M; US3409671A; DE1518832B2; FR1481779A; NL6607385A; DK114406B; CH477397A; CH477396A; BE681977A; AT271438B; GB1090896A; IL25794A; AT271440B; AT271441B; ES327332A1; SE321217B; AT271443B; DE1518832C3

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 1-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cykloheksenyl-propyl-1<1->amino)-propan-derivater.

Det ble funnet at man får 1-fenyl-3-amino-propan-derivater med den generelle formel I

hvor R betyr hydrogen eller en metylgruppe, R^og R2betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, samt deres salter, når man a) omsetter 1-fenyl-l-cykloheksen(l)-yl-3-amino-propan med formel II med ketoner med den generelle formel III hvor og R2har de ovenfor angitte betydninger, og samtidig eller etterpå reduserer C-N-dobbeltbindingen i det dannede kondensasjons-produkt, eller b) omsetter l-fenyl-l-cykloheksen-(l)-yl-3_aminopropan med formel IV hvor R har den ovenfor angitte betydning, med 1-fenyl-2-halogen-propaner med den generelle formel V hvor R^og R2har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av hydrogenhalogenid-avspaltende midler, eller c) omsetter 1-fenyl-l-cykloheksen(l)-yl-3~halogenpropan med formel VI med 1-fenyl-2-aminopropan med den generelle formel VII hvor R, R-j^og R2har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av hydrogenhalogenid-avspaltende midler, eller d) omsetter 1-fenyl-l-cykloheks.en-(l)-yl-propionaldehyd med formel VIII med 1-fenyl-2-aminopropaner med den generelle formel VII, hvor R betyr et hydrogenatom, og samtidig eller etterpå reduserer C-N-dobbeltbindingen i kondensasjonsproduktene, eller e) omsetter fenyl-cykloheksyliden-acetonitril med formel IX med 1-fenyl-N-halogenetyl-propylaminer med den generelle formel X

hvor Hal betyr et halogenatom, og R^og R2har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et hydrogenhalogenid-avspaltende middel f og i de således dannede forbindelser erstatter nitrilgruppen med et

hydrogenatom enten ved oppvarmning med natriumamid i et indifferent organisk oppløsningsmiddel eller ved forsåpning med sterke syrer og oppvarmning av den dannede karboksyl-forbindelse, eller

f) reduserer karboksylsyreamider med den generelle formel XI

hvor R, R^og R2har de ovenfor angitte betydninger, ved hjelp

av komplekse metallhydrider,

og eventuelt metylerer de dannede forbindelser ved nitrogenatomet ved omsetning med metyleringsmidler, og/eller overfører de dannede basiske forbindelser i deres syreaddisjonsBalter ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer.

Omsetningen av 1-fenyl-l-cykloheksen(l)-yl-j-aminopropan med formel II med ketoner med den generelle formel III gjennomføres fordelaktig således at kondensasjonsproduktet av amin og keton først fremstilles, eventuelt ved lett forhøyede temperaturer, såvel som eventuelt i nærvær av et indifferent organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis benzen eller toluen, og etter fortynning med et egnet oppløsningsmiddel som lavere alkoholer, eventuelt i nærvær av vann, reduseres ved tilsetning av natriumborhydrid. Reduksjonen av C-N-dobbeltbindingen kan også gjennomføres med nascerende hydrogen, f.eks. med åluminiumamalgam og alkohol eller natriumamalgam.

Som utgangsstoffer med den generelle formel III kommer det for den under punkt a) anførte fremgangsmåte eksempelvis på tale: fenylaceton, 2-(3-, 4-)metyl-fenyl-aceton, 3,4-dimetylfenyl-aceton, 2-(3-, 4-)etylfénylaceton, 3,4-dietylfenyl-aceton, 2,5-dietylfenylaceton eller de tilsvarende propyl- resp. butyl-fenylaceton-derivater. Etter fremgangsmåtene ifølge punkt b) resp. c) kan man omsette 1-fenyl-l-cykloheksen(l)-yl-3-aminopropan med formel IV eller den tilsvarende 3~halogenforbindelse med formel VI med l-fenyl-2-halogenpropaner med den generelle formel V resp. de tilsvarende 2-aminoforbindelser med den generelle formel VII. Som forbindelse med den generelle formel V kommer det eksempelvis på tale 1-fenyl-2-klor-propan, 1-fenyl-2-brom-propan, l-fenyl-2-jod-propan, l-(2'-(3',4')-metylfenyl)-2-klor- resp. brom-propan såvel som de tilsvarende til betydningene av R, og R2 i kjernen alkyl substituerte fenylpropaner. Som aminoforbindelser kommer det på tale såvel primære aminer som også sekundære aminer, dvs. eksempelvis som forbindelse med den generelle formel VII: 1-fenyl-2-amino-propan, 1-fenyl-2-metylamino-propan, såvel som de tilsvarende til betydningene av R^og R2alkylsubstituerte fenylamino-propaner. Omsetningen kan gjennomføres eventuelt i et egnet oppløsnings-middel som eter, kloroform eller aromatiske hydrokarboner ved lengre oppvarmning, hensiktsmessig anvendes 2 mol av det anvendte amin til binding av frigjort hydrogenhalogenid. Hydrogenhalogenid-bindingen kan også foregå ved de vanlige midler som alkali- og jordalkalikarbonater eller -hydroksyder, såvel som organiske baser, som pyridin eller kinolin, som eventuelt samtidig kan tjene som oppløsningsmiddel.

En annen fordelaktig fremgangsmåte består i den under punkt d) anførte kondensasjon av l-fenyl-l-cykloheksen-(l)-yl-propionaldehyd med formel VIII med 1-fenyl-2-amino-propaner med den generelle formel VII. Fremstilling av aldehydet med formel VIII foregår eksempelvis ved omsetning av fenyl-cykloheksylidenacetonitril med kloracetal, etterfølgende avspaltning av nitrilgruppen og forsåpning av acetalgruppen. Reaksjonsbetingelsene for konden-sasjonen av aldehydet med aminopropanene med formel VII tilsvarer den under a) beskrevne kondensasjon av fenyl-cyklohekgenyl-3-amino-propan med ketoner med den generelle formel III. Igjen er den spesielt foretrukne fremgangsmåte reduksjonen av kondensasjonsproduktet fra aldehyd og fenyl-amino-propan ved hjelp av natriumborhydrid.

Fremgangsmåteproduktene kan også fremstilles ved den under e) oppførte fremgangsmåte hvor fenylcykloheksyliden-acetonitril med formel IX omsettes med 1-fenyl-N-halogenetyl-propylaminer med den'generelle formel X. De halogenerte aminer med formel X er eksempelvis kjent fra det britiske patent nr. 916.644. Omsetningen av disse halogenerte fenylpropylaminer med fenyl-cykloheksylidenacetonitril gjennomføres fortrinnsvis i indifferente organiske oppløsningsmidler som benzen, toluen eller xylen.

Som hydrogenhalogenid-avspaltende midler kan eksempelvis nevnes: natriumamid, fenylnatrium, fenyllitium og metallisk natrium. Fordelaktig oppløses eller oppslemmes 2 av de 3 nødvendige reak-sj onskomponenter (fenyl-cykloheksylidenacetonitril, halogenhydrogen-avspaltende middel og halogenetyl-fenyl-propyl-amin) i et inert opp-

løsningsmiddel og den tredje komponent tilsettes porsjonsvis.

Etter avsluttet tilsetning kokes det hensiktsmessig noen tid

under tilbakeløp og reaksjsnsblandingen opparbeides etter tilsetning av vann på vanlig måte, eksempelvis ved uttrekning av de basiske bestanddeler fra det organiske oppløsningsmiddel med fortynnede syrer.

Deretter må nitrilgruppene fjernes. Dette foregår enten ved lengre oppvarmning med natriumamid i benzen eller toluen (sml. f.eks. Liebigs Annalen 56l, side 52 (1948)). Nitrilgruppen kan også forsåpes med sterke syrer, eksempelvis 70%- ig svovelsyre til karboksylgrupper, hvorpå ved oppvarmning fra karboksyl-forbindelsen avspaltes karbondioksyd.

Endelig kan fremgangsmåteproduktene også fåes ved reduksjon av karboksylsyreamidene med den generelle formel XI.

Disse karboksylsyreamider fåes eksempelvis av fenyl-cykloheksen-(1)-yl-propionsyre-klorid ved omsetning med 1-fenyl-2-aminopropan. Karboksylsyreamidets reduksjon foregår fordelaktig ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i nærvær av et indifferent organisk opp-løsningsmiddel som eter eller tetrahydrofuran. Etter flere timers kokning under tilbakeløp tilsettes vann forsiktig og filtreres fra det dannede aluminiumslam. Etter adskillelse av det organiske sjikt opparbeides det på vanlig måte. Premgangsmåteproduktene med den generelle formel I,

hvor R betyr et hydrogenatom, kan med de vanlige metyleringsmidler overføres i N-metylforbindelsen. Hertil egner det seg eksempelvis maursyre og formaldehyd, dimetylsulfat eller metylhalogenider som metyljodid.

Premgangsmåteproduktene kan som basiske forbindelser

ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overføres i de tilsvarende salter. Som uorganiske syrer kommer det eksempelvis i be-traktning : halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre og bromhydrogen-syre, såvel som svovelsyre, fosforsyre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer kan eksempelvis nevnes: eddiksyre, propionsyre, melkesyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, sitronsyre, acetursyre, oksyetansulfonsyre og etylendiamintetra-eddiksyre.

Premgangsmåteproduktene har en meget god hjerte- og kretsløpsvirkning. Således fører f.eks. administreringen av 1-fenyl-2-/—31-fenyl-3 *-cykloheksenyl-propyl(l')-métylamino7-propan i forsøk på isolerte marsvinhjerter ifølge Langendorff ved en engangs-injeksjon på 2,5 Y til en økning av Coronar-gjennomstrøm-ningen med 96%, mens hjertefrekvens og slagvolum forblir upåvirket. Ved anvendelse av forbindelsen 1-fenyl-2-/—3',4'-difenylpropyl-(1')-amino7-propan som er kjent fra norsk patent nr. 101.447,

er det derimot nødvendig med applikasjon av den dobbelte dose for oppnåelse av den samme Coronarutvidelse.

Dessuten er toksisiteten av det nevnte fremgangsmåte-produkt gunstigere sammenlignet med den kjente forbindelse. Dosen let. min. i. V. ved mus utgjør ved det kjente l-fenyl-2-/ 3',31-difenylpropyl-(l')-amino7-propan 15 mg/kg, ved det nye fremgangs-måteprodukt 1-fenyl-2-/~3'-fenyl-3'-cyklo-heksenyl-propyl-(1')-metylamino7-propan derimot 25 mg/kg. Dessuten utmerker de nevnte forbindelser seg ved en enda bedre lokal tålbarhet.

Forbindelsene er virksomme både i fri form og i form av deres salter såvel til oral som parenteral anvendelse. De kan derfor anvendes som sådanne eller i blanding med vanlige farma-søytiske bærestoffer som vann, stivelse, laktose, talkum eller med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer som stabilisatorer. Fremgangsmåteproduktene kan appliseres som tabletter, dragéer, kapsler, ampuller, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner.

Eksempel 1.

1-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cykloheksenyl-propyl-(1')-metylamino)-propan- hydroklorid.

Til 19,7 g fenyl-cykloheksyliden-acetonitril i 100 cm^ benzen settes 21,2 g 2-(N-kloretyl-N-metyl)-amino-3-fenyl-propan. 4,5 g natriumamid innføres og oppløsningen oppvarmes i 5 timer på dampbad. Etter vasking av den organiske fase med vann tilsettes eter, og eteren rystes med fortynnet saltsyre, idet det danner seg tre sjikt. Det oljeaktige hydroklorid-saltsjikt adskilles, gjøres alkalisk med natronlut, utetres og inndampes. De dannede 21 g olje oppløses for avspaltning av nitrilgruppen i 100 cnr benzen og oppvarmes med 15 g natriumamid i 2 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av oppløsningsmidlet destilleres residuet i vakuum

(utbytte 11,9 g).

11,0 g av den ved kokepunkt 0,01 mm Hg: l65-l80°C dannede olje oppløses i litt metanol, blandes med 32 cm^ 1 n HC1

og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i litt absolutt alkohol, blandes med eter til uklarhet, de utskilte krystaller suges fra og omkrystallisers fra eddikester. Det fåes 1,5 g 1-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cykloheksenyl-propy1-(1')-metylamino)-propan-hydroklorid med smp. 139-140,5°C.

Eksempel 2.

l-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cykloheksenyl-propyl-(l')-metylamino)-propan-h<y>droklorid.

8,4 g 3-fenyl-3-cykloheksenyl-propionaldehyd (fremstilt ved omsetning av fenylcykloheksylidenacetonitril med kloracetal, etterfølgende avspaltning av nitrilgruppen og forsåpning av acetalgruppen til aldehyd) og 5,96 g 2-metylamino-3-fenyl-propan has sammen, idet blandingen oppvarmer seg til oa. 45°C. For å fjerne eventuell uklarhet tilsettes noe benzen og benzenet avdestilleres deretter i vakuum. Residuet oppløses i metanol, og 1 g NaBH^inn-føres. Metanolen avdestilleres i vakuum og til residuet settes fortynnet saltsyre og eter. Etter tilsetning av petroleter danner det seg tre sjikt. Det oljeaktige hydrokloridsaltsjikt adskilles, rystes med fortynnet natronlut og eter, eterfasen tørkes over NagSOjjog avdestilleres. Residuet blandes med 25,4 cm^ l-n HC1

i litt metanol, inndampes til tørrhet i vakuum og residuet om-krystalliseres fra eddikester. Det fåes 5,9 g 1-fenyl-2-(3'-fenyl-. 3'-cykloheksenyl-propyl-(l')-metylamino)-propan-hydroklorid ved smp. l40°C.

Eksempel 3.

1-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cykloheksenyl-propyl(l')-amino)-propan-hydroklorid.

8,6 g 3-fenyl-3-cykloheksenyl-propionaldehyd og

5,4 g 2-amino-3~fenyl-propan has sammen, idet temperaturen øker til ca. 45°C. Noe benzen tilsettes og deretter avdestilleres i vakuum. Man oppløser residuet i metanol, innfører 1 g NaBH^, idet temperaturen øker til 55°C. Etter 15 minutter surgjøres det med fortynnet HC1 og metanolen avdestilleres i vakuum. Til residuet setter man eter, avsuger utskilte krystaller, vasker dem med vann og eter og tørker dem på dampbad. Det fåes 12,6 g l-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cykloheksenyl-propyl(1')-amino)-propan-hydroklorid med smp. 171-172°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 3-fenyl-3-cyklo-heksenyl-propionaldehyd fremstilles ved å omsette en blanding av 148 g fenylcykloheksylidenacetonitril og 133 g kloracetal i 300 cm^ benzen med 34 g natriumamid og oppvarmes til 55°C, idet temperaturen under sterk NH-j-utvikling øker til 80°C. Deretter kokes oppløsningen enda i en time, blandes etter avkjøling med vann, den organiske fase vaskes med vann og destilleres. De tilbakeblevne 223 g oljeaktige 3_fenyl-3-cykloheksenyl-3-cyan-propionaldehyd-dietylacetal oppløses for avspaltning av nitrilgruppen i 350 cm^ benzen, blandes med 130 g natriumamid og kokes i 2 timer under omrøring. Deretter tildryppes under isavkjøling, røring og gjennomføring av nitrogen vann inntil alt natriumamid er spaltet.Benzenoppløsningen vaskes flere ganger med vann, og oppløsningsmidlet avdestilleres; Den tilbakeblevne brune olje oppvarmes under kraftig omrøring i 1 time med 1 liter 2-n B^SO^. Etter avkjøling utetres og residuet destilleres i vakuum. Det fåes 59,5 g oljeaktig 3-fenyl-3-cyklo-heksenyl-propionaldehyd med kokepunkt 0,01: 92-94°C.

Eksempel 4.

l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-/_3"-fenyl-3"-cykloheksenylpropyl-(l")-amino/.-propan-hydroklorid.

Av 8,6 g fenyl-cykloheksenylpropionaldehyd og

6,5 g 2-amino-3-(3',4'-dimetylfenyl)-propan fåes analogt eksempel 3 4,5 g l-(3',4'-dimetylfenyl)-2-/~3"-fenyl-3"-cykloheksenyl-

propyl-(l")-amin£7-propan-hydroklorid med smp. 179-l8l°C.

Eksempel 5»

10,75 g 3-fenyl-3-cykloheksen-(l')-yl-propylamin (fremstilt ved omsetning av 3-fenyl-3-cykloheksen-(l')-yl-propionaldehyd med ammoniakk og etterfølgende reduksjon med natriumborhydrid, hydrokloridets smp. 208°C) og 6,7 g fenylaceton has sammen, idet temperaturen øker til ca. 40°C. Det tilsettes noe benzen og deretter avdestilleres i vakuum. Residuet oppløses i metanol og 1 g NaBH^ tilsettes. Etter ca. 15 min. surgjøres med fortynnet HC1 og metanolen avdestilleres i vakuum. Residuet blandes med eter. De utskilte krystaller suges fra, vaskes med vann og eter og tørkes på dampbad. Det dannede 1-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cyklo-heksenyl-propyl-(l')-amino)-propan-hydroklorid smelter ved 171-172°C. Eksempel 6.

4,6 g N-metyl-3-fenyl-3-cykloheksen-(l')-yl-propylamin (fremstilt ved omsetning av 3_fenyl-3-cykloheksen-(l')-yl-propionaldehyd med metylamin og etterfølgende reduksjon med NaBHjj, hydrokloridets smp. l4l-l42°C) oppløses i 20 cm^ benzen og etter tilsetning av 2 g 2-brom-l-fenyl-propan oppvarmes 3 timer under tilbakeløp. Deretter blandes med eter og det utskilte N-metyl-3-fenyl-3~cykloheksen-(l')-yl-propylamin-hydroklorid suges fra. Filtratet surgjøres svakt med i-propanol/HCl. Ved utdrivning utfeller hydrokloridet av 1-fenyl-2-/~3'-fenyl-3'-cykloheksen-(l")-yl-propylmetylamino7-propan, som etter omkrystallisering fra eddikester smelter ved 140°C.

Eksempel 7.

10 g 3-fenyl-3-cykloheksen-(l')-propylbromid (fremstilt ved reduksjon av 3-fenyl-3-cykloheksen-(1')-yl-propionaldehyd og omsetning av den dannede alkohol med fosfortribromid, kokepunktq Q^ 114-ll5°c) oppvarmes i 50 cm^ toluen. med 10 g 2-amino-l-fenyl-propan i 3 timer på dampbad. Deretter blander man med 200 cm^ eter og vasker det dannede 2-amino-l-fenyl-propan-hydroklorid med vann, Den organiske fase gjennomrystes med 2-n HC1, idet det utkrystalli-serer 1-fenyl-2-/~3'-fenyl-3'-cykloheksen-(1")-yl-propylamino7-propan-hydrokloridet, smp. 171-172°C.

Eksempel 8.

0,35 g l-fenyl-2-(3'-fenyl-3'-cykloheksenyl-(l")-propionsyre)-propylamid (fremstilt av 3-fenyl-3-cykloheksen-(l')-yl-propionsyreklorid og 2-amino-l-fenyl-propan, smp. 93_94°C) has

til en suspensjon av LiAlH^i tetrahydrofuran. Etter 6 timers koking hensettes blandingen natten over og spaltes deretter med vann. Etter filtrering inndampes oppløsningen og tørkes med natriumsulfat. Etter tilsetning av 2-n HC1 får man l-fenyl-2-/ 31-fenyl-3'-cykloheksen-(1")-yl-propylamino7-propan-hydroklorid med smp. 171-172°C.

Claims

Fremgangsmåter til fremstilling av terapeutisk virksomme fenylpropylamin-derivater med den generelle formel I

hvor R betyr hydrogen eller en metylgruppe, R-^ og R2 betyr hver hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, samt deres salter, karakterisert ved at mana) omsetter 1-fenyl-l-cykloheksen(l)-yl-3-aminopropan med formel II

med ketoner med den generelle formel III

hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og samtidig eller etterpå reduserer C-N-dobbeltbindingen i det dannede kondensasjons-produkt, ellerb) omsetter 1-fenyl-cykloheksen(1)-yl-3_aminopropan med formel IV

hvor R har den ovenfor angitte betydning, med 1-fenyl-2-halogen-propaner med den generelle formel V

hvor R-, og R2 har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av hydrogenhalogenid-avspaltende midler, ellerc) omsetter l-fenyl-l-cykloheksen(l)-yl-3-halogenpropan med formel VI

med 1-fenyl-2-aminopropaner med den generelle formel VII

hvor R, R-^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt i nærvær av hydrogenhalogenid-avspaltende midler, eller d) omsetter l-fenyl-l-cykloheksen-(l)-yl-propionaldehyd med formel VIII

med 1-fenyl-2-aminopropaner med den generelle formel VII, hvor R betyr et hydrogenatom, og samtidig eller etterpå reduserer C-N-dobbeltbindingen i kondensasjonsproduktene, ellere) omsetter fenyl-cykloheksyliden-acetonitril med formel IX

med 1-fenyl-N-halogenetyl-propylaminer med den generelle formel X

hvor Hal betyr et halogenatom, og R-^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et hydrogenhalogenid-avspaltende middel , og i de således dannede forbindelser erstatter nitrilgruppen med et hydrogenatom enten ved oppvarmning med natriumamid i et indifferent organisk oppløsningsmiddel eller ved forsåpning med sterke syrer og oppvarmning av den dannede karboksylforbindelse, ellerf) reduserer et karboksylsyreamid med den generelle formel XI

hvor R, R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, ved hjelp av komplekse metallhydrider, og eventuelt metylerer de dannede forbindelser ved nitrogenatomet ved omsetning med metyleringsmidler, og/eller overfører de dannede basiske forbindelser i deres syreaddisjonssalter ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer.