NO120680B

NO120680B -

Info

Publication number: NO120680B
Application number: NO155795A
Authority: NO
Inventors: C Stelt
Original assignee: Koninklijke Pharma Fab Nv
Priority date: 1963-12-03
Filing date: 1964-11-28
Publication date: 1970-11-23
Also published as: FI42825B; SE318868B; DE1468425A1; GB1084996A; IL22359A; BE656483A; NL125839C; CH465596A; BR6462496D0; NL6413980A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av dibenzocyklo-hepten-5-yl-eddiksyreestere som er virksomme mot hjertearytmi. Process for the production of dibenzocyclo-hepten-5-yl-acetic acid esters which are effective against cardiac arrhythmia.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye dibenzocyklohepten-5-yl-eddiksyreestere som er virksomme mot hjertearytmi og som har den generelle formel: The present invention relates to a process for the production of new dibenzocyclohepten-5-yl-acetic acid esters which are effective against cardiac arrhythmia and which have the general formula:

og ikke-giftige syreaddisjonssalter derav, hvor X er en -CH2-CH2- eller en -CK<=>CH-gruppe, R. og R., er hver et hydrogen- eller halogenatom eller and non-toxic acid addition salts thereof, where X is a -CH2-CH2- or a -CK<=>CH group, R. and R., are each a hydrogen or halogen atom or

Kfr. kl. 12 p. 5Cf. at 12 p. 5

12 p. 13 en lavere alkylgruppe, og R, er en di (lavere alkyl)-aminoalkyl- (hvor den lavere alkyl-delen inneholder høyst 4 karbonatomer), tropinyl- eller quinu-klidinyl - g r uppe. 12 p. 13 a lower alkyl group, and R is a di(lower alkyl)-aminoalkyl- (where the lower alkyl part contains at most 4 carbon atoms), tropinyl- or quinuclidinyl - group.

Den her benyttede betegnelse "lavere alkyl" omfatter både uforgren-ede og forgrenede kjederadikaler med høyst 4 karbonatomer. Alle fire halo-gener omfattes av formelen for produktene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, men klor og brom foretrekkes. De særlig foretrukne forbindelser er slike hvori X er en CI^-CH^-gruppe, R^og R^hver betyr hydrogen, og R^er en di-(lavere alkyl)-aminolavere alkyl, eller tropan-3-yl gruppe. The term "lower alkyl" used here includes both unbranched and branched chain radicals with a maximum of 4 carbon atoms. All four halogens are included in the formula for the products produced according to the present invention, but chlorine and bromine are preferred. The particularly preferred compounds are those in which X is a Cl₂-CH₂ group, R₂ and R₂ are each hydrogen, and R₂ is a di-(lower alkyl)-amino-lower alkyl, or tropan-3-yl group.

Syrer som er nyttige for fremstilling av syreaddisjonssaltene omfatter bl. a. uorganiske syrer slik som hydrohalogensyre (f. eks. saltsyre og hydrobromsyre) svovelsyre, salpetersyre, borsyre og fosforsyre og organ-iske syrer slik som oksalsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, pamoinsyre og maleinsyre. Acids that are useful for the production of the acid addition salts include a. inorganic acids such as hydrohalic acid (e.g. hydrochloric acid and hydrobromic acid), sulfuric acid, nitric acid, boric acid and phosphoric acid and organic acids such as oxalic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, acetic acid, succinic acid, pamoic acid and maleic acid.

Estrene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, samt syreaddisjonssaltene og disse er terapeutisk aktive forbindelser som har hjerte-regulerende egenskaper og er særlig nyttige ved behandling av hjertearytmi. Forbindelsene kan administreres oralt i doseringsform slik som beskrevet senere, idet dosen for en slik behandling regulereB for aktiviteten for den spesielle forbindelse som anvendes. The esters produced according to the present invention, as well as the acid addition salts and these are therapeutically active compounds which have heart-regulating properties and are particularly useful in the treatment of cardiac arrhythmia. The compounds can be administered orally in dosage form as described later, the dose for such treatment being regulated for the activity of the particular compound used.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved å omsette en dibenzocyklohepten-5-yl-eddiksyre med formelen According to the present invention, the compounds of formula I are prepared by reacting a dibenzocyclohepten-5-yl-acetic acid with the formula

hvori Rj, °g X har de samme betydninger som ovenfor, eller et reaktivt, funksjonelt derivat av denne slik som et halogenid eller et anhydrid, under forestringsbetingelser med en alkohol med formelen R^OH, hvor R^har den foran angitte betydning, eller som et alternativ ved å omsette et salt, fortrinnsvis et alkalimetallsalt slik som natriumsaltet.av den ovennevn-te syre med et reaktivt funksjonelt derivat av alkoholen R^OH, hvor R^har den angitte betydning, fortrinnsvis hydrohalogensyreesteren slik som in which Rj, °g X have the same meanings as above, or a reactive, functional derivative thereof such as a halide or an anhydride, under esterification conditions with an alcohol of the formula R^OH, where R^ has the above meaning, or as an alternative by reacting a salt, preferably an alkali metal salt such as the sodium salt, of the above-mentioned acid with a reactive functional derivative of the alcohol R^OH, where R^ has the indicated meaning, preferably the hydrohalic acid ester such as

kloridet, i et organisk oppløsningsmiddel slik som benzen, og den således oppnådde forbindelse blir eventuelt omdannet til et ikke-giftig syreaddis jons-salt. the chloride, in an organic solvent such as benzene, and the compound thus obtained is optionally converted into a non-toxic acid addition salt.

Utgangsmaterialene for fremstilling av forbindelsen med formel I kan fremstilles på mange måter. Ifølge en fremgangsmåte omsettes et keton med formelen The starting materials for the preparation of the compound of formula I can be prepared in many ways. According to one method, a ketone is reacted with the formula

(X, Rj og R^ i formel III og følgende formler har den foran angitte betydning) med acetylen i et medium av flytende ammoniak og i nærvær av et kon-denseringsmiddel slik som natriumamid for å gi en etylenisk forbindelse med formelen som bringes til å isomerisere ved behandling med en syre under Meyer-Schuster-reaksjonsbetingelser slik at det gir et aldehyd med formelen som deretter oksyderes for å gi den tilsvarende umettede syre med formelen (X, Rj and R^ in formula III and the following formulas have the meanings given above) with acetylene in a medium of liquid ammonia and in the presence of a condensing agent such as sodium amide to give an ethylenic compound of the formula which is brought to isomerize by treatment with an acid under Meyer-Schuster reaction conditions to give an aldehyde of the formula which is then oxidized to give the corresponding unsaturated acid of the formula

Et egnet middel for utførelse av oksydasjonen er sølvoksyd. Oksydasjonen utføres fortrinnsvis i alkoholisk oppløsning av et alkalimetallhydroksyd. Den umettede syre med formel VI blir deretter redusert for å gi en syre med den generelle formel II ved reaksjon med hydrogen i nærvær av eh Raney-nikkelkatalyaator. A suitable agent for carrying out the oxidation is silver oxide. The oxidation is preferably carried out in an alcoholic solution of an alkali metal hydroxide. The unsaturated acid of formula VI is then reduced to give an acid of general formula II by reaction with hydrogen in the presence of eh Raney nickel catalyst.

Ved en annen fremgangsmåte til fremstilling av utgangsmaterialene med formel II reduseres ketonet med formel. III først på vanlig måte for å gi den tilsvarende alkohol som deretter omsettes med cyaneddiksyre, idet det anvendes den fremgangsmåte som er beskrevet av Goldberg og Wragg (J. Chem. Soc. 1957, 4823), for å gi en forbindelse med formel In another method for preparing the starting materials of formula II, the ketone of formula is reduced. III first in the usual manner to give the corresponding alcohol which is then reacted with cyanoacetic acid, using the procedure described by Goldberg and Wragg (J. Chem. Soc. 1957, 4823), to give a compound of formula

Nitrilet blir deretter underkastet forsåpning i alkalisk medium. The nitrile is then subjected to saponification in an alkaline medium.

Ved en videre fremgangsmåte reduseres først ketonet med formel III for å danne den tilsvarende alkohol som deretter omdannes til en halogen substituert forbindelse med formel In a further method, the ketone of formula III is first reduced to form the corresponding alcohol which is then converted into a halogen substituted compound of formula

(VIII) (VIII)

Hal betyr et halogen-(fortrinnsvis klor)-atom. Forbindelsen med formel VIII blir deretter omsatt med en forbindelse med formelen ^Tivori n betyr 1 eller 2, R^ betyr en lavere alkyl (fortrinnsvis etyl) gruppe og M er et alkalimetall-atom hvis n=l, eller et jordalkalimetall-atom, fortrinnsvis et magnesiumatom hvis n* Z/. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dietyleter eller tetrahydrofuran. Etter hydrolyse av metallkomplekset og forsåpning av den dannede ester fåes en malonsyre med formel Hal means a halogen (preferably chlorine) atom. The compound of formula VIII is then reacted with a compound of the formula ^Tivori n means 1 or 2, R^ means a lower alkyl (preferably ethyl) group and M is an alkali metal atom if n=1, or an alkaline earth metal atom, preferably a magnesium atom if n* Z/. The reaction is preferably carried out in the presence of an inert organic solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran. After hydrolysis of the metal complex and saponification of the formed ester, a malonic acid with the formula is obtained

som dekarboksyleres og gir en dibenzocykloheptenyl-eddiksyre med formel which is decarboxylated to give a dibenzocycloheptenyl acetic acid of formula

II. II.

Ifølge en videre fremgangsmåte for fremstilling av utgangsforbindel-sene omsettes en forbindelse med formel VIII med et metallderivat av etyl-acetoacetat som gir en forbindelse med formelen According to a further method for producing the starting compounds, a compound of formula VIII is reacted with a metal derivative of ethyl acetoacetate which gives a compound of the formula

Som metallderivat av etyl-acetoacetat anvendes fortrinnsvis kobbe r derivat-et. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som benzen. Forbindelsene med formel XI omdannes til syrer med formel II ved be handling med en oppløsning av et alkalimetallhydroksyd i en alkohol slik som etanol. The copper derivative is preferably used as the metal derivative of ethyl acetoacetate. The reaction is carried out in an inert organic solvent such as benzene. The compounds of formula XI are converted to acids of formula II by treatment with a solution of an alkali metal hydroxide in an alcohol such as ethanol.

Ifølge en videre fremgangsmåte reduseres først et keton med formel III til den tilsvarende a.lkohol som deretter omsettes med malonsyre, forr trinnsvis i et medium av e^diksyre. Dibenzocyklohepten-5-yl-malonsyre som dannes, omdannes til den tilsvarende dibenzocykiohepten-5-yl-eddiksyre en-ten ved oppvarmning som sådan eller i pyridinoppløsning. Følgende frem-gangsmåter, hvori prosentutbyttet er i forhold til det teoretiske utbytte, illustrerer fremstillingen av utgangsmaterialer som svarer til formel II. According to a further method, a ketone of formula III is first reduced to the corresponding alcohol, which is then reacted with malonic acid, first step by step in a medium of acetic acid. The dibenzocyclohepten-5-yl-malonic acid that is formed is converted to the corresponding dibenzocyclohepten-5-yl-acetic acid either by heating as such or in pyridine solution. The following procedures, in which the percentage yield is in relation to the theoretical yield, illustrate the preparation of starting materials corresponding to formula II.

Fremgangsmåte IProcedure I

En en-liters kolbe forsynt med dryppetrakt, et gassrør fylt med fast kaliumhydroksyd, en kjøler hvis øvre ende er forsynt med et rør fylt med fast kaliumhydroksyd. Kolbe og kjøler avkjøles med fast karbondioksyd i aceton. Fra en gassylinder kondenseres en mengde på ca. 200-250 ml am-moniakk i kolben gjennom røret fylt med kaliumhydroksyd. En annen kolbe forsynt med et inntaksrør som når nesten til bunnen, et utløps rør og et opp-stigende rør fylt med vann. Inntaksrøret er forbundet med 2 vaskeflasker anbrakt i serie og fylt med konsentrert svovelsyre og et tårn fylt med glass-ull. Det siste system ér forbundet med tilførsel for nitrogengass. Luften er-stattes fullstendig med nitrogen ved bobling av dette gjennom systemet. Ni-trogentilførselen avbrytes, og det sendes en strøm av acetylengass gjennom kolben inneholdende vann (for å fjerne acetondamp som stammer fra aceton-fylt diatoméjord hvori acetylen er oppløst i sylinderen). Utløpet fra tårnet forbindes deretter med inntaksrøret for kolben inneholdende flytende ammo-niakk. Ammoniakken tilsettes 0,2 gram-atom natrium i fdrih av. sml stykker mens acetylen sendes gjennom. Hvis natriumet tilsettes for hurtig, blir opp-løsningen blå. Når den totale mengde natrium er tilsatt (nødvendig tid ca. A one-liter flask fitted with a dropping funnel, a gas tube filled with solid potassium hydroxide, a condenser whose upper end is fitted with a tube filled with solid potassium hydroxide. The flask and condenser are cooled with solid carbon dioxide in acetone. From a gas cylinder, a quantity of approx. 200-250 ml of ammonia into the flask through the tube filled with potassium hydroxide. Another flask provided with an intake tube reaching almost to the bottom, an outlet tube and an ascending tube filled with water. The intake pipe is connected to 2 washing bottles placed in series and filled with concentrated sulfuric acid and a tower filled with glass wool. The last system is connected to a supply for nitrogen gas. The air is completely replaced with nitrogen by bubbling this through the system. The nitrogen supply is stopped and a stream of acetylene gas is passed through the flask containing water (to remove acetone vapor originating from acetone-filled diatomaceous earth in which acetylene is dissolved in the cylinder). The outlet from the tower is then connected to the intake tube for the flask containing liquid ammonia. The ammonia is added to 0.2 gram-atom of sodium in the fdrih of. melt pieces while acetylene is passed through. If the sodium is added too quickly, the solution will turn blue. When the total amount of sodium has been added (necessary time approx.

30 min.), reduseres strømmen av acetylen<p>g deretter tilsettes 0, 2 mol 30 min.), reduce the flow of acetylene<p>g then add 0.2 mol

10, Il-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-on oppløst i ca. 350 ml eter i løpet av ca. 45 min. Deretter stoppes acetylentilførselen og reaksjonsblandingen står for å reagere ved en temperatur på ca. -60 til --50OC. Kolben holdes natten over uten omrøring eller avkjøling således at ammoniakken fordampes. Reaksjonsblandingen blir deretter fortynnet med vann, eterlaget skilles fra, ekstraheres med vanri og tørkes med vannfri natriumsulfat. Den eteriske oppløsning konsentreres etter filtrering, og resten tilsettes petroleter (kokeområde 28 til 40°C). Det utfelte faste stoff oppsamles og krystalliseres fra petroleter (kokeområde 40-60°C). Det fåes 5-Etynyl-10, 11-di-hydro-5H-dibenzo/a, d7cyklohepten-5-ol med smeltepunkt 72,5-73°C i 82% utbytte. 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten-5-one dissolved in approx. 350 ml of ether during approx. 45 min. The acetylene supply is then stopped and the reaction mixture is left to react at a temperature of approx. -60 to --50OC. The flask is kept overnight without stirring or cooling so that the ammonia evaporates. The reaction mixture is then diluted with water, the ether layer is separated, extracted with water and dried with anhydrous sodium sulfate. The ethereal solution is concentrated after filtration, and the residue is added to petroleum ether (boiling range 28 to 40°C). The precipitated solid is collected and crystallized from petroleum ether (boiling range 40-60°C). 5-Ethynyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo/a, d7cyclohepten-5-ol with melting point 72.5-73°C is obtained in 82% yield.

Til en blanding av 50 ml etanol (96%), 15 ml vann og 5 gram konsentrert svovelsyre som koker med tilbakeløpskjøling, settes over et tidsrom av 30 minutter 10 gram 5-etynyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d/cyklohepten-5-ol oppløst i 25 ml etanol (96%). Ved slutten av tilsettingen kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i ca. 15 minutter og helles deretter på is etter avkjøling. Det dannede faste stoff filtreres fra og krystalliseres fra petroleter (kokeområde 40-60 C). Det fåes 10, 11 - dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohept-5-yliden-acetaldehyd, smeltepunkt 70,5-72° C, i 90%. utbytte. To a mixture of 50 ml of ethanol (96%), 15 ml of water and 5 grams of concentrated sulfuric acid which boils with reflux cooling, over a period of 30 minutes, 10 grams of 5-ethynyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d/cyclohepten-5-ol dissolved in 25 ml of ethanol (96%). At the end of the addition, the reaction mixture is boiled under reflux for approx. 15 minutes and then poured over ice after cooling. The solid formed is filtered off and crystallized from petroleum ether (boiling range 40-60 C). 10, 11 - dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyclohept-5-ylidene-acetaldehyde is obtained, melting point 70.5-72° C, in 90%. dividend.

En blanding av 88 g 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohept-5-yli-den-acetaldehyd i 900 ml etanol og 110,5 g sølvnitrat i 110 ml destillert vann tilsettes dråpevis under omrøring ved en temperatur under 30°C. En oppløsning av 90 g kaliumhydroksyd i 220 ml vann og 870 ml etanol. Omrør-ingen fortsettes inntil temperaturen begynner å falle. Det utfelte stoff filtreres fra og vaskes med etanol og med kokende vann. Filtratet fortynnes med vann og gjøres surt med salpetersyre. Det oppsamles et bunnfall6om består av rå 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohept-5-yliden-eddiksyre. Forbindelsen renses ved krystallisasjon fra etanol. Smeltepunkt 168-170°C. Utbytte 60%. 50 g 10, ll-dihydrb-5H-dibenzo^a, d7cyklohept-5-yliden-eddiksyre oppløses i etanol. 8 g natriumhydroksyd i etanol tilsettes. Reduksjonen ut-føres ved et hydrogentrykk på 3 atmosfærer, idet det anvendes Raney-nik-kel som katalysator. Etter at den teoretiske mengde hydrogen er tatt opp, filtreres katalysatoren fra og etanolen fjernes ved déstillasjon. Residuet oppløses i vann, og oppløsningen gjøres sur med saltsyre. 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre frafiltreres og renses ved krystallisasjon fra etylacetat. Smeltepunkt 159-161°C. Utbytte 80%. A mixture of 88 g of 10,11-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyclohept-5-ylidene-acetaldehyde in 900 ml of ethanol and 110.5 g of silver nitrate in 110 ml of distilled water is added dropwise with stirring at a temperature below 30 °C. A solution of 90 g of potassium hydroxide in 220 ml of water and 870 ml of ethanol. No stirring is continued until the temperature begins to drop. The precipitated substance is filtered off and washed with ethanol and boiling water. The filtrate is diluted with water and acidified with nitric acid. A precipitate consisting of crude 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-ylidene-acetic acid is collected. The compound is purified by crystallization from ethanol. Melting point 168-170°C. Yield 60%. 50 g of 10,11-dihydrb-5H-dibenzo[a,d]cyclohept-5-ylidene-acetic acid are dissolved in ethanol. 8 g of sodium hydroxide in ethanol are added. The reduction is carried out at a hydrogen pressure of 3 atmospheres, using Raney nickel as catalyst. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the ethanol is removed by distillation. The residue is dissolved in water, and the solution is made acidic with hydrochloric acid. 10, 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl-acetic acid is filtered off and purified by crystallization from ethyl acetate. Melting point 159-161°C. Yield 80%.

Analyse beregnet for C1?H1602C: 80,92%. H:6,39%Analysis calculated for C1?H1602C: 80.92%. H:6.39%

Funnet: C:80,2% H:6,2%. Found: C:80.2% H:6.2%.

Fremgangsmåte IIProcedure II

En blanding av 73,5 g 10, ll-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyklohepten-5-ol, 42,5 g cyaneddiksyre og 17 g v&nnfri sinkklorid i 90 ml iseddik kokes under tilbakeløpskjøling i 8 timer undfer omrøring. Etter avkjøling helles blandingen i vann og ekstraheres med dietyleter. Den eteriske oppløsning vaskes hurtig med en fortynnet natriumhydroksydoppløsning og tørkes med natrium sulfat. Etter filtrering fordampes oppløsningsmidlet. Residuet kokes under tilbakeløpskjøling med en blanding av 35 g kaliumhydroksyd, 17 A mixture of 73.5 g of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ol, 42.5 g of cyanoacetic acid and 17 g of anhydrous zinc chloride in 90 ml of glacial acetic acid is boiled under reflux for 8 hours without stirring. After cooling, the mixture is poured into water and extracted with diethyl ether. The ethereal solution is washed quickly with a dilute sodium hydroxide solution and dried with sodium sulfate. After filtration, the solvent is evaporated. The residue is boiled under reflux with a mixture of 35 g of potassium hydroxide, 17

ml vann og 70 ml etanol i et tidsrom av 18 timer. Etanolen avdestilleres. ml of water and 70 ml of ethanol over a period of 18 hours. The ethanol is distilled off.

Etter avkjøling settes vann og dietyleter til resten. Lagene skilles fra, det vandige lag gjøres surt og ekstraheres med dietyleter. En eterisk oppløs-ning tørkes med natrium sulfat, filtreres og konsentreres. 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre krystalliseres fra etylacetat. Utbytte 40%. Smeltepunkt 154-157°C. After cooling, water and diethyl ether are added to the residue. The layers are separated, the aqueous layer is acidified and extracted with diethyl ether. An ethereal solution is dried with sodium sulphate, filtered and concentrated. 10,11-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl-acetic acid is crystallized from ethyl acetate. Dividend 40%. Melting point 154-157°C.

Fremgangsmåte IIIProcedure III

52,25 g 10, 1 l-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-ol oppløses52.25 g of 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-ol are dissolved

i 150<r>hl vannfri xylen og 24 g tionylklorid tilsettes dråpevis over et tidsrom av ca. 20 min. , idet oppløsningen omrøres og avkjøles slik at det holdes en temperatur på ca. 20°C. Etter tilsetning av tionylklorid fortsettes omrøring i 1.1/2 time ved romtemperatur. Vannfri kalsiumklorid tilsettes for å binde det dannede vann, og oppløsningen filtreres. Etter fjerning av oppløsningsmiddel ved destillasjon fåes en rest som består av krystallinsk 10, 1 l-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-klorid. Produktet krystalliseres fra petroleter (kokeområde 80-100°C), mens det tilsettes avfarv-ende trekull. Kloridet med et smeltepunkt på 101-103°C fåes i et utbytte på 92%. in 150<r>hl of anhydrous xylene and 24 g of thionyl chloride are added dropwise over a period of approx. 20 min. , as the solution is stirred and cooled so that a temperature of approx. 20°C. After addition of thionyl chloride, stirring is continued for 1.1/2 hours at room temperature. Anhydrous calcium chloride is added to bind the water formed, and the solution is filtered. After removal of solvent by distillation, a residue is obtained which consists of crystalline 10,1l-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl chloride. The product is crystallized from petroleum ether (boiling range 80-100°C), while decolorizing charcoal is added. The chloride with a melting point of 101-103°C is obtained in a yield of 92%.

En blanding av 6 g magnesium, 40 g friskt destillert dietylmalonat og 50 ml vannfri etanol kokes under tilbakeløpskjøling. Det tilsettes noen få dråper karbontetraklorid, og blandingen holdes ved tilbakeløpskjøling inntil reaksjonen begynner. Det anvendes ingen videre oppvarming, og blandingen omrøres inntil det ikke er noe magnesium igjen. Etanol avdestilleres under forminsket trykk, 25 ml dioksan tilsettes og avdestilleres igjen. Denne fremgangsmåte gjentaes slik at det sikres at etanolet fjernes så fullstendig som mulig. Residuet tilsettes 100 ml vannfri tetrahydrofuran etterfulgt av 57, 1 g 10, ll-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-klorid i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer og tet-rahydrofuranet fjernes ved destillasjon. Residuet spaltes med vann og fortynnet saltsyre og ekstraheres med dietyleter. De eteriske oppløsninger tør-kes med natriumsulfat. Etter filtrering avdestilleres dietyleteren og resten, uren dietyl-10, 11 -dihydro-5H-dibenzo^a, d/cyklohepten-5-yl-malonat kokes med tilbakeløpskjøler med en oppløsning av 50 g kaliumhydroksyd i 25 ml vann og 100 ml etanol i 10 timer. Etanolen avdestilleres, og resten oppløses i vann og dietyleter. Eterlaget skilles fra, tørkes med natriumsulfat, filtreres og konsentreres ved fjernelse av oppløsningsmidlet. Resten (11 g) viste seg å være 10, 11-dihydro-5-etoksy-SH-dibenzo^/li, d/cyklohepten. Det alkaliske vannlag gjøres surt og ekstraheres med dietyleter. Den eteriske oppløsning tørkes og filtreres. Dietyleteren avdestilleres og det fåes 59 g 10, 1 l-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-malonsyre. Utbytte 79%. A mixture of 6 g of magnesium, 40 g of freshly distilled diethyl malonate and 50 ml of anhydrous ethanol is boiled under reflux. A few drops of carbon tetrachloride are added and the mixture is refluxed until the reaction begins. No further heating is used and the mixture is stirred until no magnesium remains. Ethanol is distilled off under reduced pressure, 25 ml of dioxane is added and distilled off again. This procedure is repeated so as to ensure that the ethanol is removed as completely as possible. The residue is added to 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran followed by 57.1 g of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl chloride in 200 ml of tetrahydrofuran. The mixture is boiled under reflux for 4 hours and the tetrahydrofuran is removed by distillation. The residue is split with water and dilute hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The ethereal solutions are dried with sodium sulphate. After filtration, the diethyl ether is distilled off and the residue, impure diethyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo^a,d/cyclohepten-5-yl-malonate, is refluxed with a solution of 50 g of potassium hydroxide in 25 ml of water and 100 ml of ethanol in 10 hours. The ethanol is distilled off, and the residue is dissolved in water and diethyl ether. The ether layer is separated, dried with sodium sulphate, filtered and concentrated by removing the solvent. The residue (11 g) was found to be 10,11-dihydro-5-ethoxy-SH-dibenzo[/l],d/cycloheptene. The alkaline water layer is acidified and extracted with diethyl ether. The ethereal solution is dried and filtered. The diethyl ether is distilled off and 59 g of 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7-cyclohepten-5-yl-malonic acid are obtained. Yield 79%.

Smeltepunkt 186°C (spaltning) etter krystallisasjon fra etylacetat.Melting point 186°C (decomposition) after crystallization from ethyl acetate.

55 g 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-malonsyre oppvarmes til en temperatur på 170°C inntil det ikke lenger utvikles noe karbondioksyd. Residuet krystalliseres fra etylacetat. 35 g 10,11-dihydro-5H-dibenzo^a-, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre oppnås. Utbytte 75%. Smeltepunkt 157-161°C. 55 g of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl-malonic acid are heated to a temperature of 170°C until no more carbon dioxide is evolved. The residue is crystallized from ethyl acetate. 35 g of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[alpha]-,d7-cyclohepten-5-yl-acetic acid are obtained. Yield 75%. Melting point 157-161°C.

Fremgangsmåte IVProcedure IV

22,9 g 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-klorid og22.9 g of 10, 11-dihydro-5H-dibenzo[alpha], d7cyclohepten-5-yl chloride and

16, 1 g kobberderivat av etylacetoacetat oppvarmes under tilbakeløpskjøl-16.1 g of the copper derivative of ethyl acetoacetate is heated under reflux

ing i benzen i 6 timer under omrøring. Etter avkjøling tilsettes dietyleter. Bunnfallet frafiltrerés. Filtratet vaskes med vann med en fortynnetOppløs-ning av natriumhydroksyd og igjen med vann. Det blir deretter tørket med natriumsulfat. Etter filtrering avdestilleres oppløsningsmidlene og resten krystalliseres fra petroleter (kokeområde 40-60°C). Etyl-10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-acetoacetat som smelter ved 79-80°C oppnås i et utbytte på 93%. ing in benzene for 6 hours with stirring. After cooling, diethyl ether is added. The precipitate is filtered off. The filtrate is washed with water with a dilute solution of sodium hydroxide and again with water. It is then dried with sodium sulfate. After filtration, the solvents are distilled off and the residue is crystallized from petroleum ether (boiling range 40-60°C). Ethyl 10,11-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl-acetoacetate melting at 79-80°C is obtained in a yield of 93%.

En blanding av 9,7 g etyl-10, H-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyklohep-ten-5-yl-acetoacetat i 150 ml etanol og 150 g 50% i natriumhydroksyd oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etanol avdestilleres og etter avkjøling tilsettes dietyleter og vann. Etter fra skilling gjøres det vandige lag surt og ekstraheres med dietyleter. Den eteriske oppløsning tørkes med natriumsulfat, og det fåes 10, 1 l-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyklohep-ten-5-yl-eddiksyre. Etter filtrering og fordampning av dietyleteroppløsnings-midlet. Utbytte 54%. A mixture of 9.7 g of ethyl 10,H-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohep-ten-5-yl-acetoacetate in 150 ml of ethanol and 150 g of 50% sodium hydroxide is heated under reflux for 3 hours. Ethanol is distilled off and, after cooling, diethyl ether and water are added. After separation, the aqueous layer is acidified and extracted with diethyl ether. The ethereal solution is dried with sodium sulfate, and 10.1 l-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7-cyclohep-ten-5-yl-acetic acid is obtained. After filtering and evaporating the diethyl ether solvent. Yield 54%.

Fremgangsmåte VProcedure V

40 g 5H-dibenzo^a, d^cyklohepten-S-ol dispergeres i 150 ml iseddik. Det tilsettes en oppløsning av 22 g malonsyre i 150 ml iseddik. Blandingen oppvarmes til en temperatur på 70°C i 2 timer og står natten over ved romtemperatur. Krystallinsk stoff frafiltrerés og oppløses i dietyleter. Filtratet tilsettes vann. Det frafiltrerés et bunnfall, og dette oppløses i natrium-hydroksydoppløsning. Det frafiltrerés en liten mengde uoppløst stoff, filtratet gjøres surt, bunnfallet filtreres fra og oppløses i dietyleter. De eteriske oppløsninger slåes sammen og vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter filtrering avdestilleres oppløsningsmidlet. Resten, rå 5H-di-benzo^a,d7cyklohepten-5-yl-malonsyre krystalliseres fra en blanding av dietyleter og petroleter (kokeområde 40-60°C). Utbytte 74%. Smeltepunkt 187°C 40 g of 5H-dibenzo[alpha], d[cyclohepten-S-ol] are dispersed in 150 ml of glacial acetic acid. A solution of 22 g of malonic acid in 150 ml of glacial acetic acid is added. The mixture is heated to a temperature of 70°C for 2 hours and left overnight at room temperature. Crystalline material is filtered off and dissolved in diethyl ether. Water is added to the filtrate. A precipitate is filtered off, and this is dissolved in sodium hydroxide solution. A small amount of undissolved material is filtered off, the filtrate is made acidic, the precipitate is filtered off and dissolved in diethyl ether. The ethereal solutions are combined and washed with water and dried with sodium sulfate. After filtration, the solvent is distilled off. The residue, crude 5H-di-benzo^a,d7cyclohepten-5-yl-malonic acid, is crystallized from a mixture of diethyl ether and petroleum ether (boiling range 40-60°C). Yield 74%. Melting point 187°C

(dekomp.)(decomp.)

En blanding av 40 g 5H-dibenzo/a, d7cyklohepten-5-yl-malonsyre og 110 ml pyridin oppvarmes på vannbad i 2 timer. Den varme blanding helles i en 15% (vekt) hydrogenkloridoppløsning i vann. Den dannede 5H-dibenzo-£a., d/cyklohepten-5-yl-eddiksyre frafiltrerés og oppløses i en blanding av dietyleter og/benzen. Det vandige lag ekstraheres tre ganger med dietyleter, og de eteriske oppløsninger vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter filtrering fjernes eter ved fordampning. Utbytte 96% av syren etter krystallisasjon fra en blanding av dietyleter og petroleter (kokeområde 40-60°C). Syrens smeltepunkt er 160-162°C. A mixture of 40 g of 5H-dibenzo/a, d7cyclohepten-5-yl-malonic acid and 110 ml of pyridine is heated on a water bath for 2 hours. The hot mixture is poured into a 15% (by weight) hydrogen chloride solution in water. The 5H-dibenzo-£a.,d/cyclohepten-5-yl-acetic acid formed is filtered off and dissolved in a mixture of diethyl ether and/benzene. The aqueous layer is extracted three times with diethyl ether, and the ethereal solutions are washed with water and dried with sodium sulfate. After filtration, ether is removed by evaporation. Yield 96% of the acid after crystallization from a mixture of diethyl ether and petroleum ether (boiling range 40-60°C). The acid's melting point is 160-162°C.

Følgende eksempler hvor prosentutbyttet er i forhold til det teoretiske utbytte, illustrerer fremstilling av de nye forbindelser. The following examples, where the percentage yield is in relation to the theoretical yield, illustrate the production of the new compounds.

Eksempel 1Example 1

En blanding av 15,24 g 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre, 20 ml tionylklorid og 75 ml vannfri benzen kokes under til-bakeløpskjøling i en time. Benzen og overskudd av tionylklorid avdestilleres. Resten oppløses i 50 ml vannfri benzen og oppløsningen settes dråpevis til A mixture of 15.24 g of 10,11-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl-acetic acid, 20 ml of thionyl chloride and 75 ml of anhydrous benzene is refluxed for one hour. Benzene and excess thionyl chloride are distilled off. The residue is dissolved in 50 ml of anhydrous benzene and the solution is added dropwise

en oppløsning av 16, 9 g tropin i 75 ml vannfri benzen, hvilken koker under tilbakeløpskjøling. Blandingen holdes kokende med tilbakeløpskjøler i to timer. Den blir deretter avkjølt, og utfelt tropinhydroklorid frafiltrerés. Filtratet ekstraheres tre ganger med vann og gjøres sur| med en 2N salt-syreoppløsning. Den vandige oppløsning tilsettes et overskudd av en 2N natriumhydroksydoppløsning. Den basiske ester tas opp med dietyleter. Den eteriske oppløsning vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter filtrering tilsettes en oppløsning av hydrogenklorid i eter inntil det ikke lenger forekommer noen utfelling. Det fåes 14,3 g av hydrokloridet av tropinesteren av 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre, som smelter ved 221-222°C etter krystallisasjon fra en blanding av etanol og dietyleter. Hydrokloridet og.også maleatet er hygroskopiske salter. Oksalatet smelter ved 220-221°C. a solution of 16.9 g of tropine in 75 ml of anhydrous benzene, which boils under reflux. The mixture is kept boiling with a reflux condenser for two hours. It is then cooled, and precipitated tropine hydrochloride is filtered off. The filtrate is extracted three times with water and acidified with a 2N hydrochloric acid solution. An excess of a 2N sodium hydroxide solution is added to the aqueous solution. The basic ester is taken up with diethyl ether. The ethereal solution is washed with water and dried with sodium sulfate. After filtration, a solution of hydrogen chloride in ether is added until no more precipitation occurs. 14.3 g of the hydrochloride of the tropine ester of 10,11-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten-5-yl-acetic acid are obtained, which melts at 221-222°C after crystallization from a mixture of ethanol and diethyl ether. The hydrochloride and also the maleate are hygroscopic salts. The oxalate melts at 220-221°C.

Analyse: Beregnet for C2?H31<N>06: C: 69,66%; H:6,71%; N:3,01%. Funnet: C: 70,0%; H:6,6%; N:3,2%. Analysis: Calculated for C2?H31<N>06: C: 69.66%; H:6.71%; N: 3.01%. Found: C: 70.0%; H:6.6%; N: 3.2%.

Eksempel 2Example 2

Idet man følger den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men erstatter tropinet med en ekvivalent mengde 2-dimetylaminoetanol og 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre med en ekvivalent mengde 5H-dibenzo^a, d_7cyklohepten-5-yl-eddiksyre, fremstilles 2-dimetylaminoetylesteren av 5H-dibenzo^"a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre. Esterens hydroklorid smelter ved 170-172°C. Utbytte 88%. Following the procedure described in Example 1, but replacing the tropine with an equivalent amount of 2-dimethylaminoethanol and 10,11-dihydro-5H-dibenzo^a,d7cyclohepten-5-yl-acetic acid with an equivalent amount of 5H-dibenzo^ a, d_7cyclohepten-5-yl-acetic acid, the 2-dimethylaminoethyl ester is prepared from 5H-dibenzo^"a, d7cyclohepten-5-yl-acetic acid. The hydrochloride of the ester melts at 170-172°C. Yield 88%.

Analyse: Beregnet for C12H24C1N02: C: 70,47%; H: 6,76%; N: 3,91%-. Funnet: C: 70,2%; H: 6,5%; N: 4.0%. Analysis: Calculated for C12H24C1N02: C: 70.47%; H: 6.76%; N: 3.91%-. Found: C: 70.2%; H: 6.5%; N: 4.0%.

Eksempel 3Example 3

Idet man følger den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men erstatter tropinet med en ekvivalent mengde quinuklidin-3-ol, fremstilles quinuklidin-3-yl esteren av 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d/cyklohepten-5-yl-eddiksyre. Hydrokloridet av esteren smelter ved 222-225°C. Utbytte 65%. By following the procedure described in Example 1, but replacing the tropine with an equivalent amount of quinuclidin-3-ol, the quinuclidin-3-yl ester of 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a,d/cyclohepten-5 is prepared -yl-acetic acid. The hydrochloride of the ester melts at 222-225°C. Yield 65%.

Analyse: Beregnet for C24H2<gC>lN02:C: 72,44%; H: 7,09%; N: 3,52%. Funnet: C: 72,6%; H: 7,1%; N: 3,6%. Analysis: Calculated for C24H2<gC>1N02:C: 72.44%; H: 7.09%; N: 3.52%. Found: C: 72.6%; H: 7.1%; N: 3.6%.

Eksempel 4Example 4

Idet man følger den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men erstatter 10, 11 -dihydro-5H-dibenzo^"a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre med en ekvivalent mengde 5H-dibenzo^"a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre, fremstilles tropinesteren av 5H-dibenzo^/a,d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre. Esterens hydroklorid smelter ved 237-239°C. Following the procedure described in Example 1, but replacing 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^"a, d7cyclohepten-5-yl-acetic acid with an equivalent amount of 5H-dibenzo^"a, d7cyclohepten-5-yl -acetic acid, the tropine ester is prepared from 5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl-acetic acid. The hydrochloride of the ester melts at 237-239°C.

Analyse: Beregnet for C25<H>2g02NCl: C: 73,25 H: 6,88 N: 3,42 Funnet: C: 72,83 H: 6,83 N: 3,52 Analysis: Calculated for C25<H>2gO2NCl: C: 73.25 H: 6.88 N: 3.42 Found: C: 72.83 H: 6.83 N: 3.52

EksempelExample

Idet man følger den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, men erstatter tropinet med en ekvivalent mengde 3-dietylaminopropan-l-ol og 10, 11-dihydro-5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre med en ekvivalent mengde 5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre, fremstilles 3-dietylaminopropylesteren av 5H-dibenzo^a, d7cyklohepten-5-yl-eddiksyre. Following the procedure described in Example 1, but replacing the tropine with an equivalent amount of 3-diethylaminopropan-1-ol and 10,11-dihydro-5H-dibenzo[alpha],d7cyclohepten-5-yl-acetic acid with an equivalent amount 5H-dibenzo^a, d7cyclohepten-5-yl-acetic acid, the 3-diethylaminopropyl ester of 5H-dibenzo^a, d7cyclohepten-5-yl-acetic acid is prepared.

Oksalatsaltet smelter ved 147-148°C.The oxalate salt melts at 147-148°C.

Analyse: Beregnet for C26<H>31<0>6<N:>C: 68,85 H: 6,89 N: 3,09 Funnet: C: 69,28 H: 6,97 N: 3,20 Analysis: Calculated for C26<H>31<0>6<N:>C: 68.85 H: 6.89 N: 3.09 Found: C: 69.28 H: 6.97 N: 3.20

Farmakologiske data og toksisitet for fremstilte forbindelser: Pharmacological data and toxicity of manufactured compounds:

Forbindelse A er effektiv mot elektrisk indusert atrieflimmer hos katter i en dose på 2 mg/kg i. v. Compound A is effective against electrically induced atrial fibrillation in cats at a dose of 2 mg/kg i.v.

Claims

Process for the preparation of dibenzocyclohepten-5-yl-acetic acid esters which are effective against cardiac arrhythmia, and which have the general formula:

and non-toxic acid addition salts thereof, wherein X is a -CH,-CH_- or a -CH=CH- group, and R^ is each a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl group, and R^ is a di( lower alkyl)-aminoalkyl- (where the lower alkyl part contains at most 4 carbon atoms), tropinyl or quinuclidinyl group, characterized by ata) a dibenzocyclohepten-5-yl-acetic acid with the formula:

or a reactive functional derivative thereof, is reacted in an inert organic solvent under esterification conditions with an alcohol of formula R^ OH, or b) a salt, preferably an alkali metal salt, of a dibenzocyclohepten-5-yl-acetic acid of formula (II) is reacted in an inert, organic solvent with a reactive functional derivative of an alcohol R^ OH, preferably the ester of a hydrogen halide, where R^ has the above meaning, and that the compound thus obtained is optionally converted into a non-toxic acid addition salt. Cited publications: French Patent No. 1,324,513