NO116983B

NO116983B -

Info

Publication number: NO116983B
Application number: NO164776A
Authority: NO
Inventors: C Painton
Original assignee: Berrys Elect Magicoal Ltd
Priority date: 1965-09-21
Filing date: 1966-09-19
Publication date: 1969-06-16
Also published as: DE1497278B2; GB1113209A; ES331410A1; DE1497278A1; DK114012B; NL6613301A; US3699697A; DD57334A5; BE687129A; SE334337B; NL147529B; CH455683A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 5-svovelsubstituerte uraciler.

Den foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av uracil-derivater, og nærmere bestemt en fremgangsmåte til fremstilling av 5-svovelsubstituerte uraciler, som f. eks. 5-tioisobarbi-tursyre (5-merkaptouracil), uracil-5-iso-tiouroniumklorid og 5-uracilyldisulfid.

De 5-svovelsubstituerte uracilforbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, inneholder en uracilring med et svovelatom bundet til kullstoffatomet i 5-stillingen. Denne klasse forbindelser har vist seg å være anvendelig som . antagonister som konkurrerer med thymin ved biosyntesen av desoksyribonukleinsyre. Disse merkaptouracilforbindelser er videre av særlig betydning ved hemning av biosyntesen av desoksyribonukleinsyre, fordi de ikke opphever aktiviteten av uracilhem-mende stoffer eller folinsyreantagonister. I stedet samvirker 5-merkaptouracilene med anti-uracil- og anti-folinsyreforbin-delser ved hemning av biosyntesen av desoksyribonukleinsyre.

Den foreliggende oppfinnelse angår en metode til fremstilling av disse 5-svovel-substituerte uracilforbindelser, og denne metode omfatter reaksjonen av en 5-diazouracilforbindelse med en forbindelse som enten inneholder et svovelatom i en enoliserbar tiokarbonylgruppe eller i det minste ett ioniserbart, toverdig svovelatom, idet der ved fremgangsmåten dannes en kullstoff-svovelbinding ved uracilringens 5-kullstoffatom.

Ifølge en utformning av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan 5-svovel-substituerte uracilforbindelser fremstilles ved at en 5-diazouracilforbindelse som er fremkommet ved diazotering av en forbindelse med den følgende generelle formel:

hvor R1 betyr vannstoff, alkyl eller substituert alkyl, Ro betyr vannstoff, alkyl, substituert alkyl eller karboksyl, og X betyr surstoff eller svovel, omsettes med en forbindelse, f. eks. et alkalimetallsalt, som inneholder i det minste ett ioniserbart, toverdig svovelatom eller med en forbindelse som inneholder et svovelatom i en enoliserbar tiokarbonylgruppe, f. eks. tiourinstoff eller et tioketon, hvorved der dannes en kullstoff-svovelblanding ved uracilringens 5-stilling. De stoffer som reagerer med 5-diazouracil kan være organiske eller anorganiske. Stoffene kan anvendes i form av metallsalter, og metallet kan være et alkalimetall som f. eks. kalium, natrium eller lithium. Ved fremstilling av sulfhyd-ryl- og disulfid-derivater er der fordelaktig å anvende sulfider, disulfider og poly-sulfider som reagerende stoff, og særlig fordelaktig ved gjennomførelsen i teknisk

målestokk av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er anvendelsen av anorganiske disulfidforbindelser. Som stoffer av denne art kan nevnes natriumdisulfid, kaliumetylxantat og merkaptaner.

Ved en annen utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan de 5-svovelsubstituerte uraciler fremstilles ved at man lar en 5-diazouracilforbindelse reagere med et stoff som inneholder et svovelatom i en enoliserbar tiokarbonylgruppe, hvorved der dannes en kullstoff-svovelbinding ved 5-kullstoffatomet i uracilringen. Uttrykket «tiokarbonylgruppe» refererer seg i denne forbindelse til en C = S-gruppe analog med en C = O-gruppe, og uttrykket «enoliserbar» refererer seg til det toverdige svovelatoms evne til å danne en merkaptogruppe, idet det skjer en forskyvning av dobbeltbindingen i molekylet, og svovelatomet tilføres et vann-stoffatom' fra den gruppe i molekylet som deltar i dannelsen av den nye dobbelt-binding. Som eksempler på forbindelser som har en enoliserbar tiokarbonylgruppe, kan nevnes tiourinstoff og tioketoner, f. eks. butantion, og tioaceton.

Utgangsstoffet til disse 5-svovelsubstituerte uraciler kan være en hvilken som helst 5-diazouracilforbindelse. Disse 5-diazouraciler kan være substituerte i 1-, 3-og 6-stillingene i uracilringen med en hvilken som helst alkyl- eller substituert alkylgruppe. 6-stillingen kan f. eks. være substituert med metyl- eller karboksyl-grupper, og 1- og 3-stillingen kan være substituert med metyl- og kullhydratgrup-per. Disse 5-diazouraciler kan også i 2-stillingen ha surstoff erstattet med svovel. Særlig fordelaktige resultater oppnås når utgangsstoffet er et diazoniumsalt av an-hydridformen av en diazouracilforbindelse. Én fremgangsmåte til fremstilling av en 5-diazouracil består i diazotering av en 5-aminouracil, f. eks. ved reaksjon av 5-aminouracil med natriumnitrit i sur oppløs-ning i nærvær av saltsyre. Fremstillingen av 5-diazouracil er kjent fra litteraturen, idet det kan fremstilles ved dekarboksy-lering av diazoorotinsyre. Denne diazoorotinsyre kan også direkte anvendes som ut-gangsmateriale ved fremstilling av disse 5-svovel-substituerte uraciler. 5-diazouracil kan omdannes til diazouniumsalt i en oppløsning som er sterkere sur enn den som anvendes ved omdannelse av 5-aminouracil til 5-diazouracil. Diazoniumsaltet som fortrinnsvis fremstilles i sin klorid-form ved utførelse av reaksjonen under til-stedeværelse av saltsyre, er til stede i den sure vandige diazoteringsblanding i like-vekt med diazouracilanhydrid. Diazoniumsaltet finnes i reaksjonsblandingen i opp-løst tilstand, mens diazouracilanhydridet utfelles i uoppløselig form, og begge disse forbindelser er vel egnet utgangsmateriaie for sulfidfremstillingen.

Ved den foretrukne fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, omsettes den diazo-terte 5-aminouracil med en forbindelse som inneholder i det minste ett ioniserbart, toverdig svovelatom, under svakt alkaliske betingelser, eller omsettes med en forbindelse som inneholder et svovelatom i en enoliserbar tiokarbonylgruppe i svakt sur oppløsning. Særlig gode resultater oppnås når reaksjonen utføres i et vandig oppløsningsmedium for de reagerende stoffer. Ved omsetning av natriumsulfid med 5-diazouracil, kan der f. eks. fremstilles en 5-uracilyldisulfid, som også kan betegnes som bis-5- (2,4-dihydroksypyrimidyl) -disulfid. Dette 5-uracilyldisulfid kan omdannes til 5-merkaptouracil ved en reduksjon, f. eks. ved behandling med en forbindelse som glykose i alkalisk medium. Ved omsetning av en 5-diazouracil med kaliumetylxantat kan der dannes et 5-uracilyl-etylxantat som kan hydrolyseres i vandig alkali til 5-merkaptouracil. Dette 5-merkaptouracil kan omdannes til disulfid, f. eks. 5-uracilyldisulfid, ved oksydasjon, f. eks. med jod i sterkt alkalisk, vandig oppløsning. Omsettes en 5-diazouracil med tiourinstoff, kan der fremstilles en blanding av 5-uracilyl-disulfid og uracil-5-isotio-uroniumklorid, idet den førstnevnte forbindelse finnes i reaksjonsblandingen i uoppløst tilstand og den sistnevnte forbindelse i oppløst tilstand. Dette uracil-5-iso-tiouroniumklorid kan også kalles en 5-(2.4-dihydroksypyrimidyl)-isotiouroniumklorid eller 5-uracilylisotiouroniumklorid.

En særlig fordelaktig metode til omdannelse av 5-uracilyldisulfid til 5-merkaptouracil er reduksjon av et slikt disulfid med metall i surt medium. En slik reduksjon kan således utføres med sinkstøv i en vandig oppløsning av eddiksyre, idet reaksjonsblandingen tilbakekjøles i ca. 3 timer.

Oppfinnelsen er i det følgende for-klart ved eksempler.

Eksempel 1:

2.6 g. 5-aminouracil ble oppløst i 50 ml. normal saltsyre, og den oppløsning som fremkom ble avkjølet til —5° C. Under stadig omrøring ble tilsatt en kold oppløs-ning av 1.4 g. natriumnitrit i 20 ml. vann. Omrøringen ble fortsatt i en time ved 0° C, hvoretter der ble tilsatt en oppløsning av 2.5 g. tiourinstoff i 40 ml. alkohol og 30 ml. n/3 saltsyre. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere en time ved 0° C, hvoretter blandingen ble innstillet på en pH-verdi mellom 5 og 6 med fortynnet natriumhydroksyd, hvoretter der ble tilsatt ytterligere 0.5 g. tiourinstoff. Det avkjølende bad ble fjer-net fra apparatet hvori reaksjonen fant sted, og blandingens temperatur øket grad-vis idet omrøringen ble fortsatt. Blandingen ble deretter tilbakekjølet i 4 timer og derpå surnet med saltsyre. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og det frafiltrerte bunnfall ble identifisert som 5-uracilyldisulfid. Bunnfallet ble renset ved oppløs-ning i vandig alkali og gjenutfelling med syre, og deretter ved gjentatte omkrystal-lisåsjoner med kokende vann.

Det filtrat som ble utvunnet i det for-rige trinn ble konsentrert, avkjølet og filtrert for å fjerne forurensninger. Filtratet som ble utvunnet ved dette, ble krystalli-sert med vandig alkohol, og det krystallin-ske produkt ble identifisert som uracil-5-isotiouroniumklorid som smeltet ved 259— 263° C under dekomposisjon og gassutvikling.

En porsjon på 286 mg. av den krystal-liserte disulfidforbindelse ble oppvarmet med en ekvivalent mengde glykose (180 mg.) og 8 ml. n/2 natriumhydroksydopp-løsning i ca. 10 min. Den mørkfarvede, klare oppløsning ble avkjølet, og 5-merkaptouracilet ble felt med saltsyre.

Eksempel 2: 5-merkaptouracilet fremstilles som beskrevet i eksempel 1 ble identifisert ved kjemisk analyse, ultraviolett spektrum, fysiske egenskaper og mikrobiologisk aktivitet. Resultatene av undersøkelsen er oppført nedenfor:

Kjemisk analyse:

Beregnet: C : 33.32; H : 2.79; N : 19.43;

Funnet: C : 33.05; H : 2.70; N : 19.99;

Ultraviolett absorpsjon:

ved pH 1, l max. = 274 m

ved pH 13, l max. = 292 m (x Smeltepunkt:

Ikke under 350° C.

O<p>pløselighet:

Oppløselig i alkali, felles med syre.

Farvereaksjon med nitroprussidnatrium:

Positiv.

Mikrobiologisk aktivitet:

Hemmer et L.leichmannii-system ved en konsentrasjon på 1 mikrogram/ml; hem-ningen kunne oppheves med thymin. Dette viser at forbindelsen spesifikt hemmer desoksyribonukleinsyresynte-sen, idet den konkurrerer med thymin i de bakterielle enzymsystemer.

Eksempel 3:

Uracil-5-isotiouroniumklorid fremstillet ved den reaksjon som er anført i eksempel 1, ble identifisert på samme måte som den 5-merkaptouracilforbindelse som er omtalt i eksempel 2. De fundne resultater, som svarer til den følgende formel, er oppført i det følgende:

Kjemisk analyse:

Beregnet: C : 26.95; H : 3.17; N : 25.16;

S : 14.4; Cl : 15.9.

Funnet: C : 26.87; H : 3.33; N : 24.95;

S : 14.31; Cl : 15.8.

Ultraviolett absorpsjon:

Ved pH l 2, max. = 268 m (i

Ved pH 113, max. = 290 m yi

Smeltepunkt:

295—263° C, under sønderdeling og ka-rakteristisk gassutvikling.

Oppløselighet:

Oppløselig i vann, uoppløselig i 95 pst. alkohol.

Mikrobiologisk aktivitet:

Kvalitativ svarende til 5-merkaptouracil, men bare ca. halvt så aktiv (beregnet etter vekt). : Det vil være klart fra det ovenfor an-førte at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendelige til hemning av biosyntesen av desoksyribonukleinsyre.

Eksempel 4: 5-merkaptouracil ble. fremstillet ut f ra-ren uracil-5-isotiouroniumklorid på føl-1 gende måte: Den sistnevnte forbindelse ble hydro-lysert med normal natriumhydroksydopp-løsning (ikke mere enn 15 ml/g tiouroni-umsalt) ved oppvarmning i vannbad i 10 min. Oppløsningen tale deretter avkjølet og nøytralisert med saltsyre. Det dannede bunnfall viste seg å bestå av 5-merkaptouracil.

Hvis hydrolyseblandingen imidlertid ble tilbakekjølet, særlig i fortynnet oppløs-ning, var der en tendens til dannelse av 5-uracilyldisulfid i stedet for 5-merkaptouracil. Også lengere tids henstand i alkalisk oppløsning begunstiger dannelsen av 5-uracilyldisulfid.

Eksempel 5: 5-uracilyldisulfid fremstillet som beskrevet i eksempel 1, ble underkastet analyse. Resultatene er oppført i det føl-gende:

Kjemisk analyse:

Beregnet for C8H6N4S202:

C : 33.55; H : 2.16; N : 19.57; S : 22.40. funnet: C : 33.25; H : 2.52; N : 19.38; S : 22.35. Ultraviolett absorpsjon: ved pH l 1, max. = 272 m |x ved pH U3, max. = 290 m (i Smeltepunkt: Smelter ikke, men sønderdeles langsomt over 350° C.

Oppløselighet:

Oppløselig i vandig alkali og uoppløselig i sur oppløsning.

Farveprøve med nitroprussidnatrium:

negativ.

Mikrobiologisk aktivitet:

Omtrent som 5-merkaptouracil.

Denne forbindelse kan omkrystallise-res med kokende vann.

5-uracilyldisulfid kan alternativt fremstilles ved oksydasjon med luftens surstoff av 5-merkaptouracil i alkalisk oppløsning eller kokende vandig oppløsning.

Eksempel 6: 5-uracilyldisulfid ble fremstillet på følgende måte: En oppløsning av 19.1 g (0.15 mol) 5-aminouracil i 150 ml. 50 pst.'s vandig etanol og 30 ml. konsentrert saltsyre ble av-kjølet til — 5° C og ble diazotert ved tilsetning av en oppløsning av 10.4 g. (0.15 mol) natriumnitrit i 45 ml. vann. Blandingen ble omrørt i ca. 15 min. En alkalisk oppløsning av natriumsulfid ble fremstillet ved oppløsning av 39 g. (0.16 mol) krystal-linsk natriumsulfid (Na2S,9H20) og 5.1 g (0.16 mol) svovel i 45 ml. varmt vann, hvoretter der ble tilsatt 150 ml. normal natriumhydroksydoppløsning. Oppløsnin-gen av natriumdisulfid ble avkjølet til ca. 0° C, og den avkjølede diazoniumsalt-blanding ble etter hvert tilsatt oppløsnin-gen under omrøring. Etter at tilsetningen hadde funnet sted, lot man reaksjonsblandingen varme seg opp til værelsetem-peratur, hvoretter der ble tilsatt en liten mengde eter for å nedsette blandingens skumning. Omrøringen ble fortsatt inntil utviklingen av kvelstoff var opphørt, hvoretter oppløsningen ble gjort sur med 27 ml. konsentrert saltsyre. Herved ble dannet et lysebrunt fnugget bunnfall, som ble skilt fra den ovenstående væske ved va-kuumfiltrering. Bunnfallet ble vasket med vann og ble deretter blandet med 400 ml. av en 3 pst.'s oppløsning av natriumkarbonat, og denne blanding ble oppvarmet til koking. Den varme oppløsning ble filtrert, og det fremkomne filtrat ble avkjølet og surnet med konsentrert saltsyre. Bunnfallet, som ble dannet ved tilsetning av syre, ble skilt fra væsken ved filtrering, ble vas-; ket med vann og tørket, hvorved man fikk et pulver. Det tørkede produkt besto av 5-uracilyldisulfid, og utbyttet andro til 8.3 g, svarende til 39 pst. Dette produkt, som var et hvitaktig fast stoff, ble ytterligere renset ved omkrystallisasjon med vann.

Eksempel 7:

Det rå 5-uracilyldisulfid som var fremstillet som beskrevet i eksmpel 6, ble renset ved uttrekning med vann i et Soxhlet-apparat. Den fremkomne ekstrakt ble av-kjølet, hvoretter 5-uracilyldisulfidet kry-stalliserte i nåler og nålebunter og ble skilt fra væsken.

Eksempel 8: 5-uracilyldisulfid fremstillet som beskrevet i eksempel 6, ble omdannet til 5-merkaptouracil på følgende måte: 9.0 g 5-uracilyldisulfid (0.031 mol) ble suspendert i 300 ml. iseddik. Under om-røring av suspensjonen ble der tilsatt 13.5 g sinkstøv, og reaksjonsblanding ble tilbakekjølet i 3 timer. Blandingen antok en gulgrønn farve under tilbakekjølingsperi-oden, og da de 3 timer var gått, ble der tilsatt ytterligere 7 g sinkstøv. Omrøringen og tilbakekjølingen ble fortsatt i 3 timer, hvoretter den tilbakekj ølede blanding ble avkjølet. Bunnfallet som ble dannet i den avkj ølede blanding ble skilt fra væsken ved filtrering, og den faste fraksjon ble oppløst i en varm 5 pst.'s oppløsning av natriumhydroksyd. Den alkaliske oppløs-ning ble filtrert, og filtratet ble surnet med konsentrert saltsyre, hvorved der ble dannet et lysegult bunnfall som antok kor-net form ved avkjøling i isbad. Bunnfallet ble skilt fra væsken ved filtrering, ble vasket med vann og tørket i vakuum over natriumhydroksyd. Det tørkede produkt besto av 5.7 g 5-merkaptouracil, hvilket svarer til et utbytte på 63 pst. Produktet ga positiv reaksjon for tiofenol, dvs. der fremkom en dyprød farve ved reaksjon med nitroprussidnatrium.

Eksempel 9: 5-uracilyldisulfid fremstillet som beskrevet i eksempel 6, ble omdannet til 5-merkaptouracil på følgende måte: 286 mg (0.001 mol) ble oppvarmet med 180 mg (0.001 mol) glykose og 8 ml n/2 natriumhydroksydoppløsning i ca. 10 min. i dampbad. Den klare oppløsning som derved fremkom, og som antok en mørkere farve, ble avkjølet, hvoretter der ble tilsatt saltsyre. Bunnfallet som fremkom i den surnede oppløsning ble skilt fra væsken ved filtrering, ble vasket med vann og tør-ket. Produktet veiet 120 mg og ga positiv farvereaksjon med nitroprussidnatrium.

Eksempel 10: 5-merkaptouracil ble fremstillet av 5-aminouracil på følgende måte: En kold oppløsning av 12.7 g (0.1 mol) 5-aminouracil i 225 ml normal saltsyre ble diazotert med en oppløsning av 7.0 g natriumnitrit (0.1 mol) i 50 ml vann. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i ca. 15 min. ble tilsatt en oppløsning av 20 g nat-riumacetat i 100 ml vann. Denne diazo-terte blanding ble under omrøring langsomt satt til en oppløsning av 22.4 g (0.14 mol) kaliumetylxantat i 100 ml vann, idet xantatoppløsningen ved oppvarming i dampbad ble holdt på en temperatur av 70—75° C. Under denne tilsetning dannet det seg et dyprødt bunnfall, og blandingen ble deretter oppvarmet til 90° C i en time i dampbad. Deretter ble der tilsatt 10 g fast kaliumhydroksyd og 2 g glykose, og den fremkomne blanding ble tilbakekjølet i 2 timer. Bunnfallet ble deretter skilt fra oppløsningen ved filtrering mens blandingen ble holdt varm. Det fremkomne filtrat ble kokt med 5 g benkull og deretter igjen filtrert. Filtratet, som var mørkt gult, ble avkjølet og deretter gjort surt med konsentrert saltsyre. Det kornede bunnfall som derved fremkom ble skilt fra væsken ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det tørkede produkt, som besto av 5-merkaptouracil, utgjorde 3.25 g, og svarte til et utbytte på 22 pst. Produktet ga positiv reaksjon for tiofenol med nitroprussidnatrium.

Eksempel 11: 5-merkaptouracil, fremstillet ifølge eksempel 10, ble omdannet til 5-uracilyldisulfid på følgende måte: 1.0 og 5-merkaptouracil ble oppløst i en 5 pst.'s oppløsning av natriumhydroksyd. Blandingen ble deretter tilsatt 0.5 g jod, og den fremkomne oppløsning ble tilbakekjølet i 2 timer. Den tilbakekjølede oppløsning ble gjort sur med konsentrert saltsyre, og det derved dannede bunnfall ble skilt fra væsken ved filtrering. Bunnfallet ble omkrystallisert med vann, hvorved der fremkom 0.25 g 5-uracilyldisulfid. Dette produkt ble underkastet analyse, og der ble beregnet og funnet følgende resultater:

Beregnet:

C-33.5%; H.2.11%; N-19.6%;

S - 22.4 %.

Funnet:

C-33.9%; H.2.54%; N-19.3%;

S - 21.5 %.

Eksempel 12: 5-uracilyldisulfid fremstillet ifølge eksempel 6 og 5-merkaptouracil fremstillet ifølge eksempel 10 ble undersøkt med hen-syn til absorpsjon av ultraviolett lys på følgende måte: Stamoppløsninger med konsentrasjo-ner på 1 mg/ml av 5-merkaptouracil og 5-uracilyldisulfid ble fremstillet ved å opp-løse disse stoffer i et passende volum n/10 natriumhydroksyd. Porsjoner av hver av disse stamoppløsninger ble fortynnet 100 ganger med n/10 saltsyre, slik at der fremkom oppløsninger av vedkommende stoffer med en konsentrasjon på 10 mikrogram/ml og pH-verdi 1.0. Andre porsjoner av disse stamoppløsninger ble fortynnet 100 ganger med n/10 natriumhydroksyd, slik at der fremkom opplysninger med en konsentrasjon på 10 mikrogram/ml og pH-verdi 13. Tilsvarende blindprøver ble fremstillet på lignende måte, men uten tilsetning av 5-merkaptouracil eller 5-uracilyldisulfid. Oppløsningene ble undersøkt i et Beckman modell DU spektrofotometer, og de følgen-de absorpsjonsmaksima og molære ekstink-sjoner ble funnet:

Eksempel 13:

6.3 g 5-aminoorotinsyre ble suspendert i en kold, vandig oppløsning som inneholdt 2.6 g natriumnitrit og ble diazotert ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre,

idet suspensjonens temperatur ble holdt på 5° C. ■ Blandingen ble deretter nøytrali-

sert med fast kaliumkarbonat, og den fremkomne oppløsning ble klaret ved filtrering. Filtratet ble blandet med en kold, vandig oppløsning av 9.6 g natriumsulfid (Na2S,9H20) og 1.3 g svovel. Den fremkomne blanding ble oppvarmet til værelse-temperatur og deretter oppvarmet til 50°

C i 30 min. Den varme blanding ble av-

kjølet i isbad og ble gjort sur med konsentrert saltsyre. Bunnfallet som derved ble dannet ble skilt fra væsken ved filtre-

ring. Bunnfallet ble ekstrahert flere gan-

ger med varmt vann, og de vandige eks-trakter ble forenet og konsentrert i va-

kuum inntil der ble dannet krystaller i konsentratet. Krystallene ble skilt fra væsken ved filtrering og ble omkrystalli-

sert med vann. Produktet ble identifisert som 5-orotinsyrédisulfid, og utbyttet an-

dro til 1.6 g. Stoffet ble dekomponert ved en temperatur av 274—277° C.

Eksempel 14:

7.1 g 5-amino-6-metyluracil ble opp-

løst i 200 ml n/2 saltsyre, og den fremkom-

ne blanding ble avkjølet til 0° C. Blandin-

gen ble forenet med en oppløsning av 4.1 g natriumnitrit i 8 ml vann. Den fremkomne diazoteringsblanding ble omrørt i 15 min.

og nøytralisert med fast natriumkarbonat.

Den nøytraliserte blanding ble blandet

med en kold oppløsning av 9.3 g kaliumetylxantat i 11 ml vann under kraftig om-

røring av oppløsningen. Den fremkomne blanding ble oppvarmet til værelsetempe-

ratur og deretter til 50° C i 30 min. Ved avkjøling av den varme blanding i isbad,

ble der dannet et bunnfall som ble skilt fra væsken ved filtrering. Bunnfallet ble vasket med absolutt alkohol og oppløst i en 5 pst.'s oppløsning av natriumhydrok-

syd. Denne oppløsning ble gjort sur med

konsentrert saltsyre, og det bunnfall som derved ble dannet ble skilt fra væsken ved filtrering. Bunnfallet bleT' omkrystallisert to ganger i en 50 pst.'s oppløsning av nor-

mal saltsyre-etanol. Det fremkomne pro-

dukt ble identifisert som 5-(6-metyluraci-lyl)etylxantat, og utbyttet andro til 2.0 g. Stoffet ble smeltet under gassutvikling ved 224—226° C.

Eksempel 15:

1.35 g 5-(6-metyluracilyl) etylxantat fremstillet ifølge eksempel 14 ble oppløst i 50 ml. av en 5 pst.'s oppløsning av natriumhydroksyd og tilbakekjølet i 2 timer under kvelstoffatmosfære. Den tilbakekjølede oppløsning ble avkjølet i isbad og ble gjort sur med normal saltsyre. Det der-

ved dannede bunnfall ble skilt fra væsken ved filtrering. Bunnfallet ble identifisert som 5-merkapto-6-metyluracil, og utbyttet utgjorde 0.66 g.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 5-svovelsubstituerte uraciler, karakterisert ved at en 5-diazouracilforbindelse som er fremkommet ved diazotering av en forbindelse med den følgende generelle formel:

hvor R, betyr vannstoff, alkyl eller substituert alkyl, R2 betyr vannstoff, alkyl, substituert alkyl eller karboksyl, og X betyr surstoff eller svovel, omsettes med en forbindelse, f. eks. et alkalimetallsalt, som inneholder i det minste ett ioniserbart, toverdig svovelatom eller med en forbindelse som inneholder et svovelatom i en enoliserbar tiokarbonylgruppe, f. eks. tiourinstoff eller et tioketon, hvorved der dannes en kullstoffsvovelbinding ved uracilringens 5-stilling.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av 5-merkaptouracil i henhold til påstand 1, karakterisert ved åt en 5-diazouracilforbindelse omsettes med et alkalimetallsalt av etylxantat, hvoretter det dannede produkt alkalihydrolyseres.

3. Fremgangsmåte i henhold til påstand 1, karakterisert ved at en 5-diazouracilforbindelse omsettes med en anorga-nisk alkalimetalldisulfidforbindelse, hvoretter, om ønskes, den fremkomne 5-uraci-lyldisulfidforbindelse reduseres, f. eks. med reduserende metall i sur oppløsning, slik at der dannes 5-merkaptouracil.

4. Fremgangsmåte i henhold til påstand 1 til fremstilling av 5-uracilyldisulfid, karakterisert ved at en 5-diazouracilforbindelse omsettes med et alkalimetallsalt av en organisk forbindelse som inneholder i det minste ett ioniserbart, toverdig svovelatom, hvoretter reaksjonspro- duktet alkalihydrolyseres og det alkali-hydrolyserte stoff oksyderes hvorved der dannes 5-uracilyldisulfid.

5. Fremgangsmåte i henhold til påstand 1, karakterisert ved at en 5-aminouracil diazoteres, slik at der dannes det tilsvarende diazoniumsalt, det nevnte diazoniumsalt omsettes med tiourinstoff, hvorved der ved- tilbakeløpskjøling dannes 5-uracilyldisulfid, som utfelles og frafil-treres, og fra filtratet utkrystalliseres uracil-5-isotiouroniumklorid, hvoretter dette reaksjonsprodukt om ønskes hydrolyseres, slik at der dannes 5-merkaptouracil.