NO116631B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av pyridazonforbindelser.

Nærværende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av pyridazonforbindelser med følgende generelle formel:

i hvilken R, og R2 betyr alkylgrupper, som tilsammen inneholder 3—4 C-atomer.

Disse pyridazonforbindelser oppviser in-teressante farmakologiske egenskaper. De har f. eks. ved liten giftighet en sterk an-tipyretisk og analgetisk virkning.

Fremgangsmåten etter oppfinnelsen

for fremstillingen av disse forbindelser består i at man omsetter en eventuelt i 8-stilling alkylert a-alkyl-levulinsyre med 7—8 C-atomer henholdsvis dennes estere med fenylhydrazin, cykliserer det dannede fenylhydrazon og underkaster cykliser-ingsproduktet, 2-fenyl-4,6-dialkyl-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazon, en dehydrering.

De som utgangsmaterialer nødvendige eventuelt i 8-stilling alkylerte a-alkyl-levulinsyrer med 7—8 C-atomer henholdsvis disses estere oppnår man på følgende måte av en acyleddikester og acet-, pro-pion-, butyr- eller isobutyraldehyd: Man blander molare mengder acyleddikester og aldehyd og kondenserer i nærvær av piperidin som kondensasjons- middel ved 10°. Man lar kaliumcyanid i vandig-alkoholisk oppløsning ved h- 10° innvirke på den erholdte alkylidenacyl-eddikester. Det oppståtte eventuelt i 8-stilling alkylerte a-alkyl-(5-karbalkoksy-levulinsyrenitril kokes med en blanding av iseddik og konsentrert saltsyre under tilbakeløp, hvorved under avspaltning av kullsyre, alkohol og ammoniakk den eventuelt i 8-stilling alkylerte a-alkyl-levulinsyre oppstår. Ved å koke denne syre i alkoholisk oppløsning i nærvær av en forestringskatalysator, som klorvann-stoff, oppnås den tilsvarende alkylerte levulinsyreester.

Etter en foretrukken utførelsesform for oppfinnelsen omsettes i første trinn den eventuelt i 8-stilling alkylerte a-alkyl-levulinsyre henholdsvis dennes estere med fenylhydrazin. Kondensasjonen skjer f. eks. i vandig eller alkoholisk oppløsning under tilsetning av eddiksyre i nesten kvantitativt utbytte. Oppvarming frem-skynder omsetningen. Det dannede fenylhydrazon må ikke isoleres eller renses. Omsetningen med fenylhydrazin og den etterfølgende cyklisering kan også trekkes sammen til et fremgangsmåte-trinn. I fremgangsmåtens annet trinn cykliseres fenylhydrazonet av den eventuelt i 8-stilling alkylerte a-alkyl-levulinsyre henholdsvis dennes estere under avspaltning av 1 mol vann henholdsvis 1 mol alkohol

til 2-f enyl-4,6-dialkyl-4,5-dihydro-3 (2H) -

pyridazon. Cykliseringen skjer hensikts-messig i svakt surt miljø ved innvirkning

av varme. For dette formål kokes fenylhydrazonet av den eventuelt i 8-stilling alkylerte a-alkyl-levulinsyreester f. eks. i is-

eddikoppløsning, og fenylhydrazonet av den frie syre oppvarmes i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Reaksjo-nen begynner allerede ved oppvarming til 60—100° og blir fullstendig ved oppvarming til 150—170°. Under dette er utbyttet på cykliseringstrinnet nesten kvantitativt. Reaksjonsproduktet kan videreforarbeides uten isolering og rensning. I fremgangsmåtens tredje trinn underkastes 2-fenyl-4,6-dialkyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazon en dehydrering, hvorved en ytterligere dobbeltbinding innføres i 4,5-stilling. Man velger et dehydreringsmiddel overfor hvilket 2-fenyl-4,6-dialkyl-3(2H)-pyridazon er bestandig, f. eks. fosforpentaklorid eller fosforoksyklorid. Etter en spesielt fordel-aktig dehydreringsmetode kokes 2-fenyl-4,6-dialkyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon i nærvær av fosforoksyklorid med overskudd av fosforpentaklorid under tilbakeløp og derpå behandles reaksjonsproduktet med vann og alkali.

Eksempel 1:

144 vektsdeler a-etyl-levulinsyre løses ved 60° i 1000 vektsdeler vann. Til denne oppløsning tilsetter man under omrøring en blanding av 108 vektsdeler fenylhydrazin, 7 vektsdeler iseddik og 500 vektsdeler vann, hvorved det dannede fenylhydrazon av a-etyl-levulinsyren straks faller ut og suges av etter avkjøling, vaskes med vann og tørkes i vakuum. Det er tilstrekkelig rent for videre omsetning. Ved omkrystal-lisering fra eddikester/petroleter får man det i farveløse krystaller med smeltepunkt 129—131°. Det rå fenylhydrazon oppvarmes nu så lenge inntil vannavspaltningen er avsluttet, hvilket er tilfelle etter y2—1 time. Det dannede 2-fenyl-4-etyl-6-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon (205 vektsdeler) kan for rensning destilleres i høy-vakuum. Det går derved over som gul olje med kokepunkt 130—135°/0,01 mm. For ytterligere omsetning er denne rensning dog ikke nødvendig. Det rå cykliseringsprodukt blandes med 65 vektsdeler fosforoksyklorid og 930 vektsdeler fosforpentaklorid og kokes y2 time under tilbakeløp. Overskuddet av fosforhalogenid spaltes under kjøling ved tilsetning av 3000 vektsdeler is. Ved ekstraksjon med eter fjernes etter liten målestokk dannet biprodukt, hvorpå den sure vandige oppløsning ved tilsetning av natronlut innstilles på pH 10. Derved felles 2-fenyl-4-etyl-6-metyl-3 (2H)-pyridazon ut og kan utvinnes ved ekstraksjon med eter. Det fås ved om-krystallisering fra petroleter som farveløst

produkt med smeltepunkt 69—70°. Utbyttet er 80 pst. av det teoretiske, beregnet på a-etyl-levulinsyre.

Eksempel 2:

En oppløsning av 158 vektsdeler a-iso-propyllevulinsyre (kokepunkt 106—109°/ 0,4 mm) og 1250 vektsdeler 60° varmt vann omsettes som beskrevet i eksempel 1 med en blanding av 108 vektsdeler fenylhydrazin, 7 vektsdeler iseddik og 500 vektsdeler vann. Det slik utvunnede fenylhydrazon av a-isopropyl-levulinsyre med smeltepunkt 145—147° oppvarmes for cyklisering til 170°, hvorved 2-fenyl-4-isopropyl-6-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon med kokepunkt 130—135°/0,01 mm oppstår. Det rå cykliseringsprodukt omsettes og opparbeides som beskrevet i eksempel 1 i 65 vektsdeler fosforoksyklorid med 930 vektsdeler fosforpentaklorid. Man får med 80 pst. utbytte 2-fenyl-4-isopropyl-6-metyl-3 (2H)-pyridazon med smeltepunkt 65—66°.

Eksempel 3:

En blanding på 172 vektsdeler a-isopropyl-levulinsyremetylester (kokepunkt 92—93°/9 mm), 600 vektsdeler metylalkohol og 10 vektsdeler iseddik tilsettes 108 vektsdeler fenylhydrazin. Under selvopp-varming oppstår fenylhydrazonet av a-isopropyl-levulinsyremetylester, som utkrystalliserer etter kort tid. Etter avkjøl-ing til 0° filtreres krystallene av, vaskes med kold metylalkohol og tørres i vakuum ved værelsestemperatur. De smelter ved 117—119°. De kokes nu med den dobbelte vektsmengde iseddik i 4 timer under til-bakeløp, hvorpå iseddiken avdestilleres fullstendig i vakuum. Resten er en gul olje med kokepunkt 130—135°/0,01 mm og består av 2-fenyl-4-isopropyl-6-metyl-4,5-dihydro-3(2H) -pyridazon. Det dehydreres som beskrevet i eksempel 1 med fosforpentaklorid i fosforoksykloridoppløsning, hvorved med 80 pst. utbytte, beregnet på a-isopropyl-levulinsyremetylester, 2-fenyl-4-isopropyl-6-metyl-3 (2H) -pyridazon med smeltepunkt 65—66° dannes.

Eksempel 4:

En blanding på 158 vektsdeler a-pro-pyl-levulinsyre, 100 vektsdeler alkohol og 10 vektsdeler iseddik tilsettes 108 vektsdeler fenylhydrazin. Under selvoppvarm-ing oppstår fenylhydrazon av a-propyl-levulinsyre, som utkrystalliserer etter kort tid. Utfellingen av fenylhydrazonet full-stendiggjøres ved tilsetning av 400 vektsdeler petroleter (kokepunkt 30—40°) og avkjøling til 0°. Krystallene filtreres av og vaskes med en alkohol/petroleter-blanding (1:3). De smelter ved 126—128°. De oppvarmes nu for cyklisering til 170°, hvorved 2-fenyl-4-propyl-6-metyl-4,5-di-hydro-3(2H)-pyridazon 'med kokepunkt 135—140°/0,01 mm oppstår. Det rå cykliseringsprodukt dehydreres nu som beskrevet i eksempel 1 med fosforpentaklorid i fosforoksykloridoppløsning, hvorved i 68 pst. utbytte, beregnet på a-propyl-levulinsyre, 2-fenyl-4-propyl-6-metyl-3(2H)-pyridazon med smeltepunkt 43—44° dannes.

Eksempel 5: En blanding av 144 vektsdeler a, 8-di-metyl-levulinsyre, 80 vektsdeler alkohol og 10 vektsdeler iseddik tilsettes 108 vektsdeler fenylhydrazin. Etter noen henstand tas blandingen opp i eter, eteroppløsningen vaskes med fortynnet eddiksyre og vann og dampes inn. Resten oppvarmes i y2 ti-me til ca. 170°, hvoretter det dannede 2-fenyl-4-metyl-6-etyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon (kokepunkt 121—122°/0,13 mm) uten videre rensning løses i 165 vektsdeler fosforoksyklorid og kokes etter tilsetnin-gen med 900 vektsdeler fosforpentaklorid <i>/2 time under tilbakeløp. Opparbeidelsen skjer som i eksempel 1 beskrevet og gir 80 pst. utbytte 2-fenyl-4-metyl-6-etyl-3-(2H)-pyridazon med smeltepunkt 55—56°.

Eksempel 6: 158 vektsdeler a-etyl-8-metyl-levulinsyre med kokepunkt 90°/0,05 mm omsettes som beskrevet i eksempel 5 med 108 vektsdeler fenylhydrazin. Det derved dannede fenylhydrazon (smeltepunkt 83—85°) utvinnes ved opptagning i eter, vasking av eteroppløsningen med fortynnet eddiksyre og vann og inndampning. Det sykliseres ved en halv times oppvarming til 150— 160°. Det dannede 2-fenyl-4,6-dietyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon (kokepunkt 108 —110°/0,02 mm) dehydreres uten ytterligere rensing ved hjelp av fosforpentaklorid i fosforoksykloridoppløsning som beskrevet i eksempel 5. Dehydreringsproduk-tet, 2-fenyl-4,6-dietyl-3(2H)-pyridazon, smelter ved 43—44°, utbytte 83 pst.

Eksempel 7: 158 vektsdeler a, 8, 8-trimetyl-levulinsyre med kokepunkt 80°/0,06 mm omsettes som beskrevet i eksempel 5 med 108 vektsdeler fenylhydrazin og opparbeides. Det dannede fenylhydrazon renses ikke, da det allerede under reaksjonsbetingelsene del-vis cykliseres. Ved kort oppvarming til 150—160° inntrer derpå kvantitativ cyklisering til 2-fenyl-4-metyl-6-isopropyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon (kokepunkt 121 —122°/0,12 mm). Dette dehydreres som i forangående eksempler med fosforpentaklorid til 2-fenyl-4-metyl-6-isopropyl-3 (2H)-pyridazon med smeltepunkt 77—78°, utbytte 73 pst.

Eksempel 8: a-metyl-8-etyl-levulinsyre (kokepunkt 88°/0,l mm) gir med fenylhydrazin etter de i eksempel 6 gitte oppgaver et fenylhydrazon med smeltepunkt 108:—110°. Ved cyklisering ved 150—160° oppstår fra dette 2-fenyl-4-metyl-6-propyl-4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazon (kokepunkt 124—125°/0,12 mm) og fra dette ved dehydrering ved hjelp av fosforpentaklorid i fosforoksy-kloridoppløsning som beskrevet i forangående eksempler 2-fenyl-4-metyl-6-propyl-3

(2H)-pyridazon med smeltepunkt 98—100°, utbytte 75 pst.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyridazonforbindelser, karakterisert ved at man omsetter en eventuelt i 8-stilling alkylert a-alkyl-levulinsyre med 7—8 C-atomer henholdsvis dens estere med fenylhydrazin, cykliserer det dannede fenylhydrazon og underkaster det oppståtte 2-fenyl-4,6-dialkyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazon en dehydrering.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at man ved dehydrerin-gen oppvarmer 2-fenyl-4,6-dialkyl-4,5-di-hydro-3 (2H)-pyfidazomet med fosforpentaklorid i et oppløsningsmiddel, som fosforoksyklorid, og behandler reaksjonsproduktet med vann og alkali.