NO116117B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye benzolsulfonylsemikarbazider med blodsukkersenkende virkning.

Det er kjent at visse benzolsulfonylurinstoffderivater har blodsukkersenkende egenskaper og er egnet som per os administrerbare antidiabetika (sammenlikn f.eks. "Arzneimittelforschung", bind 8

(<1>95<8>) side 444-454).

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonyl-semikarbazider med den generelle formel

hvori X betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer og -Z-Z'- betyr en alkylenkjede med 3 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert

med ytterligere lavmolekylære alkylrester, samt fremstilling av deres salter som er verdifulle legemidler og har gode blodsukkersenkende egenskaper.

Man får fremgangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen fra de tilsvarende benzolsulfonyl-tiosemikarbazider ved avsvovling, eksempelvis ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også

ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumper-oksyd og salpetersyrling.

I utgangsstoffene kan substituenten X eksempelvis ha følgende betydning: o,m,p-metyl, o,m,p-etyl, o,m,p-(n)-propyl, o,m,p-isopropyl, o,m,p-n-butyl, o,m,p-isobutyl, o,m,p-tert. butyl, p-pentyl-(3)»p-isoamyl, p-tert.-amyl, p-n-heksyl.

Substituenten -Z-Z'- betyr en 3-4 karbonatomholdig alkylenkjede som eventuelt er substituert med ytterligere lavmolekylære alkylrester, eksempelvis a,a-dimetyltrimetylen, tetrametylen, a,a-dimetyltetråmetylen.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige benzolsulfonyl-semikarbazider, er verdifulle legemidler som spesielt utmerker seg ved en god blodsukkersenkende virkning med lav toksisitet.

Således kunne det med det ifølge oppfinnelsen fremstilte 4-(4-metylbenzolsulfonyl)-l,1-tetrametylen-semikarbazid ved kaniner allerede ved en applikasjon på 100 mg/kg kroppsvekt iakttas en 30%-ig blodsukkersenkning etter 6 timer. Blodsukkerverdien ble bestemt på vanlig måte etter Hagedorn/Jensen. Spesielt tydelig fremkom den gode virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved en utprøvning i "terskeldosis-området". Ved "terskeldosis" forstår man da den minste virksomme stoffmengde i milligram pr. kg kroppsvekt av forsøksdyret som må tilføres intravenøst eller peroralt for å frembringe en markert blodsukkersenkning i sammenlikning med kontrolldyr som er holdt på samme måte. Det har nå vist seg at terskeldosen for benzolsulfonyl-semikarbazidene ifølge oppfinnelsen ligger meget lavt. Således er for kaniner en dosering på 1,25 til 2,5 mg av 4-(4-metylbenzolsulfonyl)-1,1-tetrametylen-semikarbazid ved intravenøs administrering og på 5 mg/kg ved. peroral applikasjon allerede tilstrekkelig for å frembringe en blodsukkersenkning. De under samme betingelser fastslåtte sammen-liknings-terskeldosisverdier for det kjente N-(4-metylbenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff, utgjør for kaniner ved peroral administrering

35 mg/kg og ved intravenøs applikasjon 20 mg/kg. Dermed er altså 4-(4-metylbenzolsulfonyl )-l,1-tetrametylen-semikarbazid ved per os administrering syv ganger og ved intravenøs administrering åtte til seks ganger så virksom som den kjente sammenlikningsforbinctelse.

Fremgangsmåteproduktene viser på grunn av mangel på

en p-aminogruppe i benzolkjernen ingen effekt som kan sammenliknes med effekten av sulfonamidene (terapeutisk anvendt ved infeksjons-sykdommer) og ved årelang medikasjon er det derfor ikke å frykte for noen resistensforeteelse. Av samme grunn opptrer det heller ikke bi-virkninger som er å tilbakeføre på en ødeleggelse av tarmflora.

Fremgangsmåteproduktene skal derfor fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med hypoglykemisk virkning til behandling av diabetes mellitus, idet sulfonyl-semi-karbazidene kan anvendes såvel som sådanne eller i form av deres salter med baser eller syrer eller i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelsen kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater, -bikarbonater såvel som fysiologisk tålbare organiske baser; videre syrer som klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre og amido-sulfonsyre.

Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av de i mengder på ca. 0,05 til 0,5 g pr. administreringsenhet inneholdte fremgangsmåteprodukter, inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, traHigant, magnesiumstearat.

Eksempel.

4- ( 4- metylbenzolsulfonyl )- l, l- tetrametylen- semikarbazid.

6,8 g kvikksølvklorid oppløses i 100 ml vann. Under omrøring tildrypper man 25 ml 2-n natronlut. Man får en fin suspensjon av kvikksølvoksyd. Under omrøring setter man til denne suspensjon 6 g 4-(4-metylbenzolsulfonyl)-l,l-:tetrametylen-tiosemikarbazid, smeltepunkt l87-l88°cf under spaltning^som man har oppløst i den beregnede mengde fortynnet natronlut. Etter 2 1/2 timers omrøring frafiltrerer man det dannede kvikksølvsulfid, klargjør filtratet med kull og surgjør med eddiksyre. Man får 3»4g 4-(4-metylbenzolsulfonyl)-l,l-tetrametylen-semikarbazid med smeltepunkt l80-l82°C etter omkrystallisering fra metanol/dimetylformamid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonyl-semikarbazider med blodsukkersenkende virkning og med den generelle . formel

   hvori X betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer og -Z-Z <*-> betyr en alkylenkjede med 3 til 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med ytterligere lavmolekylære alkylrester, samt fremstilling av deres salter, karakterisert ved at man i forbindelser med formel

   hvori X og -Z-Z'- har den angitte betydning, erstatter svovel med oksygen på i og for seg kjent måte, og eventuelt behandler de dannede fremgangsmåteprodukter for fremstilling av ikke-toxiske salter med fysiologisk tålbare baser eller syrer.