[go: up one dir, main page]

NO833157L - Sulfamoylbenzofenon-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser - Google Patents

Sulfamoylbenzofenon-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser

Info

Publication number
NO833157L
NO833157L NO833157A NO833157A NO833157L NO 833157 L NO833157 L NO 833157L NO 833157 A NO833157 A NO 833157A NO 833157 A NO833157 A NO 833157A NO 833157 L NO833157 L NO 833157L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
hydrogen
atoms
compounds
meaning
Prior art date
Application number
NO833157A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Seuring
Hans-Jochen Lang
Max Hropot
Roman Muschaweck
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO833157L publication Critical patent/NO833157L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører forbindelse med formel V
hvori
1 2 3
R , R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, idet imidlertid R 1 og R 2 ikke samtidig kan bety hydrogen og idet R 1 og R 2 også sammen kan bety en bro av 2 til 5 metylengrupper eller metylendioksy,
1 0
R betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, en fenol-beskyttelsesgruppe, hydrogen eller en rest med formel VI,
4 5 hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer eller er bestanddel en 3-til 7-leddet mettet karbocyklisk ring og Y betyr OR , hvori R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller alkoksy med 1 til 3 C-atomer eller betyr aralkyl med 7 til 9 C-atomer eller en overfor Lewissyre stabil beskyttelsesgruppe av karboksylfunksjonen og Z betyr to hydrogenatomer eller en beskyttelsesgruppe med formel III,
hvori R 7 betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer
8 9
og R og R betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer,
samt deres fysiologisk tålbare salter.
I litteraturen er det allerede omtalt flere i 4-stilling acylerte fenoksyeddiksyrederivater med salidiuretisk og/eller urikosurisk virkning (jfr. G.M. Shutske et. al.,
J. Med. Chem. 2_5 , 36 - 44 (1 982) og den der siterte littera-tur) . Alle disse forbindelser har en lipofil aroyldel og virker knapt eller bare ved relativt høye doseringer salidiuretisk på rotter. Det var derfor meget overraskende at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I - som er såvel fenoksyeddiksyrederivater som også sulfonamider - såvel ut-øver en urikosurisk som også en salidiuretisk virkning og derved med hensyn til aktivitet og/eller virkningstid over-treffe ovennevnte forbindelser slik dette kan vises ved for-søk på rotter.
Videre er det fra tysk patent 1 129 478 kjent benzo-fenonsulfonamid-derivater med diuretiskeog saluretiske egen-skaper som imidlertid ikke har noen urikosuriske eller hypo-urikemiske effekter.
Foretrukket er slike forbindelser med formel V hvori
Z betyr to hydrogenatomer og R 1 -R 6har ovennevnte betydning, spesielt slike forbindelser hvori Z betyr to hydrogenatomer,
R 1, R 2 og R 3 betyr hydrogen, halogen og/eller metyl, R betyr
4 5 6 R og R betyr hydrogen og/eller metyl, og R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller benzyl; idet forbindelsene er foretrukket, hvor
Z betyr to hydrogenatomer,
12 3
R , R og R betyr klor, metyl og/eller hydrogen,
R<10>betyr
4 5
R og R betyr hydrogen og
R betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer.
Av alle forbindelser som omfattes av oppfinnelsen kommer som helt spesielt foretrukket slike i betraktning hvor
Z betyr to hydrogenatomer,
R betyr
1 2
R og R betyr klor eller metyl og
3 6
R til R betyr hydrogen.
Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel V, som erkarakterisertved at
et karboksylsyrederivat med formel II,
hvori Z betyr to hydrogenatomer eller en beskyttelsesgruppe med formel III
hvori R 7 betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer og
8 9
R og R betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer og hvori X betyr en Leaving-gruppe, spesiell imidlertid betyr klor, omsettes med et fenolderivat med den generelle formel IV
hvori
1 2 3
R , R og R har den ovennevnte betydning og R betyr a) alkyl med 1 til 4 C-atomer, en annen egnet fenol-beskyttelsesgru<p>pe eller hydrogen eller
b) en rest med formel VI,
4 5 6 hvori R og R har den ovennevnte betydning og Y betyr OR , R^ har den ovennevnte betydning eller betyr en overfor Lewis-syrer stabil beskyttelsesgruppe av karboksylfunksjonen, på i og for seg kjent måte ved Friedel-Crafts-acylering til forbindelser med den generelle formel V 1 2 3 10 hvori R , R , R , R og Z har ovennevnte betydning (idet forbindelser med formel V hvori Z er to hydrogenatomer og R 1 0 er en rest med formel VI, er identisk med forbindelser med formel I) og denne, hvis R 1 0 betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer eller en annen egnet fenol-beskyttelsesgruppe, ved avspaltning av 10 10 resten R overfører til fenolene med formel V, hvori R betyr hydrogen og R 1 til R 3 og Z har ovennevnte betydning, idet forbindelser med formel V hvori Z har betydningen av en beskyttelsesgruppe med formel III på litteraturkjente måter (DOS 26 54 795; CA. 89 , 108 715 (1978)) lar seg oppnå fra forbindelser med ubeskyttede sulfonamidgruppe (Z = to hydrogenatomer) eller lar seg overføre i disse, fenolene fra ovennevnte formel V alkyleres med et eddiksyrederivat med formel VII
hvori R 4 , R 5 og Y har ovennevnte betydning og W har betydningen av en nukleofug gruppe som eksempelvis brom, klor, jod, p-toluensulfonyl eller metansulfonyl, til forbindelser med formel V hvori R 1 0 betyr en rest av ovennevnte formel VI og restene R 1 til R 5, Y og Z har ovennevnte betydning, disse, for det tilfelle at Z har betydningen av beskyttelsesgruppen med formel III, overføres ved alkalisk eller sur hydrolyse i forbindelsene med formel I og eventuelt omdannes disse forbindelser med formel I ved sur eller alkalisk forsåpning resp. sur katalysert forestring eller omforestrings-reaksjon vekselsidig i hverandre og eventuelt overføres forbindelser med formel I i deres fysiologisk tålbare salter.
Fremstilling av fenolderivatene med formel V (R 1 0 = hydrogen) foregår på i og for seg kjent måte ved at fenolderivatene med formel IV omsettes med karboksylsyrederivater med formel II etter typen av Friedel-Crafts-acylering (jfr. Houben-Weyl, bind VII/2a, side 15-62, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1973), idet det som Friedel-Crafts-katalysator fortrinnsvis finner anvendelse av aluminiumklorid. Alle for Friedel-Crafts-acylering vanlige oppløsningsmidler kan finne anvendelse, spesielt egnet er klorerte hydrokarboner som f.eks. metylenklorid eller 1,2-dikloretan, men også svovel-karbon kan være fordelaktig. Omsetningene foretas mellom -20 og 100°C med 1-4 ekvivalente katalysator, for unngåelse av biprodukter arbeider man fortrinnsvis ved temperaturer under 40°C og støkiometriske mengder katalysator.
Til overføring av fenoleterene med formel V i fenolene V (R<10>= hydrogen) egner det seg spesielt for R<10>
= metyl, alle vanlige spaltningsreagenser for aryl-alkyl-etere, spesielt foretrukket er bortribromid og aluminiumklorid, idet det som reaksjonsmedier spesielt anvendes klorerte hydrokarboner som metylenklorid og 1,2-dikloretan ved temperaturer mellom -20 og +80°C, fortrinnsvis imidlertid mellom +20 og +50°C. Men også i smelter av vannfri pyri-diniumhalogenider, spesielt pyridinhydroklorid, går spalt-ningen for seg ved temperaturer mellom 120 og 200°C, spesielt mellom 160 og 190°C.
For unngåelse av bireksjoner anvendes i den etter-følgende alkyleringsreaksjon fortrinnsvis slike fenoler V (R 1 0 = hydrogen) hvis sulfonamidgruppe er beskyttet mot alkylering, dvs. hvori Z har betydningen av III. Det lykkes imidlertid også å alkylere fenoler med formel V (R<10>= hydrogen) med fri sulfamoylgruppe temmelig selektivt ved OH-gruppen, idet man omsetter med litt overskudd av alkyleringsmiddel med formel VII og en svak hjelpebase, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat eller kaliumkarbonat i et polart aprotisk oppløsningsmiddel som spesielt aceton, metyletylketon, dimetylformamid. dimetylacetamid eller N-metylpyrro-lidon fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C. For de tilfeller hvori de resulterende forbindelser med formel V (R 1 0 = gruppe med formel VI) dessuten må overføres i produktene I er f.eks. hydrolysen av estere (R c i betydningen av alkyl) til de frie fenoksyeddiksyrer (R c = H) er samtidig å foreta med en eventuell nødvendig avspaltning av sulfon-amidbeskyttelsesgruppen (Z i betydningen av formel III) såvel ved hjelp av en base som også en syre i nærvær av vann. Foregår avspaltningen under sure betingelser, så finner fortrinnsvis en sterk mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre anvendelse. Forsåpes derimot alkalisk, så anvendes fortrinnsvis sterke uorganiske baser som alkali-•eller jordalkalibaser som f.eks. litium-, natrium- eller bariumhydroksyd, men også sterke organiske baser som kvartære ammoniumhydroksyder, f.eks. tetraetylammoniumhydroksyd kan benyttes. Som oppløs-ningsmiddel akn det finne anvendelse praktisk talt et hvilket som helst oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjons-deltagerne, som f.eks. alkoholer, fortrinnsvis metanol, eller, hvis det hydrolyseres surt, alkansyrer som f.eks. eddiksyre. Pr. forsåpbar gruppe må det minst tilsettes en ekvivalent vann til reaksjonsblandingen,for det meste anvendes imidlertid et større overskudd eller vann alene tjener som oppløs-ningsmiddel hvilket spesielt er fordelaktig for alkalisk forsåpning. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis arbeides ved sure spaltninger ved oppløs-ningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsproduktenes isolering foregår mest hensiktsmessig ved at man i kokevarme tilsetter et ikke-oppløsningsmiddel som f.eks. vann til reak-sjonsblandingen, produktet faller da ut vanligvis ved av-kjøling krystallinsk. Ved alkalisk forsåpning arbeider man vanligvis ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur og feller etter nøytralisering over-skytende base ved tilsetning av ytterligere syre, eventuelt kokesalt, de frie syrer med formel I (R<6>hydrogen), fil-trerer eller ekstraherer med et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis eddiksyreetylester og omkrystalliserer eventuelt.
I den følgende tekst betyr "værelsetemperatur" 20 - 25°C.
De fysiologisk tålbare salter ifølge oppfinnelsen omfatter saltene av alkali- og jordalkalimetaller og av ikke-toksiske organiske baser, f.eks. av etanolamin, di-etanolamin, trishydroksymetylmetylamin, N-metylglukamin eller L-arginin.
Ifølge oppfinnelsen kan det foruten de i utførelses-eksemplene omtalte forbindelser fås også de i følgende tabeller oppstilte forbindelser med den generelle formel I.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I samt deres fysiologisk tålbare salter er diuretika og saluretika med ekstra urikosurisk komponent. De kan anvendes som farma-søytika i human- og veterinærmedisin. Dertil administreres de i doseringer på 1 - 50 mg/kg legemsvekt og dag oralt, parenteralt eller intravenøst. Alene eller i kombinasjon med andre blodtrykksenkende karutvidende eller diuretisk virksomme stoffer egner de seg såvel til behandling av hypertoni som også til behandling av kardialt, renalt eller hepatisk betingede ødemer og andre foreteelser som er å tilbakeføre på forstyrrelser av elektrolyttbalansen. Derved ligger den spesielle betydning av ovennevnte forbindelser i deres dob- belte virkning som diuretika og urikosurika. Det er kjent at under en diuretisk behandling med kjente diuretika øker i mange tilfeller urinsyrekonsentrasjonen i en pasients blod. En økning av urinsyrespeilet er et alvorlig problem ved gikt-pasienter. Dessuten anses et øket urinsyrespeil mer og mer som risikofaktor ved hjertesykdommer. Derfor kan den diuretiske virkning med samtidig utskillelse av urinsyre anses som en hovedfordel av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre salidiuretisk virksomme stoffer og andre virknings-typer. Spesielt er det å nevne: Spironolakton, triamtere, amilorid og andre K<+->retinerende forbindelser. Men også andre rent blodtrykksenkende forbindelser kommer på tale som muligekombinasjonspartnere, f.eks. hydralazin, klonidin, reserpin og spesielt også beta-blokkerende stoffer som f.eks. metoprolol eller penbutolol.
Virksomme mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres en pasient på forskjellig måte, f.eks. oralt i form av kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller også intravenøst som sterile oppløsninger.
De frie syrer som selv er virksomme kan formuleres og av grunner som stabilitet, bedre krystalliserbarhet, bedre oppløselighet etc. også administreres i form av deres farma-søytisk tålbare salter.
For en oral administrering kan de virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen blandes med et fortynningsmiddel eller spisbar bærer, innesluttes i gelatinkapsler eller presses til tabletter. For en oral terapeutisk administrering kan de virksomme forbindelser innarbeides i bærere og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummi osv. Disse preparater skal inneholde minst 0,5% av virksomt stoff, i avhengig-het av deres spesielle form kan innholdet imidlertid svinge mellom 4 og 70% av enhetens vekt. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er dimensjonert således at det kan oppnås en egnet dosering. Foretrukket i blandinger og prepa rater inneholder pr. oral enhetsdose mellom 10 og 300 mg av den virksomme forbindelse.
Tabletter, piller, kapsler, pastiller osv. kan dessuten inneholde følgende bestanddeler: Bindemidler som mikro-krystallin cellulose, tragantgummi og gelatiner; bærere som stivelse eller laktose, sprengmidler som alginsyre, mais-stivelse osv., glidemidler som magnesiumstearat eller kollo-. idalt silisiumdioksyd, søtningsmidler som rørsukker eller sakkarin eller et aromastoff som peppermynte, metylsalicylat eller orangearoma.
I tilfelle en enhetsdosis i kapselform kan disse ved siden av de nevnte stoffer også inneholde en flytende bærer, f.eks. en olje. Tabletter eller dragéer kan f.eks. også
være utstyrt med sukkere, skjellakk eller andre tarmopp-løselige overtrekk. En sirup kan ved siden av den virksomme forbindelse dessuten inneholde rørsukker som søtningsstoff, bestemte konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. De til fremstilling av blandingene anvendte materialer bør være farmasøytisk rene og ugiftige i de mengder som tilsettes.
For en parenteral terapeutisk administrering kan de virksomme forbindelser ifølge oppfinnelsen innarbeides i en oppløsning eller suspensjon. Slike preparater skal minst inneholde 0,1% av den aktive forbindelse, imidlertid kan innholdet variere mellom 0,5 og 30 vekt-%. Preparatene har et slikt innhold av virksom forbindelse at en egnet enhetsdose kan fås. Blandingene og preparatene ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis mellom 10 og 500 mg aktivt stoff pr. parenteral doseringsenhet.
Oppløsningene og suspensjonene kan inneholde følg-ende komponenter: Et sterilt fortynningsmiddel som vann til injeksjon, saltoppløsning, ikke-flyktig olje, polyetylen-glykol, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske opp-løsningsmidler, antibakterielle midler som benzylalkohol; antioksydanter som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; geleringsmidler som etylendiamintetraeddiksyre; puffere,
som acetater, sitrater eller fosfater, og midler til inn-stilling av toksisiteten som koksalt eller dekstrose._ De \
parenterale preparater kan fylles i ampuller, engangs-sprøyter eller fleregangers doseflasker av glass og plast.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksemp_el_1_
2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
a) 4- metoksy- 3'- sulfamoyl- 2, 3, 4'- triklorbenzofenon
I en suspensjon av 610-g (4,6 mol) aluminiumklorid
settes porsjonsvis under omrøring ved -10°C 635 g (2,5 mol) 4-klor-3-sulfamoyl-benzosyreklorid. Det omrøres ca. 30 min. ved -10 til -5°C og tildryppes deretter en oppløsning av 354 g (2,0 mol) 2,3-dikloranisol i 0,6 liter metylenklorid.
Den dannede blanding omrøres ved værelsetemperatur til HCl-utviklingen er avsluttet (2-5 dager), helles på en blanding av ca. 6 kg is og 1,5 liter konsentrert saltsyre, avsuges det utfelte faste stoff, vaskes godt med vann, natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og igjen vann, tørkes og krystalliseres fra aceton, etanol eller dimetylformamid-vannblanding. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 219-221°C.
b) 4- hydroksy- 3'- sulfamoyl- 2, 3, 4'- triklorbenzofénon
I en omrørt suspensjon av 21 g (0,053 mol) 4-metoksy-3'-sulfamoyl-2,3,4'-triklorbenzofenon i ca. 400 ml toluen dryppes ved -20°C 25 ml (0,26 mol) bortribromid. Etter 5 dager omrøring ved værelsetemperatur helles den rødbrune blanding under kraftig omrøring på ca. 0,7 liter iskold, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, det beige-fargede, faste stoff adskilles ved frasugning, vaskes med fortynnet saltsyre og vann og tørkes i vakuumeksikkator over fosforpentoksyd. Kremfarget pulver av smeltepunkt 214-218°C (under spaltning).
Et omtrent likeverdig produkt får man også ved ca. 3-timers oppvarmning av en blanding av samme utgangsmateriale med 2,5 vektdeler vannfritt pyridinhydroklorid til 180°C under nitrogen og etterfølgende innføring av den ennå flytende smelte i en is-saltsyre-blanding, vasking og tørk-
ning av det dannede beige-fargede, faste stoff.
c) 2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre-metylester
En blanding av 58 g (0,152 mol) 4-hydroksy-3'-sulfa-moy1-2,3,4<1->triklorbenzofenon, 21 g (0,152 mol) malt kaliumkarbonat og 2,2 g (0,015 mol) natriumjodid oppløses respek-tivt suspenderes i ca. 1,2 liter avgasset metyletylketon. Man lar det meget langsomt ved værelsetemperatur tildryppe 29 g (0,195 mol) bromeddiksyremetylester, lar det etter-omrøre til fullstendig omsetning (tynnsjiktskromatografisk kontroll, 2-6 dager), filtrere, vasker filterkaken godt med varm aceton, inndamper filtratet på rotasjonsfordamper til tørrhet, digererer residuet inntil krystallisering med vann, adskiller det faste stoff, koker det med litt metanol, av-suger etter avkjøling og tørker i godt vakuum. Hvitt til kremfarget pulver av smeltepunkt 191-194°C. Etter omkrystallisering fra metanol-aceton: Fargeløse krystaller av smeltepunkt 203-206°C. d) 2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre 31,6 g (70 mmol) 2,3-diklor-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl) -f enoksyeddiksyremetylester (1c) suspenderes i ca.. 700 ml metanol. Ved 0°C tildryppes i løpet av 1 time 1 liter 0,15 N vandig litiumhydroksydoppløsning under omrøring. Man lar det omrøre natten over ved en temperatur mellom 0 og 10°C, blander deretter den klare oppløsning med 1,5 kg is og 0,5 liter mettet koksaltoppløsning, innstiller ved dråpevis tilsetning av 2 N saltsyre (ca. 70 ml) på pH 3, sentrifugerer det voluminøse lyse bunnfall, vasker sentrifugatet en gang med vann og omkrystalliserer fra en eddiksyre-vann-blanding under tilsetning av aktivkull og tørker ved 80°C og 150 torr over fosforpentoksyd. Fargeløse småblader av smeltepunkt 184-186°C.
Eksemgel_2
5- klor- 2- mety1- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
Forbindelsen fremstilles analogt den i eksempel 1 omtalte reaksjonsrekkefølge, imidlertid med 5-klor-2-metyl-anisol som utgangsmateriale. Mellomproduktene og slutt-produktene har følgende smeltepunkter: a) 2,4'-diklor-4-metoksy-5-metyl-3'-sulfamoylbenzofenon, smeltepunkt 172-173°C b) 2,4'-diklor-4-hydroksy-5-metyl-3'-sulfamoylbenzofenon, smeltepunkt 230-234°C c) 5-klor-2-metyl-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-fenoksy-eddiksyremetylester, smeltepunkt 165-169°C d) 5-klor-2-metyl-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-fenoksyeddiksyre, smeltepunkt 224-246°C
Eksemgel 3
3- klor- 2- metyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
Forbindelsen fremstilles analogt den i eksempel 1 omtalte reaksjonsrekkefølge, imidlertid.med 3-klor-2-metyl-anisol som utgangsmateriale. Mellomproduktene og slutt-produktene har følgende smeltepunkter: a) 2,4'-diklor-4-metoksy-3-metyl-3<1->sulfamoylbenzofenon, smeltepunkt 222-224°C b) 2,4'-diklor-4-hydroksy-3-metyl-3'-sulfamoylbenzofenon, smeltepunkt 220-224°C c) 3-klor-2-metyl-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-fenoksy-eddiksyremetylester, smeltepunkt 192-196°C d) 3-klor-2-metyl-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-fenoksyeddiksyre, smeltepunkt 182-184°C
Eksemp_el_4
Forbindelsen fremstilles analogt den i eksempel 1 omtalte reaksjonsrekkefølge, imidlertid med 2-klor-3-metyl-anisol som utgangsmateriale. Mellomproduktene og slutt-produktene har følgende smeltepunkter:
a) 3,4'-diklor-4-metoksy-2-metyl-3<1->sulfamoylbenzofenon, smeltepunkt 186-188°C b) 3,4'-diklor-4-hydroksy-2-metyl-3<1->sulfamoylbenzofenon, smeltepunkt 194-197°C c) 2-klor-3-metyl-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-fenoksy-eddiksyremetylester, smeltepunkt 152-154°C d) 2-klor-3-metyl-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-fenoksy eddiksyre, smeltepunkt 178-180°C Eksemp_el_5 2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre-etylester a) Forbindelsen fremstilles analogt den i eksempel 1 under 1c omtalte fremgangsmåte, imidlertid anvendes klor-eddiksyreetylester istedenfor bromeddiksyremetylester, og produktet renses ved søylekromatografi på kiselgel med Cl^C^-eddikester som elueringsmiddel og omkrystalliseres fra etanol-vann. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 146-148°C. b) 4,4 g (10 mmol) 2,3-diklor-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl) -f enoksyeddiksyre (eksempel 1) blandes med 150 ml
etanol, 0,2 g sterkt sur ioneutvekslerharpiks ("Dowex 50 W") og 50 ml toluen og omrøres under tilbakeløp (ca. 4 timer) til avslutning av vannutskilling i vannutskiller. Ione-utveksleren adskilles ved filtrering, filtratet inndampes i. vakuum og residuet omkrystalliseres fra en etanol/aceton/- vannblanding. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 145-148°C.
Eksempel_6
2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre-tert- butylester
Forbindelsen fremstilles analogt den i eksempel 1 under punkt 1c omtalte arbeidsmåte idet man imidlertid anvender bromeddiksyre-tert-butylester istedenfor bromeddiksyremetylester, og produktet omkrystalliseres etter søyle-kromatografisk rensning på kiselgel med Cr^C^-eddikester (20:1 til 3:1) som eluens fra isopropanol-vann og tørkes.
Blassgule krystaller av smeltepunkt 145-147°C.
Eksemp_el_7
2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre-metylester
Forbindelsen er identisk med det i eksempel 1 under punkt 1c omtalte mellomprodukt og kan fremstilles som angitt der eller fås på følgende måte: 4,4 g (10 mmol) 2,3-diklor-4-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-fenoksyeddiksyre (dannet ifølge eksempel 1d) oppløses i 200 ml vannfri metanol og hensettes etter tilsetning av 1 ml konsentrert svovelsyre ca. 1 dag ved værelsetemperatur. Man frasuger det utfelte faste stoff, tørker i vakuum. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 208-210°C.
Eksemp_el_8
2, 3- dimetyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
40 g (0,3 mol) aluminiumklorid suspenderes i 300 ml metylenklorid og ved isbadtemperatur under fuktighetsutelukkelse innrøres 25,4 g (0,1 mol) 4-klpr-3-sulfamoyl-benzoylklorid. Man lar det etteromrøre i 45 minutter og tilsetter deretter ved 0°C under omrøring 18 g (0,1 mol) 2,3-dimetylfenoksyeddiksyre porsjonsvis. Man lar det videre-omrøre ved værelsetemperatur idet blandingen etter hvert blir viskøs. Etter flere dagers henstand spaltes med isvann-saltsyre-blanding, den vandige fase utrystes flere ganger med eddiksyreetylester, de organiske faser tørkes, inndampes på rotasjonsfordamper, og det harpiksaktige residuum omkrystalliseres først fra isopropanol og deretter fra vandig eddiksyre hver gang under tilsetning av aktivkull. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 186-190°C.
Eksem<pe>l_9
2, 3- dimetyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre-metylester
4,0 g (10 mmol) 2,3-dimetyl-4-(4-klor-3-sulfamoyl-
benzoyl)-fenoksyeddiksyre (eksempel 9) oppløses i nøyaktig tilstrekkelig mengde kokende metanol og videreoppvarmes 15 minutter. De etter langsom avkjøling og utrivning dannede fargeløse krystaller samles og befris for oppløsningsmiddel i vakuum, smeltepunkt 157-162°C.
Eksemp_el_1_0
3- metyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl) fenoksyeddiksyre
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 9, imidlertid med 3-metylfenoksyeddiksyre som utgangsmateriale.~Farge-løse krystaller av smeltepunkt 208-211°C.
2- metyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
Denne forbindelse fremstilles analogt den i eksempel 9 omtalte måte, imidlertid med 2-metylfenoksyeddiksyre som
utgangsmateriale. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 198-200°C.
<Ek>sem<p>_<el>_2<2>
2, 6- dimetyl- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 9, imidlertid med 2,6-dimetylfenoksyeddiksyre som utgangsmateriale. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 237-240°C.
Eksemp_el_1_3
2- klor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
Forbindelsen fremstilles analogt eksempel 9, idet det imidlertid anvendes 2-klorfenoksyeddiksyre istedenfor 2,3-dimetylfenoksyeddiksyre som utgangsmateriale, og kompo-nentene omrøres i 1,2-dikloretan ca. 3 dager ved ca. 50°C. Råproduktet renses flere på hverandre følgende omkrystalli-seringer fra vann-aceton og isopropanol-toluen. Hvite krystaller av smeltepunkt 163-167°C.
Eksemgel 14
2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre
a) 4- metoksy- 3'- dimetylaminometylenaminosulfonyl- 2, 3, 4'-triklorbenzofenon
19,7 g (50 mmol) 4-metoksy-31-sulfamoyl-2,3,41 - triklorbenzofenon suspenderes i 200 ml metylenklorid og blandes ved værelsetemperatur under fuktighetsutelukkelse med 20 ml dimetylformamiddimetylacetal. Det inntrer under omrøring hurtig oppløsning som hensettes natten over. Inn-dampning til tørrhet og omkrystallisering av residuet fra isopropanol-dimetylformamid gir blassgule krystaller av smeltepunkt 200-202°C.
b) 4- hydroksy- 3'- dimetylaminometylenaminosulfonyl- 2, 3, 4'-triklorbenzofenon 4 5 g (0,1 mol) 4-metoksy-3'-dimetylaminometylenamino-sulf onyl-2 , 3 , 4 ' -triklorbenzof enon (trinn a) suspenderes i 250 ml tørr 1,2-dikloretan og omrøres under nitrogenatmosfære. Porsjonsvis tilsettes 54,2 g (0,4 mol) aluminiumklorid idet temperaturen øker til ca. 35°C og blandingen blir omtrent homogen. Ved 40-50°C omrøres så lenge inntildet i tynnsjikts-kromatogram ikke mer er påvisbart utgangsmateriale (ca. 5 timer). Til den forbigående, harpiksaktige blanding settes under ytre avkjøling hurtig isvann og etteromrøres til utskillelse av et krystallinsk fast stoff. Dette frasuges, vaskes nøytralt med vann, tørkes og omkrystalliseres fra metanol under tilsetning av aktivkull.j Grågule krystaller av smeltepunkt 19 6-198°C.
c) 2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- dimetylaminometylenaminosulfonyl-benzyl)- fenoksyeddiksyremetylester
4,3 g (10 mmol) 4-hydroksy-3'-dimetylaminometylen-aminosulf onyl-2 , 3 , 4 ' -triklorbenzof enon (trinn b), 1,7 g
(12 mmol) finmalt kaliumkarbonat, 0,75 g natriumjodid, 20 ml tørr dimetylformamid og 1,8 g (13 mmol) bromeddiksyremetylester has sammen i denne rekkefølge, omrøres heftig under tynnsjiktskromatografisk kontroll til fullstendig omsetning (ca. 4 timer) ved værelsetemperatur. Til opparbeidelse heller man på iskold, fortynnet saltsyre, frasuger det lysegule,
faste stoff og omkrystalliserer det fra metanol-eddikester. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 130-132°C. d) 2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl)- fenoksyeddiksyre 44,5 g (0,09 mol) 2,3-diklor-4-(4-klor-3-dimetyl-aminometylenaminosulfonylbenzoyl)-fenoksyeddiksyremetylester (trinn c) omrøres under tilbakeløp i en blanding av 150 ml eddiksyre, 450 ml vann og 45 ml konsentrert saltsyre i 3 timer idet det oppstår en klar, fargeløs oppløsning. Ved langsom avkjøling oppstår en finkrystallinsk utfelling som frasuges, omkrystalliseres under eventuell tilsetning av aktivkull fra eddiksyre-vann. Fargeløse krystaller av smeltepunkt 186-188°C.
Eksemp_el_1_5
2-/2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl) 7~ fenoksypropion-syre
Forbindelsen fremstilles analogt den i eksempel 15 angitte reaksjonsrekkefølge, imidlertid i trinn c) med 2-brom-propionsyreetylester som alkyleringsmiddel (ved 50°C). Mellomproduktet og sluttproduktet har følgende smeltepunkter: c) 2-/2,3-diklor-4-(4-klor-3-dimetylaminometylenamino-sulfonylbenzoyl) 7- fenoksypropionsyreetylester, smeltepunkt 141-143°C d) 2-/2 ,3-diklor-4- (4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)_7l -fenoksy-propionsyre, smeltepunkt ca. 145°C (holder hårdnakket fast
på oppløsningsmiddelrester).
Eksempel _1_§
2-/ 2, 3- diklor- 4-( 4- klor- 3- sulfamoylbenzoyl) 7~ fenoksy- 2-metylpropionsyre
Forbindelsen fremstilles analogt den i eksempel 15 omtalte reaksjonsrekkefølge, imidlertid i trinn c) med 2-brom-2-metylpropionsyreetylester som alkyleringsmiddel ved en reaksjonstemperatur på ca. 60°C og ca. 20 timers reak-sjonstid. Mellomproduktet (etter søylekromatografisk rensning) og sluttproduktet har følgende smeltepunkter: c) 2-/2,3-diklor-4-(4-klor-3-dimetylaminometylenamino-sulf ony lbenzoyl )_7f enoksy-2-metylpropionsyreety les ter,
smeltepunkt 112-114°C.
d) 2-/2 , 3-diklor-4- (4-klor-3-sulf amoylbenzoyl)_7-f enoksy-2-metylpropionsyre, smeltepunkt 219-220°C.

Claims (10)

  1. . 1 . Forbindelse med formel V
    hvori 12 3 R , R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller alkoksy med 1 til 4 C-atomer, 1 2 idet imidlertid R og R ikke samtidig kan bety hydrogen og idet R 1 og R 2 også sammen kan bety en bro av 2 til 5 metylengrupper eller metylendioksy, 1 0 R betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer, en fenol- beskyttelsesgruppe, hydrogen eller en rest med formel VI
    4 5 R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer eller er bestanddel av en 3- til 7-leddet mettet karbocyklisk ring og 6 6 Y betyr OR hvori R betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer som eventuelt kan være substituert med hydroksy eller alkoksy med 1 til 3 C-atomer, eller R betyr aralkyl med 7 til 9 C-atomer eller Y betyr en overfor Lewis-syre stabil beskyttelsesgruppe av karboksylfunksjon og Z betyr to hydrogenatomer eller en beskyttelsesgruppe med formel
    hvori 7 R betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer og 8 9 R og R betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel I
    hvori R^, R^ , R^, R^, R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning.
  3. 3. Forbindelse med formel V ifølge krav 1, karakterisert ved at 12 3 Z betyr to hydrogenatomer, R , R og R betyr hydro- gen, halogen og/eller metyl, R 1 0 betyr
    med R 4 og R for hydrogen og/eller metyl og R 6 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 C-atomer eller benzyl.
  4. 4. Forbindelse med formel V ifølge krav 1, karakterisert ved at Z betyr to hydrogenatomer, 12 3 R , R og R betyr klor, metyl og/eller hydrogen,R^ betyr
    R 4 og R 5 er hydrogen og R 6 er lik hydrogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer.
  5. 5. Forbindelse med formel V ifølge krav 1, karakterisert ved at Z betyr to hydrogenatomer, R betyr
    1 2 R og R betyr klor eller metyl og 3 6 R til R betyr hydrogen.
  6. 6. Forbindelse med formel V ifølge krav 1, karakterisert ved atZ betyr to hydrogenatomer og 12 3 10 R , R og R har den i krav 1 angitte betydning og R betyr hydrogen.
  7. 7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel V ifølge krav 1, karakterisert ved at et karboksylsyrederivat med formel II,
    hvori Z har den i krav 1 definerte betydning, og X betyr en "Leaving-gruppe", omsettes med et fenolderivat med den gene- reile formel IV
    hvori 12 3 R , R og R her den i krav 1 angitte betydning og R <10> betyr a) alkyl med 1 til 4 C-atomer, b) en annen egnet fenolbeskyttelsesgruppe eller c) hydrogen eller d) en rest med formel VI,
    hvori R 4 og R 5 har den i krav 1 angitte betydning og Y betyr OR^, idet R^ har den i krav 1 angitte betydning eller betyr en overfor Lewis-syre stabil beskyttelsesgruppe av karboksylfunksjonen, på i og for seg kjent måte til forbindelse med den generelle formel V
    hvori 12 3 10 R , R , R , R og Z har den ovennevnte betydning, (idet forbindelser med formel V hvori Z betyr to hydrogenatomer og R 1 0 betyr en rest med formel VI er identisk med forbind-eiser med formel I) og disse, hvis R 1 0 betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer eller en annen egnet fenolbeskyttelsesgruppe, overfører avspaltning av resten R <10> i fenolene med formel V hvori R <10> betyr hydrogen og R <1> til R <3> og Z har ovennevnte betydning, idet forbindelse med formel V hvori Z har betydningen av en beskyttelsesgruppe med formel III danner seg på i og for seg kjent måte av forbindelser med ubeskyttet sulfonamidgruppe (Z er lik to hydrogenatomer) eller lar seg overføre i disse, fenolene i den ovenfor angitte formel V alkyleres med et eddiksyrederivat med formel VII
    hvori R 4 , R 5 og Y har ovennevnte betydning og W har betydningen av en nukleofug gruppe, til forbindelse med formel V 1 0 hvori R betyr en rest av ovennevnte formel VI og restene R 1 ti. l R 5, Y og Z har ovennevnte betydning, og disse, hvor det er tilfelle at Z har betydningen av beskyttelsesgruppen med formel III, overføres ved alkalisk eller sur hydrolyse til forbindelser med formel I, eventuelt omdanner disse forbindelser med formel I ved sur eller alkalisk forsåpning resp. sur katalysert forestring eller omforestringsreaksjoner vekselsidig i hverandre og forbindelser med formel V overfø res eventuelt i deres fysiologisk tålbare salter.
  8. 8. Forbindelser ifølge et av kravene 2 til 5 til anvendelse som legemiddel.
  9. 9. Middel inneholdende en forbindelse ifølge et av kravene 2 til 5.
  10. 10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 2 til 5 som legemiddel.
NO833157A 1982-09-04 1983-09-02 Sulfamoylbenzofenon-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser NO833157L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823232922 DE3232922A1 (de) 1982-09-04 1982-09-04 Sulfamoylbenzophenon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO833157L true NO833157L (no) 1984-03-05

Family

ID=6172480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO833157A NO833157L (no) 1982-09-04 1983-09-02 Sulfamoylbenzofenon-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0104483A3 (no)
JP (1) JPS5973563A (no)
KR (1) KR840006334A (no)
AU (1) AU1867883A (no)
DE (1) DE3232922A1 (no)
DK (1) DK402083A (no)
ES (1) ES8500054A1 (no)
FI (1) FI833118A (no)
GR (1) GR78942B (no)
IL (1) IL69641A0 (no)
MA (1) MA19893A1 (no)
NO (1) NO833157L (no)
NZ (1) NZ205469A (no)
PT (1) PT77286B (no)
ZA (1) ZA836512B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3317884A1 (de) * 1983-05-17 1984-11-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 5-(4-chlor-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
JP2004517804A (ja) * 2000-06-28 2004-06-17 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド 心臓血管病の治療法
EP1883405A4 (en) 2005-05-09 2010-01-27 Takeda Pharmaceuticals North A METHODS OF TREATING NEPHROLITHIASIS
CN103298466B (zh) 2010-09-10 2015-11-25 武田制药美国有限公司 茶碱和非布索坦的联合治疗方法
JP5363636B2 (ja) * 2011-10-21 2013-12-11 ファイザー・リミテッド 新規な塩および医学的使用
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1129478B (de) * 1957-11-04 1962-05-17 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Benzophenonsulfonamiden

Also Published As

Publication number Publication date
DK402083D0 (da) 1983-09-02
PT77286B (fr) 1986-04-09
EP0104483A3 (de) 1984-08-15
GR78942B (no) 1984-10-02
DK402083A (da) 1984-03-05
AU1867883A (en) 1984-03-08
ES525333A0 (es) 1984-10-01
ZA836512B (en) 1985-03-27
EP0104483A2 (de) 1984-04-04
KR840006334A (ko) 1984-11-29
FI833118A (fi) 1984-03-05
ES8500054A1 (es) 1984-10-01
JPS5973563A (ja) 1984-04-25
NZ205469A (en) 1986-04-11
FI833118A0 (fi) 1983-09-01
MA19893A1 (fr) 1984-04-01
DE3232922A1 (de) 1984-03-08
PT77286A (fr) 1983-10-01
IL69641A0 (en) 1983-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE411897B (sv) Forfarande for framstellning av nya 1-aryloxi-2-hydroxi-3-alkinylaminopropaner
IL25505A (en) Aminothiophene derivatives and process for their manufacture
NO833157L (no) Sulfamoylbenzofenon-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
CA1153766A (en) Thioxo-1h-benz(de)isoquinoline-2(3h)- acetic acid derivatives
EP0266102B1 (en) Quinoxalinone derivatives
US3506658A (en) 2-(10-methyl-2-phenoxazinyl)propionic acid
EP0019440A1 (en) Benzimidazolone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
US4285935A (en) Dehydropeptide compounds, their production and their medical use
US4161533A (en) 5-Sulfamoyl-orthanilic acids and process for their preparation
JPS6225149B2 (no)
US4574128A (en) 5-(4-Chloro-3-sulfamoylbenzoyl)-2,3-dihydro-2-benzofurancarboxylic acids and their compositions having diuretic, saluretic and uricosuric activity
KR840001034B1 (ko) 디하이드로니코틴산 유도체의 제조방법
US3133933A (en) Certain
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
US4255585A (en) Benzoheterocyclic derivatives of phenoxyacetic acid
NO154840B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-amino-3,4-dihydropyridinderivater.
US3047571A (en) Derivatives of oxopiperidinyl phenthiazines
US3152123A (en) Process for the preparation of benzo-
US3431263A (en) Certain 2-benzenesulfonamido-5-oxypyrimidines
US4374261A (en) 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxo-nicotinic acid and esters thereof
US4268685A (en) Salicylamide esters and related pharmaceutical composition
KR820002296B1 (ko) 모라노린의 n-치환 유도체의 제조방법
IL42562A (en) Pharmaceutical compositions containing 3-amino-pyrazol-5-ones