NL8901433A - Carboplatinpreparaat. - Google Patents

Description

Korte aanduiding: Carboplatinpreparaat.

Carboplatin is een bekend cytostaticum. Tot dusver is dit middel als drooggevroren produkt in de handel gebracht en het wordt derhalve vóór de toediening gereconstitueerd. Uiteraard zou een gerede oplossing een veel voordeliger preparaat zijn, maar carboplatin is niet stabiel in een eenvoudige waterige oplossing. Zoals door onderzoek gebleken is, kan carboplatin volgens verschillende mechanismen ontleden, waarbij o.a. de zeer giftige verbindingen di-^x-hydroxo-bis (cis-diairodneplatina (II)) en tri^-hydroxo-tris (cis-diammineplatina (II)), kunnen ontstaan.

Gevonden werd nu, dat een gebufferde oplossing in een bepaald pH-traject voldoende stabiel is om als carbcplatinprepraraat te worden toegepast.

De uitvinding verschaft derhalve een carboplatinpreparaat, dat tot kenmerk heeft, dat het vorm heeft van een oplossing van carboplatin in water, die gebufferd is op een pH van 2-6,5.

In het bovenste deel van dit traject is de stabiliteit aanvaardbaar, maar deze is nog beter bij wat lagere pH. Verder is het injecteren van de oplossing natuurlijk onaangenamer, naar mate de pH lager is. Derhalve is de oplossing bij voorkeur gebufferd op een pH van 2,5-4,5 en nog meer bij voorkeur op een pH van 3,1-3,5.

De maximale oplosbaarheid van het carboplatin bedraagt ca. 22 mg/ml. Men kan de concentratie van het preparaat van de uitvinding naar willekeur tot aan deze grens instellen; gewoonlijk wordt een therapeutische concentratie toegepast van 8-12 mg/ml, in het bijzonder omstreeks 10 mg/ml.

Als buffermiddel kan men eenvoudig een fosfaatbuffer gebruiken, waarmee, zoals bekend, de pH binnen een zeer ruim traject te regelen is.

Het verdient de voorkeur om een zo laag mogelijke bufferconcentra-tie te hebben, die echter voldoende buffercapaciteit heeft. In het algemeen kan men volstaan met een buffersterkte van ca. 0,01-0,03 M.

Het onderstaand, niet-beperkende voorbeeld licht de uitvinding nader toe.

Er werd een reeks carboplatinoplossingen met een concentratie van 10 mg/ml bereid met de volgende buffers en pH-^waarden: 1: Carboplatin in 0,01 M natrium-di-hydrogeenfosfaat, pH 2,5 met fos for zuur.

2-1: Carboplatin in 0,01 M natrium-di-hydrogeenf osf aat, pH 3,5 met fos- forzuur .

2-2: Carboplatin in 0,10 M natrium-di-hydrogeenf osf aat, ril 3,5 met fos- forzuur.

2-3: Carboplatin in 0,50 M mtrium-di-hydrogeenfosfaat, ρΗ 3,5 met fos- forzuur.

3: Carboplatin in 0,01 M natrium-di-hydrogeenf osf aat, pH 4,5 met fos for zuur.

4: Carboplatin in 0,01 M di-natrium-hydrogeenfosfaat, pH 5,5 met fos- forzuur.

5: Carboplatin in 0,01 M di-natrium-hydrogeenfosfaat, pH 6,5 met fos- forzuur.

6: Carboplatin in 0,01 M di-natrium-hydrogeenf osf aat, pH 7,5 met na triumhydroxide .

De bovengenoemde oplossingen werden gedurende 1, 2, 3 en 4 maanden bewaard onder de volgende omstandigheden:

A 0-8°C

B 20-22 °C (kamertemperatuur)

C 40°C

Van de oorspronkelijk bereide oplossing en na 1, 2, 3 en 4 maanden bepaalde men de pH en het gehalte aan carboplatin en ontledingsproduk-ten. De resultaten zijn als volgt:

Resultaten bij 0-8 °C

Resultaten bij kamertemperatuur

Resultaten bij 40°C

Uit de bovenstaande resultaten blijkt, dat een te hoge concentratie buffermiddel een ongunstige invloed heeft op de stabiliteit (oplossing 2-3). Voor het overige blijken de oplossingen in het pH traject t/m 6,5 zelfs bij 40"C goed stabiel te zijn.

Claims (6)

1. Carbcplat inpreparaat, met het kenmerk, dat het de vorm heeft van een oplossing van carboplatin in water, die gebufferd is (¾) een pH van 2-6,5.

2. Carboplatinpreparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het gebufferd is op een pH van 2,5-4,5.

3. Carboplatinpreparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk:, dat het gebufferd is cp een pH van 3,1-3,5.

4. Carboplatinpreparaat volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat het buffermiddel een fosfaatbuffer is.

5. Carboplatinpreparaat volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de buffer een concentratie van 0,01-0,03 M heeft.

6. Carboplatinpreparaat volgens een van de voorafgaande conclusies, met het kenmerk, dat de carboplatinconcentratie 8-12 mg/ml bedraagt.