NL9002412A - Injecteerbare oplossing en werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Description

Injecteerbare oplossing en werkwijze voor de bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe, paren-teraal bruikbare stabiele waterige farmaceutische samenstellingen, bij voorkeur injecteerbare oplossingen, die het zink-complex bevatten van bis-indoolalkaloïden, bij voorkeur vincristine (in het vervolg: VCR), vinblastine (in het vervolg: VBL) en 5'-nor-anhydrovinblastine (in het vervolg: 5'-nor-VBL). De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van deze samenstellingen door gebruik te maken van conserverende middelen.

Het is bekend dat bis-indool-verbindingen (alkaloïden) en van deze in het bijzonder VCR en VBL van natuurlijke oorsprong even als het sinds kort synthetisch bereide 5'-nor-VBL een vooraanstaande rol spelen in de anti-tumor therapie. Deze verbindingen werden respectievelijk gecommercialiseerd of beschreven in de verschillende farmacopeeën als zouten (hoofdzakelijk als respectievelijk sulfaten of difumaraten).

Het is ook bekend dat de injecteerbare doseringsvorm van de bovengenoemde actieve middelen een beslissende rol bezit in de strijd tegen kanker. Zo kwam de research en ontwikkeling in de tachtiger jaren naar voren van verschillende in-jecteerbare farmaceutische zouten. Op dit terrein moet de nadruk worden gelegd op de injecteerbare formulering beschreven in het Amerikaanse octrooischrift No. 4 619 935, waarvan de auteurs braken met de lyofiliseringstechniek die vroeger werd gebruikt en formuleerden de samenstelling als waterige oplossing in één-ampul-vorm om te worden opgezogen in de spuit.

Het principe van de oplossing beschreven in het bovengenoemde octrooischrift omvat het oplossen van VCR of, in latere publikaties (zie bijvoorbeeld het Hongaarse octrooischrift No. 191 538) VBL of vindesine in water in de vorm van hun sulfaatzouten in aanwezigheid van een acetaatbuffersysteem en dan inbrengen in de oplossing van een microbiologisch stabiliserend middel dat vereist is voor het bereiken van een stabiele oncologische samenstelling. De reeds vroeger algemeen bekende methyl- of propyl 4-hydroxybenzoaten werden gebruikt als stabilisatoren. Een belangrijk element van deze oplossing bestond daarin dat de waterige oplossing mannitol bevatte in een relatief hoge concentratie (100 mg/ml).

Er werden echter slechts een paar gegevens gevonden die duiden op een werkelijke stabiliteit onder de gegevens die betrekking hadden op een herkenning van ongetwijfeld pionierend karakter. In het bovengenoemde Hongaarse octrooischrift werd slechts bekend gemaakt dat 94 - 99 % van de oorspronkelijke concentratie van het VCR-sulfaat als injecteerbare oplossing werd behouden na een opslag bij 5 °C gedurende 9 maanden/ terwijl een stabiliteit van 98,7 - 100 % na 12 maanden werd gepubliceerd door de auteurs in het geval van VBL.

Hoewel een stabiliteit van 94 % na 9 maanden niet als voldoende kan worden aangemerkt, had de bovengenoemde oplossing ook een ander nadeel omdat de injecteerbare oplossingen een relatief hoog aantal componenten bevatten. Het is algemeen bekend dat er continu naar wordt gestreefd om in de in-jecteerbare samenstelling slechts de meest nóodzakelijke toevoegsels in te brengen en slechts in de laagst mogelijke hoeveelheden behalve het actieve bestanddeel.

Wegens de bovengenoemde nadelen werd gezocht naar verdere en betere oplossingen. Een dergelijke oplossing werd gerapporteerd bijvoorbeeld in het Hongaarse octrooischrift No. 195 513. De auteurs van dit octrooischrift, rijkelijk ondersteund door stabiliteitsgegevens, vonden dat waterige oplossingen van bis-indool-verbindingen uitstekend konden worden gestabiliseerd door het vormen van de complexen van de bis-in-dolen met sommige bivalente metalen, hoofdzakelijk zink (Zn2+) , calcium (Ca2+) of magnesium (Mg2+), respectievelijk in de waterige oplossing. Het bestaan van de complexen werd aangetoond door polarografische onderzoekingen. Het als resultaat van dit werkelijk overtuigende werk verkregen produkt bewees stabiel te zijn, maar toonde het nadeel dat het bestond uit een groot aantal componenten: bijvoorbeeld het produkt van Voorbeeld 1 bevatte 8 componenten boven het actieve bestanddeel. Namelijk werd een buffersysteem bestaande uit azijnzuur en natriumace-taat en, overeenkomstig aan de vroegere oplossing, een relatief hoge concentratie aan mannitol ook vereist toegevoegd aan de conserveermiddelen.

Het produkt gepubliceerd in het Europese octrooi-schrift No. 0 243 278 bleek ook nadelig te zijn vanuit hetzelfde oogpunt. Volgens deze laatste beschrijving werd 0,1 -2,2 massa % glycine, een buffersysteem met fosfaat-ionen en conserveermiddelen (in sommige gevallen zelfs 6 componenten), gebruikt voor de bereiding van stabiele injecteerbare oplossingen van de bis-indolen. Behalve het gebruik van een hoog aantal toevoegingen, waren de stabiliteitskenmerken van het produkt ook onvoldoende. Volgens de beschrijving bleef de oplossing stabiel bij een pH-waarde van 4,15 voor zoveel als 2 jaar; echter volgens onze eigen herhaalde metingen bevatte het produkt het onontleden actieve ingrediënt slechts in een hoeveelheid van 93 - 93,5 % na een opslag gedurende 6 maanden.

Derhalve is het doel van de onderhavige uitvinding een farmaceutische samenstelling te ontwikkelen en een werkwijze voor de bereiding daarvan, die stabieler is dan de formuleringen die bekend zijn tot op heden en die tegelijkertijd het laagste aantal en de minimum concentratie bevatten van toevoegsels volgens de hedendaagse eisen.

De onderhavige uitvinding is gebaseerd op het inzicht dat, onder de metaalcomplexen van bis-indolen het zinkcomplex de meest voordelige stabiliteitseigenschappen vertoont; derhalve werd ons ontwikkelingswerk gebaseerd op dit feit.

Verrassenderwijs werd gevonden dat het mannitolgehal-te, optredend met een hoge waarde (ongeveer 100 mg/ml) in de vroegere oplossingen in elk geval, niet alleen konden worden verminderd, maar ook volledig weggelaten. Het werd namelijk beweerd dat verrassenderwijs een buitengewoon stabiele waterige injecteerbare oplossing die geen bijzonder buffersysteem of mannitol vereiste kon worden bereid door portiegewijs toevoegen van gluconaten van bepaalde bivalente metalen aan het bovengenoemde alkaloïd-zinkcomplex in waterige oplossing.

Zo heeft de uitvinding betrekking op een parenteraal bruikbare farmaceutische samenstelling die bis-indoolalkaloïd bevat, omvattende het zinkcomplex van het bis-indoolalkaloïd-zout, bivalent metaalgluconaat en conserveermiddel opgelost in mono- of polyalcohol in een waterige oplossing.

De samenstelling volgens de uitvinding bevat: - vincristine, vinblastine of 5'-nor-anhydrovinblas- tine als bis-indoolalkaloïd? - calcium-, zink- of magnesiumgluconaat als gluconaat van bivalent metaal; - methyl- en/of propyl 4-hydroxybenzoaat als conserveermiddel ; en - ethanol, n-propanol, isopropanol, of ethyleen-glycol als mono- of polyalcohol.

Volgens een ander aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van een farmaceutische samenstelling die een bis-indoolalkaloïd bevat, omvattende het oplossen van een bis-indoolalkaloïdzout in water, het mengen ervan met een waterige oplossing van zinksulfaat, dan het behandelen van het alkaloïd-zinkcomplex dat zo wordt verkregen, met een waterige oplossing van het bivalente metaalgluconaat en het aanvullen van de resulterende waterige oplossing door toevoeging van een conserveermiddel opgelost in een mono- of polyalcohol.

In de werkwijze volgens de uitvinding: - vincristinesulfaat, vinblastinesulfaat of 5'-nor-anhydrovinblastine worden gebruikt als bis-indool-alkaloïdzouten; - calcium- of magnesium- of zinkgluconaat worden gebruikt als bivalente metaalgluconaten; - ethanol, n-propanol, isopropanol of ethyleen-glycol worden gebruikt als mono- of polyalcoholen; en - methyl en/of propyl 4-hydroxybenzoaten worden gebruikt als conserveermiddelen.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwij ze van de uitvinding wordt een waterige oplossing die VCR-zink-complex bevat, bereid uit een VCR-sulfaat-oplossing van 1,0 -1,5 mg/ml concentratie met zinksulfaat-oplossing, dan wordt een bivalent metaalgluconaat, bij voorkeur zink-, magnesium-of calciumgluconaat toegevoegd aan de bovengenoemde oplossing tot een concentratie van 1,5-2 mg/ml.

Volgens de werkwijze van de uitvinding kunnen stabiele waterige oplossingen die bij VBL-zink of 5’-nor-VBL-zink-complex bevatten, op overeenkomstige wijze als hierboven beschreven worden bereid.

Het belangrijkste voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding bestaat daarin dat ze geschikt is voor de bereiding van een parenteraal-bruikbare samenstelling die het bis-indool-actieve ingrediënt bevat en een stabiliteit bezit die behouden blijft gedurende ten minste 24 maanden, in aanwezigheid van een kleine hoeveelheid toevoegsels door gebruikmaking van een eenvoudige technologische procedure.

De stabiliteitsgegevens werden bepaald als in het volgende beschreven.

De stabiliteit van de injecteerbare oplossingen die de bis-indool-actieve bestanddelen bevatten, bereid volgens de voorbeelden, werden gecontroleerd met hogedrukvloeistofchroma-tografie-methode (HPLC) (zie: Pharmacopoea of the USA, Ed.

XXI, blz. 1118). De HPLC-methode werd ook gebruikt in de gevallen van vinblastinezout-oplossingen (zie Pharmacopoea of the USA, Ed. XXI. Suppl. 3, blz. 2453).

In het geval van VCR werd de HPLC-methode uitgevoerd door gebruik te maken van een kolom (250 x 4,6 mm) gepakt met Nucleosil 5 μ C8 met een stroomsnelheid van 2,0 ml/min bij een golflengte van 297 nm. De elutie werd uitgevoerd met een mengsel van methanol, water en diethylamine (pH 7,5). Gevonden werd dat de retentietijd ongeveer 7,0 minuten was.

Het actieve bestanddeelgehalte werd bepaald tegen een uitwendige standaard, d.w.z. een zuivere waterige oplossing met een concentratie identiek aan die van de injecteerbare oplossing van vincristinesulfaat van dezelfde oorsprong als die werd gebruikt in de te bepalen oplossing.

De uitvinding wordt in detail toegelicht door de volgende niet-beperkende voorbeelden.

Voorbeeld 1

Componenten: q VCR-sulfaat 0,1000

Methyl 4-hydroxybenzoaat 0,1300

Propyl 4-hydroxybenzoaat 0,0200

Zinksulfaat heptahydraat 0,0375

Calciumgluconaat monohydraat 0,1900

Ethanol (96 %) 5,0000

Gedestilleerd water voor injectie tot aan 100 ml worden ingewogen, dan gefiltreerd tot bacterievrij onder asep-tische omstandigheden en gedistribueerd in 100 steriele ampullen.

De samenstelling wordt als volgt bereid.

De bovengenoemde hoeveelheid VCR-sulfaat wordt opgelost in 40 ml water en het zinksulfaat opgelost in 5 ml water wordt daaraan toegevoegd. Het zinkcomplex dat zo wordt verkregen wordt gemengd met calciumgluconaat opgelost in 30 ml water en dan wordt een afzonderlijk bereide ethanolische oplossing van de 4-hydroxybenzoaten toegevoegd aan de bovengenoemde oplossing. De verkregen oplossing wordt aangevuld tot 100 ml en gedistribueerd in ampullen onder aseptische omstandigheden. Voorbeeld 2

Componenten; g VBL-sulfaat 0,1000

Methyl 4-hydroxybenzoaat 0,1300

Propyl 4-hydroxybenzoaat 0,0200

Zinksulfaat heptahydraat 0,0375

Calciumgluconaat monohydraat 0,1900

Ethanol (96 %) 5,0000

Gedestilleerd water voor injectie tot aan 100 ml worden ingewogen, dan gefiltreerd tot bacterievrij onder aseptische omstandigheden en gedistribueerd in 20 steriele ampullen van 5 ml volume elk. ^

De injecteerbare oplossing wordt bereid als beschreven in Voorbeeld 1.

Voorbeeld 3

Componenten g 51-nor-VBL-ditartraat 0,5000

Methyl 4-hydroxybenzoaat 0,1300

Propyl 4-hydroxybenzoaat 0,0200

Zinksulfaat heptahydraat 0,0400

Calciumgluconaat monohydraat 0,2000

Ethanol 5,0000

Gedestilleerd water voor injectie tot aan 100 ml

De injecteerbare oplossing wordt bereid als beschreven in Voorbeeld 1.

Voorbeeld 4

Voorbeeld 1 wordt gevolgd, met uitzondering van dat 0,1500 g magnesiumgluconaat wordt gebruikt in de plaats van 0,1900 g calciumgluconaat.

Voorbeeld 5

Voorbeeld 1 wordt gevolgd, behalve dat 0,2500 g zink-gluconaat wordt gebruikt in de plaats van 0,1900 g calciumglu-conaat.

Voorbeeld 6

Voorbeeld 1 wordt gevolgd, met dien verstande dat 100 ml verkregen steriele oplossing wordt verdeeld in 50 ampullen van 2 ml volume elk voor het verkrijgen van ampullen die 2 mg per 2 ml van het VCR-actieve bestanddeel elk bevatten.

Voorbeeld 7

Voorbeeld 1 wordt gevolgd, uitgezonderd dat in plaats van VCR-sulfaat VBL-sulfaat en in plaats van ethanol isopropa-nol worden gebruikt.

Voorbeeld 8

Voorbeeld 7 wordt gevolgd, uitgezonderd dat ethyleen-glycol wordt gebruikt in de plaats van isopropanol.

Stabiliteitsproeven van de formulering beschreven in

Voorbeeld 1

Stabiliteitsproeven van de formulering beschreven in

Voorbeeld 1

Claims (10)

1. Parenteraal bruikbare farmaceutische samenstelling, die een bis-indoolalkaloïd bevat, met het kenmerk, dat deze in waterige oplossing een zinkcomplex van een bis-indoolalkaloïdzout, een bivalent metaalgluconaat en een conserveermiddel opgelost in een mono- of polyalcohol, omvat.

2. Samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het bis-indoolalkaloïd vincristine of vinblastine is.

3. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de samenstelling calcium, zink of magnesiumgluco-naat als bivalent metaalgluconaat omvat.

4. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat deze samenstelling methyl 4-hydroxybenzoaat en/of propyl 4-hydroxybenzoaat als conserveermiddel bevat.

5. Samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat deze samenstelling ethanol, n-propanol, isopropa-nol of ethyleenglycol als mono- of polyalcohol omvat.

6. Werkwijze voor de bereiding van een parenteraal bruikbare farmaceutische samenstelling, die een bis-indoolalkaloïd bevat, met het kenmerk, dat een bis-indoolalkaloïdzout wordt opgelost in water, dan wordt gemengd met de waterige oplossing van zinksulfaat, dan het zo verkregen alkaloïd-zink-complex wordt behandeld met een waterige oplossing van een bivalent metaalgluconaat en de resulterende waterige oplossing wordt aangevuld met een conserveermiddel opgelost in een mono-of polyalcohol.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat als het bis-indoolalkaloïdzout wordt gebruikt vincristine-sulfaat of vinblastinesulfaat.

8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat calcium-, magnesium- of zinkgluconaat wordt gebruikt als bivalent metaalgluconaat.

9. Werkwijze volgens conclusies 6 tot 8, met het kenmerk, dat ethanol, n-propanol, isopropanol of ethyleenglycol als mono- of polyalcohol wordt gebruikt.

10. Werkwijze volgens conclusies 6 tot 8, met het kenmerk, dat methyl 4-hydroxybenzoaat en/of propyl 4-hydroxy-benzoaat wordt gebruikt als conserveermiddel.