NL8802180A - Doseerinrichting voor het achtereenvolgens snel afgeven en langzaam afgeven van een middel. - Google Patents

Description

l > 7 . 1

Doseerinrichting voor het achtereenvolgens snel afgeven en langzaam * afgeven van een middel.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe en nuttige doseerinrichting voor de afgifte van een nuttig middel aan een gebruiksomge-ving. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een doseerinrichting die een wand rondom een compartiment omvat. Het compar-5 timent omvat een eerste laag met daarin een nuttig middel dat in een kort tijdsbestek wordt afgegeven en een tweede laag met daarin een nuttig middel dat gedurende een langere tijd wordt afgegeven. De afgifte van de eerste laag met nuttig middel en de afgifte van de tweede laag met nuttig middel aan de gebruiksomgeving is mogelijk door een of meer 10 doorgangen in de wand.

Al sinds het begin van de oudheid zoeken geneeskundigen en artse-nijbereiders naar een doseringsvorm waarmee een heilzaam middel op beheerste wijze aan een gebruiksomgeving kan worden afgegeven. De eerste geschreven vermelding van een doserend afgiftesysteem is vinden in de 15 Eber papyrus, daterend van ongeveer 1552 v.Chr. In de Eber papyrus worden doseringsvormen zoals zetpillen, vaginale pessaria, zalven, orale pillen en andere doseringspreparaten genoemd. Ongeveer 2500 jaar gingen voorbij zonder noemenswaardige ontwikkeling op het gebied van doseer-vormen totdat de Arabische arts Thazes, die leefde van 865-925 n.Chr., 20 de omhulde pil uitvond. Ongeveer een eeuw later kwam de Pers Avicenna, 980-1037 n.Chr. met omhulde pillen met goud of zilver voor een betere verdraagbaarheid door de patient en voor een verhoging van het rendement van het geneesmiddel. Ongeveer in dezelfde tijd werd in Arabische geschriften van Al-Zahrawi (936-1009) het eerste tablet beschreven.

25 Daarin werd melding gemaakt van een tablet gevormd uit de holten uit twee op elkaar passende tabletvormen. Het duurde meer dan 800 jaar voordat de volgende vernieuwing in doseringsvormen kwam met de uitvinding door Mothes in 1883 van de capsule voor de toediening van een geneesmiddel. De volgende spectaculaire en fundamentele stap vooruit in 30 doseringsvormen kwam in 1972 met de uitvinding van de osmotische afgif-teinrichting door Theeuwes en Higuchi. Deze bijzondere osmotische af-gifteinrichting is in een uitvoeringsvorm bestemd voor oraal gebruik.

In deze uitvoeringsvorm is sprake van een tablet dat een inwendige ge-neesmiddelkern en een afgiftepoort omvat. Na een aanlooptijd wordt het 35 geneesmiddel met een beheerste snelheid over een lange tijd afgegeven.

Het is de eerste orale doseerinrichting die een geneesmiddel in het ge- .8802180 2 * hele maag-darmkanaal in een beheerste dosering per tijdseenheid geeft.

Weliswaar vormt het hierboven beschreven osmotische systeem met een enkele geneesmiddelkern een bijzondere en baanbrekende vooruitgang op het gebied van de osmotische afgifte en is het osmotische systeem 5 geschikt voor het verspreiden van tal van geneesmiddelen in de ge-bruiksomgeving, maar het blijkt nu dat deze osmotische systemen verder kunnen worden verbeterd wat betreft afgiftesnelheid en bruikbaarheid van het systeem. Verrassenderwijs is n.1. gevonden dat er een als osmotische inrichting vervaardigde doseringsvorm kan worden geboden die een 10 biologisch werkzaam middel met grote snelheid kan afgeven en een biologisch werkzaam middel met kleine snelheid kan afgeven in een vrijwel constante dosering gedurende langere tijd. Door de hoge afgiftesnelheid wordt het middel in het begin van het afgiftetijdvak beschikbaar gesteld en wordt aldus de met de osmotische doseerinrichtingen volgens de 15 stand van de techniek verbonden aanlooptijd weggenomen. Door de lage afgiftesnelheid wordt het middel ook met een beheerste en constante snelheid gedurende langere tijd beschikbaar gesteld. De doseerinrieh-ting volgens de uitvinding biedt een afgifte met twee verschillende snelheden en werkt daarbij als voorgeprogrammeerd optimaal geneesmid-20 delafgiftesysteem.

Doel van de uitvinding is derhalve het verschaffen van een verbeterde doseerinrichting die de vorm heeft van een osmotische afgifte-inrichting voor de beheerste afgifte van een geneesmiddel met grote snelheid en met een lage constante snelheid gedurende lange tijd voor 25 het bereiken van een therapeutisch effect in een ontvanger.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische doseerinrichting voor de onmiddellijke afgifte van een nuttig middel zonder de aan de stand van de techniek verbonden aanlooptijd.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmo-30 tische doseerinrichting die middelen voor de onmiddellijke afgifte van een heilzaam middel gevolgd door de afgifte van een heilzaam middel gedurende langere tijd omvat.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische doseerinrichting die middelen omvat voor de gelijktijdige en on-35 middellijke afgifte van het heilzame middel en voor de afgifte van een heilzaam middel met lage snelheid gedurende langere tijd.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische doseerinrichting die een wand rondom een compartiment omvat welk compartiment middelen voor de snelle afgifte van een heilzaam middel en 40 middelen voor de langzame afgifte van een heilzaam middel omvat.

i 88 02180 3

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmo- * tische doseerinrichting die een wand rondom een compariment omvat, welk compartiment een voor onmiddellijke afgifte beschikbaar geneesmiddel bevat waarmee de voorheen met de osmotische doseerinrichtingen verbon-5 den aanlooptijd wordt vermeden.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische doseerinrichting die een eerste laag met daarin een geneesmiddel en een losbare binder omvat, welke laag het geneesmiddel onmiddellijk afgeeft, zodat de tijd gedurende welke het geneesmiddel zijn heilzame 10 werking kan uitoefenen wordt verlengd.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een osmotische doseerinrichting met daarin een eerste laag die een geneesmiddel en een losbare binder bevat en het middel onmiddellijk afgeeft, en een tweede laag die een geneesmiddel en bij voorkeur een andere losbare 15 binder bevat en het geneesmiddel gedurende langere tijd langzamer afgeeft.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseerinrichting die een heilzaam middel omvat dat in een waterhoudende omgeving niet tot zeer goed oplosbaar is en door de inrichting met twee 20 verschillende snelheden kan worden afgegeven.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een doseerinrichting die aan een warmbloedige gastheer een volledige genees-middelkuur kan afgeven, met daarin slecht tot zeer goed oplosbare geneesmiddelen die gedeeltelijk onmiddellijk en gedeeltelijk gedurende 25 een bepaalde langere tijd met een beheerste en continue snelheid beschikbaar worden gesteld, terwijl het gebruik van de inrichting slechts bij de aanvang en eventueel bij de beëindiging van de therapeutische kuur ingrijping vergt.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een do-30 seerinrichting voor de afgifte van een geneesmiddel in het maag-darm-kanaal, die niet voortijdig wordt afgebroken en die overgaat van een snelle afgifte van het middel op een langzamere afgifte gedurende ten minste acht uur.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een samen-35 stel van een laag die snel een geneesmiddel afgeeft gelegen tegen een laag die langzaam een geneesmiddel afgeeft, welke lagen een in water oplosbare samenstelling omvatten waarmee een geneesmiddel in aanwezigheid van binnentredend water of biologische vloeistof wordt afgegeven.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een orale 40 osmotische inrichting die een geneesmiddel met hoge snelheid en daarna

.08Q21&O

4 * een geneesmiddel met lage snelheid afgeeft, welke snelheden door de in richting worden beheerst.

TOELICHTING OP DE TEKENINGEN

5 Fig. 1 geeft een doseerinrichting volgens de uitvinding weer, ge schikt voor orale toediening aan het maag-darmkanaal, waarbij de inrichting twee afzonderlijke lagen omvat met in elk daarvan een heilzaam middel.

Fig. 2 is een opengewerkte afbeelding van de inrichting van fig. 1 10 en illustreert de inwendige opbouw van de inrichting.

Fig. 3 is een grafiek die de in verschillende omgevingen afgegeven hoeveelheden heilzaam middel weergeeft.

Fig. 4 is een grafiek die de door een doseerinrichting met een andere uitgang in verschillende omgevingen afgegeven hoeveelheid heilzaam 15 middel weergeeft.

Fig. 5 is een grafiek die de totale over langere duur afgegeven hoeveelheid heilzaam middel weergeeft.

Fig. 6 is een grafiek die de door uitgangen met andere afmetingen afgegeven hoeveelheid heilzaam middel afgeeft.

20 Fig. 7 is een grafiek die het effect van het gewicht van de wand op de uit doseerinrichtingen afgegeven hoeveelheid heilzaam middel weergeeft.

In de fig. 1 en 2 hebben gelijke verwijzingsgetallen betrekking op gelijke onderdelen. De eerder gebruikte begrippen worden verderop in de 25 beschrijving toegelicht.

Een voorbeeld van de doseerinrichting volgens de uitvinding is dus weergegeven in fig. 1 en aangegeven met het cijfer 10. Deze vorm is vervaardigd als orale inrichting met lichaam 11. De vorm, afmetingen, opbouw en andere kenmerken van doseerinrichting 10 met lichaam 11 kun-30 nen met het oog op een gemakkelijk inbrengen en een langdurige instandhouding in de beoogde biologische gebruiksomgeving zijn aangepast. Inrichting 10 omvat wand 12 met een doorgang 13 die het inwendige van de inrichting met de omgeving verbindt.

In fig. 2 is doseerinrichting 10 in gedeeltelijk geopende toestand 35 te zien. Wand 12 van lichaam 11 van de inrichting 10 vormt en omgeeft een inwendig compartiment. Wand 12 is bij 14 geopend zodat inwendig compartiment 15 zichtbaar is. Wand 12 omvat ten minste gedeeltelijk een half doorlatende samenstelling die doorlatend is voor een in de gebruiksomgeving aanwezige externe vloeistof en vrijwel ondoorlatend is 40 · voor een heilzaam middel of andere bestanddelen die in compartiment 15 88&21&0 5 aanwezig zijn. Wand 12 is zo goed als inert, d.w.z. dat deze tijdens de - afgifte van het heilzame middel geen noemenswaardige fysische of chemische veranderingen ondergaat, en wordt gevormd door een niet-giftige samenstelling. Doseerinrichting 10 kan elke gewenste vorm hebben zoals 5 bolvormig, eivormig, rechthoekig enz.

In fig· 2 omvat doseerinrichting 10 in compartiment 15 een eerste laag 16 en een tweede laag 17. Deze lagen liggen tegen elkaar en zorgen samen voor de afwerking voor een volledig heilzaam afgifteprogramma.

Eerste laag 16 omvat een heilzaam middel 18, bij voorkeur een genees-10 middel, en tweede laag 17 omvat een heilzaam middel 19, zoals een geneesmiddel .

Eerste laag 16 is een snel vrijkomende laag. Met "snel vrijkomende laag" wordt in het algemeen bedoeld dat wanneer inrichting 10 in de ge-bruiksomgeving in werking is, deze laag in de eerste uren uit inrich-15 ting 10 wordt afgegeven. Snel vrijkomende laag 16 wordt vrijwel onmiddellijk toegediend doordat deze bijvoorbeeld in oplossing gaat of een toedienbare half viskeuze drager vormt en geeft heilzaam middel vrijwel onmiddellijk aan een vloeiende biologische gebruiksomgeving af. Met de afgifte van de snel vrijkomende laag 16 met heilzaam middel 18 wordt de 20 vertraagde aanlooptijd in de afgifte van het heilzame middel vermeden waardoor, wanneer heilzaam middel 18 een geneesmiddel is, vroegtijdig plasmaspiegels van het geneesmiddel in een therapeutisch programma voor een warmbloedig dier, zoals een mens, beschikbaar worden gesteld.

In een voorkeursuitvoeringsvorm bevat snel vrijkomende laag 16 een 25 hydroxypropylcellulose en/of andere bestanddelen zoals hydroxypropyl-methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, een bruismiddel zoals natriumbicarbonaat, kaliumbicarbonaat en dergelijke, een buffer zoals natrium-acetaat, kaliumacetaat en dergelijke, een heilzaam middel en dergelijke. De volgens de uitvinding toegepaste hydroxypropylcellulose is een 30 niet ionogene ether met neutrale pH en een hydroxypropylgehalte van 7-16%. Wanneer laag 16 een hydroxypropylmethylcellulose bevat, heeft dit bij voorkeur een hydroxypropylgehalte van 4-12% en een methoxy-gehalte van 19-24%. Bruikbare hydroxypropylmethylcellulose voor snel vrijkomende laag 16 heeft bijvoorbeeld een polymerisatiegraad van 35 50-102, een getalgemiddeld molecuulgewicht van 9000-25.000, bijvoor beeld 9200-19.600 en een viscositeit van een oplossing van 2% in water van bijvoorbeeld ongeveer 3-35 centipoise. Snel vrijkomende laag 16 bevat bijvoorbeeld 5-50% hydroxypropylcellulose en 2-15% hydroxypropylmethylcellulose. In een andere uitvoeringsvorm bevat 16 een bindmiddel 40 zoals polyvinylpyrrolidon, al of niet verknoopt, en dergelijke.

I8802180 6 *

Met de uitdrukking "langzaam vrijkomende laag" wordt hier bedoeld dat laag 17 met een beheerste en continue snelheid in 1,5 uur tot 24 uur of langer door doorgang 13 wordt afgegeven. Bij voorkeur bedraagt de afgifteduur 2-12 uur. Langzaam vrijkomende laag 17 geeft 5 heilzaam middel 19 in een overeenkomstig tijdsbestek aan de gebruiks-omgeving af.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat laag 17 een hydrogel, een cellulosepolymeer en een heilzaam middel. Een bruikbaar hydrogel is een polyalkyleenoxide. Het polyalkyleenoxide kan homopolymeer ethyleen-10 oxide, propyleenoxide of butyleenoxide zijn of een copolymeer of een mengsel zijn. De gebruikte polyalkyleenoxiden hebben in het algemeen een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 10.000-5.000.000 en bij voorkeur van 10.000-900.000. De polymerisatiegraad bedraagt ongeveer 200—115.000. Bij voorkeur is het polyalkyleenoxide polyethyleenoxide 15 met een gemiddeld molecuulgewicht van 10.000-200.000. Polyalkyleenoxiden zijn op zichzelf bekend bijvoorbeeld uit de Amerikaanse octrooi— schriften 3.963.805 en 4.211.681.

Bij voorkeur omvat het voor de bereiding van laag 17 gebruikte cellulosepolymeer een hydroxypropylmethylcellulose met een getalgemid-20 deld molecuulgewicht van 9000-250.000. De hydroxypropylmethylcellulose in laag 17 kan al dan niet dezelfde zijn als die eventueel in laag 16 aanwezig is. Lagen 16 en 17 zijn bij voorkeur verschillend.

Voor de bereiding van laag 17 geschikte hydroxypropylmethylcellulose heeft bijvoorbeeld een viscositeit van 3-100.000 cP, een polymeri-25 satiegraad van 48-1260 en een getalgemiddeld molecuulgewicht van 9200-242.000. In een andere uitvoeringsvorm omvat laag 17 een carboxy-methylcellulose zoals natriumcarboxymethylcellulose.

Wand 12 van doseerinrichting 10 wordt geheel of gedeeltelijk gevormd door een half doorlatende wandvormende samenstelling die geen na-30 delige invloed heeft op het heilzame middel, een gastheer of een ander bestanddeel van de doseerinrichting. Wand 12 is doorlatend voor een in de gebruiksOmgeving aanwezige externe vloeistof zoals water en biologische vloeistoffen en is nagenoeg ondoorlatend voor heilzame middelen en andere bestanddelen van de doseerinrichting 10. De voor de vervaar-35 diging van wand 12 gebruikte, selectief half doorlatende materialen zijn bij voorkeur niet wegspoelbaar en in biologische vloeistoffen onoplosbaar. Bruikbare materialen voor wand 12 zijn bijvoorbeeld cellu-loseëthers, celluloseësters en celluloseëster-ethers. De celluloseach-tige polymeren hebben een substitutiegraad (SG) op de anhydroglucose-40 eenheid van 0 tot en met 3. Onder substitutiegraad wordt verstaan het *· 6802180 7 gemiddelde aan oorspronkelijk op de anhydroglucose-eenheid aanwezige hydroxylgroepen dat is vervangen door een substituerende groep.

Geschikte polymere materialen zijn celluloseacylaat, cellulosedi-acylaat, cellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulosediacetaat, 5 cellulosetriacetaat, cellulosemono-, di- en trialkylaten, mono-, di- en trialkenylaten en mono-, di- en triaroylaten en dergelijke. Polymeren die tot voorbeeld kunnen dienen zijn o.m. celluloseacetaat met een SG van 1 of minder en een acetylgehalte van 21% of minder; celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32-39,8%; cellulosediacetaat met een SG 10 van 1 tot 2 en een acetylgehalte van 21 tot 35%; cellulosetriacetaat met een SG van 2 tot 3 en een acetylgehalte van 34 tot 44,9% en dergelijke. Andere cellulosepolymeren zijn cellulosepropionaat met een SG van 1,8, een propionylgehalte van 39,2 tot 45% en een hydroxylgehalte van 2,8 tot 5,4%; celluloseacetaatbutyraat met een SG van 1,8, een ace-15 tylgehalte van 13-15% en een butyrylgehalte van 34 tot 39%; celluloseacetaatbutyraat met een acetylgehalte van 2 tot 29%, een butyrylgehalte van 17 tot 53% en een hydroxylgehalte van 0,5 tot 4,7%; cellulosetri-acylaten met een SG van 2,9 tot 3% zoals cellulosetrivaleraat, cellulo-setrilauraat, cellulosetripalmitaat, cellulosetrioctanoaat en cellulo-20 setrisuccinaat; cellulosediacylaten met een SG van 2,2 tot 2,6 zoals cellulosedisuccinaat, cellulosedipalmitaat, cellulosedioctanoaat, cel-lulosedivaleraat en dergelijke. Andere half doorlatende polymeren die kunnen worden gebruikt voor de vervaardiging van wand 12 zijn o.m. cel-luloseaeeetaldehyd-diraethylacetaat, celluloseacetaatethylcarbamaat, 25 celluloseacetaatftalaat voor gebruik in een omgeving met lage pH, cel-luloseacetaatmethylcarbamaat, celluloseacetaatdimethylaminoacetaat, half doorlatende polyamiden, half doorlatende polyurethanen, half doorlatende gesulfoneerde polystyrenen, verknoopte, selectief half doorlatende polymeren die worden gevormd door coprecipitatie van een poly-30 anion en een polykation zoals geopenbaard in de Amerikaanse octrooi-schriften 3.173.876; 3.276.586; 3.541.005; 3.541.006 en 3.546.142; half doorlatende polymeren als geopenbaard door Loeb en Sourirajan in het Amerikaanse octrooischrift 3.133.132; licht verknoopte, weekgemaakte polystyreenderivaten, verknoopt polynatriumstyreensulfonaat, verknoopt 35 polyvinylbenzyltrimethylammoniumchloride, een half doorlatend polymeer met een vloeistofdoorlatendheid van 10~^ tot 10”^- cm^.mil (25,4 pm) per cm^, per uur, per atm, uitgedrukt per atm hydrostatisch of osmotisch drukverschil over de half doorlatende wand. De polymeren zijn bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.916.899 en 40 4.160.020 en uit het Handbook of Common Polymers, van Scott, J.R. en -8802f80 8 ' Roff. W.J., 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio*

Doseerinrichting 10 omvat een heilzaam middel 18 in snel vrijkomende laag 16 en een heilzaam middel 19 in langzaam vrijkomende laag 17. Het heilzame middel kan in de twee lagen hetzelfde of verschillend 5 zijn. Onder "heilzaam middel" wordt hier bij voorkeur een geneesmiddel verstaan. In de beschrijving en de conclusies omvat de term "geneesmiddel" elke fysiologisch of farmacologisch werkzame stof die een locaal of systemisch effect heeft in dieren, w.o. warmbloedige zoogdieren, mensen en primaten, huisdieren, sportdieren, landbouwhuisdieren, proef-10 dieren, vissen, reptielen en dierentuindieren. De term "fysiologisch" duidt op de toediening van een geneesmiddel met het doel normale concentraties en functies in een warmbloedig dier te bewerkstelligen. De term "farmacologisch" duidt op variaties in de reactie op een hoeveelheid geneesmiddel die aan een gastlichaam wordt toegediend. Zie 15 Stedman's Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams en Wilkins, Baltimore, Maryland.

Tot de heilzaam werkende geneesmiddelen die met de doseerinrichting kunnen worden afgegeven behoren alle anorganische en organische verbindingen, zoals middelen die werken op perifere zenuwen, adrener-20 nergische receptoren, cholinergische receptoren, het zenuwstelsel, ske-letspieren, het hart-vaatstelsel, gladde spieren, de bloedsomloop, synaptische plaatsen, neuroëffector-knooppunten, het endocriene stelsel, hormoonstelsels, het afweerstelsel, orgaanstelsels, voortplantingsorganen, het skelet, autacoide stelsels, voedings- en uitschei-25 dingsorganen, autacoide remmers en histaminesystemen. De middelen die aan deze receptoren kunnen worden afgegeven omvatten anticonvulsiva, pijnstillers, anti-Parkinsonmiddelen, ontstekingsremmers, anaesthetica, antimicrobiële middelen, antimalaria-middelen, antiparasitische middelen, bloeddruk verlagende middelen, angiotensine omzettende enzymenrem-30 mers, antihistamittica, antipyretics, a-adrenergene agonisten, a-blok-kers, biociden, bactericiden, bronchiën verwijdende middelen, β-adre-nergische stimulatoren, β-adrenergische blokkers, anticonceptiva, cardiovasculaire geneesmiddelen, calciumremmers, depressiva, diagnostics, diuretica, elektrolyten, slaapmiddelen, hormonale middelen, hyperglyce-35 mica, spier samentrekkende middelen, spier ontspannende middelen, oogmiddelen, psychische stimulantia, parasymptometica, kalmeringsmiddelen, sympathometica, middelen voor de urinewegen, vaginale middelen, vitaminen en dergelijke.

Voorbeelden van geneesmiddelen met de snel vrijkomende laag 16 en 40 de langzaam vrijkomende laag 17 van doseerinrichting 10 kunnen worden 8802180 9 * toegediend zijn geneesmiddelen die zeer goed in water houdende vloei- - stoffen oplosbaar zijn zoals prochloorperazineëdisylaat, ijzer(II)sul-faat, aminocapronzuur, kaliumchloride, mecamylaminehydrochloride, pro-cainamidehydrochloride, amfetinesulfaat, benzfetaminehydrochloride, 5 isoproteronolsulfaat, methamfetaminehydrochloride, fenmetrazinehydro-chloride, bethanecholchloride, methacholinechloridej pilocarpinehydro-chloride, atropinesulfaat, scopolaminebromide, isopropamidejodide, tri-dihexethylchloride, fenforminhydrochloride, methylfenidaathydrochlori-de, cimetidinehydrochloride, theofyllinecholinaat, cefalexinehydrochlo-10 ride, en dergelijke.

Voorbeelden van geneesmiddelen die door de lagen kunnen worden afgegeven en slecht in water houdende vloeistoffen oplosbaar zijn zijn difenidol, meclizinehydrochloride, prochloorperazinemaleaat, fenoxy-benzamine, thiethylperazinemaleaat, anisindion, difenadion, erytritol-15 tetranitraat, digoxine, isoflurofaat, acetazolamide, methazolamide, bendroflumethiazide, chloorpropamide, tolazamide, chloormadinonacetaat, fenaglycodol, allopurinol, aluminiumaspirine, methotrexaat, acetylsulf-isoxazool, erytromycine, progestinen, estrogene steroiden, progestatie-steroiden, corticosteroiden, hydrocortison(acetaat), cortisonacetaat, 20 triamcinolon, methyltestosteron, l7p-estradiol, ethynylestradiol, prazosinhydrochloride, ethynylestradiol-3-methylether, prednisolon, 17a-hydroxyprogesteronacetaat, 19-nor-progesteron, norgestrel, nor-ethindron, progesteron, norgesteron, norethynodrel en dergelijke.

Voorbeelden van andere heilzame geneesmiddelen die de lagen van de 25 afgifteinrichting kunnen worden toegediend zijn aspirine, indomethaci-ne, naproxen, fenoprofen, sulindac, indoprofen, nitroglycerine, propa-nolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidine, clonidine, imiprami-ne, levodopa, chloorpromazine, methyldopa, dihydroxyfenylalanine, piva-loyloxyethylester van α-methyldopa, theofylline, calciumgluconaat, ke-30 toprofen, ibuprofen, cefalexin, haloperidol, zomepirac, ijzer(II)lac-taat, vincamine, diazepam, captopril, fenoxybenzamine, nifedipine, dil-tiazem, verapamil, milrinon, madol, quanbenz, hydrochloorthiazide en dergelijke. De heilzame middelen zijn bekend uit Pharmaceutical Sciences van Remington, 14de druk, 1979, uitgegeven door Mack Publishing Co., 35 Easton, Pennsylvania; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976, van Falconer e.a., uitgegeven door Sunder Co., Philadelphia, Pennsylvania en Medicinal Chemistry, 3de druk, deel 1 en 2 van Burger, uitgegeven door Wiley-Interscience,

New York en Physician's Desk Reference, 38ste druk (1984) van Medical 40 Economics Co.,. Oradell, New Jersey.

8802180 10 " De middelen in lagen 16 en 17 van de doseerinrichting kunnen ver schillende vormen hebben als ongeladen moleculen, moleculaire complexen, farmacologisch aanvaardbare zouten zoals hydrochloride, hydro-bromide, sulfaat, lauraat, palmitaat, fosfaat, nitraat, boraat, ace-5 taat, maleaat, tartraat, oleaat, salicylaat en dergelijke. Voor zure geneesmiddelen kunnen zouten van metalen, aminen of organische kationen zoals quaternaire ammoniumionen worden gebruikt. Ook kunnen derivaten als esters, ethers, amiden en dergelijke worden gebruikt. Middelen die in water onoplosbaar zijn kunnen worden toegepast in een vorm die een 10 in water oplosbaar derivaat daarvan is en bij het vrijkomen uit de inrichting door enzymen wordt omgezet, door de lichaams-pH wordt gehydro-lyseerd of langs andere metabolische processen wordt omgezet in de oorspronkelijke biologisch actieve vorm.

De oplosbaarheid van een heilzaam middel zoals een geneesmiddel 15 kan op bekende wijze worden bepaald. Men kan bijvoorbeeld een verzadigde oplossing bereiden en de in een bepaalde hoeveelheid vloeistof aanwezige hoeveelheid van het onderzochte middel meten. Een eenvoudig apparaat hiervoor wordt gevormd door een reageerbuis waarin vloeistof en middel bij constante temperatuur en druk worden geroerd. Op gezette 20 tijden wordt een gewichtshoeveelheid van de oplossing geanalyseerd waarna het roeren wordt voortgezet. Indien tussen twee metingen waartussen is geroerd in aanwezigheid van een overmaat vast middel, geen toename in de hoeveelheid opgelost middel wordt waargenomen is de oplossing verzadigd en is het resultaat de oplosbaarheid van het middel. 25 Indien het middel oplosbaar is, is toevoeging van een osmotisch werkzame stof niet nodig; indien het middel een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof heeft kan het voordelig zijn een osmotisch werkzame stof in de inrichting op te nemen. Er zijn vele andere methoden bekend voor het bepalen van de oplosbaarheid van een middel in een vloeistof, zoals 30 chemische methoden en metingen van de elektrische geleiding. Bijzonderheden van de methoden voor het bepalen van de oplosbaarheid zijn beschreven in United States Public Health Service Bulletin, no. _67_ van het Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, deel 12, blz. 542-556 (1971), uitgegeven door McGraw-Hill, Inc.; en 35 Encyclopedia Dictionary of Physics, deel 6, blz. 547-557 (1961), uitgegeven door Pergamon Press, Inc.

Een geneesmiddel kan in laag 16 en in laag 17 zonder toevoegingen, of bij voorkeur, met een bindmiddel, bevochtigingsmiddel, glijmiddel, kleurstof en/of andere laag vormende bestanddelen aanwezig zijn. Voor-40 >beelden van bindmiddelen zijn polyvinylpyrrolidon, enigszins verknoopt 8&021&0 11 polyvinylpyrrolidon en dergelijke; een voorbeeld van een glijmiddel is magnesiumstearaat en voorbeelden van bevochtigingsmiddelen zijn vetami-nen, quaternaire vetammoniumzouten, sorbitolesters en dergelijke.

Onder de aanduiding "geneesmiddelpreparaat" wordt verstaan het in 5 laag 16 en/of laag 17 aanwezige geneesmiddel als zodanig, of vergezeld van een bindmiddel en dergelijke. Laag 16 en laag 17 bevatten een hoeveelheid geneesmiddel die geschikt is voor het uitvoeren van een therapeutisch programma, d.w.z. voor het tweegbrengen van een therapeutisch effect. De hoeveelheidheid geneesmiddel in laag 16 of in laag 17 ligt 10 in het algemeen tussen 0,05 ng en 5 g of meer, bijvoorbeeld 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g en dergelijke. Bij voorkeur bevat langzaam vrijkomende laag 17 meer geneesmiddel dan snel vrijkomende laag 16. In het algemeen ligt dë verhouding tussen een hoeveelheid in laag 16 en die in laag 17 tussen 15 1:1 en 1:15. De doseerinrichting kan bijvoorbeeld een, twee of driemaal daags worden toegediend.

Onder de term "doorgang" 13 wordt verstaan een uitgang in wand 12 die het uitwendige van doseerinrichting 10 verbindt met het inwendige compartiment 15. Doorgang 13 is een middel waarlangs snel vrijkomende 20 laag 16 en langzaam vrijkomende laag 17 aan de gebruiksomgeving kunnen worden afgegeven. In een uitvoeringsvorm heeft doseerinrichting 10 één doorgang. Hierbij wordt de snel vrijkomende laag 16 eerst uit de inrichting afgegeven gevolgd door laag 17 door dezelfde doorgang. In een andere uitvoeringsvorm omvat doseerinrichting 10 twee doorgangen, één 25 tegenover laag 16 en één tegenover laag 17. Hierbij worden laag 16 en laag 17 ieder door hun eigen doorgangen afgegeven. Door doorgang 13 wordt de snel vrijkomende laag 16 in een tijdsbestek van 1 min tot 2 uur afgegeven. Deze doorgang 13 is van zodanige vorm en afmeting dat laag 16 in korte tijd wordt afgegeven. Doorgang 13 kan elke snel afge-30 vende vorm hebben zoals vierkant, rechthoekig, rond en dergelijke. De doorgang kan bijvoorbeeld de vorm hebben van een spleet met een lengte van 2,5-20 mm en een breedte van 0,20-1,25 mm. Doorgang 13 kan worden aangebracht door mechanisch boren, laser-boren, snijden en dergelijke.

De afmetingen van doorgang 13 waardoor laag 16 in een bepaalde tijd 35 wordt afgegeven kunnen proefondervindelijk aan de hand van de uitvinding worden vastgesteld. De langzame afgifte van laag 17 komt tot stand door instelling van de massa per volume-eenheid van lagen 17, bijvoorbeeld door middel van hydrogelen met toenemend molecuulgewicht. Werkwijzen voor het bepalen van de afgiftesnelheden zijn te vinden in 40 Pharmaceutical' Sciences van Remington, (1970), deel V, hoofstuk 36, - 8802 f80 12 ' "Testing and Analysis”; hoofdstuk 37, "Analysis of Medicinals"; hoofd stuk 38, "Biological Testing"; hoofdstuk 39, "Clinical Analysis"; hoofdstuk 40, "Chromatograph" en hoofdstuk 41, "Instrumental Methods of Analysis"; uitgegeven door Mack Publishing Company, Easton PA.

5 In een voorkeursuitvoeringsvorm is bij de vervaardiging van do- seerinrichting 10 eerst afzonderlijk laag 16 of laag 17 bereid uit een goed gemengde samenstelling van laagvormende bestanddelen. Een laag kan bijvoorbeeld als volgt worden bereid: de bestanddelen worden eerst afzonderlijk gezeefd en vervolgens, met uitzondering van het glijmiddel, 10 gemengd. Het homogene mengsel wordt vervolgens nat gegranuleerd door toevoeging van een oplosmiddel zoals watervrije ethanol en de natte bestanddelen worden vervolgens tot een gelijkmatig geheel gemengd. Dit natte mengsel wordt daarna gezeefd en droog gedampt. De droge korrels worden nogmaals gezeefd. Vervolgens wordt een kleine hoeveelheid fijn 15 verdeeld glijmiddel aan de droge korrels toegevoegd en worden glijmiddel en korrels weer tot een gelijkmatig geheel gemengd. Daarna wordt deze werkwijze herhaald voor de andere laag.

Vervolgens worden de twee laagvormende samenstellingen in twee verschillende trechters van een persmachine gebracht. De machine perst 20 een laag licht, brengt vervolgens de de tweede laag vormende korrels laagsgewijs op de eerste laag en perst dan de twee lagen aaneen. Gewoonlijk wordt ongeveer twee ton druk toegepast om de lagen te persen en de uiteindelijke doseerinrichting te verkrijgen.

In een andere uitvoeringsvorm kan doseerinrichting 10 worden be-25 reid door middel van een droge granulering. Bij de droge granulering worden voor een bepaalde laag eerst alle laag vormende bestanddelen, behalve het glijmiddel, gemengd, de gemengde bestanddelen via een maalinrichting op een fijne zeef gebracht en het gesorteerde poeder vervolgens naar een trilverdichter overgebracht. De verdichter maakt het poe-30 der compact en het compacte poeder wordt vervolgens door een sorteermo-len gebracht waar de samenstelling opnieuw wordt gemalen tot een kleine afmeting, gewoonlijk 20 mesh of kleiner. Tenslotte wordt een droog glijmiddel toegevoegd en worden de bestanddelen gemengd tot de uiteindelijke laag vormende samenstelling. De tweede laag wordt op overeen-35 komstige wijze bereid. Vervolgens worden de samenstellingen gescheiden in een verdichtingspers gebracht en geperst tot de doseerinrichting met evenwijdige lagen.

Ook andere gangbare werkwijzen kunnen worden toegepast voor het vormen van de lagen en de gelaagde doseerinrichting. De bestanddelen 40 kunnen bijvoorbeeld in een kogelmolen of door calanderen, roeren of 18802180.

13 walsen met een oplosmiddelen worden gemengd en tot een laag van ge- * schikte afmetingen en vorm worden geperst. Een tweede op soortgelijke wijze bereide laag van met de eerste laag overeenkomstige vorm en afmetingen wordt dan op de eerste laag geperst waarna de doseerinrichting 5 wordt verkregen.

Wand 12 kan rondom de langzaam afgevende laag en de snel afgevende laag worden aangebracht door gieten, sproeien of dompelen van de geperste lagen in de wand vormende samenstelling. Een bij voorkeur toegepaste werkwijze voor het aanbrengen van de wand is de luchtsuspensie-10 techniek. Bij deze werkwijze worden de geperste samenstellingen gesuspendeerd en gewenteld in een luchtstroom en een wand vormende samenstelling totdat de twee samengeperste lagen met de wand zijn omgeven en bekleed. De luchtsuspensietechniek is geschikt voor het onafhankelijk vormen van de wand. Deze techniek wordt beschreven in het Amerikaanse 15 octrooischrift 2.799.241, J. Am. Pharm. Assoc., 48;, 451-459 (1959) en ibid. 49, 8284 (1960). Een doseersysteem kan ook met een wand vormende (R) samenstelling worden bekleed met behulp van een Wursterv ' lucht- suspensiebekleder met organische oplossingen zoals een mengsel van dichloormethaan en methanol, 80/20 (w/w) met 2,5-4% vaste stof. De (R) 20 Aeromaticv ' luchtsuspensie-bekleder met dichloormethaan/methanol, 87/13 kan ook worden gebruikt voor het aanbrengen van de wand. Ook andere wand vormende technieken zoals "pan coating" kunnen worden toegepast. Bij de "pan coating"-techniek wordt een wand vormende samenstelling aangebracht door achtereenvolgens sproeien van de samenstellingen 25 op het geneesmiddellaminaat en wentelen van het geperste afgiftelami-naat in een draaiende pan. Een "pan eoater" kan bijvoorbeeld worden gebruikt voor het vervaardigen van een dikkere wand. Voor het vervaardigen van een dunnere wand kan een grote hoeveelheid methanol in een op-losmiddelmengsel worden gebruikt. Tenslotte worden de met een wand of 30 een laag beklede lagen ter verwijdering van oplosmiddel 1 tot 7 dagen met geforceerde lucht bij 50°C gedroogd. In het algemeen heeft de volgens deze technieken vervaardigde wand een dikte van 50 tot 500 pm, volgens de uitvinding bij voorkeur van 100 tot 250 pm.

Oplossingen die geschikt zijn voor het vervaardigen van de lagen 35 zijn bijvoorbeeld anorganische en organisch oplosmiddelen die geen nadelige invloed hebben op het geneesmiddel, de andere bestanddelen en de uiteindelijke doseerinrichting. Hiertoe behoren in het algemeen alcoholen, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, halogeen houdende oplosmiddelen, alicyclische koolwaterstoffen, aromatische 40 koolwaterstoffen, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels daarvan.

.88 0218 0 14

Voorbeelden zijn aceton, diaceton, methanol, ethanol, isopropylalcohol, butanol, methylacetaat, ethylacetaat, isopropylacetaat, butylacetaat, methylisobutylketon, methylpropylketon, hexaan, heptaan, dichloor-methaan, 1,2-dichloorethaan, dichloorpropaan, diethylether, mengsels 5 zoals aceton/ethanol, aceton/water, aceton/methanol, dichloormethaan/-methanol, dichloorethaan/methanol en dergelijke.

De onderstaande voorbeelden dienen ter illustratie en niet ter beperking van de uitvinding.

10 Voorbeeld I

Een doseerinrichting voor de beheerste afgifte van aceetaminofen wordt als volgt vervaardigd: Een langzaam aceetaminofen afgevende laag wordt bereiding door mengen van 19,375 g aceetaminofen, 1,625 g hydro-xypropylmethylcellulose met een molgewicht van 9200, 2,875 g licht ver— 15 knoopt natrium-carboxymethylcellulose en 1 g polyvinylpyrrolidon in een V-menger gedurende 20-25 min. Het homogene mengsel wordt overgebracht in een bekerglas en 10 ml abs. ethanol wordt toegevoegd x^aarna nog 10 min. wordt gemengd. Het natte mengsel wordt door een zeef van 20 mesh geleid ter vorming van natte korrels. De korrels worden 16 uur 20 bij kamertemperatuur gedroogd en vervolgens door een zeef van 20 mesh geleid. Vervolgens worden de korrels behandeld met 0,125 g magnesium-stearaat gedurende 3 min. in een V-menger.

Een snel aceetaminofen afgevende laag wordt bereid door grondig mengen van 18,125 g aceetaminofen, 6,25 g hydroxypropylcellulose met 25 een hydroxypropylgehalte van 10-13% en 0,5 g polyvinylpyrrolidon gedurende 20 min. Het mengsel wordt met 10 ml abs.ethanol in een beker gebracht en er wordt nog 10 min. gemengd. Het natte mengsel wordt door een zeef van 20 mesh geleid en 16 uur bij kamertemperatuur gedroogd.

Het droge mengsel wordt door een zeef van 20 mesh geleid. He droge kor-30 reis worden in een V-menger 3 min. met 0,125 g magnesiumstearaat gemengd .

Vervolgens wordt 451,6 mg van de langzaam vrijkomende samenstel-ling op een Manestyv 1 laagpers geperst tot een ovale vorm van 1,8 mm en wordt 206,9 mg van de snel vrijkomende samenstelling bovenop 35 de langzaam vrijgevende laag geperst onder vorming van een tweelaags geneesmiddeikern. De dubbellaag wordt vervolgens omgeven met een half doorlatende wand. De samenstelling hiervoor bevat 80% celluloceacetaat met een acetylgehalte van 39,8%, 10% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11300 (HPMC E-5) en 10% polyethyleenglycol. De half 40 doorlatende wand wordt in een Aetomatic'' luehtsuspensiebekleder ^8802180 15 aangebracht. Een oplossing van celluloseacetaat, hydroxypropylmethyl- * cellulose en polyethyleenglycol opgelost in dichloormethaan/methanol (90:10 w/w) met 4% vaste stof wordt rondom de dubbellaag gesproeid.

Vervolgens worden de van een half doorlatende wand voorziene doseer-5 inrichtingen 16 uur bij 50°C in een oven met geforceerde lucht gedroogd ter verwijdering van oplosmiddelen.

De gedroogde doseerinrichtingen worden in twee groepen verdeeld.

Bij de ene groep wordt op twee vlakken van de doseerinrichting een opening van 1,3 mm geboord. Bij de andere groep wordt aan beide zijden een 10 spleet van 0,5 mm breed en 5 mm lang geboord. Beide groepen doseerinrichtingen worden in kunstmatig maagsap en kunstmatig darmsap van 37°C geplaatst en de afgiftesnelheid wordt in een USP-afgiftesnelheids-meter bepaald. De afgiftesnelheden voor de doseervormen met de twee openingen van 1,3 mm zijn weergegeven in fig. 3. De lijn die de vier-15 kantjes verbindt heeft betrekking op de gemeten afgifte in kunstmatig darmsap en de lijn die de plustekens verbindt op de gemeten afgifte in kunstmatig maagsap. De afgiftesnelheden van de doseerinrichting met de twee spleten van 5 mm zijn weergegeven in fig. 4 en ook daar komen de vierkantjes overeen met kunstmatig darmsap en de plusjes met kunstmatig 20 maagsap.

Voorbeeld II

Een doseerinrichting voor de afgifte van een geneesmiddel aan een gebruiksomgeving wordt als volgt vervaardigd: Een langzaam een genees-25 middel afgevende samenstelling wordt op een Vector Freund Flo-Coater in een gefluïdiseerd bed gegranuleerd. De langzaam afgevende samenstelling wordt als volgt bereid: 22,25 kg aceetaminofen en 6,0 kg polyethyleen-oxide met een molgewicht van 200.000 worden in de kom van een wervel-bedgranulator gebracht. Vervolgens wordt onder mengen 30 kg van een op-30 lossing van 5% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300 in gedestilleerd water op de andere bestanddelen gesproeid.

Daarna wordt 150 g magnesiumstearaat toegevoegd en het geheel 5 min. in een Rotacone'' -menger gemengd. De uiteindelijke samenstelling van de korrels is 74,5% aceetaminofen, 20% polyethyleenoxide, 5% hydroxy-35 propylmethylcellulose en 0,5% magnesiumstearaat.

Vervolgens wordt een snel een geneesmiddel afgevende laag bereid als volgt. 23,25 kg aceetaminofen, 2,1 kg hydroxypropylcellulose met een hydroxypropylgehalte van 10-13%, 3 kg natriumbicarbonaat en 0,09 kg ijzer(III)oxide worden in een granulatorkom van een Vector-Freund 40 Flocoater gebracht. Onder mengen wordt 30 kg 5% hydroxypropylmethyl- 8802180 16 ’ cellulose met een gemiddeld molgewicht van 11.300 in water op het poe der gesproeid onder vorming van korrels. De korrels worden 5 min. in een Rotocone-menger behandeld met 154,7 g magnesiumstearaat. De uiteindelijke samenstelling van de korrels in 77,3% aceetaminofen, 10% na-5 triumcarbonaat, 7% hydroxypropylcellulose, 5% hydroxypropylmethylcellu- lose, 0,5% magnesiumstearaat en 0,3% ijzeroxide. De twee laag vormende (R) samenstellingen worden met een Manesty' ' pers tot een dubbellaag geperst. Eerst wordt 469,8 mg van de langzaam afgevende samenstelling in de pers gebracht en tot een laag geperst en daarna wordt 194,1 mg 10 van de snel afgevende samenstelling in de pers gebracht en tot een tegen de langzaam afgevende laag aanliggende snel afgevende laag geperst. De dubbellaag wordt bekleed met een half doorlatende wand. Deze wand weegt 35,2 mg en bestaat uit 70% celluloseacetaat met een acetyl-gehalte van 39,8%, 15% polyethyleenglycol 3350 en 15% hydroxypropyl-15 methylcellulose met een getalgemiddeld molecuulgewicht van 11.300. De half doorlatende wand wordt aangebracht in en draaiende open AccelaCota^ '-coater. De bekledingsoplossing bestaat uit het celluloseacetaat, de polyethyleenglycol en de hydroxypropylmethylcellulose opgelost in dichloormethaan/methanol (90/10 w/w) als een 4%’s oplos-20 sing.

Na drogen wordt met een lasergenerator een spieetvormige doorgang in de wand aangebracht. Eerst wordt aan de zijde van de snel afgevende laag met de laserstralen een spleet geboord, daarna wordt door de wand aan de zijde van de langzaam afgevende laag een spleet geboord. De af-25 gifte van geneesmiddel uit de doseerinrichting wordt in kunstmatig maagsap gemeten. De afgiftesnelheid is cumulatief in fig. 5 weergegeven.

Voorbeeld III

30 Een doseerinrichting wordt bereid volgens de werkwijze van voor beeld II. De doseerinrichting omvat een snel oplossende laag bestaande uit 77,5% aceetaminofen, 10% natriumbicarbonaat, 7% hydroxypropylcellulose, 5% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300 en 0,5% magnesiumstearaat en een langzaam vrijkomende laag bestaande uit 35 74,5% aceetaminofen, 20% polyethyleenoxide met een molgewicht van 200.000, 5% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300 en 0,5% magnesiumstearaat, alsmede een wand bestaande uit 70% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%, 15% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300 en 15% polyethyleenglycol 3350. In 40 . deze doseerinrichting worden verschillende spleten geboord. De afgifte- . 88(121 86 17 snelheden zijn weergegeven in fig. 6. De lijn die de vierkantjes ver- * bindt heeft betrekking op de cumulatief afgegeven hoeveelheid van een doseerinrichting met twee spieetvormige doorgangen van 12,5 x 0,007 mm, de lijn die de plustekentjes verbindt op een inrichting met twee sple-5 ten van 12,5 x 0,3 nm, de lijn die de ruitenfiguurtjes verbindt op een doseerinrichting met êên spleet van 10 x 0,7 mm en de lijn die de driehoeken verbindt op een doseerinrichting met êên doorgang van 15x0,4 mm.

Voorbeeld IV

10 Dit voorbeeld illustreert het effect van het gewicht van de wand op de cumulatief afgegeven hoeveelheid van een doseerinrichting. In fig. 7 is de cumulatief afgegeven hoeveelheid aceetaminofen weergegeven uit een doseerinrichting met een enkele doorgang, een langzaam afgeven-de laag en een snel afgevende laag. De lijn die de vierkantjes verbindt 15 heeft betrekking op een doseerinrichting met een wand die 13,1 mg weegt, de lijn die de plustekentjes verbindt op een inrichting met een wand van 77 mg, de lijn die de driehoekjes verbindt op een inrichting met een wand van 25 mg en de lijn met de x-tekentjes op een inrichting met een wand van 31 mg.

20

Voorbeeld IV

Dit voorbeeld illustreert de afgiftesnelheid van doseerinrichtingen waarin de langzaam afgevende laag bestaat uit verschillende bestanddelen. De snel afgevende laag van de doseerinrichting bevat 80,0% fenyl-25 propanolhydrochloride (PPAHC1), 10% hydroxypropylcellulose, 5% natriumbicarbonaat, 4,75% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300 en 0,25% magnesiumstearaat. De snel afgevende laag wordt onderzocht in twee doseerinrichtingen die verschillende langzaam afgevende lagen hebben. De langzaam afgevende laag bevat in het eerste geval 10% 30 hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 9.200, 4% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 241.900, 3% hydroxypropylcellulose, 2% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300, 80,5% PPAHC1 en 0,5% magnesiumstearaat en in het tweede geval 4% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 241.900, 3% 35 hydroxypropylcellulose, 12% hydroxypropylmethylcellulose met een molgewicht van 11.300, 80,5% PPAHC1 en 0,5% magnesiumstearaat. Het gewicht van de langzaam afgevende laag is 62,11 mg en dat van de snel afgevende laag 31,25 mg. De dubbellaag wordt omgeven door een wand met aan beide zijden een splèetvormige doorgang. De snel afgevende laag geeft 25 mg 40 PPAHC1 in korte tijd af en de langzaam afgevende laag 50 mg PPAHC1.

- 8802180 _i 18

De uitvinding heeft ook betrekking op de toediening van een geneesmiddel aan een dier zoals de mens. Een werkwijze voor het toedienen van een geneesmiddel met een beheerste snelheid omvat de volgende stappen: 5 (A) het toedienen aan een dier van een doseerinrichting omvattende (1) een wand ten minste gedeeltelijk bestaande uit een half doorlatende polymere samenstelling die doorlatend is voor een vloeistof en nagenoeg ondoorlatend is voor een geneesmiddel, rondom (2) een inwendige ruimte; (3) een snel oplossende laag in de ruimte die in 1 min. tot 2 uur uit 10 de doseerinrichting wordt afgegeven; (4) een langzaam vrijkomende laag in de ruimte die in 1,5 uur tot 24 uur uit de doseerinrichting wordt afgegeven; (5) een geneesmiddel in de snel oplossende laag; (6) hetzelfde of een ander geneesmiddel in de langzaam vrijkomende laag; (7) een of meer uitgangen in de wand die de snel oplossende laag met de om-15 geving van de doseerinrichting verbinden en zodanige afmetingen hebben dat de snel oplossende laag in 1 min. tot 2 uur wordt afgegeven; (B) het door de half doorlatende wand in elk van beide lagen laten opnemen van vloeistof met een door de doorlatendheid van de half doorlatende wand en de osmotische drukgradiënt over de wand bepaalde snelheid, 20 waardoor de lagen geleidelijk worden omgezet in een toedienbare samenstelling en het onder invloed van de hydrostatische druk afgeven van de lagen uit de doseerinrichting aan het dier zodat het geneesmiddel een therapeutisch resultaat kan opleveren.

De nieuwe doseerinrichting volgens de uitvinding omvat middelen 25 voor het verkrijgen van nauwkeurige afgiftesnelheden in de gebruiks-omgeving terwijl aan een ontvanger een heilzame behandeling wordt verschaft. Wijzigingen, aanpassingen, toevoegingen en weglatingen in de hierboven toegelichte doseerinrichting welke door de deskundigen kunnen worden bedacht vallen binnen de strekking van de uitvinding.

«eaoiiao

Claims (13)

1. Doseerinrichting geschikt voor het afgeven van een nuttig mid-5 del aan een gebruiksomgeving, met het kenmerk, dat deze omvat: (a) een wand die ten minste gedeeltelijk bestaat uit een half doorlatende samenstelling die doorlatend is voor een vloeistof en in hoofdzaak ondoorlatend is voor een heilzaam middel, (b) een door de wand omgeven en gevormd compartiment, 10 (c) een laag in het compartiment die in de gebruiksomgeving in korte tijd wordt afgegeven, (d) een laag in het compartiment die in de gebruiksomgeving over een lange tijd wordt afgegeven, (e) een of meer nuttige middelen, die gelijk of verschillend 15 kunnen zijn in ten minste een van de lagen en (f) ten minste één doorgang in de wand welke de in korte tijd af te geven laag met de buitenzijde van de doseerinrichting verbindt en een zodanige vorm en afmetingen heeft dat deze laag in de korte tijd aan de gebruiksomgeving kan worden afgegeven·

2. Doseerinrichting volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gebruiksomgeving een maag-darmkanaal is en de doseerinrichting geschikt is voor orale toediening met als bestemming het maag-darmkanaal.

3. Doseerinrichting volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de wand tevens ten minste êën doorgang heeft aan de zijde van de laag 25 die over lange tijd wordt afgegeven en deze doorgang een zodanige vorm en afmetingen heeft dat deze laag over een lange tijd aan de gebruiksomgeving wordt afgegeven.

4. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de laag die in korte tijd wordt afgegeven een gelsamenstel- 30 ling omvat en de laag die over lange tijd wordt afgegeven een andere gelsamenstelling omvat.

5. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de laag die in korte tijd wordt afgegeven een celluloseachtige samenstelling omvat en de laag die over lange tijd wordt afgegeven een 35 andere celluloseachtige samenstelling omvat.

6. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat ten minste êën doorgang een langwerpige doorsnede heeft.

7. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat de laag die in korte tijd wordt afgegeven en de laag die 40 over een lange tijd wordt afgegeven aanvankelijk elkaar raken. o 8802 f80

* > 8. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-7, met het ken merk, dat de lagen evenwijdig liggen.

9. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-8, met het kenmerk , dat de laag die over een lange tijd wordt afgegeven dikker is dan 5 de laag die in korte tijd wordt afgegeven.

10. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat de laag die over een lange tijd wordt afgegeven tenminste êén polymeer bevat met een hoger molecuulgewicht dan een polymeer in de laag die in korte tijd wordt afgegeven.

11. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-10, met het ken merk, dat de korte tijd 1 min. tot·2 uur bedraagt.

12. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-11, met het kenmerk, dat de lange tijd 1,5 uur tot 24 uur bedraagt.

13. Doseerinrichting volgens een der conclusies 1-12, met het ken-15 merk, dat beide lagen een of meer geneesmiddelen als nuttige middelen bevatten. .8802180