DE3829942A1

DE3829942A1 - Dosierungsform zur abgabe von wirkstoffen

Info

Publication number: DE3829942A1
Application number: DE3829942A
Authority: DE
Inventors: Maureen L Jordan; Atul Devdatt Ayer; Paul R Magruder
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1987-09-03
Filing date: 1988-09-02
Publication date: 1989-03-16
Also published as: ES2008580A6; SE8803084L; ATA214488A; CA1288016C; IT8867790A0; FI884056A; IE61845B1; NL8802180A; BE1001184A3; FR2620025A1; GB2209280A; CH676794A5; PT88404B; NO176902C; PT88404A; ZA886435B; FI884056A0; GB8820460D0; SE8803084D0; FR2620025B1

Description

Die Erfindung betrifft eine günstige Dosierungsform zur Abgabe von Wirkstoffen an eine Anwendungsumgebung. Insbesondere be trifft sie eine Dosierungsform umfassend eine Wand, die eine Kammer umgibt und bildet, in der Wirkstoff enthalten ist, sowie mindestens eine Austrittsöffnung zur Abgabe des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum.

Seit Beginn in der Antike haben die Pharmazie und Medizin lange nach einer Dosierungsform gesucht, die als Abgabesystem zur ge steuerten Verabreichung eines Wirkstoffs an eine Anwendungs umgebung geeignet ist. Der erste schriftliche Bericht, der ein Abgabesystem, eine Dosierungsform, erwähnt, ist der Eber-Papy rus etwa aus dem Jahre 1552 v. Chr. Der Eber-Papyrus erwähnt Dosierungsformen, wie Suppositorien, Vaginalpessare, Salben, oral verabreichbare Pillen und andere Dosierungsformen. Es ver gingen etwa 2500 Jahre ohne irgendeinen Fortschritt in der Ent wicklung von Dosierungsformen, bis der arabische Arzt Rhazes 865-925 v. Chr. überzogene Pillen, d. h. Drag´es, zur oralen Ver abreichung erfand. Etwa ein Jahrhundert später überzog der Perser Avicenna, 980-1037 n. Chr., Pillen mit Gold oder Silber, um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen und die Wirk samkeit des Arzneimittels zu verstärken. Auch etwa um diese Zeit wird die erste Tablette in arabischen Manuskripten von Al-Zahrawi, 936-1009 n. Chr., beschrieben. Das Manuskript be schreibt eine in der hohlen Vertiefung von zwei aufeinander passenden Tablettenformen geformte Tablette. Es vergingen etwa 800 Jahre, bis die nächste Innovation bezüglich Dosierungs formen für die Pharmazie und Medizin eintrat, als 1883 Mothes die Kapsel zur Verabreichung eines Wirkstoffs erfand. Der näch ste entscheidende Schritt auf dem Gebiet der Dosierungsformen erfolgte im Jahre 1972 mit der Erfindung der osmotischen Ab gabevorrichtung durch Theeuwes und Higuchi. Diese einzigartige Abgabevorrichtung wird bei einer Ausführungsform zur oralen Verabreichung hergestellt. Bei dieser Verabreichungsform be sitzt diese Vorrichtung das Aussehen einer Tablette, umfassend einen inneren arzneimittelhaltigen Kern und eine Abgabeöffnung. Nach einer Anfangs- bzw. Startzeit setzt diese Vorrichtung den Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum frei. Es ist die erste oral verabreichbare Dosierungs form, die einen Wirkstoff über den gesamten Magen-Darm-Trakt in einer gesteuerten Menge pro Zeiteinheit freisetzt.

Das oben erwähnte osmotische System, das einen einzigen arznei mittelhaltigen Kern umfaßt, stellt eine Pionierleistung auf dem Gebiet der osmotischen Abgabe und einen außerordentlichen Fort schritt dar und ist zur Abgabe zahlloser Arzneimittel an die Anwendungsumgebung geeignet. Es hat sich aber jetzt gezeigt, daß ein solches System noch weiter verbessert werden kann, um die Freisetzungskinetik und die Eignung des osmotischen Systems zu verbessern. Das heißt, es hat sich jetzt überraschenderweise herausgestellt, daß eine neue Dosierungsform als osmotische Abgabevorrichtung hergestellt werden kann, die einen biologisch wirksamen Stoff mit einer hohen Geschwindigkeit und einen (an deren) biologisch wirksamen Stoff mit einer geringen Geschwin digkeit in im wesentlichen konstanter Menge über einen längeren Zeitraum freisetzt. Durch die schnelle Freisetzungsgeschwindig keit wird Wirkstoff frühzeitig während der Freisetzungsperiode abgegeben und die Anlaufzeit, die mit dem bekannten osmotischen Dosierungsformen verbunden ist, im wesentlichen vermieden. Durch die langsame Freisetzungsgeschwindigkeit wird Wirkstoff mit gesteuerter konstanter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freigesetzt. Die erfindungsgemäße Dosierungsform ermöglicht in einzigartiger Weise die Wirkstoffabgabe mit zwei unterschiedlichen Geschwindigkeiten, und sie wirkt daher ent sprechend einem vorgewählten optimalen Programm für die Arznei mittelverabreichung.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte Dosierungsform in Form einer osmotischen Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung eines Wirkstoffs mit einer hohen Geschwindigkeit und mit einer geringen Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum an einem Rezeptor zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung zu entwickeln. Dadurch soll die Anlaufzeit der bekann ten Vorrichtungen vermieden werden.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Dosierungsform bzw. Abgabevor richtung soll es möglich sein, an einem Warmblüter ein voll ständiges pharmazeutisches Programm, umfassend schwer lösliche bis sehr leicht lösliche Arzneimittel, zu verabreichen, die so fort zur Verfügung stehen, sowie kontinuierlich mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen bestimmten längeren Zeitraum abge geben werden, wobei ein Eingreifen nur zu Beginn und möglicher weise am Ende des therapeutischen Programms erforderlich ist. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Dosierungsform soll es auch möglich sein, ein Arzneimittel an den Gastrointestinaltrakt zu verabreichen, wobei ein vorzeitiges Aufbrechen vermieden wird und eine Änderung in der Freisetzungsgeschwindigkeit von einer höheren zu einer geringeren Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum von mindestens 8 Stunden eintritt.

Die Erfindung wird anhand der, nicht maßstabsge treuen Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist

Fig. 1 eine seitliche vergrößerte Ansicht einer erfindungs gemäßen Dosierungsform, die in Form und Größe zur oralen Verabreichung an den Gastrointestinaltrakt eines Tieres geeignet ist und zwei unterschiedliche Schichten, die jeweils einen Wirkstoff enthalten, um faßt;

Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der Dosierungsform nach Fig. 1, um die innere Struktur dieser Dosierungsform zu zeigen;

Fig. 3 ein Diagramm, das die an unterschiedliche Anwendungs umgebungen abgegebene Wirkstoffmenge zeigt,

Fig. 4 ein Diagramm, das die an unterschiedliche Umgebungen abgegebene Wirkstoffmenge zeigt, wobei die Dosie rungsform verschiedene Ausgänge besitzt,

Fig. 5 ein Diagramm, das die Gesamtmenge an freigesetztem Wirkstoff über einen längeren Zeitraum zeigt;

Fig. 6 ein Diagramm, das die Wirkstoffmenge zeigt, die durch Ausgangsöffnungen mit unterschiedlichen Dimensionen freigesetzt wird, und

Fig. 7 ein Diagramm, das die Wirkung des Gewichts der Wand auf die aus Dosierungsformen freigesetzte Wirkstoff menge zeigt.

Im einzelnen zeigt bei den Zeichnungen Fig. 1 eine Dosierungs form (10), die als oral verabreichbare Abgabevorrichtung herge stellt worden ist, umfassend einen Körper oder Hauptteil (11). Die Dosierungsform (10) mit dem Hauptteil (11) kann in Form und Größe so ausgebildet sein, daß sie in eine biologische Anwen dungsumgebung zur gesteuerten Freisetzung eines Wirkstoffs an diese Umgebung leicht eingebracht und längere Zeit dort festge halten werden kann. Die Dosierungsform (10) umfaßt eine Wand (12) mit einem Durchgang (13), der das Innere der Dosierungs form (10) mit dem Äußeren der Vorrichtung verbindet.

In Fig. 2 ist die Dosierungsform (10) aufgeschnitten darge stellt. Sie umfaßt einen Hauptteil (11) mit einer Wand (12), die eine innere Kammer umgibt und bildet. Die Wand (12) ist zur Erläuterung der inneren Kammer (15) bei (14) aufgeschnitten. Die Wand (12) besteht zumindest teilweise aus einer semiper meablen Masse, die für den Durchgang einer äußeren, in der An wendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang eines Wirkstoffs und anderer Bestandteile, die in der Kammer (15) vorhanden sein können, im wesentlichen undurch lässig ist. Die Wand (12) der Dosierungsform (10) ist im we sentlichen inert, d. h. sie behält ihre physikalische und chemi sche Integrität während der Abgabezeit des Wirkstoffs bei und besteht aus einer nichttoxischen Masse. Die Dosierungsform (10), wie sie in den Fig. 1 und 2 dargestellt ist, kann eine be liebige übliche geometrische Form besitzen, wie ellipsoid, boh nenförmig, kreisförmig, rechteckig, kuppelförmig u. ä. sein.

Die Dosierungsform (10) nach Fig. 2 enthält in der Kammer (15) eine erste Schicht (16) und eine zweite Schicht (17). Die erste Schicht (16) und die zweite Schicht (17) stehen miteinander in Kontakt und wirken zusammen, um ein vollständiges Freisetzungs programm zu ergeben. Die erste Schicht (16) umfaßt einen Wirk stoff (18), vorzugsweise ein Arzneimittel, und die zweite Schicht (17) umfaßt einen Wirkstoff (19), wie ein Arzneimittel.

Die erste Schicht (16), die den Wirkstoff (18) enthält, ist die schnell freisetzende Schicht. Der Ausdruck "schnell wirkende Schicht", wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird, gibt allgemein an, daß, wenn die Dosierungsform (10) in der Anwen dungsumgebung wirkt, die schnell wirkende Schicht (16) aus der Dosierungsform (10) während der ersten Stunden abgegeben wird. Die schnell wirkende Schicht (16) wird abgegeben, z. B. indem sie in Lösung geht oder nahezu sofort einen freisetzbaren halb viskosen Träger bildet und den Wirkstoff (18) nahezu sofort an eine flüssige biologische Anwendungsumgebung freisetzt. Die Ab gabe der schnell löslichen Schicht (16) mit dem Wirkstoff (18) überwindet die Anlaufzeit bei der Wirkstofffreigabe, wodurch, wenn der Wirkstoff (18) ein Arzneimittel ist, dieses verfügbar ist, um eine frühzeitige Plasmakonzentration an Wirkstoff in einem therapeutischen Programm bei einem Warmblüter, unter Ein schluß des Menschen, zu erzeugen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die schnell wir kende Schicht (16) eine Hydroxypropylcellulose und andere, die Schicht (16) bildende Komponenten, wie Hydroxypropylmethylcel lulose, Polyvinylpyrrolidon und ein aufschäumendes Mittel, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u. ä., einen Puffer wie Na triumacetat, Kaliumacetat u. ä., einen Wirkstoff u. ä. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandte Hydroxypropylcellulose ist ein nicht-ionischer Ether mit neutralem pH-Wert und einem Hydroxypropylgehalt von 7 bis 16%, wobei spezielle Hydroxypro pylcellulosen einen Hydroxypropylgehalt von 7 bis 10% ein Hydroxypropylgehalt von 10 bis 13% bzw. einen Hydroxypropyl gehalt von 13 bis 16% aufweisen. Bei Ausführungsformen, bei denen die Schicht (16) eine Hydroxypropylmethylcellulose ent hält, besitzt diese vorzugsweise einen Hydroxypropylgehalt von 4 bis 12% und einen Methyloxygehalt von 19 bis 24%. Eine zur Herstellung der Schicht (16) geeignete beispielhafte Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt mindestens eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

a) einer Hydroxypro pylmethylcellulose mit einem Polymerisationsgrad (DP) von etwa 50, einer Viskosität von etwa 3 mPa · s (3 cP) in einer 2%igen wäßrigen Lösung und einem mittleren zahlenmäßigen Molekular gewicht von etwaw 9 200;
b) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von etwa 3 mPa · s, einem Polymerisations grad von etwa 51 und einem mittleren zahlenmäßigen Molekular gewicht von etwa 9 600;
c) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 5, einem Polymerisationsgrad von 56 und einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 11 300;
d) einer Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 15, einem Polymerisationsgrad von 79 und einem mittleren zah lenmäßigen Molekulargewicht von 15 900; und
e) einer Hydroxy propylmethylcellulose mit einer Viskosität von 35, einem Poly merisationsgrad von 102 und einem mittleren zahlenmäßigen Mo lekulargewicht von 19 600.

Im allgemeinen besitzt eine zur Her stellung der schnell wirkenden Schicht (12) angewandte Hydroxy propylmethylcellulose ein mittleres zahlenmäßiges Molekularge wicht von etwa 9 000 bis 25 000. Die schnell wirkende Schicht (16) enthält etwa 5 bis 50% Hydroxypropylcellulose und 2 bis 15% Hydroxypropylmethylcellulose. Die schnell wirkende Schicht (16) kann bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform ein Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon u. ä. enthalten.

Der Ausdruck "langsam wirkende Schicht (17)", wie er hier ver wendet wird, gibt an, daß die Schicht (16) durch den Durchgang (13) mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit über 1¹/₂ bis 14 h oder darüber freigesetzt wird. Der Zeitraum be trägt bei einer bevorzugten Ausführungsform im allgemeinen 2 bis 12 h. Die langsam wirkende Schicht (17) enthaltend den Wirkstoff (19) setzt diesen über einen entsprechenden Zeitraum an die Anwendungsumgebung frei.

Die Schicht 17 umfaßt bei einer bevorzugten Ausführungsform ein Hydrogel, ein Cellulosepolymer und einen Wirkstoff. Ein reprä sentatives Hydrogel ist ein Polyalkylenoxid. Das Polyalkylen oxid kann ein Homopolymer von Ethylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxid sein, sowie ein Copolymer aus Ethylenoxid, Pro pylenoxid und Butylenoxid. Die Polyalkylenoxide, die hier ver wendet werden, besitzen im allgemeinen ein mittleres Molekular gewicht von etwa 10 000 bis 5 000 000 und bei einer bevorzugten Ausführungsform ein mittleres Molekulargewicht von 10 000 bis 900 000. Der Polymerisationsgrad beträgt etwa 200 bis 115 000. Das bevorzugte Polyalkylenoxid ist Polyethylenoxid mit einem mittleren Molekulargewicht von 10 000 bis 200 000. Polyalkylen oxide sind bekannt aus den US-PS 3 963 805 und 4 211 681.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Cellulosepo lymer, das zur Herstellung der Schicht (17) verwendet wird, eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Moleku largewicht von 9 000 bis 250 000. Die in der langsam wirkenden Schicht (17) vorhandene Hydroxypropylmethylcellulose kann die gleiche oder eine andere sein, wie/als die Hydroxypropylmethyl cellulose, die in der schnell wirkenden Schicht (16) vorhanden ist. Vorzugsweise unterscheidet sich die Schicht (17) von der Schicht (16), wobei die Schicht (16) Hydroxypropylcellulose enthält.

Repräsentativ für Hydroxypropylmethylcellulosepolymere, die zur Herstellung der langsam wirkenden Schicht (17) geeignet sind, sind

a) Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 3, einem Polymerisationsgrad von 48 und einem mittleren zahlen mäßigen Molekulargewicht von 9 200;
b) Hydroxypropylmethylcel lulose mit einer Viskosität von 35, einem Polymerisationsgrad von 102 und einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 19 600;
c) Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 100, einem Polymerisationsgrad von 145 und einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 27 800;
d) Hydroxypropyl methylcellulose mit einer Viskosität von 4 000, einem Polymeri sationsgrad von 460 und einem mittleren zahlenmäßigen Moleku largewicht von 88 300;
e) Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 15 000, einem Polymerisationsgrad von 690 und einem mittleren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 132 500;
f) Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 100 000, einem Polymerisationsgrad von 1 260 und einem mittle ren zahlenmäßigen Molekulargewicht von 241 900 u. ä. Bei einer anderen Ausführungsform enthält die Schicht (17) das Cellulose polymer Carboxymethylcellulose, wie Natriumcarboxymethylcellu lose.

Die Wand (12) der Dosierungsform (10) besteht ganz oder zumin dest teilweise aus einer eine semipermeable Wand bildenden Mas se, die den Wirkstoff, den Patienten oder andere Bestandteile der Dosierungsform (10) nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand (12) ist für den Durchgang einer äußeren, in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit wie Wasser und biologische Flüssigkeiten durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für den Durchgang von Wirkstoffen und anderen Bestandteilen der Dosierungsform (10). Die selektiv semipermeablen Materialien, die für die Herstellung der Wand (12) geeignet sind, sind vorzugsweise nicht abbaubar und in Flüssigkeiten unlöslich. Typische polymere Materialien zur Herstellung der Wand (12) umfassen eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseestern, Celluloseethern und Celluloseesterethern. Die Cellu losepolymere besitzen einen Substitutionsgrad, D. S., an ihrer Anhydroglukoseeinheit von mehr als 0 bis zu einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl von Hydroxyl gruppen zu verstehen, die ursprünglich in der Anhydroglukose einheit des Cellulosepolymeres vorhanden waren und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt ist. Repräsentative polymere Ma terialien umfassen eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe be stehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulose triacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetri acetat, Mono-, Di- und Tri-cellulosealkanylaten, Mono-, Di- und Tri-cellulosearoylaten u. ä. Beispielhafte Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem D. S. von bis zu 1 und einem Acetyl gehalt von bis zu 21%; Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 bis 39,8%; Cellulosetriacetat mit einem D. S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%; Cellulosetriacetat mit einem D. S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,85%; u. ä. Beispiele für spezielle Cellulosepolymere umfas sen Cellulosepropionat mit einem D. S. von 1,8 und einem Pro pionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Celluloseacetatbutyrat mit einem D. S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butylrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulosetriacylate mit einem D. S. von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilau rat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat und Cellulose trioctanoat; Cellulosediacylate mit einem D. S. von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosediocta noat, Cellulosedipentat u. ä. Weitere semipermeable Polymere, die zur Herstellung der Wand (12) angewandt werden können, um fassen Acetaldehyddimethylacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatphthalat zur Anwendung in Umgebungen mit niedri gem pH-Wert, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatdi methylaminoacetat, semipermeable Polyamide, semipermeable Poly urethane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte, se lektiv semipermeable Polymere, die erhalten worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations, wie angegeben in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142; semipermeable Polymere, wie sie ange geben sind von Loeb und Sourirajan in der US-PS 31 33 132; leicht vernetzte weichgemachte Polystyrolderivate; vernetztes Polynatriumstyrolsulfonat; vernetztes Poly(vinylbenzyltri methyl)ammoniumchlorid; semipermeable Polymere mit einer Flüs sigkeitsdurchlässigkeit von 25 × 10^-5 bis 25 × ^-1 (cm³ · µm/ cm² · h · bar) [10^-5 bis 10^-1 (cc · mil/cm² · h · atm)], angegeben in bar (Atmosphären) hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 889 und 41 60 020 und aus Handbook of Common Polymers von J. R. Scott und W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Die Dosierungsform (10) enthält einen Wirkstoff (18) in der schnell wirkenden Schicht (16) und einen Wirkstoff (19) in der langsam wirkenden Schicht (17). Der Wirkstoff kann in beiden Schichten gleich sein oder er kann in beiden Schichten ver schieden sein. Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird, bezeichnet vorzugsweise ein Arzneimittel. Im Rahmen die ser Beschreibung und der Ansprüche umfaßt der Ausdruck "Arznei mittel" irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren, einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren und Sporttieren sowie landwirtschaftlichen Tieren, Labortieren, Fischen, Reptilien und Zootieren hervor ruft. Der Ausdruck "physiologisch", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzielung von allgemeinen normalen Gehalten und Funktionen in warmblüti gen Tieren. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet allgemein Veränderungen als Reaktion auf die Menge des an den Wirt verab reichten Arzneimittels (siehe Stedman's Medical Dictionary, 1966, Williams und Wilkins, Baltimore, MD).

Der Wirkstoff der verabreicht werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen ohne Begrenzung, einschließlich Arzneimittel, die auf die periphären Nerven, adrenerge Rezep toren, cholinerge Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelett muskulator, das Herzgefäßsystem, die glatte Muskulatur, das Kreislaufsystem, synaptische Stellen, Neuroeffektorverbindungs stellen, das endokrine System, das hormonelle System, das immu nologische System, Organ-Systeme, das reproduktive System, das Skelettsystem, autocoide Systeme, Ernährungs- und Ausschei dungssysteme, Hemmstoffe von autokoiden und Histaminsystemen einwirken. Das therapeutische Arzneimittel, das zur Einwirkung auf diese Rezeptoren abgegeben werden kann, umfaßt: Anti krampfmittel, Analgetika, Anti-Parkinsonmittel, entzündungs hemmende Mittel, Anästhetika, antimikrobielle Mittel, Anti- Malariamittel, Anti-Parasitenmittel, blutdrucksenkende Mittel, Hemmstoffe für das Angiotensin umwandelnde Enzym, Antihistami nika, Antipyretika, α-adrenerge Mittel (a-adrenergic agnoist), α-Blocker, Biocide, Baktericide, Bronchodilatoren, β-adrenerge Stimulatoren, β-adrenerge Blockierungsmittel, Kontraceptiva, Kardiovaskuläre Mittel, Calcium(kanal)inhibitoren, Depressiva (dämpfende Mittel), Diagnostika, Diuretika, Elektrolyte, Hypnotika (Schlafmittel), hormonelle Mittel, Hyperglycämika, Muskelkontraktantien, Muskelrelaxantien, Ophthalmika (Augenmit tel), psychische Anregungsmittel, Parasympathomimetika, Sedati va, Sympathomimetika, Tranquilizer, Arzneimittel für den Harn trakt, vaginale Mittel, Vitamine, Calcium(kanal)blocker und ähnliche.

Beispielhafte Arzneimittel, die von der schnell wirkenden Schicht (16) und von der langsam wirkenden Schicht (17) der Do sierungsform (10) abgegeben werden können, sind Arzneimittel, die in wäßrigen Flüssigkeiten sehr gut löslich sind, wie Prochlorperazinedisylat, Eisen-II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydrochlorid, Procainamid-hydro chlorid, Amphetaminsulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isopro teronosulfat, Methamphetamin-hydrochlorid, Phenmetrazin hydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methacholinchlorid, Pilo carpin-hydrochlorid, Atropinsulfat, Scopolaminbromid, Iso propaminiodid, Tridihexethylchlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Cimetidin-hydrochlorid, Theo phyllincholinat, Cephalexin-hydrochlorid und ähnliche.

Beispiele für Arzneimittel, von der schnell wirkenden Schicht (16) und der langsam wirkenden Schicht (17) der Dosierungsform (10) abgegeben werden können, sind Arzneimittel, die in wäßri gen Flüssigkeiten schwer löslich sind wie Diphenidol, Meclizin hydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thi ethylperazinmaleat, Anisindon, Diphenadion, Erythritzyltetra nitrat, Digoxin, Isofluorphat, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadionon acetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetylsulfisoxazol, Erythromycin, Progestine, österogene Mittel, progestrative Mittel, Corticosteroide, Hydrocortison, Hydrocorticosteron-acetat, Cortisonacetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17-β-Östradiol, Ethinyl- östradiol, Prazosin-hydrochlorid, Ethinyl-östradiol-3-methyl ether, Prednisolon, 17-α-Hydroxyprogesteronacetat, 19-Nor progesteron, Norgestrel, Norethindron, Progestreron, Norgesteron, Norethynodrel und ähnliche.

Beispiele für andere Arzneimittel, die von der Schicht (16) und der Schicht (17) der Dosierungsform abgegeben werden können, umfassen Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propranolol, Timolol, Athenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Lovodopa, Chlor promazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalin, Pivaloyloxyethtyl ester von α-Methyldopa, Theophylin, Calcium-gluconat, Keto profen, Ibuprofen, Cephalexin, Erytrohomycin, Haloperidol, Zomepirac, Eisen-II-lactat, Vincamin, Diazepam, Captropril, Phenoxybenzamin, Nifedipin, Diltiazem, Verapamil, Milrinon, Madol, Quanbenz, Hydrochlorthiazid, und ähnliche. Die Arznei mittel sind bekannt aus Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl. herausgeg. von Remington, (1979), Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook von Falconer et al., (1974-1976), Sunder Co., Philadelphia, PA; Medicinal Chemistry, 3. Aufl., Bd. 1 und 2 von Burger, Wiley-Interscience, New York und aus Physicians' Desk Reference, 38. Aufl. (1984), Medical Economics Co., Oradell, NJ.

Das Arzneimittel kann in der Dosierungsform (10) in den Schich ten (16) und (17) in verschiedenen Formen vorliegen: wie als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, pharmakologisch annehm bare Salze wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen angewandt werden, z. B. quaternäre Ammoniumsalze. Derivate von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können ebenfalls angewandt werden. Es kann auch ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form verwendet werden, die in wasserlösliches Derivat davon ist, um als gelöster Stoff zu dienen, und bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung kann es durch Enzyme umgewan delt, durch den pH-Wert des Körpers hydrolysiert oder durch andere metabolische Prozesse zu der ursprünglichen biologisch aktiven Form umgewandelt werden.

Die Löslichkeit eines Wirkstoffs einschließlich eines Arznei mittels kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Ver fahren zur Bestimmung der Löslichkeit eines Stoffes besteht in der Herstellung einer gesättigten Lösung, enthaltend die Flüs sigkeit plus das Mittel und Untersuchung der in einer bestimm ten Flüssigkeitsmenge vorhandenen Wirkstoffmenge. Eine einfache Vorrichtung zu diesem Zweck besteht in einem Reagenzglas mitt lerer Größe, das senkrecht in einem Wasserbad bei konstanter Temperatur und konstantem Druck gehalten wird. Die Flüssigkeit und der Wirkstoff werden durch eine sich drehende Glasspirale gerührt. Nach einer bestimmten Rührzeit wird das Gewicht der Flüssigkeit untersucht und eine weitere Zeitlang gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme an gelöstem Mittel nach aufeinander folgenden Rührzeiten in Gegenwart von festem Mittel in der Flüssigkeit anzeigt, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnis se werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit an gesehen. Wenn das Mittel löslich ist, ist eine zusätzliche os motisch wirksame Verbindung nicht unbedingt erforderlich. Wenn das Mittel eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit be sitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrich tung eingebaut werden. Zahlreiche andere Verfahren zur Bestim mung der Löslichkeit eines Wirkstoffs in einer Flüssigkeit sind bekannt. Typische Verfahren, die zur Messung dieser Löslichkeit angewandt werden, sind die Messung der chemischen und elektri schen Leitfähigkeit. Einzelheiten der verschiedenen Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67, Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12, S. 542-556, (1971), McGraw-Hill, Inc. und Encyclopedia Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 547-557, (1962), Pergamon Press, Inc.

Ein Arzneimittel kann in der Schicht (16) und in der Schicht (17) pur oder vorzugsweise zusammen mit einem Bindemittel, Netzmittel, Gleitmittel oder Farbstoff oder anderen die Schicht bildenden Bestandteile vorliegen. Repräsentative Bindemittel sind Polyvinylpyrrolidon, leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon u. ä.; Gleitmittel wie Magnesiumstearat u. ä.; Netzmittel wie Fettamine, quaternäre Ammoniumsalze von Fettsäuren, Ester von Sorbit u. ä.

Der Ausdruck "Arzneimittelzubereitung" gibt an, daß das Arznei mittel in der Schicht (16) und (17) pur oder zusammen mit einem Binder oder ähnlichem vorhanden ist. Die Schichten (16) und (17) enthalten im allgemeinen (jeweils) eine Dosierungseinheit eines Arzneimittels zur Durchführung eines therapeutischen Pro gramms, d. h. zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung. Die Menge an Wirkstoff in der Schicht (16) oder in der Schicht (17) beträgt im allgemeinen von etwa 0,05 ng bis 5 g oder darüber, wobei einzelne Schichten z. B. 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 125 mg, 250 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g und ähnli che Mengen enthalten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die langsam wirkende Schicht (17) mehr Wirkstoff als die schnell wirkende Schicht (16). Die Menge an Wirkstoff kann jedoch auch gleich sein. Im allgemeinen beträgt das Verhältnis der Menge an Wirkstoff in der Schicht (16) zu der in der Schicht (17) 1 : 1 bis 1 : 15. Die Dosierungsform kann einmal, zweimal oder dreimal täglich verabreicht werden.

Der Ausdruck "Durchgang (13)", wie er hier verwendet wird, be zeichnet einen Ausgang in der Wand (12), der das Äußere der Do sierungsform (10) mit dem Inneren der Kammer (15) verbindet. Der Ausgang bzw. Durchgang (13) ist ein Mittel zur Freisetzung der schnell wirkenden Schicht (16) und der langsam wirkenden Schicht (17) an die Anwendungsumgebung. Die Dosierungsform (10) umfaßt bei einer Herstellungsform einen einzigen Durchgang. Bei dieser Herstellungsform wird die schnell wirkende Schicht (16) aus der Dosierungsform abgegeben, gefolgt von der langsam wir kenden Schicht (17), und zwar durch den gleichen Durchgang aus der Dosierungsform. Bei einer anderen Herstellungsform umfaßt die Dosierungsform (10) zwei Durchgänge; einer, der mit der schnell wirkenden Schicht (16) in Verbindung steht, und ein an derer mit der schnell wirkenden Schicht (17). Bei dieser Her stellung werden die Schichten (16) und (17) durch die jeweili gen Durchgänge abgegeben. Der Ausgang (13) gibt die schnell wirkende Schicht (16) in einem Zeitraum von mehr als 1 Minute bis zu 2 Stunden frei. Der Durchgang (13) besitzt eine solche Form und Größe zur Freisetzung der Schicht (16) in einer kurzen Zeit. Der Ausgang (13) kann irgendeine schnell freisetzende Form besitzen wie viereckig, rechteckig, parallelogrammförmig, quadratisch, pentagonal, hexagonal u. ä. Bei einer Ausführungs form kann der Durchgang (13) einen Spalt mit einer Länge von 0,25 bis 2 cm und einer Breite von 0,2 bis 1,25 cm u. ä. aufwei sen. Der Ausgang (13) kann hergestellt werden durch mechani sches Bohren, Laserbohren, Aufschneiden der Wand u. ä. Die Di mensionen des Ausgangs bzw. Durchgangs (13) zur Freisetzung der schnell wirkenden Schicht (16) innerhalb eines gegebenen Zeit raums können bestimmt werden durch Herstellung der Dosierungs form (10) auf die erfindungsgemäße Weise und Messung der Frei setzung über die Zeit durch übliche Bestimmungsverfahren. Die langsam wirkende Schicht (17) wird eingestellt durch Regelung der Masse pro Einheitsvolumen der Schicht (17), z. B. unter Ver wendung von Hydrogelen mit zunehmenden Molekulargewichten. Ver fahren zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeiten sind angegeben in Pharmaceutical Sciences von Remington, (1970), Teil V, Kapitel 36, "Testing and Analysis"; Kapitel 37, "Analysis of Medicinals"; Kapitel 38, "Biological Testing"; Kapitel 39, "Clinical Analysis"; Kapitel 40, "Chromatograph" und Kapitel 41, "Instrumental Methods of Analysis", Mack Publishing Company, Easton PA.

Die Dosierungsform (10) wird nach einer bevorzugten Arbeitswei se hergestellt, indem zunächst unabhängig die Schicht (16) oder die Schicht (17) hergestellt wird, und zwar aus einer gut ge mischten Masse der die Schicht bildenden Bestandteile. Zum Bei spiel wird eine spezielle Schicht folgendermaßen hergestellt:
Zunächst wird jeder der die Schicht bildenden Bestandteile un abhängig gesiebt und diese werden dann, außer dem Gleitmittel, miteinander vermischt. Dann wird das homogene Gemisch durch Zugabe eines Lösungsmittels wie wasserfreiem Ethanol naß gra nuliert und die nassen bzw. feuchten Bestandteile vermischt, bis dadurch ein gleichmäßiges Gemisch erhalten wird. Anschlie ßend wird das feuchte Gemisch durch ein Sieb gegeben und zum Verdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Das erhaltene Granu lat wird dann erneut durch ein Sieb gegeben. Anschließend wird eine kleine Menge eines feinzerteilten Gleitmittels zu dem trockenen Granulat gegeben und das Gleitmittel und das Granulat zu einem gleichförmigen Gemisch vermischt. Anschließend wird das oben beschriebene Verfahren für die andere Schicht wieder holt.

Anschließend werden die beiden eine Schicht bildenden Massen unabhängig voneinander in getrennte Einfüllvorrichtungen einer Preßmaschine eingefüllt. Die Vorrichtung verpreßt die eine Schicht leicht und fügt dann das die zweite Schicht bildende Granulat in laminatartiger Anordnung zu der ersten Schicht zu und verpreßt die beiden Schichten miteinander. Typischerweise wird ein Druck von etwa 2 t angewandt, um die Schichten zu laminieren und die endgültige Dosierungsform zu erhalten.

Die Dosierungsform kann auch erhalten werden durch ein Trocken granulierverfahren. Das Trockenverfahren umfaßt zunächst ein Vermischen aller die Schicht bildenden Bestandteile mit Aus nahme des Gleitmittels für eine bestimmte Schicht durch Führen der gemischten Bestandteile durch eine Mühle auf eine kleine Größe und kann Überführen des feinteiligen Pulvers in einen Trockenkompaktor. Der Kompaktor verdichtet das Pulver und das dichte Pulver wird dann durch eine Kalibriermühle geführt, um die Masse erneut zu mahlen. Die Masse wird auf eine kleine Korngröße, typischerweise 0,84 mm (20 mesh) oder kleiner, ver mahlen. Schließlich wird ein trockenes Gleitmittel zugesetzt und die Bestandteile unter Bildung der endgültigen die Schicht bildenden Masse vermischt. Die zweite Schicht wird auf ähnliche Weise hergestellt. Dann wird jede Masse unabhängig in die Kom paktierpresse gegeben und zu der Dosierungsform, umfassend pa rallele Schichten, verpreßt.

Andere Standardherstellungsverfahren können zur Herstellung der Schichten und der laminierten Dosierungsform angewandt werden. Zum Beispiel können die verschiedenen Bestandteile mit einem Lösungsmittel in der Kugelmühle, durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl vermischt und dann zu der vorgewählten Form und Größe verpreßt werden. Eine zweite Schicht, die auf ähnli che Weise hergestellt worden ist und die in Form und Größe der ersten Schicht entspricht, wird dann mit Druck auf die erste Schicht aufgepreßt, um die Struktur der Dosierungsform zu er halten.

Die Wand (12) kann um die langsam wirkende Schicht und die schnell wirkende Schicht herum aufgebracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen der verpreßten Schichten in die die Wand bildende Masse. Ein anderes bevorzugtes Verfahren, das zum Aufbringen der Wand angewandt werden kann, ist das Luftverwir belungsverfahren. Dieses Verfahren besteht darin, daß man die verpreßten Massen in einem Strom aus Luft und einer wandbilden den Masse suspendiert und verwirbelt, bis die Wand die beiden verpreßten Schichten umgibt und überzieht. Das Luftverwirbe lungsverfahren ist geeignet zum unabhängigen Bilden der Wand. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-A 27 99 241; in J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 48, S. 451-459 (1959) und ibid, Bd. 49, S. 82-84, (1960). Ein eine Dosierungsform bildendes System kann auch mit einer eine Wand bildenden Masse überzogen werden mit Hilfe einer Wurster®-Verwirbelungsüberzugsvorrich tung unter Verwendung organischer Lösungsmittel, wie einem Lösungsmittel aus Methylendichlorid und Methanol, 80 : 20 Gew./Gew., unter Anwendung von 2,5 bis 4% Feststoffen. Die Aeromatic-Luftverwirbelungsvorrichtung unter Verwendung von Methylendichlorid/Methanol als gemeinsames Lösungsmittel, 87 : 13 Gew./Gew., kann auch angewandt werden, um die Wand auf die Schichten aufzubringen. Andere Verfahren zur Herstellung der Wand, wie das Trommelbeschichten, können auch angewandt werden. Beim Trommelbeschichten wird eine die Wand bildende Masse durch aufeinanderfolgendes Aufsprühen der Massen auf das Arzneimittel und gleichzeitiges Trommeln der verpreßten schnell und langsam wirkenden Schichten in einer rotierenden Trommel erreicht. Ge mäß einer Ausführungsform wird ein Trommelbeschichter ange wandt, um eine dickere Wand zu erzeugen. Es kann ein großes Volumen Methanol als Colösungsmittel verwandt werden, um eine dünnere Wand zu erzeugen. Schließlich werden die Wand oder die mit einer Schicht überzogenen Schichten in einem Umluftofen bei 50°C ein bis sieben Tage getrocknet, um die Dosierungsform von Lösungsmittel zu befreien. Allgemein besitzt die auf diese Wei se hergestellte Wand eine Dicke von 0,05 bis 0,5 mm (2 bis 20 mil), wobei eine Dicke von 0,1 bis 0,25 mm (4 bis 10 mil) be vorzugt ist.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Schicht, umfassen anorganische und organische Lösungsmit tel, die die Schicht bildenden Bestandteile und die endgültige Dosierungsform nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe be stehend aus: Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloalipha tischen Lösungsmitteln, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmit teln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a.: Aceton, Diaceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butyl alkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butyl acetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylen dichlorid, Ethylether und Gemische wie Aceton und Ethanol, Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol u. ä.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er läutert.

Beispiel 1

Eine Dosierungsform zur gesteuerten Freisetzung des Wirkstoffs Acetaminophen wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst wird eine Acetaminophen langsam freisetzende Schicht hergestellt durch Vermischen von 19,375 g Acetaminophen, 1,625 g Hydroxy propylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9 200, 2,875 g leicht vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose und 1 g Polyvinylpyrrolidon in einem V-Mischer während 20 bis 25 min. Dann wird das homogene Gemisch in ein Becherglas gegeben und 10 ml absolutes Ethanol werden zu dem Gemich zugegeben und weitere 10 min gemischt. Das nasse Gemisch wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) gegeben, um ein nasses Granulat zu erhalten. Das Granulat wird bei Raum temperatur 16 h getrocknet und dann erneut durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Anschließend werden 0,125 g Magnesiumstearat als Gleitmittel zugegeben und 3 min in einem V-Mischer gemischt.

Anschließend wird eine Acetaminophen schnell freisetzende Schicht hergestellt durch inniges Vermischen von 18,125 g Acet aminophen, 6,25 g Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxy propoxygehalt von 10 bis 13%, und 0,5 g Polyvinylpyrrolidon durch 20 min langes Mischen und anschließendes Überführen in ein Becherglas. Dann werden 10 ml absolutes Ethanol zu dem Ge misch gegeben und weitere 10 min gemischt. Das nasse Gemisch wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben und 16 h bei Raumtemperatur getrocknet. Das trockene Gemisch wird erneut durch ein Sieb gleicher Maschenweite ge siebt. Das trockene Granulat wird in einen V-Mischer gegeben und mit 0,125 g Magnesiumstearat 3 min vermischt.

Anschließend werden 451,6 mg der langsam wirkenden Masse in einer ovalen, 1,75 cm (⁷/₁₀ inch) Manesty-Schichtpresse ver preßt und 206,89 mg der schnell wirkenden Schicht auf die lang sam wirkende Schicht aufgepreßt, um einen zweischichtigen Kern zu erhalten.

Anschließend wird der zweischichtige Kern mit einer semiper meablen Wand umgeben. Die die semipermeable Wand bildende Masse besteht aus 80% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 10% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekular gewicht von 11 300 (HPMC E-%) und 10% Polyethylenglykol. Die semipermeable Wand wird in einer Aeromatic-Verwirbelungsvor richtung aufgebracht. Eine Aufbringlösung, enthaltend das Cel luloseacetat, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyethylen glykol, gelöst in Methylenchlorid/Methanol, 90 : 10 Gew./Gew., mit 4% Feststoffen, wird um den zweischichten Kern aufge bracht, um die Wand zu bilden. Anschließend werden die mit der semipermeablen Wand überzogenen Dosierungsformen in einem Um luftofen 16 h bei 50°C getrocknet, um Lösungsmittel zu verdamp fen.

Anschließend werden die getrockneten Dosierungsformen in zwei Gruppen aufgeteilt. Bei einer Gruppe wird eine 50 mm-Öffnung (50 mil = 1,25 mm) auf beiden Seiten der Dosierungsform ge bohrt. Bei der anderen Gruppe wird ein 0,5 mm (20 mil) breiter und 49 mm (197 mil) langer Spalt in eine Seite gebohrt. Dann werden beide Gruppen von Dosierungsformen in künstliche Magen flüssigkeit und künstliche Dünndarmflüssigkeit bei 37°C gelegt und die Freigabegeschwindigkeit mit einem USP-Freisetzungsge schwindigkeitstester untersucht. Die Freisetzungsgeschwindig keiten für die Dosierungsformen mit den beiden Öffnungen sind in Fig. 3 angegeben. In Fig. 3 enthält die Dosierungsform (10) zwei Öffnungen von 1,25 mm. Die Kurve der Freisetzungsge schwindigkeit durch die Quadrate gibt die Freisetzung in künstlicher Dünndarmflüssigkeit an und die Freisetzungskurve, die die Pluszeichen verbindet, gibt die Messung in künstlicher Magenflüssigkeit an. In Fig. 4 sind die Dosierungsformen mit den beiden 0,5 cm-Spalten angegeben. Die Kurve, die die Quadrate verbindet, gibt die Messungen in künstlicher Dünndarmflüssig keit an und die Kurve, die die Pluszeichen verbindet, die Ge schwindigkeit in künstlicher Magenflüssigkeit.

Beispiel 2

Eine Dosierungsform zur Freisetzung eines Wirkstoffs an einer Anwendungsumgebung wird folgendermaßen hergestellt: Eine lang sam wirkende Schicht wird in einem Vector-Freund-Flocoater im Fließbett granuliert. Die langsam wirkende Schicht wird folgen dermaßen hergestellt: Zunächst werden 22,25 kg Acetaminophen und 6,0 kg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000 in dem Behälter des Fließbettgranulators gegeben. Dann werden, während die Pulver vermischt werden, 30 kg einer Lösung von 5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 in destilliertem Wasser auf die Bestandteile aufge sprüht, um ein Granulat zu erhalten. Anschließend werden 150 g Magnesiumstearat zu dem Granulat in einem Rotocone-Mischer zu gegeben und weitere 5 min gemischt. Die Endzusammensetzung des Granulats ist 74,5% Acetaminophen, 20% Polyethylenoxid, 5% Hydroxypropylmethylcellulose und 0,5% Magnesiumstearat.

Anschließend wird eine schnell wirkende Schicht folgendermaßen hergestellt: 23,25 kg Acetaminophen, 2,1 kg Hydroxypropylmethyl cellulose mit einem Hydroxypropoxygehalt von 10 bis 13%, 3 kg Natriumbicarbonat und 0,09 kg Eisen-III-oxid werden in den Be hälter eines Vector-Freund-Flocoaters gegeben. Während die Be standteile in dem Granulator vermischt werden, werden 30 kg einer 5%igen Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von 11 300-E5 in Wasser auf die Pulver aufge sprüht, um ein Granulat zu erhalten. Das Granulat wird dann mit 154,7 g Magnesiumstearat 5 min in einem Rotocone-Mischer ver mischt. Die Endzusammensetzung des Granulats ist 77,3% Acet aminophen, 10% Natriumbicarbonat, 7% Hydroxypropylcellulose, 5% Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5% Magnesiumstearat und 0,3% Eisen-III-oxid.

Die beiden schichtbildende Massen werden zu einem Bilaminat mit Hilfe einer Manesty-Presse verpreßt. Zunächst werden 469,8 mg der langsam wirkenden Zubereitung in die Manesty- Presse gegeben und unter Bildung einer Schicht verpreßt. Dann werden 194,1 mg der schnell wirkenden Zubereitung in die Manesty-Presse gegeben und zu einer schnell wirkenden Schicht in Kontakt mit der langsam wirkenden Schicht verpreßt.

Anschließend wird das aus zwei Schichten bestehende Laminat mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die semipermeable Wand wiegt 35,2 mg und besteht aus 70% Celluloseacetat mit einem Acetyl gehalt von 39,8%, 15% Polyethylenglykol 3350 und 15% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem mittleren Molekularge wicht von 11 300. Die semipermeable Wand wird in einem sich drehenden offenen AccelaCota-Beschichter aufgebracht. Die Be schichtungslösung besteht aus dem Celluloseacetat, dem Poly ethylenglykol und der Hydroxypropylmethylcellulose, gelöst in Methylenchlorid/Methanol (90 : 10 Gew./Gew.) unter Bildung einer 4%igen Lösung.

Nach dem Trocknen wird ein spaltförmiger Durchgang in der Wand mit Hilfe eines Lasers gebohrt. Zunächst wird mit Hilfe des Lasers ein Spalt durch die Wand gebohrt, der die schnell wir kende Schicht mit dem Äußeren der Dosierungsform verbindet. Dann wird die Dosierungsform umgedreht und mit Hilfe des Lasers ein Durchgang durch die Wand zu der langsam wirkenden Schicht gebohrt.

Die Freisetzung des Arzneimittels aus der Dosierungsform wird in künstlicher Magenflüssigkeit gemessen. Die freigesetzte Ge samtmenge in Fig. 5 angegeben.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 2 wird in diesem Beispiel ange wandt. Die nach diesem Beispiel erhaltene Dosierungsform be steht aus

1. einer schnell löslichen Schicht aus 77,5% Acetaminophen, 10% Natriumbicarbonat, 7% Hydroxypropylcellu lose, 5% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekularge wicht von 11 300 und 0,5% Magnesiumstearat,
2. einer langsam wirkenden Schicht aus 74,5% Acetaminophen, 20% Polyethylen oxid mit einem Molekulargewicht von 200 000, 5% Hydroxypropyl methylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 und 0,5% Magnesiumstearat, und
3. einer Wand aus 70% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 15% Hydroxypropylmethyl cellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300 und 15% Poly ethylenglykol 3350.

In diesem Beispiel werden die kumulativen Freisetzungsraten für Dosierungsformen mit unterschiedlichen schlitzförmigen Durchgängen gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 6 angegeben, wobei die durch die Quadrate gehende Kurve die Gesamtmenge angibt, die von einer Dosierungsform mit zwei spaltförmigen Durchgängen von 1,25 × 0,0007 cm freigesetzt wird; die die Pluszeichen verbindende Kurve für eine Dosierungsform mit zwei spaltförmigen Durchgängen von 1,25 × 0,03 cm steht; die die Rhomben verbindende Kurve eine Dosierungsform angibt mit einem Spalt von 1 × 0,7 cm, und die durch die Dreiecke hindurch gehende Kurve eine Dosierungsform mit einem einzigen spaltför migen Durchgang von 1,5 × 0,04 cm betrifft. Bei einer bevorzugten Ausführungsform besitzt der Durchgang eine Größe von 0,20 bis 0,40 cm².

Beispiel 4

Dieses Beispiel erläutert die Wirkung des Gewichts der Wand auf die freigesetzte Gesamtmenge einer Dosierungsform. In der Fig. 7 ist die Gesamtmenge Acetaminophen angegeben, die aus einer Do sierungsform abgegeben wird, die einen einzigen Durchgang be sitzt und bei der die langsam wirkende und die schnell wirkende Schicht die folgende Zusammensetzung besitzen: Die die Quadrate verbindende Kurve gibt die aus einer Dosierungsform freigesetz te Menge an, deren Wand 13,1 mg wiegt; die die Pluszeichen ver bindende Kurve gibt die freigesetzte Menge an, wenn die Wand 77 mg wiegt; die die Dreiecke verbindende Kurve zeigt die freigesetzte Menge für eine Wand von 25 mg und die Linie, die die X's verbindet, zeigt die freigesetzte Menge, wenn das Ge wicht der Wand 31 mg beträgt.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert die Freisetzungsrate für Dosierungs formen, bei denen die langsam wirkende Schicht unterschiedliche Bestandteile enthält. Die schnell wirkende Schicht der Dosie rungsform besteht aus 80,0% Phenylpropanolhydrochlorid (PPA + Cl), 10% Hydroxypropylcellulose, 5% Natriumbicarbonat und 4,75% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekularge wicht von 11 300 und 0,25% Magnesiumstearat. Die schnell wir kende Schicht wird in zwei Dosierungsformen angewandt, die un terschiedliche langsam wirkende Schichten enthalten. Die lang sam wirkenden Schichten sind

a) eine langsam wirkende Schicht aus 10% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekularge wicht von 9 200, 4% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 241 900, 3% Hydroxypropylcellulose, 2% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11 300, 80,5% PPAHCl und 0,5% Magnesiumstearat; und
b) eine langsam wirkende Schicht aus 4% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 241 900, 3% Hydroxypropylcellu lose, 12% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekularge wicht von 11 300, 80,5% PPAHCl und 0,5% Magnesiumstearat.

Die langsam wirkende Schicht wiegt 62,11 mg und die schnell wirken de Schicht 31,25 mg. Das Bilaminat aus der schnell und der langsam wirkenden Schicht wird von einer Wand umgeben mit einem spaltförmigen Durchgang auf jeder Seite. Die schnell wirkende Schicht setzt 25 mg PPAHCl in kurzer Zeit frei und die langsam wirkende Schicht setzt 50 mg PPAHCl über einen längeren Zeit raum frei.

Die erfindungsgemäße Dosierungsform kann an ein Tier, ein schließlich eines Menschen, verabreicht werden. Die Verabrei chung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit umfaßt die folgenden Stufen:

A) Verabreichung an einen Patienten einer Dosierungsform, umfassend
- 1. eine Wand, die zumindest teilweise aus einer polymeren Masse besteht, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang von Arzneimittel im wesentli chen undurchlässig ist, und die
- 2. ein inneres Lumen umgibt;
- 3. eine schnell wirkende Schicht in dem Lumen, die von der Dosierungsform innerhalb 1 min bis zu 2 h abgegeben wird;
- 4. eine langsam wirkende Schicht in dem Lumen, die aus der Dosie rungsform innerhalb von 1¹/₂ bis 24 h freigesetzt wird;
- 5. ein Arzneimittel in der schnell wirkenden Schicht;
- 6. ein Arzneimittel in der langsam wirkenden Schicht, das das gleiche oder ein anderes sein kann wie/als in der schnell wirkenden Schicht;
- 7. einen Ausgang durch die Wand, der die schnell wirkende Schicht mit dem Äußeren der Dosierungsform verbindet und der eine solche Größe besitzt, daß die schnell wirkende Schicht aus der Dosierungsform innerhalb von 1 min bis 2 h abgegeben wird.
B) Einsaugen von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in jeder Schicht mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird von der Permeabilität der semipermeablen Wand und dem osmotischen Druckgradienten über die Wand, wobei sich die Schicht konti nuierlich zu einer freisetzbaren Form verändert, und Freiset zung der Schicht unter hydrostatischem Druck aus der Dosie rungsform an das Tier zur Verabreichung des Arzneimittels zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung.

Die erfindungsgemäße Dosierungsform stellt ein Mittel dar, um präzise Freisetzungsgeschwindigkeiten in der Anwendungsumgebung zu erzielen, während gleichzeitig eine wirksame Therapie für einen Patienten erreicht wird.

Die schnell wirkende Schicht kann ein freisetzbares Bindemittel enthalten und die langsam wirkende Schicht kann ebenfalls ein gleiches oder vorzugsweise ein verschiedenes freisetzbares Bin demittel enthalten. Die die Schichten bildenden Massen sollen wasserlöslich sein, um ein Arzneimittel aus der Schicht in Ge genwart von Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit, die in die Schichten eindringt, freizusetzen.

Claims

1. Dosierungsform zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Anwen dungsumgebung, umfassend:

a) eine Wand, die zumindest teilweise aus einer semipermeab len Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist, und die umgibt und bildet:
b) eine Kammer,
c) einen Kern in der Kammer,
d) einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Wirkstoffe und
e) mindestens einen Ausgang in der Wand, der das Äußere der Vorrichtung mit dem Kern verbindet,

dadurch gekennzeichnet, daß der Kern aus einer schnell wirkenden Schicht, die in kurzer Zeit freigesetzt wird, und einer langsam wirkenden Schicht, die über einen langen Zeitraum freigesetzt wird, besteht, in minde stens einer Schicht Wirkstoff vorhanden ist und ein Ausgang die schnell wirkende Schicht mit dem Äußeren der Dosierungsform verbindet und eine solche Form und Größe besitzt, daß die schnell wirkende Schicht innerhalb kurzer Zeit an die Umgebung abgegeben werden kann.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur oralen Verabreichung an den Magen-Darm-Trakt geeig net ist.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgang die langsam wirkende Schicht mit dem Äußeren der Dosierungsform verbindet und eine solche Form und Größe be sitzt, daß die langsam wirkende Schicht innerhalb eines langen Zeitraums an die Umgebung abgegeben werden kann.

4. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die schnell wirkende Schicht eine gelförmige Masse und die langsam wirkende Schicht eine unterschiedliche gelförmige Masse umfaßt.

5. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die schnell wirkende Schicht eine Masse auf Cellulosebasis und die langsam wirkende Schicht eine unterschiedliche Masse auf Cellulosebasis umfaßt.

6. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Ausgang spaltförmig, d. h. länger als breit, ist.

7. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die schnell wirkende Schicht zu Beginn mit der langsam wir kenden Schicht in Kontakt steht.

8. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die schnell wirkende Schicht und die langsam wirkende Schicht parallel angeordnet sind.

9. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die langsam wirkende Schicht dicker ist als die schnell wirkende Schicht.

10. Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die langsam wirkende Schicht mindestens ein Polymer mit einem höheren Molekulargewicht aufweist als das Polymer in der schnell wirkenden Schicht.