NL8701071A - Chinolinecarboxylzuurderivaten. - Google Patents

Description

NL 34.262-Kp/vdM » - 1 -

Chinolinecarboxylzuurderivaten i

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chinolinecarbonzuurderivaten met antibacteriewerking en te gebruiken als therapeutische middelen voor diverse infectieziektes. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking 5 op chinolinecarboxylzuurderivaten met algemene formule 1 van het formuleblad, alsmede op de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarin R waterstof, alkyl of gesub- 2 stitueerd of ongesubstitueerd fenyl voorstelt; R waterstof, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogeen, nitro of gesubstitueerd of 10 ongesubstitueerd amino is; R^ waterstof of eventueel gesub- 4 5 stitueerd alkyl voorstelt; R en R al dan niet gelijk aan elkaar alkyl of hydroxyalkyl voorstellen, of kunnen zij gezamenlijk met de aangrenzende stikstof een cyclisch amino voorstellen, dat gesubstitueerd kan zijn en dat tevens stikstof, 15 zuurstof of zwavelatomen als heteroatomen kan bevatten/ terwijl X halogeen is.

Wat de synthetische antibacteriemiddelen aangaat als remedie voor infectieziektes, veroorzaakt door gram-negatieve bacteriën, zijn veelvuldig nalidixinezuur, piromi-20 dinezuur, pipemidinezuur, enoxacine (AT-2266), ofloxacine (DL-8280), enz. toegepast, maar ze zijn niet bevredigend als remedie voor infectieziektes veroorzaakt door gram-pösitieve bacteriën en die door Pseudomonas aeruginosa (chronisch), die in de huidige tijd toenemen en moeilijk te behandelen zijn.

25 Teneinde een dergelijk probleem op te lossen zijn diverse verbindingen bereid en er zijn veel octrooiaanvragen ingediend .

Volgens de uitvinding zijn diverse verbindingen bereid, waaronder chinolinecarboxylzuur met uitstekende anti-30 bacteriewerking, waarvoor reeds octrooiaanvragen zijn ingediend (Japanse ter inzage gelegde octrooiaanvragen 57/136.588 en 58/103.393). In die octrooiaanvragen zijn met name thiazo-lochinolinecarbonzuurderivaten beschreven en als een verbinding, die verwant is aan de onderhavige verbindingen, 7-chloor-35 6-fluor-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur 8701071 ί 't » - 2 - als uitgangsmateriaal.

Bovendien beschrijft het Amerikaanse octrooi-schrift nr. 4.550.104 thiazolochinolinecarboxylzuurderivaten.

Opgemerkt wordt, dat ten aanzien van de werking 5 van de beschreven antibacterieverbindingen bepaalde beperking geldt, welke ook geldt ten aanzien van de veiligheid, waarbij bovendien niet te allen tijde bevredigende resultaten worden verkregen. Teneinde die moeilijkheden te overkomen heeft men volgens de uitvinding een verdergaande studie verricht, waar-10 bij een reeks verbindingen werd gevonden met veel gunstiger farmacologische werking dan de bekende verbindingen bij een lagere toxiciteit.

Dienovereenkomstig is het een doel van de uitvinding nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen, die aanzienlijk 15 beter zijn dan de reeds eerder genoemde conventionele synthetische antibacteriemiddelen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn nieuwe stoffen, die tot nu toe in de literatuur niet zijn beschreven. De karakteristieke aspecten qua chemische structuur zijn in de 20 volgende twee punten samen te vatten: (1) Een ring, gevormd tussen het stikstofatoom en het zwavelatoom van het 2-mercaptochinolineskelet is een thiazetidinering; en (2) de 6-plaats van het chinolineskelet en de 7-25 plaats zijn respectievelijk gesubstitueerd door halogeen en amine.

De R -groep in formule 1 van het formuleblad is bij voorkeur een rechte of vertakte lagere alkyl met 1-6 koolstof atomen en bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-30 butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl, enz.

Voorbeelden van substituenten van fenyl, voorge- steld door R , zijn alkyl, alkoxy, hydroxy, halogeen, trifluor-methyl, nitro, enz. Voorbeelden van de alkylen, als substitu-35 enten, zijn hierboven beschreven. De alkoxygroep kan een vertakte of niet vertakte lagere alkoxy zijn met 1-4 koolstof-atomen en is bij voorkeur bijv. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutyoxy, sec-butoxy, tert-butoxy e.d.

8701071 % - 3 - t i

Als halogeen kunnen chloor, broom, jood en fluor worden genoemd, waaronder fluor in het bijzonder de voorkeur verdient.

2

Voorbeelden van alkyl, alkoxy en halogeen voor R

zijn de substituenten, die hierboven voor fenyl zijn genoemd.

5 Voorbeelden van de gesubstitueerde amino zijn acylamino (bijv.

acetylamino en propionylamino).

Voorbeelden van alkyl voor R^ zijn de alkylen die 1 genoemd zijn voor R . Een dergelijk alkyl kan gesubstitueerd zijn door hydroxy, alkoxy, acyloxy, enz. Wat betreft een sub-10 stituent voor alkyl kan men gebruik maken van de boven genoemde voorbeelden. Voorbeelden van acyloxy zijn acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaroyloxy en dergelijke met 2-6 koolstofatomen. Als halogeen voor X komen fluor of chloor in aanmerking.

4 5 15 De door R en R voorgestelde alkylgroep, is bij voorkeur een rechte of vertakte lagere alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- 4 5 butyl, isobutyl, enz. De door R en R voorgestelde voorkeurs-hydroxylalkylgroepen zijn die met 1-4 koolstofatomen, bijv.

20 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, enz. Voor- l?4 beelden van door -N<R5 voorgestelde cyclische aminogroepen zijn bijv. die met 4-8 atomen, welke ring verder stikstof, zuurstof of zwavelatomen kan bevatten. Voorbeelden van dergelijke cyclische aminogroepen zijn azetidino, pyrrolidino, 25 piperidino, azepino, azocino, piperazirfo, homopiperazino, pyrrolino, morfolino, thiomorfolino, imidazolino, imidazoidi-no, imidazolinino, pyrazolidino, pyrazolino, enz.

Een dergelijk cyclisch amino kan bovendien êén tot drie substituent(en) bevatten, die al dan niet gelijk aan 30 elkaar zijn. Voorbeelden van dergelijke substituenten zijn alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, aralkyl, hydroxyalkyl, alkoxy-alkyl, aminoalkyl, cyanoalkyl, carboalkoxyalkyl, acylalkyl, acyl, hydroxy, oxo, amino, alkylamino, dialkylamino, enz. De alkylgroep van een dergelijke substituent kan bijv. een groep 35 zijn die is genoemd voor R . De alkenylgroep is bij voorkeur een al dan niet vertakte lagere alkenylgroep met 2-6 koolstof-atomen, bijv. vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methallyl, 2-bute-nyl, 3-butenyl, enz. Voorbeelden van alkynyl zijn vertakt of 8701071 ’’l i - 4 - niet vertakte lagere alkynylen met 2-6 koolstofatomen, bijv, ethynyl, 1-propynyl en 2-propynyl. Voorbeelden van de aryl-groep zijn fynyl, alfa-nafthyl, beta-naftyl, bifenyl, enz., waaronder fenyl in het bijzonder de voorkeur verdient. Voor-5 beelden van aralkyl zijn bij voorkeur aralkylgroepen met 7-12 koolstofatomen, bijv. benzyl, fenethyl, fenylpropyl, naftyl-methyl en dergelijke.

Van de hydroxyalkylgroepen verdienen die met t-4 koolstofatomen de voorkeur, zoals bijv. hydroxymethyl, 2-10 hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, enz. Voor de alkoxyalkylgroepen verdienen die met 2-6 koolstofatomen de voorkeur, waarvan voorbeelden zijn methoxyethyl, methoxypro-pyl, ethoxymethyl en ethoxyethyl. Een dergelijke alkoxyalkyl-groep kan verder zijn gesubstitueerd door een hydroxylgroep.

15 Van de aminoalkylgroepen verdienen die met 1-4 koolstofatomen de voorkeur, zoals bijv. aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-amino-propyl, 4-aminobutyl, enz. Wat betreft de cyanoalkylgroepen verdienen die met 2-4 koolstofatomen de voorkeur, zoals bijv. cyanomethyl, 2-cyanoethyl en 3-cyanopropy1. Bij de acylalkyl-20 groepen, verdienen die met 3-8 koolstofatomen de voorkeur, 3 zoals bijv. benzoyl of acyl (zoals genoemd in het geval dat R acyloxy voorstelt) waaraan een alkyleen met 1-4 koolstofatomen is gebonden. Een dergelijke acylalkylgroep kan verder zijn gesubstitueerd met carboxy, carbomethoxy, carboethoxy, enz, 25 Wat betreft de acylgroep verdient die met 1-6 koolstofatomen de voorkeur, waaronder formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, n-hexanoyl, tri-fluormethyl, enz. Wat betreft alkylamino verdienen die met 1-4 koolstofatomen de voorkeur, bijv. methylamino, ethylamino, n-30 propylamino, isopropylamino, n-butylamino, enz. Voorbeelden van dialkylamino zijn dimethylamino, diethylamino, di-(n-propyl)-amino, enz.

Wanneer deze substituenten benzeenringen dragen kunnen deze verder zijn gesubstitueerd met alkoxy of amino, 35 zoals hierboven vermeld.

Voorbeelden van de zouten van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad volgens de uitvinding zijn zouten met minerale zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, sal- 8701071 i * - 5 - peterzuur, fosforzuur, fluorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, enz., alsmede zouten met organische zuren, zoals mierezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur,. melkzuur, citroenzuur, fumaarzuur, maleinezuur, barnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfon-5 zuur, benzeensulfonzuur, tolueensulfonzuur, naftaleensulfon-zuur, camforsulfonzuur, enz., terwijl zouten met alkalimetaal of aardalkalimetaal zouten zijn als natrium, kalium, calcium, enz.

Representatieve voorbeelden van de verbindingen 10 volgens de uitvinding zijn de volgende verbindingen, die genoemd kunnen worden naast de in de voorbeelden weergegeven stoffen.

Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxy-15 laat; ethyl-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-4-OXO-7-(1-pipe-razinyl)-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; ethyl-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxy-20 laat; ethyl-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3}thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; ethyl-1-(4-chloorfenyl)-6-fluor-7-(4-methy1-1-25 piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; ethyl-1-(4-chloorfenyl)-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; ethyl-1-(4-chloorfenyl)-6-fluor-7-(3-methyl-1-30 piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxy-laat; ethyl-1-(4-chloorfenyl)-6-fluor-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; en 35 6-fluor-8-methoxy-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazi nyl} -4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carbonzuur (ethyl-ester, smp. 190°C (ontl.)).

De verbinding volgens de uitvinding kan bijv.

8701071 ï * - 6 - worden bereid volgens de volgende methoden:

Methode A, zoals weergegeven door reagtieschema A

1 2 4 van het reactieschemablad, waarbij in de formules R , R , R , 5 R en X de reeds eerder gedefiniëerde betekenissen hebben, Y 5 en Z al dan niet gelijk aan elkaar, halogeen voorstellen, 3 terwijl R een alkyl is.

Methode B, zoals voorgesteld door reactieschema B

12 3 van het reactieschemablad, waarbij in de formules R , R , R , 4 5 R , R , X, Y en Z de in methode A gedefinieerde betekenissen 10 hebben.

Methode C, zoals voorgesteld door reactieschema C

1 2 3 van het reactieschemablad, waarbij in de formules R , R , R , 4 5 R en R de in methode A gedefiniëerde betekenissen hebben.

Methode D, zoals voorgesteld door reactieschema D

1 2 4 15 van het reactieschemablad, waarbij in de formules R , R , R 5 en R de hierboven gedefiniëerde betekenissen hebben.

Uit hetgeen hierboven is beschreven volgt duidelijk, dat de verbindingen volgens de uitvinding ruwweg volgens twee routes kunnen worden bereid. Eén ervan is de bereiding 20 van de thiazetidinering onder gebruikmaking van chinoline- carboxylzuur, gesubstitueerd met een aminogroep op de 7-plaats als uitgangsmateriaal (methoden A en B), terwijl volgens de andere route de thiazetidinering wordt gevormd, gevolgd door introductie van een aminogroep op de 7-plaats (methoden C en 25 D). Hierna wordt iedere methode nader besproken.

Methode A: de verbinding met formule 2 en dihalo-genide (bijv. methyleenjodide, ethylideenbromide, benzylideen-bromide, enz.) worden met elkaar tot reactie gebracht, gewoonlijk bij 0-120°C, in aanwezigheid van een zuur verwijderend 30 middel (bijv. natriumcarbonaat', kaliumcarbonaat, triethylamine, enz.) in een oplosmiddel dat inert is voor de reactie, waarna ringsluiting plaatsvindt, onder oplevering van een verbinding met formule 1a. Als oplosmiddel kan een niet protonisch oplosmiddel worden gebruikt, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-35 dimethylaceetamide, dimethylsulfoxide, sulforan, enz., welke oplosmiddelen de voorkeur verdienen. De hoeveelheiden dihalo-genide en zuur verwijderende middelen zijn bij voorkeur niet minder dan equimolair en meer in het bijzonder 1,1 tot 2,5 mol 8701071 * - 7 - op 1 mol van de verbinding met formule 2. Teneinde de reactie te versnellen kan de reactie worden uitgevoerd door toevoeging van een katalytische hoeveelheid (0,01 tot 0,1 molaire equivalent) natriumjodide of kaliumjodide.

5 Methode B: de verbinding met formule 2 en het halogenide (ZCH^R ) worden in het algemeen tot reactie gebracht bij 0-80°C, onder gebruikmaking van hetzelfde oplosmiddel en zuur verwijderende middel als bij methode A, onder oplevering van een verbinding met formule 4. Dan wordt de ver-10 binding met formule 4 gehalogeneerd met een halogeneringsmiddel (bijv. N-broomwijnsteen zuurimide, N-chloorwij nsteenzuurimide, enz.) in een inert oplosmiddel (bijv. chloroform, dichloor-methaan, tetrachloorkoolstof of een ander gehalogeneerd koolwaterstof type oplosmiddel), onder oplevering van een verbin-15 ding met formule 5. Dan wordt de verbinding met formule 5 ringgesloten, in het algemeen bij 0-80°C, onder gebruikmaking van hetzelfde oplosmiddel en zuur verwijderende middel als in methode A, onder oplevering van een verbinding met formule 1a.

Methode C: de verbinding met formule 6 wordt ge-20 condenseerd met een amine, onder oplevering van de verbinding met formule 1a. In deze reactie wordt een amine tot reactie gebracht in een oplosmiddel, dat inert is voor de reactie (bijv. N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide, dimethyl-sulfoxide, sulforan, acetonitril en andere niet protonische 25 oplosmiddelen), gewoonlijk bij 0-80°C (bijv. 40-60°C). De hoeveelheid amine bedraagt 1,5 tot 2,5 mol op 1 mol van de verbinding met formule 6.

Methode D: de verbinding met formule 6 wordt ge-hydrolyseerd, onder gebruikmaking van een zuur (bijv. gecon-30 centreerd zwavelzuur, rokend salpeterzuur, polyfosforzuur of . een mengsel ervan), onder oplevering van een verbinding met formule 7. Deze reactie wordt uitgevoerd onder gebruikmaking van een overmaat zuur (bijv. 1-30 keer, bij voorkeur 5-10 keer, overmaat zuur als oplosmiddel) gewoonlijk bij 0-60°C.

35 Deze hydrolysereactie kan ook. worden uitgevoerd in een 20-30 keer overmaat aan gewicht (bij voorkeur 5-10 keer overmaat) van 1-5 % kaliumhydroxide of natriumhydroxide in waterige alcohol (methanol, ethanol, propanol, butanol, enz.) in het 8701071

* V

- 8 - algemeen bij een temperatuur tot 60°C. Dan wordt de verbinding met formule 7 tot reactie gebracht met amine in hetzelfde oplosmiddel als gebruikt in methode C, onder oplevering van een verbinding met formule 1b. De reactie wordt gewoonlijk 5 uitgevoerd bij 0-60°C en meer in het bijzonder bij 0°C tot kamertemperatuur.

Er zijn sommige andere methoden en één ervan is die, waarbij wordt uitgegaan van een verbinding met formule 8,

waarbij het produkt bereid kan worden volgens reactieschema E

12 3 10 van het reactieschemablad, waarbij in de formules R , R , R , 4 5 R , R en X de in methode A gedefiniëerde betekenissen hebben.

Hierbij worden dus de verbinding met formule 8 en een dihalogenide tot reactie gebracht in aanwezigheid van een zuur verwijderend middel (bijv. kaliumcarbonaat) in een inert 15 oplosmiddel (bijv. Ν,Ν-dimethylformamide). Dan wordt de verbinding met formule 9 onderworpen aan een ringsluiting, onder oplevering van een verbinding met formule 1a. De ringsluitings-reactie kan worden uitgevoerd onder toepassing van een op zichzelf bekende methode, bijv. door verhitting, dan wel onder 20 gebruikmaking van een zure verbinding, bijv. fosforoxychlori-de, fosforpentachloride, fosfortrichloride, thionylchloride, rokend zwavelzuur, geconcentreerd zwavelzuur, polyfosforzuur, polyfosfaat, enz. Wanneer een zure stof wordt gebruikt, bedraagt zijn hoeveelheid 1 mol tot een grote overmaat (meer bij 25 voorkeur 20-30 mol) op 1 mol van de verbinding met formule 9, waarbij de reactie gewoonlijk wordt uitgevoerd bij 0-100°C (bij voorkeur bij 0-60°C). Het is bovendien mogelijk dat een thiazetidinering wordt gevormd, uitgaande van 6,7-difluorver-binding, gevolgd door condensatie met een amine langs dezelfde 30 weg als in methode C beschreven, onder oplevering van een 2 verbinding met formule 1a. Wanneer R waterstof is, wordt een verbinding met formule 10 gevormd als nevenprodukt, waarna na verwijdering ervan uit het reactiemengsel het residu tot reactie wordt gebracht met een amine. Ofwel wordt de scheiding 35 uitgevoerd na de condensatie met een amine.

Wanneer diamine, zoals piperazine, wordt gebruikt als reagens bij de boven genoemde bereidingsmethoden, kan één van de aminogroepen desgewenst beschermd worden onder toepas- 870 1 0 7 1 * * - 9 - sing van bekende methoden. Het amine wordt tot reactie gebracht met een verbinding met formule 6, waarna de beschermende groepen worden verwijderd, onder oplevering van de gewenste verbinding (N-niet-gesubstitueerde verbinding). Het is ook 5 mogelijk dat de substituent(en) is(worden) geïntroduceerd op het stikstofatoom bij de N-niet-gesubstitueerde verbinding, onder toepassing van een op zichzelf bekende methode, onder oplevering van N-gesubstitueerde diaminoverbindingen.

Het 8-gesubstitueerde derivaat kan ook worden 10 bereid door introductie van de gewenste substituent(en) aan 2 de verbinding, die hierbij wordt verkregen (waarbij R waterstof is) onder toepassing van een op zichzelf bekende methode.

Wanneer de verbinding, bereid volgens de boven 3 beschreven methoden, een ester is (d.w.z. R alkyl voorstelt), 15 kan deze desgewenst worden gehydrolyseerd, onder oplevering 3 van een carboxylzuur (d.w.z. R is waterstof). Deze hydrolyse-reactie kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een grote overmaat zuur (bijv. zwavelzuur, rokend zwavelzuur, zoutzuur, broomwaterstofzuur, broomwaterstofzuur/azijnzuur, 20 chloorsulfonzuur, polyfosforzuur, enz.) en meer in het bijzonder onder gebruikmaking van een overmaat van 10-20 maal zuur als oplosmiddel bij kamertemperatuur tot 110°C. Alternatief kan de hydrolyse ook worden uitgevoerd door roeren bij kamertemperatuur tot 60°C in een 1 tot 5 % waterige alcohol (bijv.

25 methanol, ethanol, propanol en butanol; waarbij tert-butanol de voorkeur verdient) in een overmaat van 20-30 maal (bij voorkeur 5-10 keer overmaat) aan kaliumhydroxyde of natriumhydroxide.

Een andere methode is die waarbij de ester wordt 30 verwarmd onder roeren tot 60-150°C, bij voorkeur tot 1Q0-110°C in een 10-100 keer overmaat aan alcohol, die correspondeert met de gewenste ester, in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid geconcentreerd zwavelzuur, waarna de gewenste ester wordt verkregen.

3 35 In geval van carboxylzuur (R is waterstof) kan dit desgewenst worden veresterd, onder oplevering van een ester (d.w.z. is alkyl). Bij deze verestering kan gebruik worden gemaakt van een op zichzelf bekende veresteringsmethode 8701071

« V

- 10 - bijv. door toepassing van thionylchloride en alcohol; alcohol en een condensatiemiddel (bijv. dicyclocarbodiimide); of alkyl-halogenide en alcoholaat. In geval van carboxylzuur kan dit worden gebruikt in de vorm van een farmacologisch aanvaard-5 baar zout (bijv. natrium- of kaliumzout) onder toepassing van bekende methoden.

Sommige uitgangsverbindingen met formules 2 en 8 zijn nieuwe verbindingen, die bereid worden volgens een bekende methode (bijv. een methode die is beschreven in de Japanse 10 ter inzage gelegde octrooiaanvrage nr. 57/136588) of volgens dezelfde methode als in de hierna volgende referentievoor-beelden weergegeven.

Nieuwe uitgangsverbindingen met formule 6 worden later vermeld in de referentievoorbeelden, welke verbindingen 15 bereid worden volgens dezelfde of een soortgelijke methode als weergegeven in de boven genoemde methode A of B. Het amine is een bekende stof of kan volgens soortgelijke manier als in de bekende methoden worden bereid.

De volgens de uitvinding bereide gewenste ver-20 binding met formule 1 van het formuleblad kan gescheiden en gezuiverd worden onder toepassing van op zichzelf bekende methoden, bijv. door concentreren, conversie van vloeistof-eigenschappen, overbrengen in een ander oplosmiddel, extraheren met een oplosmiddel, kristalliseren, omkristalliseren, 25 gefractioneerde destillatie, chromatografie en dergelijke.

Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding worden toegediend als geneesmiddelen worden ze als zodanig aan dieren, waaronder de mens, toegediend, dan wel in de vorm van een farmaceutisch preparaat, dat. 0,1-99,5 %, bij voorkeur 30 0,5-90 %, van de verbinding volgens de uitvinding bevat, in de vorm van éen niet toxische en inerte farmaceutisch aanvaardbare drager.

Als drager kan men gebruik maken van één of meer vaste, halfvaste of vloeibare verdunningsmiddelen, vulmiddelen 35 of andere hulpstoffen voor farmaceutische preparaten. Het is gewenst dat de farmaceutische preparaten gegeven worden in een eenheidsdoseringsvorm. Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding kan via de mond, weefsel, locaal (via de huid) of 8701071 - 11 - rectaal worden toegediend. Het is overbodig te vermelden, dat de toediening geschiedt in een vorm die geschikt is voor de betreffende toedieningsmethode. Orale toediening verdient in het bijzonder de voorkeur.

5 Het is gewenst, dat de dosering als geneesmiddel voor infectieziektes wordt afgestemd op de toestand van dé patiënt (bijv. leeftijd, lichaamsgewicht, enz.), toedienings-route, type en ernst van de ziekte en dergelijke. Gewoonlijk bedraagt de dosering 50-1000 mg/dag/mens (bij voorkeur 100-10 300 mg/dag/mens) berekend als een hoeveelheid van het werkzame bestanddeel van de uitvinding. In sommige gevallen kan volstaan worden met een lagere dosering, in andere gevallen kan een hogere dosering worden vereist. Het is wenselijk dat de dosis wordt verdeeld in twee of drie maal per dag.

15 Hierna volgen verscheidene referentievoorbeelden voor de bereiding van de verbinding volgens de uitvinding, een voorbeeld en onderzoeksvoorbeelden van de onderhavige verbindingen ter nadere verduidelijking van de uitvinding.

Referentievoorbeeld 1.

20 Ethyl-6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thia- zeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

(1) 3,4-Difluoraniline (600 g) en 1410 g tri-ethylamine werden met elkaar vermengd, waarna onder roeren en koeling met ijs 389 g koolstofdisulfide in verloop van 2,5 25 uur werd toegedruppeld. Het mengsel werd bij dezelfde temperatuur nog eens 2 uur geroerd, waarbij geleidelijk kristallen verschenen. Het mengsel werd geleidelijk verwarmd tot de kamertemperatuur, 2 uur geroerd en vervolgens in een koelkast gedurende twee nachten bewaard. Dan werd chloroform (2 liter) 30 aan het reactiemengsel toegevoegd, waarin zich reeds vast geworden kristallen bevonden, waarna het mengsel werd geroerd teneinde de kristallen daarin te suspenderen, gevolgd door toevoeging van ethylchloorformiaat bij 10°C (inwendige temperatuur) in verloop van 2 uur. Het mengsel werd vervolgens nog 35 eens 3,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na voltooiing van de reactie werd de reactie-oplossing uitgegoten in ijswater, waarna het mengsel zwak zuur werd gemaakt met behulp van geconcentreerd zoutzuur en de chloroformlaag werd verzameld.

8701071 - 12 -

Deze werd gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd, waarna het residu werd gezuiverd via een chromatografiekolom (n-hexaan/silicagel), onder oplevering van 558,6 g 3,4-di-fluorfenylisothiocyanaat in een kleurloze olie.

5 (2) Ethylmalonaat (200,3 g) werd gedruppeld in een mengsel van 2850 ml dioxaan en fijn gepoederd kaliumhy-droxide, onder roeren gedurende 3 uur. Na voltooiing van het indruppelen werd 186,2 g van de onder (1) verkregen olie toegedruppeld bij kamertemperatuur onder roeren, waarna het .10 mengsel nog eens gedurende 18 uur werd geroerd. Dan werd geleidelijk methoxymethylchloride (100,2 g) toegedruppeld onder koeling met ijs en roeren, waarna het mengsel bij kamertemperatuur nog eens 3 uur werd geroerd, vervolgens in ijs-' water uitgegoten, met ethylacetaat geëxtraheerd en het extract 15 met water gewassen en vervolgens gedroogd. Het verkregen residu werd via een silicagelchromatografiekolom gezuiverd (n-hexaan/ethylacetaat (2 : 1} werd gebruikt als eluens) onder oplevering van 383,8 g van een olieachtig diethyl-1-(3,4-difluorfenylamino)-1 -(methoxymethylthio)-methyleenmalo-20 naat.

(3) De olieachtige stof (85,5 g), verkregen onder (2) werd opgelost in 250 g difenylether, waarna de oplossing onder roeren werd verhit tot 240°C gedurende 5-10 minuten. Dan werd de oplossing tot 80°C afgekoeld, vervolgens uitgegoten in 25 1 liter n-hexaan en vervolgens gedurende de nacht op een koele plaats bewaard. De hierbij afgescheiden kristallen werden door filtratie verzameld en daarna met n-hexaan gewassen, onder oplevering van 195 g ethyl-6,7-difluor-4-hydroxy~2-methoxy-methylthiochinoline-3-carboxylaat, lichtgele kristallen, 30 smp. 126-1 29°C.

(4) Geconcentreerd zoutzuur (600 ml) werd in een suspensie van 195 g van de onder (3) verkregen kristallen in 1 liter ethanol bij kamertemperatuur onder roeren toegedruppeld. Na voltooiing van het toedruppelen werd het mengsel nog 35 eens 2 uur geroerd, vervolgens werd aan het mengsel ijswater toegevoegd, waarbij de afgescheiden kristallen door filtratie werden verzameld, met water gewassen en aan de lucht gedroogd, onder oplevering van 166,6 g ethyl-6,7-difluor-4-hydroxy-2- 8701071 i è -13- mercaptochinoline-3-carboxyIaat, gele kristellen, smp. 201-203°C (ontleding) .

(5) Ethylideenbromide (110,0 g), 77,4 g kalium-carbonaat, 4,6 g kaliumjodide en 540 ml N,N-dimethylformamide 5 werden overgebracht in een kolf en vervolgens bij 105-110°C onder roeren verhit. Een oplossing van 80 g kristallen, verkregen onder (4) in 1400 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd aan de boven genoemde oplossing toegedruppeld. Na voltooiing van het toedruppelen werd het mengsel bij dezelfde temperatuur geduren-10 2,5 uur geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het mengsel onder vacuum geconcentreerd. De geconcentreerde oplossing werd vervolgens uitgegoten in ijswater, waarbij de gevormde kristallen werden verzameld door filtratie, gevolgd door wassen met water en drogen met lucht, onder oplevering van 61,4 g 15 ethyl-6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2)chino-line-3-carboxylaat in de vorm van ruwe kristallen. De aldus verkregen ruwe kristallen werden omgekristalliseerd uit een 10 : 1-mengsel van chloroform en methanol, onder oplevering van 41,2 g kleurloze kristallen. Smeltpunt: 200-202°C.

20 Elementaire analyse, berekend voor C-j^H^F^O^S.

Berekend (%): C 54,02, H 3,56, N 4,50 gevonden (%): C 54,54, H 3,42, N 4,29.

Referentievoorbeeld 2.

(1) 2-Fluor-6-methoxyaniline (7,80 g) en 17,23 g 25 di-(2-broomethyl)aminehydrobromide werden opgelost in 5 ml water onder verhitting tot ca. 110°C op een bad, waarna 10 ml 30 % kaliumhydroxide-oplossing hieraan werd toegevoegd (telkens in een portie van 3,5 ml per uur). De verhitting werd voortgezet (in totaal gedurende 7 uur). Na afkoeling werd de 30 reactieoplossing alkalisch gemaakt met een waterdege, oplossing van natriumhydroxide onder vorming van een zout, gevolgd door extractie met chloroform en wel twee keer. Het extract werd gewassen met een verzadigde natriumchloride-oplossing, boven natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel werd ingedampt, 35 terwijl het residu werd gezuiverd met behulp van een chroma-tografiekolom, onder oplevering van 8,95 g 1-(2-fluor-6-me-thoxyfenyl)piperazine in de vorm van een olie, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 34,94 g of 94 %.

870 1 071 14 - (2) De op dezelfde wijze als onder (1) verkregen verbinding (34,89 g) werd opgelost in 50 g mierezuur en 135 g 37 % formaline, waarna de oplossing werd verhit tot terug-vloeiïng gedurende 75 minuten bij een badtemperatuur van 110°C.

5 De reactie-oplossing werd onder vacuum geconcentreerd en vervolgens in verdund zoutzuur opgelost. Onopgeloste bestanddelen werden verwijderd, waarna het residu met ethylacetaat werd gewassen, vervolgens met waterige oplossing van natriumhydroxide alkalisch gemaakt, waarbij zout neersloeg en vervolgens 10 met chloroform geëxtraheerd. Het extract werd boven natrium-sulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel werd ingedampt. Het residu werd opgelost in ether, gevolgd door toevoeging van zoutzuur/ethanol, waarna het hydrochloride werd afgezonderd.

De kristallen werden met ether gewassen, gedroogd, in water 15 opgelost, gevolgd door toevoeging van natriumhydroxide-oplos-sing en vervolgens met ether geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met verzadigde natriumchloride-oplossing, boven natriumsulfaat gedroogd, gevolgd door indampen van het oplosmiddel, onder oplevering van 26,18 g 1-(2-fluor-6-methoxy-20 fenyl)-4-methylpiperazine in de vorm van een olie,, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 70 %.

(3) De verbinding, die volgens methode (2) werd verkregen werd in een hoeveelheid van 27,56 g te samen met 42,14 g zilversulfaat opgelost in 600 ml geconcentreerd 25 zwavelzuur, gevolgd door toedruppelen van een oplossing van 21,60 g broom in 1200 ml geconcentreerd zwavelzuur in verloop van 30 minuten onder koeling met ijs, terwijl het roeren gedurende nog eens 90 minuten werd voortgezet. De reactie-oplossing werd uitgegoten in ijs, waarna het mengsel alkalisch 30 werd gemaakt met natriumhydroxide onder koeling met ijs, gevolgd door extractie van het mengsel met chloroform en wel twee keer. Het extract werd gewassen met een verzadigde natriumchloride-oplossing en vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd daaruit verdampt en het mengsel 35 gezuiverd via een chromatografiekolom, onder oplevering van 14,12 g 1-(3-broom-2-fluor-6-methoxyfenyl)-4-methylpiperazine. Opbrengst 38 %., (4) Van de volgens (3) bereide verbinding wérd 8701071 - 15 - 30,42 g opgelost in 500 ml geconcentreerd zwavelzuur, waarna een oplossing van 4,70 g kaliumnitraat in 70 ml geconcentreerd zwavelzuur werd toegedruppeld in verloop van 20 minuten onder koeling met ijs (temperatuur 4-6°C). Dit mengsel werd nog eens 5 30 minuten geroerd en vervolgens uitgegoten in ijswater, waarna het mengsel met natriumbicarbonaat zwak alkalisch werd gemaakt en vervolgens met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met een verzadigde natriumchloride-oplossing en vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd. Het 10 oplosmiddel werd verdampt en vervolgens werd het residu gezuiverd via kolomchromatografie, onder oplevering van 3,29 g 1-(3-broom-2-fluor-5-nitro-6-methoxyfenyl)-4-methylpiperazine.. Opbrengst 21 %.

(5) De op dezelfde wijze als onder (4) beschreven 15 verkregen verbinding werd in een hoeveelheid van 2,778 g opgelost in 60 ml geconcentreerd zoutzuur, waarna een oplossing van 7,38 g stannochloridedihydraat in 80 ml geconcentreerd zoutzuur druppelsgewijs werd toegevoegd, terwijl het mengsel met ijs werd gekoeld. Na voltooiing van het toedruppelen werd 20 het mengsel nog eens 30 minuten geroerd, vervolgens uitgegoten in ijs, dan met een verdunde natriumhydroxide-oplossing geneutraliseerd en tenslotte met chloroform geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat, dan boven natriumsulfaat gedroogd, waarna 25 het oplosmiddel onder vacuum werd verwijderd. Als residu werd hierbij verkregen 2,432 g 1-(5-amino-3-broom-2-fluor-6-methoxyfenyl)-4-methylpiperazine. Opbrengst 96 %.

(6) De op dezelfde wijze als onder (5) beschreven verkregen verbinding werd in een hoeveelheid van 2,33 g opge- 30 lost in 150 ml ethanol, waarna 0,30 g natriumhydroxide en 200 mg 5 % palladium-koolstof werden toegevoegd, terwijl de katalytische reductie plaatsvond bij kamertemperatuur en bij normale druk. De reactie-oplossing werd afgefiltreerd, waarna het filtraat onder vacuum werd geconcentreerd. Het filtraat 35 werd vervolgens met chloroform geëxtraheerd, waarna het extract met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat werd gewassen, dan boven natriumsulfaat gedroogd, terwijl het oplosmiddel werd verdampt, onder oplevering van 1,68 g 8701071 - 16 - l 1-(5-amino-2-fluor-6-methoxyfenyl)-4-methylpiperazine.

VOORBEELD I

(1) 6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

5 Aan 50,0 g gekoeld en geroerd rokend zwavelzuur werd portiegewijs en geleidelijk 4,73 g kristallen van ethyl- 6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat, bereid volgens de onder (5) van referentievoor-beeld 1 beschreven methode, toegevoegd, welke kristallen ver-10 volgens werden opgelost. De verkregen oplossing werd gedurende 30 minuten bij 60°C geroerd. De reactie-oplossing werd uitgegoten in ijs, waarna de neergeslagen melkachtige kristallen werden afgecentrifugeerd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd, onder oplevering van 4,02 g poedervormige kristallen 15 van 6,7-dif.luor-1 -methyl-4-oxo-4H-(1,3) thiazeto (3,2-a) chino-line-3-carboxylzuur. Smeltpunt 269-272°C (ontleding).

(2) Een mengsel van 14,1 g kristallen, verkregen zoals onder (1) beschreven,, en 300 ml N,N-dimethylformamide werd in ijswater gekoeld, waarna onder roeren 10,6 g N-methyl- 20 piperazine geleidelijk werd toegedruppeld* Dan werd het mengsels gedurende 22 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het Ν,Ν-dimethylformamide onder vacuum verdampt. Aan het residu werd aceton toegevoegd, terwijl de neergeslagen kristallen werden verzameld door filtra-25 tie, gevolgd door wassen met aceton, chloroform en ether, onder oplevering van 12,63 g kristallen van de gewenste verbinding, smp. 262°C (ontleding).

Elementaire analyse, berekend voor C^2H‘j8FN'3®3®r berekend (I): C 56,18, H 4,99, N 11,56 30 gevonden (S): C 56,17, H 5,18, N 11,48.

Het. hydrochloride smelt bij 288-290°C (ontleding) ; het sulfaat smelt bij 252°C; methaansulfonaat smelt bij 251-253°C (ontleding); tolueensulfonaat smelt bij 265-268°C (ontleding) ; 2-naftaleensulfonaat smelt bij 207-210°C (ontleding); 35 1-naftaleensulfonaat smelt bij 223-225°C (ontleding); ethaan-sulfonaat smelt bij 273-275°C (ontleding); d-10-camforsulfo-naat smelt bij 257-259°C (ontleding); benzeensulfonaat smelt bij 246-248°C (ontleding); maleaat smelt bij 238-240°C (ont- 8701071 -17- leding); en trifosfaat smelt bij 201-203°C (ontleding).

Een methanolische oplossing van natriummethylaat werd bereid uit 0,126 g natrium en 30 ml watervrije methanol, waarna 2,0 g van het boven verkregen carboxylzuur werd toege-5 voegd, gevolgd door roeren gedurende 2 uur. De verschenen kristallen werden door filtratie na indamping uit methanol verzameld. De kristallen werden achtereenvolgens gewassen met methanol, aceton en ether en vervolgens gedroogd, onder oplevering van 2,1 g natriumzout, smp. 306-309°C (ontleding).

10 VOORBEELD II

Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-chloor-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

In 50 ml Ν,Ν-dimethylformamide werd 2,35 g methyleenjodide en 2,5 g kaliumcarbonaat overgebracht, waarna 15 een oplossing van 3,0 g ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-chloor-4-hydroxy-2-mercaptochinoline-3-carboxylaat in 30 ml Ν,Ν-dimethylformamide geleidelijk onder roeren werd toegedruppeld. Dan werd het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, onder vacuum geconcentreerd, aan het residu 20 water toegevoegd, waarna de onoplosbare kristallen door filtratie werden verzameld. De kristallen werden met water gewassen, gedroogd en omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en chloroform, onder oplevering van 2,49 g kleurloze poedervormige kristallen, smp. 266-268°C (ontleding).

25 Elementaire analyse, berekend voor CigH20ClN3O4S* 1/2H20ï berekend (%): C 52,96, H 4,91, N 9,75 gevonden (%): C 53,16, H 4,69, N 9,69.

VOORBEELD III

30 6-Chloor-1-methy1-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H- (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

Een mengsel van 610 mg ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-chloor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)-chinoline-3-carboxylaat, 12 ml 5 % zoutzuur en 3 ml ethanol 35 werd onder roeren op een oliebad van 100-110°C gedurende 2 uur verhit. Na afkoelen tot ca. 50°C werd het mengsel geneutraliseerd met 5 % ammoniawater. De verschenen kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen, gedroogd en 8701071 - 18 - omgekristalliseerd uit Ν,Ν-dimethylformamide, onder oplevering van lichtgele kristallen met een smeltpunt niet lager dan 300°C (ontleding).

Elementaire analyse berekend voor 5 C,cH1cClN,0,S.1.5H„0: 1616 33 2 berekend (%): C 48,92, H 4,87, N 10,70 gevonden (.%) : C 49,27, H 4,46, N 10,66.

NMRó (DMSO-dg): 210 (d, 3H), 2,90 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 6,40 (q, 1H), 7,01 (s, 10 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00-9,00 (br, 1H) .

VOORBEELD IV

Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

15 Ethyl-6,7-difluor-1-methyl-4-oxo-4H-{1,3)thia zeto (3 , 2-a) chinoline-3-carboxy laat (5,0 g) werd gesuspendeerd in 150 ml Ν,Ν-dimethylformamide, waarna de suspensie werd geroerd met 4,6 g piperazine gedurende 48 uur bij kamertemperatuur.. Het Ν,Ν-dimethylformamide werd onder vacuum verdampt, 20 waarna aan het residu ijswater werd toegevoegd teneinde de kristallen door filtratie te verzamelen. Na zuivering via kolomchromatografie (silicagel/chloroform-methanol (1 : 1) werd 3,0 g van de gewenste verbinding verkregen met een smeltpunt van 224°C (ontleding).

25 Elementaire analyse, berekend voor C18H20FN3°3S-3/4 H20ï berekend (%): C 55,30, H 5,54, N 10,74 gevonden (%): C 55,29, H 5,52, N 10,37.

VOORBEELD V

30 Ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1- methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H-( 1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat (3,8 g) werd gesuspendeerd in 50 ml Ν,Ν-dimethylformamide, waarna 1,66 g 35 kaliumcarbonaat werd toegevoegd, gevolgd door toedruppelen van 1,65 g broomaceton onder koeling met ijs en onder roeren, waarna het mengsel gedurende 20 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. De reactie-oplossing werd uitgegoten in ijswater, 8701071 - 19 - waarna de gevormde kristallen door filtratie werden verzameld en vervolgens met water gewassen, gedroogd en uit ethanol omgekristalliseerd, onder oplevering van 3,7 g van de gewenste verbinding in de vorm van kleurloze poederachtige kristallen, 5 met een smeltpunt van 196-200°C (ontleding).

Elementaire analyse, berekend voor ^21^24^3045: berekend (%): C 58,18, H 5,58, N 9,69 gevonden (%): C 57,93, H 5,39, N 9,46.

VOORBEELD VI

10 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H- (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

(1) Natriumzout van ethyl-3-(4-acetyl-1-pipera-zinyl)-4-fluorfenylaminomercaptomethyleenmalonaat.

In 5 ml droog tetrahydrofuran werd 0,173 g na-15 triumhydride gesuspendeerd, waarna onder koelen en roeren 0,57 g diethylmalonaat werd toegedruppeld. Het verkregen mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd.

Aan dit mengsel werd een oplossing van 1,0 g 3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorfenylisothiocyanaat in 5,0 ml droog 20 tetrahydrofuran toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur werd geroerd. Na voltooiing van de reactie werd de reactie-oplossing geconcentreerd onder vacuum en vervolgens met ether gewassen, onder oplevering van 1,93 g van een hygros-copisch poeder.

25 (2) Ethyl-3-{3-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluor- fenyl)-(1,3)thiazetidin-2-ylideenmalonaat.

Het onder (1) verkregen poeder werd in een hoeveelheid van 1,66 g opgelost in 10 ml droog tetrahydrofuran.

De oplossing werd vervolgens toegedruppeld aan een oplossing 30 van 1,16 g methyleenjodide en 0,60 g kaliumcarbonaat in 20 ml Ν,Ν-dimethylformamide onder roeren. Het mengsel werd geroerd gedurende 2 uur bij ca. 60°C. De reactie-oplossing werd verdund met ijswater en vervolgens met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract werd met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd 35 gevolgd door uitkristalliseren uit ether, onder oplevering van 810 mg kleurloze kristallen, smp. 136-137°C.

(3) 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H- (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur en ethyl-7- 870 1 071 - 20 - (4-acetyl-1-piperazinyl)-β-fluor-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a )-chinoline-3-carboxylaat.

De onder (2) verkregen kristallen werden in een hoeveelheid van 800 mg gemengd met 30 g polyfosforzuur (PPA) 5 en vervolgens verhit gedurende een uur onder roeren tot 120°C. De reactie-oplossing werd uitgegoten in ijswater, waarna de gevormde kristallen werden verzameld door filtratie en met water gewassen, gevolgd door drogen aan de lucht. Dan werd het geheel gezuiverd via kolomchromatografie (silicagel, chloro- 10 form-methanol (40 : 1 —► 4:1), onder oplevering van 130 mg van het carboxylzuur (smp. 247-249°C, ontleding) en 180 mg ethylester (smp. 278-280°C, ontleding).

(4) 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H- (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

15 Van de onder (2) verkregen kristallen werd 670 mg opgelost in 10 g rokend zwavelzuur onder roeren en koelen, waarna de oplossing onder roeren werd verhit gedurende 5 minuten tot 100°C. Na afkoelen werd het reactieprodukt uitgegoten in ijs, waarbij de gevormde kristallen door filtratie werden 20 verzameld, vervolgens met water werden gewassen en tenslotte gedroogd, onder oplevering van 520 mg kleurloze poedervormige kristallen met een smeltpunt van 247-249°C (ontleding). Elementaire analyse, berekend voor Ct7H16FN304S. 1/2 H20: 25 berekend (%): C 52,84, H 4,43, N 10,87

gevonden (%): C 53,04, H 4,53, N 10,79. VOORBEELD VII

6-Fluor-7-(4-methy1-1-piperazinyl)-4-oxo-1-f eny1-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

30 3 g Ethyl-6-fluor-7~(4-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-1-fenyl-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat werd gesuspendeerd in 30 ml van een gemengde oplossing van 5 % kaliumhydroxide/tert-butanol-water (75 : 25), waarna de suspensie gedurende 4 uur onder roeren werd verhit tot 50°C.

35 Hieraan werd 30 tot 40 ml water toegevoegd, teneinde een homogene oplossing te bereiden. De oplossing werd geneutraliseerd met azijnzuur en vervolgens geëxtraheerd met chloroform, aan welke oplossing dan een kleine hoeveelheid methanol werd 8701071 - 21 - toegevoegd. Het extract, werd gedroogd, geconcentreerd en het verkregen residu werd omgekristalliseerd uit ethanol, onder oplevering van het gewenste produkt. Opbrengst: 2,23 g.

Smp. 216-217°C (ontleding).

5 De volgende verbindingen werden bereid langs dezelfde weg, die is weergegeven voor voorbeelden I-VII.

6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3-thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. niet lager dan 300°C (ontleding).

10 IRmax (οπι~Ί)· 3400, 2800, 1700, 1625, 1600, 1485, 1375, 1300, 1250, 1230, 1110, 1010, 890, 805.

1-Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

233-234°C (ontleding).

15 6-Fluor-7-(1-piperazinyl)-4-ΟΧΟ-4Η-(1,3)thiazeto- .(3,2a)chinoline-3-carboxylzuur. Hydrochloride. Smp. niet lager dan 300°C (ontleding).

(cm”1): 3500, 2700, 1690, 1620, 1500, 1390, 1270, 1115, 800.

20 6-Fluor-7-morfolino-4-oxo-4H-(T,3)thiazeto (3,2-a)~ chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 244-248°C (ontleding). Difos-faat smp. 182—190°C (ontleding).

6- Fluor-7-thiomorforlino-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto-(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 220-242°C (ontleding).

25 7-(4-Allyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4- ΟΧΟ-4Η-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

216-218°C (ontleding).

7- (4-Ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Hydro- 30 fluoride, smp. 211-214°C (ontleding).

6-Fluor-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-1-methyl- 4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 227-228°C (ontleding).

6- Fluor-7-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl)-1-35 methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

Smp. 230-232°C (ontleding).

7- (3-Aminomethyl-1 -pyrrolidinyl) -6-f luor-1 -methyl- 4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

870 1 071 - 22 - 213°C (ontleding).

6-Fluor-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-1-methyl-4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 253°C (ontleding). Sulfaat, smp. 206-208°C (ontleding).

5 6-Fluor-7-(imidazol-1-yl)-1-methyl-4-oxo-4H- (1.3) thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 248-251°C (ontleding).

6- Fluor-7-(3-hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl)-1 -methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

10 Smp. 268-270°C (ontleding).

7- (4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 263-2650C (ontleding).

6-Fluor-1-methyl-7-morfolino-4-oxo-4H-(1,3)-15 thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 250-252°C (ontleding) . Sulfaat, snip* 192-198°C (ontleding) .

6-Fluor-1-methyl-7-thiomorfolino-4-oxo-4H- (1.3) thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 258-260°C (ontleding) . Sulfaat,, smp. 229-231 °C (ontleding) .

20 6-Fluor-7-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-1-methyl- 4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 158-164°C (ontleding).

6- Fluor-7-(3-hydroxypiperidino)-1-methyl-4-oxo-4H-( 1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

25 25.5-257°C (ontleding) .

7- (4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)carboxylzuur. Smp.

209-211°C (ontleding).

6-Fluor-7-(2-methylimidazol-1-yl)-1-methyl-4-30 ΟΧΟ-4Η-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

282-284°C (ontleding).

6-Fluor-7-(4-hydroxypiperidino)-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 266-268°C (ontleding).

35 6-Fluor-7-piperidino-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)— thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 246-248°C (ontleding) .

6-Fluor-1-methyl-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-4H- 8701071 » - 23 - (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 275-277°c (ontleding).

6-Fluor-7-(4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-(1/3)thiazeto (3,2-a)chinoline-3-carboxy1zuur.

5 Smp. 258-260°C (ontleding).

6-Fluor-7-(4-feny1-1-piperazinyl)-1-methyl-4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

267-269°C (ontleding).

6-Fluor-7-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-1-pyrrolidi-10 nyl)-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp, 245-246°C (ontleding).

6-Fluor-7-(3,4-di (2-hydroxyethyl) -1 -pyrrol idinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 220-221°C (ontleding).

15 7-(Ν,Ν-Dihydroxyethylamino)-6-fluor-1-methyl-4- oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 227-230°C (ontleding).

6-Fluor-1-methyl-7-(3-amino-1-pyrrolidiny1)-4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

20 222-230°C (ontleding). Ethaansulfonaat, smp. 250-251°C (ontleding). d-10-Camforsulfonaat, smp. 238-240°C (ontleding).

6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-l-piperidino)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 249-251°C (ontleding).

25 7-(3-Dimethylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1- methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Hydrochloride, smp. 275-276°C (ontleding).

6-Fluor-1-methyl-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)öhinoline-3-carboxylzuur. Smp.

30 254-256°C (ontleding. Sulfaat, smp. 198-200°C (ontleding).

6-Fluor-1-methyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidi-nyl)-4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur, Hydrochloride, smp. 213-216°C (ontleding).

6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-8-35 nitro-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur* Nitraat, smp. niet lager dan 300°C (ontleding.

TTRy —1 TSCZZ icm 340°/ 1700, 1620, 1595, 1530, 1480, 1450, 1380, ΠΙαΧ 1270, 1125, 1070, 970, 800.

8701071 * - 24 - 6-Fluor-1-methyl-7-(4-methyl-3-oxo-1-piperazi-nyl)-4-OKO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 254-255°C (ontleding).

8-Amino-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-pipera-5 zinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 240°C (ontleding).

Ethyl-8-chloor-6-fluor-1-methy1-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carbo-xylzuur. Smp. 196-197°C.

10 Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazi nyl) -8-nitro-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-car-boxylaat. Smp. 185-188°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-1-methy.-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

15 Smp. 223-225°C.

Ethyl-8-broom-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 191-192°C (ontleding).

8-Chloor-6-fluor-1-methyl-7-(4-methy1-1-pipera- 20 zinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 189-190°C (ontleding).

8-Broom-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 198-200°C (ontleding).

25 Ethyl-8-amino-6-fluor-Ί-methyl-7-(4-methyl-1 - piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 200-205°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp.

30 260-265°C (ontleding).

Ethyl-8-aceetamido-6-fluor-1-methy.-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 192-195°C (ontleding).

Ethyl-8-diacetylamino-6-fluor-1-methyl-7-(4- 35 methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3-2-a)chinoline- 3-carboxylaat. Smp. 212-214°C (ontleding).

6-Fluor-1-methy1-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-(1 ,.3) thiazeto(3,2-a) chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 215-218°C

87 0 1 0 7 1 - 25 - (ontleding). 1/2 Sulfaat, smp. 285°C (ontleding); hydrochloride, smp. 295-300°C (ontleding); methaansulfonaat, smp. 236-239°C (ontleding); p-tolueensulfonaat, smp. 196-20Ü°C (ontleding); maleaat, smp. 225-227ZC (ontleding).

5 Ethyl-7-dimethylamino-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H- (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 194°C.

Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(3-methyl-1-piperazi-nyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

Smp. 133-135°C.

10 Ethyl-6-fluor-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-1- methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 230-231°C.

Ethyl-1-ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

15 Smp. 211-212°C.

Ethyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. niet lager dan 3Q0°C (ontleding). (cm ^): 3400, 2950, 1705,

luuX

1625, 1595, 1500, 13'70, 1320, 1250, 1155, 1050, 895, 850, 795. 20 Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4- oxo—4H—(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp.

262°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-morfolino-4-oxo-4H- (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 257-258°C 25 (ontleding).

Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl}-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 204-206°C.

Ethyl-6-fluor-7-(3-hydroxymethyl-1-pyrrolidi-30 nyl)-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 230-233°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-(1,3)-thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. niet lager dan 300°C (ontleding). IRK?5 (cm~1): 3400, 3260, 1705, 1625, 1595,

IQcLX

35 1540, 1500, 1370, 1325, 1250, 1160, 1090, 1040, 795.

Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-3-oxo-1-piperazinyl) -4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 195-198°C

8701071 » -...26 -

Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-fenyl-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 208-209 °C.

Ethyl-6-fluor-4-oxo-1-fenyl-7-(1-piperazinyl)-5 4H-( 1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp.

189-191°C (ontleding).

EThyl-6-fluor-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-fenyl-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

Smp. 153°C.

10 Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4- oxo-1-fenyl-4H-(1,3) thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 165 °C.

Isopropyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl) —4H— (1r3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp.

15 220°C (ontleding).

7-(3,4-Dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methy1- 4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 198-201 °C (ontleding. Formiaat, smp. 220°C (ontleding).

Methyl-6-£luor-T-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- 20 4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 208°C (ontleding).

6-Chloor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H~(1,3)thiazeto (3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 235-240°C (ontleding) .

25 6-Chloor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H- (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 220-230°C (ontleding).

6-Chloor-1 -methyl-7- (4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

30 257-2590C (ontleding). Hydrochloride, smp. 250-255°C (ontleding) . Sulfaat, smp. 225-230°C (ontleding).

Ethyl-7-(4-ac etony1-3-methy1-1-piperaziny1)-6-fluor-1-methyl-4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 190-192°C.

35 Methyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1- methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 199-204°C (ontleding).

Isopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6- 8701071 - 27 - fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 194—197°C (ontleding).

Ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-fenyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

5 Smp. 190-191°C (ontleding).

7-(4-Acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl- 4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 208-209°C (ontleding). Hydrochloride, smp. 255-257°C (ontleding) ; methaansulfonaat, smp. 215-218°C (ontleding); maleaat, 10 smp. 156-158°C (ontleding); p-tolueensulfonaat, smp. 245-248°C (ontleding); natriumzout, smp. >300°C (ontleding).

Ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 248-250°C (ontleding).

15 6-Fluor-l-methyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4- oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 170-172°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-8-methoxy-1-methyl-7-(4-methyl-1-* piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxy- 20 laat. Smp. 213°c (ontleding).

Glycerol-6-f luor-1-meidxyl-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp.

155-160ÖC.

n-Butyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)-4-25 ΟΧΟ-4Η-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp.

212-213°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-(3-methyl-2-oxo-butyl)-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline- 3- carboxylaat. Smp. 183°C.

30 Ethyl-1-(4-chloorfenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 142-143°C.

3-Hydroxypropyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl) -4-oxo-4H-(l,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

35 Smp. 208-209°C (ontleding).

Methoxyethyl-6-fluor-1-methyl-7-(1-piperazinyl)- 4- OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 198-201°C (ontleding).

8701071 - 28-

> V

Hydroxy ethyl -6 -fluor- 1-methyl-7-(1-piperazinyl)- 4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 164-168°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(4-(2-oxo-2-fenyl-5 ethyl)—1-piperazinyl)-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 203-205°C (ontleding).

Ethyl-7-(4-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)-1-piperazinyl) -6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline- 3-carboxylaat. Smp. 180-182°C (ontleding).

10 Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(4-(3-oxobutyl)- 1-piperazinyl)-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 169—171°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(4-trifluorace-tyl—1-piperazinyl)-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-car-15 boxylaat. Smp. 241-242°C (ontleding).

Hydroxyethy1-7-(4-ethyl-1-pipera z iny1)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 159-162°C (ontleding).

Ethy1-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl— 20 4-oxo-4H-(T,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 236-238°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-7-(4-(2-methoxyethyl)-1-piperazinyl) -1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 188-189°C.

25 Ethyl-7-(4-carboethoxymethy1-1-piperazinyl)-6- fluor-T-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 205-207°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-7-(4-hydroxyethy1-1-piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. 30 Smp.. 215-216°C (ontleding).

Ethyl-7-(4-cyanomethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 252-253°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-(2-propynyl)-1-35 piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3) thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxy-laat. Smp. 209-210°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-7-morfolino-4-oxo-1-fenyl-4H-(1,3)-thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 211°C.

87.0 1 071

V

- 29 -

Ethyl-6-fluor-7-(4-(2-hydroxyethoxyethyl) -1 -piperazinyl)-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 196-198°C.

6-Fluor-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-5 4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 298-304°C (ontleding). Ethylester, smp. 192°C (ontleding).

Ethyl-1 - (2,4-dif luorf enyl): -6-f luor-4-oxo-7-(1 -piperazinyl)-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. >300°C (ontleding). Ethylester, smp. 180°C (ontleding).

10 1-(2,5-Difluorfenyl)-6-fluor-4-oxo-7-(1-pipera zinyl) -4H-(1/3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 280-284°C (ontleding).

6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-OXO-1-fenyl-4H-(1,3)thiazeto{3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.

15 216-217°C (ontleding). Hydrochloride, smp. 270°C (ontleding); methaansulfonaat, smp, 205-210°C (ontleding); p-tolueensulfo-naat, smp. 160-166°C; maleaat, smp. 180-182eC (ontleding; natriumzout, smp. 290-300°C (ontleding).

6-Fluor-4-oxo-1-feny1-7-(T-piperazinyl)-4H- 20 (1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3—carboxylzuur. Smp. 210-230QC (ontleding). Hydrochloride, smp. 220°C (ontleding); p-tolueensulfonaat, smp. 200-205öC (ontleding); maleaat, smp. 210°C (ontleding).

Fivaloyloxymethyl-6-fluor—7-(4-methyl-1-pipera- 25 zinyl)-4-oxo-1 -fenyl-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 16 9 -17 2 °C.

Pivaloyloxymethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)- 6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 132-135°C.

30 6-Fluor-8-methoxy-1-methyl-7-(4-methyl-1-pipera zinyl) -4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 220°C (ontleding).

6-Fluor-8-methoxy-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1-fenyl-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

35 Smp. 176-177°C. Ethylester, smp. 96-98°C (ontleding).

Ethyl-6-fluor-8-methoxy-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat.

Smp. 219°C (ontleding).

8701071 * v

V

- 30 - 1-(2,4-Difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-car-boxylzuur. Smp. 209-211°C (ontleding). Ethylester, smp.

212-214°C.

5 1-(2,5-Difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxyl zuur. Smp. 213-215°C (ontleding). Ethylester, smp. 218-220°C.

1-(2,6-Difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-pipe-10 razinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxyl-zuur. Smp. 229-232°C (ontleding). Ethylester, smp. 144-147°C (ontleding).

1-(3,4-Difluorfenyl)-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -4-0X0-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. 15 Smp. 277-280°C (ontleding). Ethylester, smp. 170-173°C.

6-Fluor-1- (4 —fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 208-215°C (ontleding). Ethylester, smp. 121-122°C.

6-Fluof-1-(3-fluorfenyl)-7-(4-methyl-1-pipera-20 zinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 222-225°C (ontleding). Ethylester, smp. 180-183°C.

6-Fluor-1-(2-fluorfenyl)-7-(4-methy1-1-piperazinyl) -4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 203-205°C (ontleding). Ethylester, smp. 198-201°C.

25 6-Fluor-1-(4-methylfenyl)-7-(4-methyl-1-pipera zinyl) -4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp.191-193°C (ontleding). Ethylester, smp. 156-160°C.

6-Fluor-1- (2-methylfenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl) -4-ΟΧΟ-4Η-0,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. 30 Smp. 185-187°C (ontleding). Ethylester, smp. 162-165°C.

Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(4-nitrofenyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat. Smp. 228-231°C (ontleding).

6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(4-trifluor-35 fenyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 239-242°C (ontleding). Ethylester, smp. 200-203°C.

6-Fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-(3-trifluor-fenyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur. Smp. 223-226°C (ontleding). Ethylester, smp. 206-209°C.

8701071 - 31 -

ONDERZOEKSVOORBEELD

De hierna volgende resultaten van de antibacte-rieproeven van representatieve voorbeelden van de verbindingen. volgens de uitvinding met betrekking tot hun toepasbaarheid.

5 1. Meten van de minimale remmende concentratie (MIC) .

Proefmethode: De MIC werd bepaald volgens een agar-plaatverdunningsmethode overeenkomstig een standaardmethode van Japan Chemotherapeutic Society (cf. Nippon Kagaku Ryoho 10 Gakkaishi, 29 (1), 76-7.9, 1981). Hierbij worden de organismen gedurende 18 uur bij 37°C gelncubeerd, onder gebruikmaking van g gevoeligheidstestbouillon (Nissei), verdund tot 10 CFU/ml, onder gebruikmaking van dezelfde bouillon. De bouillon werd gelnoculeerd onder gebruikmaking van een microplanter, op een 15 geneesmiddel bevattend gevoelig testagar (Nissei), hetgeen gedurende 18 uur bij 37°C werd gekweekt, waarna de MIC werd gemeten. Als controle werden respectievelijk enoxacine en ofloxacine gebruikt in proeven 1 en 2. Het resultaat is in tabel A weergegeven. De onderhavige verbindingen hadden een 20 zeer sterke antibacteriewerking tegen zowel gram-positieve als -negatieve bacteriën met inbegrip van Pseudomonas aeruginosa.

25 8701071 - 32 -

TABEL A

(onderzoeksproef 1) toegepaste stammen Enoxacine (1) (2) S.© aureus 209- P JC 0,78 0,05 0,1 5 S.® aureus Smith 0,78 0,05 0,05

Mluteus ATCC 9341 25 12,5 1,56 B .®>ubtilis ATCC 6633 0,2 0,025 0,025 E.®coli NIHJ JC-2 0,2 0,0125 0,025 E.®coli KC-14 0,1 S 0,0063 ^ 0,0063 10 K.® pneumoniae K-1966 0,2 0,025 0,025

Ecloacae Nr. 1 0,1 0,025 0,025

Smarcescens IFO 3 736 0,39 0,05 0,05 P© vulgaris HX-19 0,05 ^ 0,0063 0,0125 S© flexneri 0,1 < 0,0063 0,0125 15 P© aeruginosa E-2 0,78 0,39 0,39 A© calcoaceticus 54 1,56 0,39 0,2 8701071 ¥ - 33 - m co ^ VO vo _ _

o m o σ\ o m o vo ro OT

τ- oOfnOCMOCMfOLDr-r-r- fO

OOOOOOOO — OOCOO

LO

m in σι cm m vo co fo CM CMt-Or-tNMOOint'*.

<3N * ^ __ ooooooo oooor-o m m cn cn vo in m vo in _ cm m m m o . cm cm o o co m OOCMOOOOO — OO — C' --- ooooooooooooo m _ in m m cm r. VO n CM CM m CM r- VO m _ ^cMincMOO Oot-oo in^- .. ........... ...

oo — o oo ooo oo — cn co co Γ2

VO VO

Λ in o vo o m σι οοο co

VO OOinO CMOr-COr-Or- t-CM

- - * Jv

OO — OOOOOOOOOO

m in in in m vo m m cm cm

_ m iOCMCMOCMCM inT-r-OO

in t-om oooooo oofor- 00-0000000000 m in <n cm in in m vo cm m cm m ™ 2? _ __ oomoooo — cm ο o r— — ·. - - - - - --- - -q o T— oooooooooo cn cn 01 „ m in vo vo m in vo m

j? —. CM Ο Ο CM CM O OCMCOO

0 cn ooino — oo cocMo oc-n

J4 OOCMO OOOOOOO OO

Ο) — > _______ « I - 1 Ιθθθθθθθθθ©©©©

4J IQ

in o m x— — 8701071 f - 34 -

TABEL A

(onderzoeksproef 2) toegepaste ofloxacine (11) (12) (13) (14) stammen 0 5 S. aureus 0,78 0,2 0,2 0,1 0,1

209-P JC

Θ S. epidermidis 1,56 1,56 1,39 3,13 0,39 0 M. luteus 3,13 3,13 1,56 T,56 0,2 ATCC 9341 © 10 B. subtilis 0,2 0,05 0,05 0,1 0,025 ATCC 6633 0 E. coli 0,05 0,025 0,025 0,0125 0,05 NIHJ JC-2 Θ K. pneumoniae 0,1 0,025 0,0125 0,0125 0,025 15 K-1966 Θ S. Marcescens 0,39 0,05 0,39 0,05 0,2 IEO 3736 0

Proteus mira— 0,1 0,05 0,2 0,025 0,0125 bilis 181 Θ 20 S. flexneri 0,1 0,025 0,025 0,0125 0,0125

Q

P* aeruginosa 1,56 0,2 0,39 0,2 0,39 E-2 87 0 1 0 71 - 35 - *

De in de voorgaande tabel weergegeven verbindingen volgens de uitvinding zijn: (1): 6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; 5 (2): 6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; (3) : 6-fluor-7-morfolino-4-oxo-4H~(1,3)thiaze-to (3,2-a) ciiinoline-3-carboxylzuur; (4) : 7-(4-allyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl- 10 4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; (5) : 6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuursulfaat; (6) : 6-fluor-1-methyl-7-thiomorfolino-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuursulfaat; 15 (7): 6-ch.loor-1-methyl-4-oxo-7- (1-piperazinyl)- 4H-{1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; (8): 6-fluor-1-methyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)- 4-OXO-4H-(1,3)thiazeto{3,2-a)chinoline-3-carboxylzuurethaan-sulfonaat; 20 (9): 8-amino-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-car-boxylzuur; en (10)r 7-(4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; 25 (11): 6-fluor-4-oxo-1-fenyl-7-(1-piperazinyl)- 4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; (12) 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl) -4H—(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; (13) : 6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)- 30 4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; en (14) : 6-fluor-8-methoxy-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

6

Het aantal geïnoculeerde bacteriën was 10 in 35 alle onderzochte gevallen, waarbij de eenheid van het MIC microgrammen/ml was.

2. Therapeutisch effect op infectie bij muizen.

Onderzoekmethode: Escherichia coli KC-14 en 8701071 * ~ - 36 -

Pseudomonas aeruginosa E-2 werden gesuspendeerd in 4 % mucine en 0,25 ml ervan werd geïnoculeerd in de peritoneale holte van mannetjesmuizen van de ddY-stam (lichaamsgewicht ca. 20 g; 4-weken oud; 10 muizen per groep). Het aantal geïnoculeerde 5 bacteriën was 5,1 x 10 CFU/muis en 7,5 x 10 CFU muis voor respectievelijk E coli en P. aeruginosa. Het geneesmiddel werd in één keer 2 uur na de infectie met de bacteriën oraal toegediend, terwijl de EDj-g-waarden werden berekend aan de mate van overleving na een week volgens de methode van 10 Behrens-Karber. Als controles werden ofloxacine en enoxacine gebruikt. De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel B vermeld.

TABEL B

ED50 (mg/kg) 15 verbinding (1) (2)

Ofloxacine 0,8 16,0

Enoxacine T,8 13,1 CD 0,5 4,2 (2) 0,5 4,0 20 (3) 0,6 5,0 (4) 0,5 4,4 (5) 0,4 4,5 (6) 0,6 5,0 (7) 0,5 4,0 25 Bacteriën, die gebruikt werden voor het berekenen van de ED^0 waren E. coli KC-14 voor (1) en P. aeruginosa E-2 voor (2). De verbindingen volgens de uitvinding waren als volgt: (1) : 6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)— 30 4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur? (2) : Ethyl-6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-pipera-zinyl)-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; (3) : Ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3- 35 carboxylaat; (4) Ethyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 8701071 r * ~ -37- 4-oxo-1-fenyl-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; (5) : ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylaat; (6) : 7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1- 5 methyl-4-oxo-4H-(1/3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; en (7) : 6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-OXO-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuursulfaat.

De verbindingen volgens de uitvinding hadden een 10 sterke therapeutische werking op infectieziektes bij muizen.

In het bijzonder vertoonden zij een sterkere werking tegen P. aeruginosa dan enoxacine, waarvan gesteld is dat deze een sterke werking hiertegen bezit.

3. Acute toxiciteit: 15 Het resultaat van orale toediening aan mannetjes muizen van de ddY-stam (7 weken oud; lichaamsgewicht ca. 35 g? 3 muizen per groep) gedurende 2 weken is vermeld. Alle onderzochte verbindingen volgens de uitvinding bleken een lage toxiciteit te hebben. De LD ^ q-waarden van de volgende verbin-20 dingen waren telkens niet lager dan 3 g/kg. Deze verbindingen waren: 6-fluor-1-methyl-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-4H-(1,3)-thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur; ethyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)-chinoline-3-carboxylaat; ethyl-7-(4-acetonyl-1-piperazinyl)-25 6-fluor-1-methyl-4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3— carboxylaat? en 6-fluor-1-methyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-oxo-4H-(1,3)thiazeto(3,2-a)chinoline-3-carboxylzuur.

Het is zonder meer duidelijk uit de boven genoemde feiten, dat de verbindingen van de uitvinding werk-30 zaam zijn in veel lagere doseringen dan die van de conventionele antibacteriemiddelen en wel niet alleen ten opzichte van P. aeruginosa, maar ook zowel tegen gram-positieve als -negatieve bacteriën, welke verbindingen volgens de uitvinding bovendien een breed antibacteriëel spectrum vertonen.

35 Vele van de gebruikelijke farmaceutische middelen komen voor in de vorm van vrije carboxylzuren, waarbij hun bio-beschikbaarheid niet bevredigend is. Dientengevolge ziet men vaak, dat een niet zo uitgesproken therapeutische werking 8701071 \ - 38 - wordt verkregen ten opzichte van infectieziektes als in feite te verwachten zou zijn op grond van hun antibacteriewerking in vitro.

Zowel het carboxylzuurtype als estertype verbin-5 ding volgens de uitvinding bleken een goede therapeutische werking tegen infectieziektes in in-vivo-proeven te bezitten. Verbindingen van het estertype hadden bijzonder goede absorp-tie-eigenschappen na orale toediening, behielden gedurende lange tijd een hoge bloedspiegel en hadden een voldoende 10 therapeutische werking.

Bovendien blijkt de toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding zeer laag te zijn. Dientengevolge kunnen de verbindingen volgens de uitvinding veilig worden gebruikt voor zoogdieren, met inbegrip van de mens, als 15 therapeutisch middel voor zowel systemische ziektes als locale ziektes, zoals bijv. infectieziektes in het urinekanaal en galkanaal.

20 870 1 0 7 1

Claims (9)

1. Chinolinecarboxylzuurderivaten met algemene formule 1 van het formuleblad en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan, in welke formule R waterstof, alkyl of gesub- 2 5 stitueerd of ongesubstitueerd fenyl voorstelt; R waterstof, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogeen, nitro of gesubstitueerd of 3 ongesubstitueerd amino is; R waterstof of eventueel gesubsti- 4 5 tueerd alkyl vertegenwoordigt; R* en R te samen al dan niet gelijk aan elkaar alkyl of hydroxyalkyl voorstellen of stellen 4 5 10. en R gecombineerd met elkaar en het aangrenzende stikstofatoom een cyclisch amino voor, welk cyclisch amino bovendien gesubstitueerd kan zijn en verder stikstof,, zuurstof of zwavel kan bevatten als heteroatoom; terwijl X halogeen is.

2. Werkwijze voor de bereiding van chinoline- 15 carboxylzuurderivaten met algemene formule 1 van het formuleblad en de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarin R waterstof, alkyl of eventueel gesubstitueerd fenyl 2 is; R waterstof, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogeen, nitro of 4 5 eventueel gesubstitueerd amino voorstelt; R en R te samen 20 al dan niet gelijk aan elkaar alkyl of hydroxyalkyl zijn, of vormen zij een eventueel gesubstitueerd cyclisch amino te samen met een aangrenzend stikstofatoom, waarbij het cyclische amino stikstof, zuurstof of zwavelatoom(-atomen) als hetero- 3 atoom(-atomen) kan bevatten; X halogeen voorstelt, terwijl R 25 waterstof of eventueel gesubstitueerd alkyl is, met het kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule 3 6 van het formuleblad (waarin R alkyl is; A fluor of R4 N _5 voorstelt; terwijl de betekenis van de andere symbolen 2Q dezelfde zijn als die welke reeds eerder werden gedefiniëerd) tot reactie wordt gebracht met een dihalogeenverbinding met de Z 1 formule y >CH - R waarin Y en Z al dan niet gelijk aan elkaar halogeen voorstel- i . len, terwijl R de reeds boven gedefiniëerde betekenissen 35 heeft, terwijl in het geval dat A fluor is een amine met de r4 formule NH <f:5 Λ 8701071 n* ir - 40 - 4 5 waarin R en R de reeds eerder gedefiniëerde betekenissen hebben, daarmee tot reactie wordt gebracht, terwijl op een gewenst moment van de boven genoemde stappen indien nodig hydrolysatie plaatsvindt.

3. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met algemene formule 9a van het formuleblad, waarin de symbolen de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 8a van het formuleblad tot reactie wordt gebracht met een 10 dihalogeenverbinding met de formule |> CH - R1 waarin de symbolen de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben.

4. Werkwijze voor de bereiding van chinolinecar-15 boxy1zuurderivaten met algemene formule 1 van het formuleblad en fysiologisch aanvaardbare zouten ervan, waarin de symbolen de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 8a van het formuleblad, waarin de symbolen de in conclusie 1 gedefi— 20 niëerde betekenissen hebben, wordt onderworpen aan een ring-sluiting, terwijl in het geval dat A fluor is, de verbinding wordt gecondenseerd met een amine met de formule r4 NH < *5 waarin de symbolen de reeds in conclusie 1 gedefiniëerde 25 betekenissen hebben, terwijl op het gewenste moment tijdens de procedure hydrolyse plaatsvindt, indien zulks noodzakelijk is. 30 8701071 NL 34.262-Kp/aJc Behoort hij o.a. t.n.v. Nippon Shinyeka Co.Ltd Mineai-ka, Kyoto, Japen FORMULEBLAD 1 0 X _ JL ^ C00R3 > ^X30C p-'T’y' R I, R1 0 X\TXv^v/\/' C°0R 2 jfl I R4_N^V^N^SH R5^ R2 H 0 X II C00R6

3 XTj^ a^'y^n'^sh R2 H 0 3 x^/^/C0°R u XTjf — NN ^SCH -R1 b/ 2 1 R2 H 0 3 X II GOOR 5 yyy R—N SCHR’ 5/ 12 i I 8701071 R R Η Y UL 34.202-Sp/eüi Boboort iaij o.a. t.a.v. Nippon Siiinyaicu Co.Lt; &i*èml-ku, Kyoto, Japon FORMULEBLAD 2 0 p il C00R3

6 O 1 fTy5 R I, R1 o F II CGOH

7 TTjT f/i Vs r2 l COOR6 rnnRe X V^COOR 8a Tl T a/AsY^xN'^n'SH R2 H X CTc00R6

93 Tl Y r2 T r’ R2 0 C00R

10 YTY 8 7 0 1 0 7 1 r1 8L 34.262-ap/üc Behoort hij o.a. fc.a.v. Nippon Shiayaisa Co.Ltd. Minaai-iu, Kyoto, Japen REACTIESCHEMABLAD 1 *7τ cc cc cc _ o o x ° Π3 o o o—>· O S~L y O) o (/) ^ cj (/) w \ /\_- \ / LO \ Λ - \ { }—er V—/ v—^ ) / V—er o==/ z o=/ z—n: o=/ z <> O-"* x z x z: ll z |\ * \ l\ vr* in — "ί·* in A ' . cc cc v cc cc nH \o A -o x cc er - ."2 z. f ε i\ ω . in x g1 *ώ α NI--O ~ ^ C 'q; . « >· "Si "et O O 2 O ^ o x o _g o R n CD O (ƒ) o CO CP CO \_/ CN _ \_/ nT \_/V-Tq: 0=/ z X I 0=\ Z—1 ° \ ? / \ (ΛΙ NJ / \ rvj / \ ™ y/~* s yj^‘r X Z X z ^ ^ <J'. flj |\ o ^ QC q; ^ nT in CC CC 8701071 V *T' HL 34.2<i2-Xp/a* Sebooit bij o.a.t.a.v. Nippon Shinyaku Co.Ltd. Minaai.-icu, Kyoto, Japan REACTIESCHEMABLAD 2 ro m T £ A . CC 088 0 (/) CJ CO (j {ƒ) )=(^ .)==()-^ °=(_T β 8 /z ON °-(_z 3 / \ (M / \ <M i\l / \ W-* )lj/ Li/ Z X Z L1- Ll. |\ J\ nt 1 in ^ 10 * cc cc cc. cc X A CC cc co ro T CC CC o — 0 -p § np p>8 (Λ £: 8 Èo _ 8 (Λ C. a yyy* “ yyy* >Ό=< Z y X—X 0=< z e V / 8 _/ \_/ 1 /=\ „ j /=v_. M- ~ yj^ * c w-0" V-\ ÜL X X Z X f\ O LU |\ J \ ^ “Ie α α 8701071