FI77026C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77026C FI77026C FI800923A FI800923A FI77026C FI 77026 C FI77026 C FI 77026C FI 800923 A FI800923 A FI 800923A FI 800923 A FI800923 A FI 800923A FI 77026 C FI77026 C FI 77026C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinolone
- methyl
- methylsulfinyl
- ethyl
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU [β3 (11) UTLÄQGNINQSSKRIFT 7 7026 C (45) - ;'-J·/-:-7 , „ ^ (51) Kv.lk.Vlnt.CI.4 C 07 D 215/22, 215/36
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800923 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 25.03.80
Patentti-ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 25.03.80
Patent- och registerstyrelsen (41) Tullut julkiseksi - Biivit offentiig 28.09.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 30.09.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 27.03.79 i5.ll.79 Iso-Br i tann ia-Storbr i tann ien(GB) 7910558, 7939505 (71) The Boots Company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham,
Iso-Br itann ia-Storbr i tann ien(GB) (72) Roy Victor Davies, Sutton-in-Ashfield, Nottighamshire, James Fraser, Woodthorpe, Nottingham, Kenneth John Nichol, West Bridgford, Nottingham, Raymond Parkinson, Lowdham, Nottinghamshire, David Bryan Yates,
Farnsfield, Nottingshamshire, Malcolm Freeman Sim, Woodborough,
Nott i nghamsh i re, Iso-Bri tann ia-Storbr i tann ien(GB) (7^+) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3—(a 1 kyy1 itiö, alkyyli-sulfinyyli tai ai kyy 1 i sul fonyyl i) -It-kinolon ien valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av nya terapeutiskt användbara 3~(alkyltio, ai ky 1sulfiny1 eller aikylsulfony1)-4-kinoloner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(alkyylitio, alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyy-li)-4-kinolonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava X
R~ O
'UXW2 R4 Rj jossa n on 0, 1 tai 2, R1 on alempi alkyyli, R2 on metyyli, ja R3 ja , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyyli, halogeeni tai trifluo-rimetyyli, lukuunottamatta seuraavat yhdisteet: l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, l-metyyli-3-metyylisulfinyyli- 4-kinoloni, l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni, l-etyyli-3-metyy1isulfinyyli-4-kinoloni, l-etyyli-7-metyyli-3-metyylisulfi- 2 7 7 C 2 6 nyyli-4-kinoloni, l-etyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni ja l-etyyli-7-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni.
Ilmaisulla "alempi alkyyli", "alempi alkoksi" ja "alempi alkanoyyli" tarkoitetaan ryhmiä, jotka sisältävät 1-4 hiiliatomia ja varsinkin 2-4 hiiliatomia, kun kyseessä on alempi alkanoyyli. Esimerkkejä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, metoksi, etoksi, propoksi, n-butoksi, isobutoksi, asetyyli, propionyyli ja butyryy- li.
Uusien yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan arvokasta verenpainetta alentavaa aktiivisuutta. Annettaessa näitä yhdisteitä lämminverisille eläimille myrkyttöminä annoksina ne alentavat tehokkaasti liian korkeaa verenpainetta.
Kemialliselta rakenteeltaan kaavan I mukaisia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä tunnetaan alan kirjallisuudesta. Julkaisussa J. Org. Chem. 33 (1968) s. 66-70 ,Van Leusen ja Taylor, esitetään yhdisteet l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, 1,2-dimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni ja l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni. Julkaisussa Chemie Therapeutique, (1973) 1, s. 45-48, Albrecht, esitetään yhdisteet l-metyyli-3-metyyli-sulfinyyli-4-kino-loni, l-etyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, l-etyyli-7-metyyli- 3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, 1-etyyli-6,7-metyleenidioksi-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, 1-etyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kino-loni, l-etyyli-7-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni ja 1-etyyli-6,7-metyleenidioksi-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni, ja julkaisussa J. Heterocyclic Chem. 15 (1978) s. 113-114, Connor ja von Strandtman, esitetään yhdisteet l-metyy]i-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni ja l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni.
3 77026
Julkaisuista ei kuitenkaan ilmene, että yhdisteillä olisi verenpainetta alentava vaikutus tai jokin muu biologinen vaikutus.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II
R, O
VVY' C-CH2S(0)nR2
•tUI
NHRX
tai vastaava ylidi, jolla on yleinen kaava III
\ ?e ® C-CH-S(0)n(R2)2 r4 — I m W\ NHR1 joissa kaavoissa R1~R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja m on 0 tai 1, saatetaan reagoimaan ortoformiaattiesterin kanssa, tai
b) akrylaatti, jolla on yleinen kaava V
R COORg .,-h Y“a
K
jossa R^"R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Rg on alempi al-kyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, syklisoidaan, tai c) yleisen kaavan I mukainen kinoloni, jossa R2~R4 ja n mer-kitsevät samaa kuin edellä, ja R^ on vety, alkyloidaan, tai d) yleisen kaavan I mukainen kinoloni, jossa R^“R4 merkit“ sevät samaa kuin edellä, ja n on 0 tai 1, hapetetaan vastaavaksi kinoloniksi, jossa n on 1 tai 2, tai 4 77C26 e) yleisen kaavan I mukainen kinoloni, jossa R^, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja toinen tai kumpikin ryhmistä R^ ja R4 on hydroksi, alkyloidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa toinen tai kumpikin ryhmistä R3 ja R^ on alempi alkoksi.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan siis valmistaa saattamalla jft-ketosulfidi, β-ketosulfoksidi tai β-ketosulfoni, jolla on yleinen kaava II, tai vastaava ylidi, jolla on yleinen kaava III, reagoimaan ortoformiaattiesterin kanssa, esimerkiksi tri(alempi alkyyli) ortoformiaatin tai tribentsyyliortoformiaatin kanssa.
Reaktio kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, jolla tällaiset reaktiot yleensä suoritetaan, esimerkiksi kuumentamalla kaavan II mukaisen yhdisteen, ortoformiaattiesterin ja emäksen seosta sopivassa, reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa. Sopiva emäs käytettäväksi on orgaaninen emäs, esimerkiksi tertiäärinen amiini, kuten piperidiini.
Reaktio kaavan III mukaisen ylidin kanssa voidaan suorittaa siten kuin tämänkaltaiset reaktiot yleensä suoritetaan, esimerkiksi kuumentamalla ylidin, ortoformiaattiesterin ja hapon seosta sopivassa, reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa. Sopiva happo käytettäväksi on orgaaninen karboksyylihappo, esimerkiksi alifaat-tinen karboksyylihappo, kuten etikkahappo. Edullisia tri(alempi alkyyli)ortoformiaatteja edellä kuvattuihin reaktioihin ovat trimetyyliortoformiaatti ja trietyyliortoformiaatti.
Edellä olevissa reaktioissa tarvittavat kaavan II ja III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla sopivasta N-R^-substituoidusta antraniilihaposta. Saattamalla ant-raniilihappo reagoimaan fosgeenin kanssa, saadaan 1,2-dihydro-l-R^-2,4-diokso-3,1-(4H)-bentsoksatsiini, jolla on yleinen kaava IV
Ri 5 77C26
Saattamalla kaavan IV mukainen dihydrobentsoksatsiini reagoimaan anionin, metyyli-I^-(sulfidi, sulfoksidi tai sulfoni)n natriumsuolan kanssa, saadaan.kaavan II mukainen yhdiste. Saattamalla kaavan IV mukainen dihydrobentsoksatsiini reagoimaan metyyli-di (l^) -sulfoksoniumylidin tai metyylidi (I^)-sulfoniumylidin kanssa saadaan kaavan III mukainen yhdiste. Kaavan II mukainen /3-ketosulf-oksidi voidaan myös valmistaa saattamalla sopivasti substituoitu antraniilihappoesteri, esimerkiksi etyyliesteri, reagoimaan dimetyy-lisulfoksidianionin natriumsuolan kanssa.
Yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan myös valmistaa syklisoimalla akrylaatti, jolla on yleinen kaava V
R3 coor6
pK'N \r-S(0) R- V
R4tlJ
·’ : I
Rl jossa n, , R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja Rg on alempi a'lkyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli. Syklisointi voidaan suorittaa samankaltaisissa reaktioissa käytetyllä tavallisella tavalla, esimerkiksi etikkahappoan-hydridin ja väkevän rikkihapon seoksessa.
Kaavan V mukainen akrylaatti voidaan valmistaa saattamalla metyyli-Rj-(tio tai sulfinyyli tai sulfonyyli)asetaatti reagoimaan natriummetoksidin kanssa, jolloin saadaan vastaavan anionin 6 77026 natriumsuola, joka saatetaan sitten reagoimaan metyyliformiaatin kanssa, jolloin saadaan metyyli-3-hydroksi-2-(tio tai sulfinyyli tai sulfonyyli)-akrylaatin natriumsuola. Tämä yhdiste saatetaan sitten reagoimaan sopivasti substituoidun N-R^-aniliinin kanssa, jolloin saadaan kaavan V mukainen akrylaatti. Kaavan V mukainen ak-rylaatti, jossa n on 1 tai 2, voidaan valmistaa myös hapettamalla sellainen akrylaatti, jossa n on 0, esimerkiksi käyttämällä hapet-timena orgaanista perhappoa. Nämä reaktiot voidaan suorittaa samalla tavalla kuin yleensä analogiset reaktiot.
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 0, 1 tai 2, voidaan valmistaa alkyloimalla vastaava l-substituoimaton-4-kinoloni, jolla on yleinen kaava VI.
(0)n.R2
-P T j VI
H
Alan asiantuntijalle on ilmeistä, että kaavan VI mukaiset kinolonit ja vastaavat 4-hydroksikinoliinit ovat tautomeereja. Näitä yhdisteitä nimitetään kuitenkin seuraavassa 1-substituoimattomiksi kino-ioneiksi. Alkylointi voidaan suorittaa samoin kuin yleensä samankaltaisissa reaktioissa käyttämällä kaavan R^-X mukaista alkyloin-tiainetta, jossa X on kloori tai bromi, tai kaavan (R^>2S04 mukaista alkylointiainetta, esimerkiksi dimetyylisulfaattia.
Kaavan VI mukaisia 1-substituoimattomia kinoloneja, joissa n on 1, voidaan valmistaa saattamalla sellainen edellä esitetyn kaavan II mukainen /5-ketosulfoksidi, jossa R^ on vety, reagoimaan tri-(alempialkyyli) ortoformiaatin kanssa, edullisesti trimetyyliorto-formiaatin tai trietyyliortoformiaatin kanssa. Reaktiossa voidaan käyttää reaktiovällaineena piperidiiniä tai etanolin ja etikkahapon seosta.
Sellaisia kaavan VI mukaisia 1-substituoimattomia kinoloneja, joissa n on 0, voidaan valmistaa myös syklisoimalla edellä esitetyn 7 77026 kaavan V mukainen yhdiste, jossa on vety. Syklisointi voidaan suorittaa analogisista reaktioista tunnetulla tavalla, esimerkiksi kuumentamalla akrylaattia orgaanisessa, reaktio-olosuhteissa iner-tissä liuottimessa, esimerkiksi difenyylieetterissä.
Sellaisia yleisen kaavan VI mukaisia 1-substituoimattomia kinoloneja, joissa n on 2, voidaan valmistaa hapettamalla vastaavista yhdisteistä, joissa n on 0 tai 1. Hapetus voidaan suorittaa analogisista reaktioista tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttämällä hapettimena orgaanista perhappoa.
Yleisen kaavan I mukaisia kinoloneja, joissa n on 1 tai 2, voidaan valmistaa hapettamalla vastaavista yhdisteistä, joissa n on 0. Hapetus voidaan suorittaa analogisista reaktioista tunnetulla tavalla, esimerkiksi käyttämällä hapettimena orgaanista perhappoa. Käytetystä hapettimen määrästä riippuu yleensä, saadaanko sulfoksidia (n = 1) tai sulfonia (n = 2). Vastaavasti hapettamalla sulfok-sidia (n = 1) saadaan sulfonia (n = 2).
Sellaisia yleisen kaavan I mukaisia kinoloneja, joissa n on 0, voidaan valmistaa myös pelkistämällä vastaavia yhdisteitä, joissa n on 1, käyttäen tavanomaista pelkistysainetta, esimerkiksi fosfori-trikloridia.
Sellaisia yleisen kaavan I mukaisia kinoloneja, joissa ja/tai R^ on alkoksi, voidaan valmistaa myös alkyloimalla vastaavia hydroksiyhdisteitä käyttämällä tavanomaisia alkyloin-tiaineita, esimerkiksi alkyylihalogenidia.
Terapeuttisessa käytössä aktiivista yhdistettä voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti, edullisesti oraalisesti. Terapeuttista koostumusta voidaan siten antaa lääkkeeksi minä tahansa tunnettuna farmaseuttisena valmiste-muotona, jota käytetään oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraali-seen lääkeantoon. Tällaisissa koostumuksissa käytetyt farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet ovat alalla hyvin tunnettuja.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen aktiviteetti on osoitettu laboratorioeläimillä suoritetuissa standardi-kokeissa. Tällaiset kokeet käsittävät esimerkiksi (A) yhdisteen antamisen spontaanisesti hypertensiivisille rotille ja (B) yhdisteiden antamisen intraduodenaalisesti normotensiivisille rotille.
Kokeessa (A) neljän rotan muodostama ryhmä oli ilman ravintoa yön yli, ja niiden verenpaine mitattiin seuraavalla tavalla.
8 77026
Rotat pantiin koppeihin 38°C:seen siten, että niiden hännät oli kopissa olevien reikien kautta otettu ulkopuolelle.
30 minuutin kuluttua verenpaine mitattiin hännän juureen sen ympärille pannullapaisutottavalla puristusrenkaalla. Puristusren-kaaseen saatettiin odotettua verenpainetta korkeampi paine, ja verenpaine määritettiin mittaamalla puristusrenkaan paine, jossa valtimon syke alkoi jälleen kuulua, kun painetta hitaasti alennettiin puristusrenkaassa. Rotat poistettiin kopista, ja niille annettiin koeyhdistettä liuoksena tai suspensiona 0,25-%:isessa karboksimetyy-liselluloosan vesiliuoksessa. Ennen lääkeantoa otetun lukeman lisäksi otettiin lukemat 1,5 ja viisi tuntia lääkeannon jälkeen. Yhdistettä pidettiin aktiivisena, jos sillä saatiin jommallakummalla näistä aikaväleistä vähintään 20 %:n verenpaineen aleneminen.
Kokeessa (B) kolmen rotan ryhmät nukutettiin, ja niiden pään-valtimoon ja pöhjukaissuoleen pantiin kanyylit. Verenpaine mitattiin elektronisesti muuttajan avulla, joka oli liitetty valtimokanyyliin. Koeyhdistettä annettiin pohjukaissuoleen liuoksena tai suspensiona 0,25-%:isessa karboksimetyyliselluloosan vesiliuoksessa. Verenpaine mitattiin ennen yhdisteen antamista ja 30 minuuttia sen jälkeen. Yhdisteitä, jotka aiheuttivat vähintään 10 %:n verenpaineen alenemisen 30 minuutin kuluttua annostuksesta, pidettiin aktiivisina.
Kaavan I mukaisille: yhdisteille saadut tulukset on esitetty seuraavassa taulukossa.
(NT = ei määritelty; A = inaktiivinen annoslukema 90 mg/kg) 9 77026
Yhdiste Κοθ Α Koe Β
Kynnysannos Verenpaineen ϊ 3 ~~4 mg/kg aleneminen (%)
R1 Τ R R
CH3 SOCH3 6-OCH3 7-OCH3 30 42 CH3 SOCH3 6-CH3 H 1A 22 CH3 SOCH3 5-Cl H 90 27 CH3 SOCH3 6-C1 H 1A 17 C3H? SOCH3 H H 1A 39
CH3 SOCH3 7-F H 10-30 NT
CH3 SOCH3 7-C1 H 10-30 NT
CH3 S0CH3 7-Br H 30 NT
CH3 S02CH3 7-Cl H 90 NT
CH3 SCH3 6-OCH3 7-Cl 3-10 NT
CH3 SOCH3 6-OCH3 7-Cl 10 NT
CH3 SCH3 7-CF3 H 10-30 NT
CH3 SCH3 7-t-C4H9 H 30 NT
CH3 SCH3 6-CH3 7-Cl 90 NT
CH3 SCH3 5-Cl 7-Cl 1A 20
CH3 SCH3 7-OCH3 H 90 NT
CH3 SCH3 7-COCH3 H NT 37
CH3 SCH3 6-C1 7-OCH3 30 NT
CH3 SCH3 6-OCH3 7-F 10 NT
CH3 SCH3 7-F H 10 NT
CH3 SOCH3 7-CF3 H 30-90 NT
CH3 SOCH3 7-t-C4Hg H 30-90 NT
CH3 SOCH3 6-CH3 7-Cl 90 NT
CH3 SOCH3 5-Cl 7-Cl 1A 18
CH3 SOCH3 7-OCH3 H 90 NT
CH3 SOCH3 8-F H 1A 43 CH3 SOCH3 6-COCH3 H 1A 32 CH3 SOCH3 7-COCH3 H NT 37
CH3 SCH3 7-C2H5 H 30-90 NT
CH3 SCH3 8-OCH3 H 30-90 NT
CH3 SOCH3 5-C2H5 H 90 NT
^ ί(j atkuu...) 10 77026 (jatkuu)
Yhdiste Koe A Koe B
-----Kynnysannos Verenpaineen ‘ R1 T r3 r4 mg/kg aleneminen (%)
CH3 SOCH3 7-C2H5 H 30-90 NT
CH3 SOCH3 8-OCH3 H 30-90 NT
CH3 SOCH3 5-CH3 6"ch3 90 NT
CH3 SOCH3 6-OCH3 H 90 NT
CH3 SOCH3 6-F H 90 NT
CH3 SOCH3 8_CH3 h 1a 19 CH3 SOCH3 8-C1 H 90 36
CH3 SOCH3 7-CH3 h 30 NT
C4Hg SOCH3 H H IA 33 CH3 S02Me 7-OCH3 H IA 27
CH3 S02Me 7-F H 30-90 NT
CH3 S02Me 7-CF3 H 90 NT
CH3 S02CH3 7-t-C4 H J H 90 NT
CH3 SOCH3 7-On-C4HA H 90 NT
Yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä on edullinen 7-fluo-ri-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni.
Kaavan I mukaisen yhdisteen sopiva annos on yleensä 0,1-100 mg/kg/vrk, tavallisesti 1-60 mg/kg/vrk.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, joissa osat ja prosentit tarkoittavat paino-osia ja painoprosentteja ja liuos-seosten osat ovat tilavuusosia. Uusien yhdisteiden karakterisointi suoritettiin jollakin seuraavista: ydinmagneettinen renanssi-1 13 spektri (H tai C ), infrapunaspektri tai massaspektri. Lisäksi esimerkeissä valmistetuilla yhdisteillä oli tyydyttävät alkuaine-analyysit. Sulamispisteet on ilmoitettu Celsiusasteina.
11 77026
Esimerkki 1 50-%risen natriumhydridin (2,25 g) suspensioon kuivassa di-metyylisulfoksidissa (47 ml) lisättiin vähitellen 20 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa trimetyylisulfoksoniumjodidia (10,2 g). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 30 min. Siihen lisättiin viiden minuutin kuluessa tunnetun yhdisteen, 1,2-dihydro-6,7-dimetoksi-l-metyyli-2,4-diokso-3,1-(4H)-bentsoksatsiinin (8,8) suspensio kuivassa dimetyylisulfoksidissa (110 ml) , ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia ja sitten 50-60°C:ssa vielä tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin sekoittaen jääve-teen (400 ml). Kellanvihreä sakka koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin dimetyylioksosulfonio-4,5-di-metoksi-2-metyyliaminobentsoyylimetylidiä, joka on uusi yhdiste, sp. 150-153°.
Tämä ylidin (5,4 g), trimetyyliortoformiaatin (40 ml), absoluuttisen alkoholin (40 ml) ja etikkahapon (2,5 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen kolme tuntia. Seos tislattiin 1/3 tilavuudestaan ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan.
Saatu öljy pestiin eetterillä, liuotettiin asetoniin, ja liuokseen lisättiin petrolieetteriä (kp. 60-80°). Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,7-dimetoksi-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, sp. 267-268° (haj.).
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä muutettiin tunnettu yhdiste , 1,2-dihydro-l,6-dimetyyli-2,4-diokso-3,1-(4H)-bentsoksatsii-·" ni uudeksi ylidiyhdisteeksi, dimetyylioksosulfonio-5-metyyliamino-bentsoyylimetylidiksi, sp. 148-150°, joka saatettiin reagoimaan trimetyyliortoformiaatin kanssa, jolloin saatiin 1,6-dimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 202-205°.
Esimerkki 3
Tunnetun yhdisteen, 1,2-dihydro-5-kloori-2,4-diokso-3,1-(4H)-bentsoksatsiinin (11,7 g) suspensioon kuivassa dimetyylisulfoksidissa (110 g) lisättiin vähitellen vedetöntä kaliumkarbonaattia (16,8 g), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Seokseen lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoittaen 30-35°:ssa 12 minuutin kuluessa dimetyylisulfaattia (7 ml), sitten seos sai seistä.
77026 12 Päällä oleva neste dekantoitiin jään ja laimean kloorivetyhapon (600 ml, 0,05-m HCl) seokseen. Saatu sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,2-dihydro-l-metyyli-5-kloori-2,4-diokso-3,1-(4H)-bentsoksatsiinia, sp. 199-201° (haj.).
Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 saatu bentsoksatsiini muutettiin ylidiksi, dimetyylioksosulfonio-6-kloori-2-metyyliamino-bentsoyylimetylidiksi, sp. 72-73° (haj.), joka saatettiin sitten reagoimaan trimetyyliortoformiaatin kanssa, jolloin saatiin 5-kloori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolini, sp. 208-210° (haj.).
Esimerkki 4
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla tunnettu yhdiste, 1,2-di-hydro-l-metyyli-6-kloori-2,4-diokso-3,1-(4H)-bentsoksatsiini muutettiin uudeksi ylidiyhdisteeksi, dimetyylioksosulfonio-5-kloori-2-metyyliaminobentsoyylimetylidiksi, sp. 115°, joka saatettiin sitten reagoimaan trimetyyliortoformiaatin kanssa, jolloin saatiin 6-kloo-ri-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 236-238° (haj.).
Esimerkki 5 N-propyyliantraniilihapon (9,5 g) liuokseen väkevän kloori-vetyhapon (8 ml) ja veden (8 ml) seoksessa johdettiin 50°:ssa kahden tunnin ajan fosgeenia.
Saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,2-dihydro-l-propyyli-2,4-diokso-3,1-(4H)-bentsoksatsiinia, sp. 95-96°, joka on uusi yhdiste.
Tämä bentsoksatsiini muutettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ylidiksi, dimetyylioksosulfonio-2-propyyliaminobentsoyyli-metylidiksi, sp. 132-134°, joka saatettiin sitten reagoimaan trimetyyliortoformiaatin kanssa, jolloin saatiin 3-metyylisulfinyyli-l-propyyli-4-kinolonia, sp. 126-128° (asetoni-dietyylieetteristä).
Esimerkki 6 5,0 g 7-fluori-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia liuotettiin kuumaan butanoniin (250 ml), joka sisälsi vedetöntä kaliumkarbonaattia (3,06 g). Saatuun suspensioon lisättiin sekoittaen tipoittain 2,09 ml dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin ja keitettiin palautus jäähdyttäen tunnin ajan, sitten se suodatettiin kuumana. Suo-dos sai jäähtyä, jolloin siitä saostui kiteinen tuote. Se koottiin 13 77026 ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfi-nyyli-4-kinoloni, sp. 226-228°.
Välituotteena käytetty 7-fluori-3-metyylisulfinyyli-4-kinolo-ni valmistettiin seuraavasti: 2-amino-4-fluoribentsoehapon (62 g) liuosta natriumkarbonaatin vesiliuoksessa (44 g natriumkarbonaattia 1,6 litrassa vettä) sekoitettiin, ja siihen lisättiin tipoittain 1,5 tunnin kuluessa fosgeenin (120 g) liuos tolueenissa (500 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-fluori-1,2-dihydro-3,l-4H-bentsoksatsiini-2,4-dionia, sp. 217-219°.
Dimetyylisulfoksidin (230 ml), tolueenin (300 ml) ja 59-%:isen (p/p) natriumhydridin mineraaliöljydispersion (20,7 g) seosta kuumennettiin typpikehässä 65-70°:ssa tunnin ajan, sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin dimetyylisulfoksidi-anionin natriumsuola. Saatuun suspensioon lisättiin typpikehässä annoksittain edellä saatua bentsoksatsiini-2,4-dionia (27,5 g).
Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, sitten seos kaadettiin eetteriin (3 1). Saatu sakka suodatettiin ja liuotettiin veteen (300 ml), liuos tehtiin happameksi jääetikalla pH-arvoon 6,0. Liuos kyllästettiin kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Saatu sakka suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etan-oli-dietyylieetteristä, jolloin saatiin uutta yhdistettä 2'-amino-4'-fluori-(2-metyylisulfinyyli)asetofenonia, sp. 115-117°.
Saatu yhdiste (14 g) liuotettiin typpikehässä 100°:ssa tri-etyyliortoformiaattiin (160 ml). Liuokseen lisättiin tipoittain pi-peridiiniä (7 ml). Seosta kuumennettiin 120°:ssa sekoittaen typpikehässä 30 minuuttia, jolloin siitä tislautui pois muodostunut etan oli. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kiinteä tuote suodatettiin, kuivattiin ja kiteytettiin hiilikäsittelyn jälkeen etanolista, jolloin saatiin uusi yhdiste, 7-fluori-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 265°.
: Esimerkki 7 2'-amino-4'-kloori-(2-metyylisulfinyyli)asetofenoni saatettiin reagoimaan edellä kuvatulla tavalla trietyyliortoformiaatin kanssa piperidiinin läsnäollessa, jolloin saatiin uusi yhdiste, 7-kloori- 3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 247-249°. Tämä yhdiste (65,8 g) liuotettiin natriumhydroksidin vesiliuokseen (14 g NaOH 250 ml:ssa 14 77026 vettä). Liuosta sekoitettiin voimakkaasti, kun siihen lisättiin tipoittaan 20 minuutin kuluessa dimetyylisulfaattia (30 ml). Seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin hii-likäsittelyn jälkeen etanolista, jolloin saatiin 7-kloori-l-metyy-li-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, sp. 245 - 247°C.
Esimerkki 8 7-bromi-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia (1,07 g) liuotettiin kaiiumhydroksidin vesiliuokseen (0,3 g KOH 30 ml:ssa vettä). Lisättiin dimetyylisulfaattia (0,4 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Lisättiin vielä 0,5 ml dimetyylisulfaattia, ja seos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9,0 KOH-vesi-liuoksella (0,4-n). Seosta sekoitettiin yön yli. Kiinteä aine suodatettiin ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 7-bromi-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, sp. 248 - 249°C.
Välituote, 7-bromi-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni valmistettiin seuraavasti: 2- amino-4-bromibentsoehappo saatettiin reagoimaan fosgee-nin kanssa, jolloin saatiin 7-bromi-l,2-dihydro-3,l-4H-bentsoksat-siini-2,4-dionia, sp. 260 - 262°C (haj.). Tämä yhdiste muutettiin uudeksi yhdisteeksi, 2'-amino-4'-bromi-(2-metyylisulfinyyli)aseto-fenoniksi, sp. 152 - 154°C (etanolista). Tämä yhdiste saatettiin reagoimaan trietyyliortoformiaatin kanssa piperidiinin läsnäollessa, jolloin saatiin 7-bromi-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, sp.
255 - 256°C (etanolista). Nämä reaktiot suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 9 3- klooriperoksibentsoehapon (85-%:inen, 6,75 g) liuos kloroformissa (70 ml) lisättiin tipoittain ja sekoittaen 7-kloori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonin (6,25 g) liuokseen kloroformissa (150 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, sitten liuos pestiin useita kertoja kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuoksella peroksidin poistamiseksi. Saatu liuos kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin etanolista hiilikäsittelyn jälkeen, jolloin saatiin 7-kloori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinolonia, sp. 241 - 242°C.
15 77026
Esimerkki 10 7-kloori-6-metoksi-3-metyylitio-4-kinolonin (5,42 g, sisälsi jonkin verran 5-kloori-isomeeria), vedettömän kaliumkarbonaatin (3,2 g) ja butanonin (400 ml) seokseen tiputettiin samalla sekoittaen dimetyylisulfaattia (2,2 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli, sitten seos suodatettiin kuumana. Kuuma suodos jäähdytettiin, jolloin siitä kiteytyi 7-kloori-6-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia, sp. 220-222°.
Edellä olevassa reaktiossa käytetty lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Natriumia (7,65 g) liuotettiin vedettömään metanoliin (450 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Saatu natriummetoksidi suspendoi-tiin vedettömään dietyylieetteriin (300 ml). Suspensiota sekoitettiin 0°:ssa, ja siihen lisättiin tipoittain metyylimetyylitioasetaat-tia (40 g). Seosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan, sitten siihen lisättiin tipoittain metyyliformiaattia (21 g). Seosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Saatu suspensio uutettiin vedellä (300 ml), ja vesiuute laimennettiin vedellä 333 ml:ksi. Tämä vesiuute, joka sisälsi metyyli-3-hydroksi-2-metyylitioakrylaatin natriumsuolaa (0,33 mol), lisättiin sekoittaen 0°:ssa 3-kloori-4-metoksianiliinin (52 g) liuokseen veden (800 ml) ja 11,6-n kloorivetyhapon (33 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, tuote suodatettiin, jolloin saatiin uusi välituoteyhdis- te, metyyli-3-(3-kloori-4-metoksianilino)-2-metyylitioakrylaatti, sp. 110-112°. Tämä akrylaatti (77,6 g) lisättiin difenyylieetteriin (200 ml), ja seosta sekoitettiin typpikehässä 250°:ssa. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 250°C:ssa seos jäähdytettiin. Sakka suodatettiin, jolloin saatiin uusi välituoteyhdiste, 7-kloori-6-metoksi-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 288-290°C. Ohutkerroskromatografia-ana-lyysi osoitti sen sisältävän vähäisen määrän vastaavaa 5-kloori-isomeeria.
ie 77026
Esimerkki 11 7-kloori-6-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia (1,5 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (75 ml), ja liuokseen lisättiin -20°:ssa tipoittain 3-klooriperbentsoehapon (85-%:inen, 1,203 g) liuos dikloorimetaanissa (75 ml). Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (300 ml), ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (4 x 50 ml). Peroksidista vapautettu orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti-metanolista, jolloin saatiin 7-kloori-6-metoksi-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, sp. 263-265°.
Esimerkki 12
Esimerkissä 10 kuvatulla tavalla metyloitiin 1-substituoimat-tomia kinoloneja, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet a-e. Yhdisteet f-n valmistettiin muuten samalla tavalla paitsi, että yhdisteiden f-j metylointi suoritettiin KOH-vesiliuoksessa 0-5°:ssa ja yhdisteiden k-n NaOH-vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa.
a) l-metyyli-3-metyylitio-7-trifluorimetyyli-4-kinoloni, sp. 160-162° b) 7-tert-butyyli-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 165-168° (etyyliasetaatista) c) 7-kloori-l,6-dimetyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 211-212° (etanolista) d) 1,5,7-trimetyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 146-147° (etanolista) e) 5,7-dikloori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 194- 195° f) 7-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 155-157° (etyyliasetaatti-petrolieetteristä) g) 8-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 145-147° 17 77026 i) 6-asetyyli-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 183-184° (etyyliasetaatti-petrolieetteristä) j) 7-asetyyli-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonin ja 5-asetyy-li-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonin isomeeriseos, sp. 148-150°. Korkeapainenestekromatografialla oktadekyylisilaanilla (11 %) päällystetyllä silikageelillä ja eluoimalla metanoli-vesiseoksella 35_65 100 ml/min saatiin puhdas 7-isomeeri, sp. 245-246° k) 6-kloori-7-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni/ sp. 227-229° (butanolista) l) 7-fluori-6-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp.
210-212° (etanolista) (m) l-metyyli-3-metyylitio-7-isopropyyli-4-kinoloni, sp. 114-115° (etanoli-dietyylieetteristä) n) 7-fluori- ja 5-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonin isomeeriseos. Isomeerit erotettiin korkeapainenestekromatografialla silikageelillä. Eluoimalla etyyliasetaatilla 200 ml/min, saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia, sp. 261-263°.
Edellä olevissa reaktioissa tarvittavat l-H-4-kinolonit valmistettiin esimerkissä 10 kuvatulla tavalla. Sopiva aniliini muutettiin kaavan VII mukaiseksi akrylaattiesteriksi, joka syklisoi-tiin sitten kaavan VIII mukaiseksi kinoloniksi.
C00CH, 0 N 3 . x >-Q Y _>ΧΧΓγ“
H I
H
VII VIII
Tällä tavalla valmistettiin seuraavat uudet välituotteet: l8 77026
Kaavan VII mukaiset akrylaatit Z W sp. (°C) 3-CF3 CH3 73-75 3-t-butyyli CH3 53-54 3-Cl-4-CH3 CH3 88-90 3.5- (CH3)2 CH3 94-96 3.5- Cl2 CH3 124-128 3- OCH3 CH3 76-78 2- F CH3 öljy 4- OCOCH3 CH3 85-87 3- OCOCH3 CH3 73-75 3-OCH3-4-Cl CH3 115-116 3-F-4-OCH3 CH3 85-86 3-isopropyyli CH3 50-52 3-F CH3 83-86
Kaavan VIII mukaiset kinolonit Z W sp. (°C) 7-CF3X CH3 300-305 7-t-butyyli CH3 239-241 7-Cl-6-CH3 CH3 310 5.7- (CH3)2 CH3 238-240 5.7- Cl2 CH3 314-316 7- OCH3X CH3 218-220 8- F CH3 213-215 6- OCOCH3 CH3 265-269 7- OCOCH3X CH3 189-191 6-Cl-7-OCH3 CH3 315-320 (haj.) 6- OCH3-7-FX CH3 292-294 7- isopropyyli CH3 149-151 7-FX CH3 234-236 x Sisältää myös vastaavaa 5-isomeeria. Tuotetta käytettiin seuraa-vaan reaktiovaiheeseen ilman isomeerien erottamista.
19 77026
Esimerkki 13
Esimerkissä 11 kuvatulla tavalla hapetettiin esimerkissä 12 valmistetut sulfidit a-k sulfoksideiksi: a) l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-7-trifluorimetyyli-4-kinolo-ni, sp. 218-220° (sykloheksaani-etyyliasetaatista) b) 7-tert-butyyli-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 209-210° (butanolista) c) 7-kloori-l,6-dimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 257-258° (etanolista) d) 1,5,7-trimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 248-250° (etanolista) e) 5/7-dikloori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni/ sp. 241-242° (etanolista) f) 7-metoksi-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 233-235° (etyyliasetaatti-petrolieetteristä) g) 8-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 161-162° (etyyliasetaatti-petrolieetteristä) b.) 6-asetyyli-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 254-255° (etyyliasetaatti-metanolista) i) 7-asetyyli-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 245-246°. Tämä yhdiste eristettiin haihduttamalla orgaaninen uute ja puhdistamalla haihdutusjäännös (erottamalla myös 5-isomeeri) kor-keapainenestekromatografiällä. Kolonni (5,7 x 30 cm) sisälsi 420 g oktadekyylisilaanilla (11 %) päällystettyä silikageeliä. Tuote elu-oitiin käänteisfaasimenetelmällä metanoli-vesiseoksella 35:65 100 ml/ min.
'· ·' j ) 6-kloori-7-metoksi-l-metyyli-3-metyylisulf inyyli-4-kinolo- ni, sp. 278-279° (etanolista).
Esimerkki 14
Esimerkissä 10 kuvatulla tavalla valmistettiin 3-hydroksi-2-. . metyylitioakrylaatin vesiliuos 17,5 g:sta natriumia, 91,2 g:sta metyylitioasetaattia ja 54,9 g:sta metyyliformiaattia. Saatu tuote saatettiin reagoimaan N-metyyli-3-etyylianiliinin (101 g) kanssa esimerkissä 10 kuvatulla tavalla, ja tuote eristettiin uuttamalla etyyliasetaatilla, jolloin saatiin metyyli-2-(3-etyyli-N-metyyli- 20 77026 anilino)-1-metyylitioakrylaattia öljynä. Tämän akrylaatin (10 g) sekoitettuun liuokseen etikkahappoanhydridissä (20 ml) tiputettiin huoneen lämpötilassa väkevää rikkihappoa (10 ml), jolloin seos alkoi kiehua. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin jääveteen (300 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml) ja sitten dikloorimetaanilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäinen kiinteä 5-etyyli- l-metyyli-3-metyylitio-4-konolonin ja 7-etyyli-l-metyyli-3-metyyli-tio-4-kinolonin isomeeriseos. Isomeerit erotettiin korkeapainenes-tekromatografiällä 325 g silikageeliä sisältävällä kolonnilla (5,7 x 30 cm). Eluointiin käytettiin dikloorimetaani-isopropanoli-seosta 96:4 virtausnopeudella 200 ml/min, jolloin saatiin isomeerit: a) 5-etyyli-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 148-150°C ja b) 7-etyyli-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 138-140°C. Tuotteet a ja b kitetytettiin tolueenista ja karakterisoitiin NMR:llä.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla ilman kor-keapainenestekromatografierotusta: c) 8-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, sp. 133-135°C (etyyliasetaatti-petrolieetteristä) d) 1,6,7-trimetyyli-3-metyylitio-4-kinolonin ja 1,5,6-tri-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonin isomeeriseos, sp. 132-134°C.
Edellä olevien kinolonien f ja g valmistuksessa käytetyt välituote-akrylaatit eristettiin öljyinä, jotka syklisoitiin kino-ioneiksi puhdistamatta.
Esimerkki 15
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 11 esimerkin 14 sulfidit a-g hapetettiin seuraaviksi sulfoksideiksi; a) 5-etyyli-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 196-197°C. Tuote puhdistettiin kiteyttämällä etanolista ja sitten korkeapainenestekromatografialla silikageelillä ja eluoimalla metyleenikloridi-isopropanoliseoksella (9:1) virtausnopeudella 200 ml/ min.
2i 77026
b) 7-etyyli-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 227-229°C
c) 8-metoksi-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 147-148°C (etyyliasetaatti-petrolieetteristä).
Esimerkin 14 (g) hapetustuote eristettiin uuttamalla di-kloorimetaanilla. Tuote puhdistettiin korkeapainenestekromatogra-fialla silikageelillä ja eluoitiin etyyliasetaatti-metyleeniklo-ridi-etanoliseoksella (45:45:10) virtausnopeudella 200 ml/min, jolloin saatiin: d) 1,5,6-trimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 250-252°C (etanolista) ja e) 1,6,7-trimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 253-254°C (etanolista).
Esimerkki 16
Esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä metyloitiin sopivat 1-substituoimattomat kinolonit seuraaviksi yhdisteiksi a-f:
a) 6-metoksi-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 189-190°C
b) 6-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 239-241°C
c) 1,8-dimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 199-200°C
d) 8-kloori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 170-171°C
e) 1,7-dimetyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, sp. 224-226°C (etanolista).
77026 22
Edellä olevissa reaktiossa tarvittavat l-H-4-kinolonit valmistettiin esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Sopiva antraniilihappo muutettiin kaavan IX mukaiseksi bentsoksatsiiniksi, joka muutettiin kaavan XI mukaiseksi /1-ketosulfoksidiksi, joka sitten syklisoitiin kaavan XI mukaiseksi 1-H-kinoloniksi: COCHnSOCH, Y___|'| Ύ —p )i
H
H
IX XI
Tällä tavoin valmistettiin seuraavat uudet välituotteet. Ne kiteytettiin tarvittaessa etanolista -tai etyyliasetaatista.
Bentsoksatsinit ja β-ketosulfoksidit Y IX (sp. (°C) X sp. (°C) 6-OCH3 234-236 125-126 6- F 256-258X 95-97 6,7,8-(OCH3)3 250-252 97-98 8-CH3 278-280 148-149 8-Cl 229-232 132-133 7- CH3 104-105 x tunnettu yhdiste 23 77026
Kaavan XI mukaiset kinolonit · Y yhdisteen sp. (°C) 6-OCH3 255-257 6- F 214-215 6,7,8-(OCH3)3 171-173 8-CH3 249-250 8-Cl 238-240 7- CH3 238-240
Esimerkki 17 3-metyylisulfinyyli-4-kinolonin (1,035 g), vedettömän kalium-karbonaatin (1,38 g), n-butyylibromidin (0,685 g) ja kuivan asetonin (50 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Seos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin. Saatu öljy liuotettiin kloroformiin (50 ml). Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatua öljyä trituroitiin petrolieetterissä, : V jolloin saatiin l-n-butyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, sp.
103-105°.
Esimerkki 18 : : Noudattamalla esimerkissä H kuvattua menetelmää, suoritet- tiin seuraavat hapetusreaktiot 3-klooriperbentsoehapolla: a) 7-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni hapetettiin kloroformissa 0-5°:ssa 7-metoksi-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloniksi, sp. 212-214° (etyyliasetaatti-metanolista).
b) 7-fluori-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni hapetettiin dikloorimetaanissa 20°:ssa 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfonyyli- 4-kinoloniksi, sp. 231-236° (etanolista), c) l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-7-trifluorimetyyli-4-kinolo-ni hapetettiin dikloorimetaanissa 0°:ssa l-metyyli-3-metyylisulfon- : " : yyli-7-trifluorimetyyli-4-kinoloniksi, sp.. 300-301° (metanoli-etyy- liasetaatista).
77026 24 d) 7-tert-butyyli-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni hapetettiin kloroformissa 20°:ssa 7-tert-butyyli-l-metyyli-3-metyy-lisulfonyyli-4-kinoloniksi, sp. 247-248° (etanolista).
Esimerkki 19 7-metoksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonin (8,23 g), jää-etikan (75 ml) ja bromivetyhapon (75 ml) seosta sekoitettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 2 vrk. Seos jäähdytettiin ja kaadettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (500 ml). Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-hydroksi-l-metyyli-3-metyylitio-4-kinolonia, sp. 285-288°.
Tämän yhdisteen (1,65 g), kaliumkarbonaatin (3,105 g), 1-jo-dibutaanin (1,5 g) ja kuivan asetonin (150 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Reaktioseos suodatettiin kuumana. Suo-dos haihdutettiin, saatua tahmeaa haihdutusjäännöstä trituroitiin dietyylieetterissä, jolloin saatiin 7-n-butoksi-l-metyyli-3-metyy-litio-4-kinolonia, sp. 88-92°.
Osa tästä sulfidista hapetettiin 3-klooriperbentsoehapolla kloroformissa -20°C:ssa esimerkissä 11 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 7-n-butoksi-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinolonia, sp. 148-150° (etyyliasetaatti-petrolieetteristä).
Esimerkki 20 2-amino-4-fluoribentsoehapon (62 g) liuosta vesipitoisessa natriumkarbonaatissa (44 g natriumkarbonaattia 1,6 litrassa vettä) sekoitettiin ja siihen lisättiin tipoittain fosgeenin (120 g) liuosta tolueenissa (500 ml) 1,5 tunnin kuluessa. Saatua suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Kiinteä tuote koottiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 7-fluori-1,2-dihydro-3,1-(4H)-bentsoksatsiini-2,4-dionia, sp. 217-219°C. Tämä yhdiste metyloitiin dimetyylisulfaatilla Hardtmann et al.'in menetelmää käyttäen (J. Heterocyclic Chemistry, 12 (1975) 3, s. 565). Tuote kiteytettiin uudelleen metyleenikloridista, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-1,2-dihydro-3,1-(4H)-bentsoksatsiini- 2,4-dionia, sp. 159-162°C. Tätä yhdistettä (19,5 g) refluksoitiin metanolissa (100 ml) ja siihen lisättiin tipoittain metanolia 25 77026 (40 ml), johon oli lisätty natriummetoksidin liuos metanolissa (28 % liuos; 0,2 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin 4-fluori- 2-metyyliaminobentsohapon metyyliesteriä.
Natriumhydridiä (50 % suspensio mineraaliöljyssä, 6,6 g) lisättiin annoksittain typen alla sekoitettuun seokseen, jossa oli dimetyylisulfoksidia (46,2 ml) ja kuivaa tolueenia (100 ml). Seosta sekoitettiin 70-75°C:ssa 1,5 tuntia. Tähän seokseen, lämpötilassa 35°C, lisättiin metyyliesterin (19,0 g) liuos tolueenissa (25 ml). Etanolia (1 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 5 minuuttia. Tuote eristettiin uuttamalla veteen ja neutraloimalla vesipitoinen uute väkevällä suolahapolla. Kiinteä tuote koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 4'-fluori-21-metyyliamino-(2-metyylisulfinyyli)aseto-fenonia, sp. 134-135°C. Tämän yhdisteen (10,1 g), trietyyliformiaa-tin (101 ml) ja piperidiinin (1,1 ml) seosta sekoitettiin 99°C:ssa 16 tuntia. Saatu suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin. Kiinteä tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli-·· 4-kinolonia, sp. 232-235°C.
Claims (4)
- 26 77026
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(al-kyylitio, alkyylisulfinyyli tai alkyylisulfonyyli)-4-kinolonien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R3 0 pv 4 R1 jossa n on 0, 1 tai 2, on alempi alkyyli, R2 on metyyli, ja R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi, alempi alkanoyyli, halogeeni tai trifluo-rimetyyli, lukuunottamatta seuraavat yhdisteet: l-metyyli-3-metyylitio-4-kinoloni, l-metyyli-3-metyylisulfinyyli- 4-kinoloni, l-metyyli-3-metyylisufonyyli-4-kinoloni, l-etyyli-3-metyylisulfinyyli-4-kinoloni, l-etyyli-7-metyyli-3-metyylisulfi-nyyli-4-kinoloni, l-etyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni ja l-etyyli-7-metyyli-3-metyylisulfonyyli-4-kinoloni, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II R. O \fyi-CH2S(0)nR2 '“Us NHRi tai vastaava ylidi, jolla on yleinen kaava III r e © ^YC-CH-S(0)m(R2)2 *·ΛΛ NHR1 27 7 *7026 joissa kaavoissa R-^-R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja m on 0 tai 1, saatetaan reagoimaan ortoformiaattiesterin kanssa, tai b) akrylaatti, jolla on yleinen kaava V V T*6 Ί \i-s<o)nR, r4 -4 j] T v R1 jossa R^“R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Rg on alempi al-kyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, syklisoidaan, tai c) yleisen kaavan I mukainen kinoloni, jossa R2“R4 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja on vety, alkyloidaan, tai d) yleisen kaavan I mukainen kinoloni, jossa R1~R4 merkitsevät samaa kuin edellä, ja n on 0 tai 1, hapetetaan vastaavaksi kinoloniksi, jossa n on 1 tai 2, tai e) yleisen kaavan I mukainen kinoloni, jossa R^, R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja toinen tai kumpikin ryhmistä R^ ja R^ on hydroksi, alkyloidaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa toinen tai kumpikin ryhmistä R^ ja R^ on alempi alkoksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-fluori-l-metyyli-3-metyylisulfinyyli- 4-kinoloni.
- 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt använd- bara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner med den allmänna formeln I 28 7 7 0 2 6 R, 0 S(0)nR2 ^ I I 4 R1 väri n är 0, 1 eller 2, är en lägre alkyl, R2 är metyl, och R.j och R^, vilka kan vara lika eller olika, anger väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkanoyl, halogen eller trifluormetyl, med undantag följande föreningar: l-metyl-3-metyltio-4-kinolon, l-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, l-metyl-3-metylsolfonyl-4-kinolon, l-etyl-3-metylsulfinyl-4-kino-lon, l-etyl-7-metyl-3-metylsulfinyl-4-kinolon, l-etyl-3-metylsul-fonyl-4-kinolon och l-etyl-7-metyl-3-metylsulfonyl-4-kinolon, kännetecknad därav, att a) en förening med den allmänna formeln II r3 0 Vx/C-CH2S (O) nR2 ^NHR^ eller motsvarande ylid med den allmänna formeln III \3 ue ® ^--- t-CH-S(0>m<R2)2 r4-4- T ^^/XvNHR1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7910558 | 1979-03-27 | ||
| GB7910558 | 1979-03-27 | ||
| GB7939505 | 1979-11-15 | ||
| GB7939505 | 1979-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800923A FI800923A (fi) | 1980-09-28 |
| FI77026B FI77026B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77026C true FI77026C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=26271029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800923A FI77026C (fi) | 1979-03-27 | 1980-03-25 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4302460A (fi) |
| KR (1) | KR840001612B1 (fi) |
| AT (1) | AT379390B (fi) |
| AU (1) | AU536616B2 (fi) |
| BG (2) | BG37993A3 (fi) |
| CA (1) | CA1151652A (fi) |
| CH (1) | CH644366A5 (fi) |
| CS (1) | CS221906B2 (fi) |
| DD (1) | DD149608A5 (fi) |
| DE (2) | DE3011994A1 (fi) |
| DK (1) | DK151252C (fi) |
| EG (1) | EG16606A (fi) |
| FI (1) | FI77026C (fi) |
| FR (2) | FR2452484A1 (fi) |
| GR (1) | GR68007B (fi) |
| HK (1) | HK94986A (fi) |
| HU (1) | HU179845B (fi) |
| IE (1) | IE49562B1 (fi) |
| IL (1) | IL59710A (fi) |
| IT (1) | IT1188916B (fi) |
| KE (1) | KE3649D (fi) |
| LU (1) | LU82295A1 (fi) |
| MX (1) | MX6816E (fi) |
| MY (1) | MY8600668A (fi) |
| NL (1) | NL191306C (fi) |
| NO (1) | NO156787C (fi) |
| NZ (1) | NZ193167A (fi) |
| PH (1) | PH16758A (fi) |
| PL (1) | PL124037B1 (fi) |
| PT (1) | PT71006A (fi) |
| RO (1) | RO79397A (fi) |
| SE (1) | SE455422B (fi) |
| SG (1) | SG60886G (fi) |
| YU (1) | YU42332B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE51542B1 (en) * | 1980-09-26 | 1987-01-07 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE3578374D1 (de) * | 1984-01-13 | 1990-08-02 | Boots Co Ltd | Verwendung von chinolonen fuer die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzerkrankungen. |
| EP0172004B1 (en) * | 1984-08-15 | 1990-03-21 | The Boots Company PLC | Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8515209D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8515207D0 (en) * | 1985-06-15 | 1985-07-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8726950D0 (en) * | 1987-11-18 | 1987-12-23 | Boots Co Plc | Chemical process |
| GB8804016D0 (en) * | 1988-02-22 | 1988-03-23 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8918952D0 (en) * | 1989-08-19 | 1989-10-04 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| IL100555A (en) * | 1991-02-07 | 2000-08-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2672597B1 (fr) * | 1991-02-07 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2684671B1 (fr) * | 1991-11-20 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments. |
| FR2680511B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-05-19 | Roussel Uclaf | Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant. |
| WO2000007595A1 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | Basf Corporation | Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction |
| US6307050B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-10-23 | R. T. Alamo Venture I Llc | Method of synthesizing flosequinan from 4-fluoroanthranilic acid |
| US6458804B1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| US6562838B2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| US6649764B2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-11-18 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Stereospecific enrichment of heterocyclic enantiomers |
| US6730790B2 (en) * | 2002-03-01 | 2004-05-04 | R.T. Alamo Ventures I. Llc | Chlorinated heterocyclic compounds and methods of synthesis |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178348A (en) * | 1961-02-08 | 1965-04-13 | Norwich Pharma Co | Hypotensive quinolines |
| BE661965A (fi) | 1964-04-03 | 1965-10-04 | ||
| DE1770482A1 (de) * | 1968-05-22 | 1971-11-11 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dioxychinolinen |
| US3798219A (en) * | 1971-10-18 | 1974-03-19 | Warner Lambert Co | 3-(methylsulfinyl)cinnolinones and their derivatives |
| US3772301A (en) * | 1971-11-22 | 1973-11-13 | Warner Lambert Co | (4-substituted)4-(methylsulfinyl)methylcarbostyrils |
| CH607848A5 (fi) * | 1974-06-04 | 1978-11-30 | Bayer Ag | |
| GB1488411A (en) * | 1975-01-16 | 1977-10-12 | Wyeth John & Brother Ltd | 3,4-dihydro-4-arylquinolin-4-ol derivatives |
| US4127574A (en) * | 1976-03-01 | 1978-11-28 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones |
| US4124587A (en) * | 1976-03-01 | 1978-11-07 | Sandoz, Inc. | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones |
| DE2616991A1 (de) | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2616995A1 (de) | 1976-04-17 | 1977-10-27 | Bayer Ag | 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2639257A1 (de) | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2639498A1 (de) | 1976-09-02 | 1978-03-09 | Bayer Ag | Neue schwefelhaltige amino-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2641746C2 (de) | 1976-09-16 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-Zuckerderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2658183A1 (de) | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2658804A1 (de) | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Bayer Ag | Kreislaufbeeinflussende mittel |
| DE2715182A1 (de) | 1977-04-05 | 1978-10-19 | Bayer Ag | 2-alkylenaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4177278A (en) * | 1977-04-05 | 1979-12-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use |
| JPS5424882A (en) * | 1977-07-22 | 1979-02-24 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel heterocyclic compounds and their preparation |
| DE2747513A1 (de) | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
-
1980
- 1980-03-18 NZ NZ193167A patent/NZ193167A/en unknown
- 1980-03-19 IE IE567/80A patent/IE49562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 AU AU56702/80A patent/AU536616B2/en not_active Ceased
- 1980-03-22 GR GR61514A patent/GR68007B/el unknown
- 1980-03-24 US US06/133,310 patent/US4302460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-24 PH PH23802A patent/PH16758A/en unknown
- 1980-03-25 IL IL59710A patent/IL59710A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 PT PT71006A patent/PT71006A/pt not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 FI FI800923A patent/FI77026C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-25 LU LU82295A patent/LU82295A1/fr unknown
- 1980-03-25 RO RO80100611A patent/RO79397A/ro unknown
- 1980-03-26 NO NO800881A patent/NO156787C/no unknown
- 1980-03-26 BG BG066170A patent/BG37993A3/xx unknown
- 1980-03-26 DK DK130180A patent/DK151252C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 IT IT48262/80A patent/IT1188916B/it active
- 1980-03-26 AT AT0161880A patent/AT379390B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 CA CA000348520A patent/CA1151652A/en not_active Expired
- 1980-03-26 BG BG047135A patent/BG37836A3/xx unknown
- 1980-03-26 SE SE8002345A patent/SE455422B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 KR KR1019800001266A patent/KR840001612B1/ko active
- 1980-03-26 NL NL8001771A patent/NL191306C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 CH CH237680A patent/CH644366A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-03-26 YU YU849/80A patent/YU42332B/xx unknown
- 1980-03-26 HU HU8080713A patent/HU179845B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DE DE19803011994 patent/DE3011994A1/de active Granted
- 1980-03-27 MX MX808725U patent/MX6816E/es unknown
- 1980-03-27 PL PL1980223050A patent/PL124037B1/pl unknown
- 1980-03-27 CS CS802156A patent/CS221906B2/cs unknown
- 1980-03-27 FR FR8006811A patent/FR2452484A1/fr active Granted
- 1980-03-27 DE DE19803051205 patent/DE3051205C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-27 DD DD80219973A patent/DD149608A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-29 EG EG188/80A patent/EG16606A/xx active
- 1980-10-02 FR FR8021107A patent/FR2468367A1/fr active Granted
-
1986
- 1986-07-08 KE KE3649BD patent/KE3649D/xx unknown
- 1986-07-10 SG SG608/86A patent/SG60886G/en unknown
- 1986-12-04 HK HK949/86A patent/HK94986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY668/86A patent/MY8600668A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77026C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. | |
| EP0249043B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| IE63429B1 (en) | 4-amino quinolines and naphthyridines process for their preparation and their use as medicines | |
| HU211339A9 (en) | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones | |
| HU177959B (en) | Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| CA1146943A (en) | 3-methyl-sulphur-containing-methylene-1-lower alkyl-4-quinolones | |
| NO843292L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye kinolon-derivater | |
| FI67220C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner | |
| SU1124886A3 (ru) | Способ получени хинолонов | |
| AU623473B2 (en) | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation | |
| GB2085441A (en) | Therapeutic agents | |
| AU623475B2 (en) | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| FI104821B (fi) | Menetelmä bentso[b]naftyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI105400B (fi) | Uudet 3-karboksyylihappo-fluorikinoliinijohdannaiset, niiden valmistus ja niiden käyttö bentsonaftyridiinijohdannaisten valmistukseen | |
| HU184968B (en) | Process for preparing quinolone derivatives | |
| CS221907B2 (cs) | Způsob přípravy 3-(alkylthio, alkylsulfinyl nebo alkylsulfonyl)-4-chinolonů | |
| CS228519B2 (cs) | Způsob výroby nových chinolonů | |
| SI8010849A8 (sl) | Postopek za pridobivanje 3-(metiltio, metilsulfinil ali metilsulfonil)-4-kinolonov | |
| CZ283705B6 (cs) | Způsob přípravy 6-fluor-2-halogenchinolinu | |
| SE446736B (sv) | Beta-karbolin-3-karboxylsyraderivat och framstellning derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE BOOTS CO LTD |