NL8601168A

NL8601168A - Preparaat voor plaatselijke behandeling van de huid op basis van een salicylzuurderivaat.

Info

Publication number: NL8601168A
Application number: NL8601168A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1985-05-07
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1986-12-01
Also published as: FR2581542B1; GB2174906A; US4767750A; BE904734A; IT8667371A0; GB2174906B; GB8611062D0; IT8667371A1; DE3615339A1; JPH0725680B2; CH671154A5; CA1257840A; IT1192001B; DE3615339C2; FR2581542A1; JPS6226224A

Description

t 4 0

ThU/PB

Preparaat voor plaatselijke behandeling van de huid op basis van een salicylzuurderivaat.

De uitvinding heeft betrekking op het gebruik salicylzuurderivaten in preparaten voor plaatselijke be-5 handeling van de huid op cosmetologisch en dermofannaceutisch terrein.

Men zoekt in de cosmetiek naar produkten met een keratolytische werking, met name bij de antihuidschilfer-produkten, produkten ter behandeling van een droge huid, schoon-10 heidsmaskers en maskers voor zogenaamde ''afpelmethoden". Deze produkten laten weliswaar verwijdering van dode of gehyperkeratini-seerde huid toe, maar mogen geen ontsteking veroorzaken.

In de dermofarmacie is het gebruik van keratolytische en comedolytische produkten eveneens van groot be-15 lang, met name bij de behandeling van aandoeningen van de hoornlaag van mens of dier, zoals wratten, acne, eczeem, psoriasis, zweren, enzovoort.

Van de huidaandoeningen is acné één van de aandoeningen, die meestal en in verschillende mate de jeugdige 20 bevolking van 15-30 jaar aantast. Acné is in beginsel toe te schrijven aan de toeneming tijdens de puberteit van de produktie van androgenen, zoals testosteron, die de talgklieren stimuleren onder opvoering van de sebumproduktie. Men ziet tegelijkertijd een hyperkeratinisering van het folliculaire kanaal, wat in de huid-25 talgfollikels een rijke voedingsbodem schept voor de bacteriënflora, die met name gunstig is voor de vermenigvuldiging van anaerobe difteroide kiemen, zoals de Propionibacteria (Acnés, Granulosum,

Avidum).

Aangezien het gebruik van keratolytische 30 produkten bij de behandeling van acné belangrijk is, zoekt men naar middelen, die tegelijkertijd een antibacteriële werking kunnen , , , ^ * * i -2- ** ·> % v hebben tegen bovengenoemde bacteriënstammen, die verantwoordelijk zijn voor de uiteindelijk optredende ontsteking.

Salicylzuur is vanwege zijn keratolytische 5 eigenschappen bekend en wordt in het algemeen als afschilfermiddel tegen acne gebruikt. Het heeft evenwel enerzijds het nadeel, dat grote hoeveelheden huidirritaties kunnen veroorzaken en anderzijds, dat het niet bacteristatisch is tegen de voornaamste kiemen van het acnëspectrum, zoals Propionibacterium acnes.

10 Er werden nu nieuwe salicylzuurderivaten gevonden, die op de 5-plaats gesubstitueerd zijn, die een verrassende keratolytische werking hebben, die sterker is dan die van salicylzuur bij aanzienlijk lagere concentraties en een specifieke en doeltreffende bacteriostatische werking hebben tegen de voor-15 naamste acnëkiemen.

Aldus heeft de uitvinding betrekking op nieuwe preparaten voor cosmetisch of dermofarmaceutisch gebruik met bacteriostatische en keratolytische eigenschappen.

De uitvinding heeft ook betrekking op 20 het gebruik en de bereiding van een dergelijk preparaat op basis van bovengenoemde keratolytische en/of bacteriostatische verbindingen.

De verbindingen van de uitvinding hebben de algemene formule 1, waarin 25 R een verzadigde alifatische keten met 3-11 koolstofatomen, die recht, vertakt of gesloten kan zijn, of een onverzadigde keten met 3-17 koolstofatomen met ëën of meer, al of niet geconjugeerde dubbele bindingen voorstelt, welke ketens gesubstitueerd kunnen zijn met ëën of meer halogeenatomen, alsmede 30 met trifluormethylgroepen, met ëën of meer hydroxylgroepen in vrije vorm of veresterd met een zuur met 1-6 koolstofatomen, of met een carboxylfunctie, die vrij is of veresterd met een lagere alcohol met 1-6 koolstofatomen is, welke verschillende groepen tegelijkertijd aan de substituenten aanwezig kunnen zijn en 35 R' een hydroxyl voorstelt of een ester- ." I 1 3 3 V ..............

* « -3- functie met de formule 2, waarin

Rj een verzadigde of onverzadigde alifa-tische groep met 1-18 koolstofatomen voorstelt.

5 De meeste voorkeur verdienen de verbinding en, waarin R' een hydroxylfunctie voorstelt en R een alkylgroep met 3-11 koolstofatomen voorstelt.

Bij andere bijzonder belangrijke verbindingen stelt R een van linolzuur, linoleenzuur of oliezuur afge-10 leide keten voor.

Een andere groep verbindingen, die de bijzondere voorkeur verdient, zijn de verbindingen, waarin R een al-kylketen met 3-11 koolstofatomen voorstelt en een vrije, veresterde of in een zout omgezette carboxylgroep draagt en R' een hydroxylfunctie 15 voorstelt.

Sommige van deze verbindingen zijn bekend. Deze nieuwe of bekende verbindingen kunnen worden bereid door een ac-ylering van het type FRIEDEL-CRAFTS tussen een zuurchloride en de methylester van salicylzuur in aanwezigheid van een katalysator, 20 bij voorkeur watervrij aluminiumchloride. Dergelijke reakties worden in het bijzonder beschreven door OLAH, "FRIEDEL-CRAFTS and Related Reactions'’ Interscience Publishers, New York 1963-1964 of door GORE, Chem.Rev. 5>5, 229-281 (1955) en verlopen volgens bijgaand reaktie-schema.

25

Antibacteriële werking.

De baeteriostatische werking van de onderhavige verbindingen is volgens de klassieke methoden bepaald aan de volgende stammen: P. Acnes, Granulosum, Avidum en Staphylo-30 coccus Epidermidis.

Deze stammen vertonen ten opzichte van erythromicine (antibioticum, waarmee wordt vergeleken) een gevoeligheid, die te vergelijken is met die, welke gegeven wordt door J.LEYDEN (J.AM.ACAD.DEBMATO. 8.1.41-5, 1983) en als representatief 35 kan worden beschouwd voor de bacteriële standaardpopulatie, die bij Λ Λ ( J :-} 1 --- ï {

V

-4- acnépatiënten voorkomt. De te gebruiken oplosmiddelen zijn water, een mengsel van water en ethanol 20/80, dimthylsulfoxide (DMSO) en een water/ethanol/propyleenglycolmengsel, 40/10/50. De te onderzoeken 5 produkten worden in een van deze oplosmiddelen opgelost in een concentratie van 4 mg/ml. Het oplossen van bepaalde lichtgevoelige produkten geschiedt in geel licht.

Men gebruikt twee methoden: 1) een kwalitatieve methode, bestaande 10 uit het afzetten van 50 en 200pg produkt op een papieren schijf of in een uitholling, die in een geënte agar is gesneden. 4-5 dagen na incubering wordt de eventuele remzone om de schijf of de uitholling gemeten en geregistreerd. Bij een negatief resultaat wordt het produkt als inaktief beschouwd.

15 2) Een kwantitatieve methode, bestaande uit het gebruik van de klassieke methode van achtereenvolgende verdunningen tot steeds de helft onder gebruik van het oplosmiddel met een vaste dosis van 5% in elk bekertje. Men heeft op deze wijze de M.R.C. (minimale remconcentratie) bepaald van het produkt, uitge-20 drukt in jjg/ml, overeenkomend met het eerste bekertje, waarin de bacteriëngroei aanzienlijk wordt verminderd ten opzichte van de blanko kiem. Men gebruikte bij elke proef een positieve blanko, erythromycine.

Deze resultaten hebben een goede anti-25 bacteriële werking ten opzichte van het acnéspectrum voor de verbindingen van de uitvinding aangetoond.

Comedolytische werking.

De comedolytische werking is bepaald 30 door proeven aan de Rhinomuis onder gebruik van de methode van LOWE en de histologische methode van BONNE et al.

Deze proef wordt uitgevoerd aan de huid van de haarloze Rhinomuis, die door VAN SCOTT in 1972 is aanbevolen als model voor de schifting van comedolytische middelen, op basis 35 van het histologische beeld. Deze methode is herhaald door BONNE

~ O n 1 1 £ Q

V' .1 I i U V

* » -5- onder kwantificering van de proef. Het huidoppervlak van de Rhino-muis vertoont inderdaad kyste-achtige formaties, waarvan de kleine krater d ten opzichte van de middellijn van de kyste D volgens 5 BONNE een kenmerkend "comedonprofie1'' bepaalt. In de dorsale en intercapulaire zone neemt de verhouding •g· , die bij 0,4-0,7 ligt bij de blanko’s na plaatselijke toediening van de te beproeven stof in oplossing toe tot r = g· ^ 1 15 haarloze Rhinomuizen, mannelijk of 10 vrouwelijk, maand oud, worden bij het begin van de proef in drie groepen verdeeld:

Eerste groep wordt behandeld met een acetonoplossing van de te onderzoeken stof in de gewenste concentratie. Men brengt gedurende drie weken op 5 achtereenvolgende dagen 15 per week op de rug 200μ1 oplossing aan.

De tweede groep wordt behandeld met een acetonoplossing van het ter vergelijking gebruikte produkt in een gegeven concentratie.

De derde groep wordt met aceton behandeld.

20 24 uur na de laatste toediening, maakt men de muizen af door dislocatie van de halswervels. Twee rughuid-fragmenten worden uit de behandelde zone uitgeprepareerd.

De histologische methode van BONNE bestaat uit het fixeren in KARNOVSKY, postfixeren in gedehydrateerd osmium-25 tetroxyde en daarna opneming in Epon. De blokken worden uitgesneden in twee .μια dikte. De coupes worden met toluidine blauw gekleurd en onder de microscoop onderzocht. De meting van d (krateropening) en D (comedonmiddellijn) geschiedt met een half automatische beeld-analysator.

30 De tweede biopsie wordt behandeld volgens de methode van L0WE. De biopsie wordt gedurende een nacht in een 0,5% azijnzuur oplossing van 4° C. gelegd. De opperhuid wordt van de huid gescheiden, gedehydrateerd en aangebracht tussen draad en plaatje in de Aquamount. Het gemiddelde oppervlak van de comedons 35 wordt met de beeldanalysator onderzocht.

Λ .«> / *· »4 .

T v* V I i - -6- ï 5

De preparaten voor plaatselijke toediening met keratolytische werking van de uitvinding worden daardoor gekenmerkt, dat zij in een voor aanbrenging op de huid ge-5 schikte drager tenminste éën verbinding met de boven gedefinieerde formule T bevatten in voor het uitoefenen van de gewenste keratolytische en/of comedolytische werking voldoende hoeveelheden.

De hoeveelheden zijn bij voorkeur 0,1-30 gewichtsprocent, betrokken op het totaal gewicht van het preparaat.

10 De preparaten kunnen in het bijzonder verkeren in de vorm van een gel, crème, lotion of staaf.

Zij kunnen water, met de huid verenigbare oplosmiddelen, zoals lagere alcoholen met 1-4 koolstofatomen, zoals ethanol en isopropanol, polyalcoholen zoals propyleenglycol en 15 glycerol bevatten, welke oplosmiddelen aanwezig zijn in een hoeveelheid van 5-99 gewichtsprocent.

De preparaten kunnen ook verdikkingsmiddelen, verzachters, overvettingsmiddelen, weekmakers, bevochtigings-middelen, oppervlakteaktieve stoffen, conserveermiddelen, anti-20 schuimmiddelen, zonnefliters, oliën, wassen, kleurstoffen en/of pigmenten ter kleuring van de huid of het preparaat zelf, conserveermiddelen en elk ander bestanddeel, dat men gewoonlijk in preparaten voor plaatselijke toediening gebruikt, bevatten.

Preparaten, die de bijzondere voorkeur 25 verdienen, zijn crèmes of melken, die behalve de boven gedefinieerde verbindingen, vetalcoholen, geoxyethyleneerde of gepolyglycereerde vetalcoholen, vetzuuresters, natuurlijke of synthetische oliën en/of wassen bevatten.

Een voorkeursuitvoeringsvorm van de 30 uitvinding wordt gevormd door crèmes, gelen en lotions, bedoeld voor opmaak, behandeling van droge huid of maskers of preparaten voor "afpelling".

Een andere cosmetische toepassingsvorm wordt gevormd door anti-huidschilferlotions.

35 /5 ? A j -] .¾ rt

'-· > .V .4 .. J

* c -7-

De farmaceutische preparaten ter behandeling van huidaandoeningen, die de bijzondere voorkeur verdienen, bevatten verbindingen met de formule 1, waarin 5 R' een hydroxylfunctie voorstelt en R een rechte of vertakte alkylketen met 3-11 koolstofatomen voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is met één of meer halogeenatomen of trifluormethylgroepen of ook met hy-droxylgroepen of eventueel veresterde carboxylgroepen.

10 De uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van een verbinding met de boven gedefinieerde formule I in farmaceutische preparaten ter behandeling van acne.

Bij de behandeling van acne brengt men de preparaten van de uitvinding 1-2 maal daags in voldoende hoeveel-15 heden, bij voorkeur van 2-10 mg/cm^ gedurend één week tot drie maanden aan op alle te behandelen huidgebieden.

Volgens een uitvoeringsvorm kan men de verbindingen met de formule I in combinatie gebruiken met de andere derivaten, die men tegenwoordig voor de behandeling van acne gebruikt, 20 zoals benzoylperoxyde, macroliden, zoals erythromycine, clindamycine en lincomycine, carotenoiden, azuleen, tetracyclinen en retinoiden.

De preparaten van de uitvinding geven ook goede resultaten bij de behandeling van hyperkeratosen en worden dan gebruikt in soortgelijke vormen als voor de behandeling van 25 acné worden aanbevolen.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Bereidingsvoorbeeld A.

Bereiding van 5-n-octanoylsalicylzuur.

30 a) in 450 ml watervrije CS2 brengt men 180 gram alumiumchloride. Men blijft de suspensie bij 5-10° C. roeren. Men voegt druppelsgewijze een mengsel van 68,5 gram methyl-salicylaat en 122 gram caprylzuurchloride, opgelost in 150 ml watervrije CS2 toe. Men roert het medium 16 uur bij heersende temperatuur.

35 Z > Λ ΐ ; ;? q - ^ ** i ^

3 V

-8-

Men giet de reaktieoplossing uit op een mengsel van 1,5 liter ijs en water, dat 75 ml geconcentreerd zoutzuur bevat en extraheert daarna met ether. De organische fase wordt 5 met een verzadigde natriumchlorideoplossing gewassen, op natriumsul-faat gedroogd en daarna ingedampt. Men verkrijgt 100 gram methyl-ester van 5-n-octanoylsalicylzuur met een opbrengst van 80%. Het smeltpunt is 61° C. na herkristallisatie uit petroleumether. Door dunnelaagchromatografie over silicagel met CE^Cl^ als elueermiddel 10 verkrijgt men een Rf-waarde van 0,8.

b) Men suspendeert 80 gram methylester van 5-n-octanoylsalicylzuur in 375 ml ethanol. Men voegt 62,5 gram natriumhydroxyde, opgelost in 750 ml water toe. Men verwarmt de suspensie 5 uur op 60° C. Na afkoeling voegt men 130 ml geconcen-15 treerd zoutzuur toe. Het gevormde witte precipitaat wordt afgefiltreerd, met water gewassen, op gedroogd en uit 500 ml dichloor- methaan herkristalliseerd.

Men verkrijgt het 5-n-octanoylsalicylzuur met een opbrengst van 85% (65 g ). Het smeltpunt is 115° C. Massa-20 spectrum, NMR-spectrum en elementairanalyse bevestigen de structuur.

Elementairanalyse: C H 0 ^15^20^4 Berekend 68,18 7,57 24,24 M = 264 Gevonden 68,44 7,57 24,47 25 Bereidingsvoorbeeld B.

5-(3,3-dimethylbutyroyl)salicylzuur.

Men gebruikt dezelfde werkwijze als in voorbeeld A, uitgaande van methylsalicylaat en t-butylazij.nzuurchlori-de. De opbrengst aan ester is 70% en de opbrengst aan zuur is 80%.

30 Na herkristallisatie uit tolueen verkrijgt men een smeltpunt van 148° C.

Elementairanalyse: C H 0

Berekend 66,10 6,78 27,12 13 16 4 35 M = 236 Gevonden 66,14 6,78 27,89 " - » »* Ί

. . _ .* J

-9-

Massaspectrum en MR-spectrum zijn overeenkomstig de structuur.

Bereidingsvoorbeeld C. Cyclobutyl-5-carboxylsalicyIzmir.

Men bereidt deze verbinding volgens de 5 werkwijze van voorbeeld A, uitgaande van methylsalicylaat en cyclo- butaancarbonzuurchloride. De opbrengst aan ester is 57% en de opbrengst aan zuur is 80%. Men herkristalliseert uit een water/etha-nolmengsel en het smeltpunt is 200° C.

Elementairanalyse: IQ C H 0 Ο.,,Η,,,Ο, Berekend 65,48 5,45 29,09 12 12 4 M * 220 Gevonden 65,26 5,48 29,19

Massaspectrum en NMR-spectrum zijn overeenkomstig de structuur.

15 Bereidingsvoorbeeld D.

5-(3-carboxypropionyl)salicylzuur.

Men werkt als in voorbeeld A uitgaande van methylsalicylaat en carbomethoxypropionzuurchloride. De opbrengst aan ester is 21% en de opbrengst aan zuur is 81%. Men her-20 kristalliseert uit aceton. Het smeltpunt is 205° C.

Elementairanalyse: C H 0 C,,H,A0, Berekend 55,46 4,20 40,33

II JU O

M * 238 Gevonden 55,38 4,38 39,95 25 Massaspectrum en NMR-spectrum zijn over eenkomstige structuur.

Bereidingsvoorbeeld E.

5-(8-carboxyoctanoy1)salicylzuur.

Men bereidt deze verbinding als beschreven 30 in voorbeeld A, uitgaande van methyl-salicylaat en chloride van de monomethylester van azelainezuur. De opbrengst aan ester is 50% en de opbrengst aan zuur is 85%. Men herkristalliseert uit een mengsel van petroleumether/aceton. Het smeltpunt is 152° C.

-10-

Elementairanalyse: C Η 0 ^16^20^6 Berekend 62,33 6,49 31,17 5 M - 308 Gevonden 62,20 6,52 29,81

Massaspectrum en NMR-spectrum zijn overeenkomstig de structuur.

Bereidingsvoorbeeld F, 5- (2-propylpentanoyl)salicylzuur.

10 Men bereidt deze verbinding door reaktie van Friedel-Crafts uit salicylzuur en het chloride van 2-propylpen-taanzuur. De opbrengst aan zuur is 52%. Men herkristalliseert uit petroleumether. Het smeltpunt is 118° C.

Elementairanalys e: 15 C H 0 C.-Η-,-Ο. Berekend 68,18 7,57 24,14 15 20 4 M = 264 Gevonden 67,81 7,66 24,58

Massaspectrum en NMR-spectrum zijn overeenkomstig de structuur.

20 Bereidingsvoorbeeld G.

2-aetyloxy-5-n-octanoylbenzoeenzuur.

Men suspendeert 1 g. 5-n-octanoylsali-cylzuur in 15 ml azijnzuuranhydride. Na toevoeging van twee druppels geconcentreerd zwavelzuur brengt men de oplossing 15 minuten op 25 100° C.Men giet de oplossing uit op 150 ml vergruizald ijs. Na ex tractie met ether, wassing van de organische fase met water, droging op natriumsulfaat en indamping verkrijgt men 1 gram wit kristallijn produkt. De opbrengst is 85%. Men herkristalliseert uit een mengsel van tolueen/petroleumether 50/50. Het smeltpunt is 130° C.

30 Elementairanalyse: C H 0 CJ7H22O5 Berekend 66,67 7,19 26,14 M = 306 Gevonden 66,61 7,21 25,98 - ' * -3 «1 * Λ -11-

Farmacologisch onderzoek.

De anti-bacteriële werking is bepaald aan Propionibacterium acnes. Volgens de boven beschreven methode 5 werden de volgende resultaten verkregen:

Tabel A

Minimale remmende concentratie (μg/ml) Propionibac- Propionibac- ATCC

10 N° R R' terium Acnes terium Acnes___ PC 10__PC 37__6919__ 1 CH3-(CH2)10- OH 0,78/0,78 3,12/6,25 0,78/1,56 2 CH3-(CH2)8- OH 0,09/0,39 0,19/0,39 0,19/0,78 3 CH3-(CH2)6- OH 3,12/6,25 1,56/6,25 0,39/3,12 15 4 CH3-(CH2)6- 0-jj-CH3 3,12/6,25 6,25/12,5 3,12/12,5 5 CH,-(CH0) OH 25/50 25/12,5 12,5/12,5 3 2 4 6 CH3-(CH2)2- OH 3,12/25 25/50 25/50 CH, 7 CH3-6-CH2- OH 3,12/12,5 25/50 25/25 20 CH3 8 CH,-CH, OH 50 100 100 3 f 2 ch3- ch2-ch-

CH — CH —CH

9 3 2 2CH- OH 25/1,56/25 25/6,25/6,25 25/1,56/25 / 25 CH3- CH2~CH2 10 HO-C-(CH,),- OH 100 100 100 II 22 o 11 H0-C-(CH2)7 OH 100 100 100 30 12 0s- OH 50/50 25/50 25/50 13 ^>~ OH 25 100/50 50/25

14 V-Cff - OH 200/50 100/100 lOO/lOO

15 Salicylzuur 100/100 100/200 35 —-_ J---- S A -· Λ 7 ^ ·* * . J s -12-

Opgemerkt wordt, dat salicylzuur geen merkbaar effect heeft op Propionibacterium acnes.

De anti-bacteriële werking is voor be-5 paalde verbindingen ook bepaald aan Propionibacterium Granulosum; Propionibacterium Avidum en twee stammen van Staphylococcus Epider-midis (Tabel 3).

Tabel B - Minimale remmende concentraties in pg/ml.

10 N° R = R' = Propioni- Propioni- Staphylo- Staphylo- bacterium bacterium coccus coccus

Granulosum Avidum Epidermi- Epidermi- dis dis __STE 3__STE 6 15 i CH3-(CH2)J0- OH 1,56/3,12 3,12/0,78 12,5/1,56 12,5/1,56 2 CH3-(CH2)g- OH 1,56/1,56 1,56/6,25 3,12/3,12 3,12/6,25 3 CH3-(CH2)6- OH 5,25/12,5 3,12/25 50/50 50/50 20 4 CH0-(CH0),- -0-C-CH, 25/6,25 25/1,56 50/50 50/100 3 2 o 11-5 0

Deze verbindingen vertonen een goede 25 werking tegen de stammen van Propionibacterium (Acnes, Granulosum en Avidum), die bij acne betrokken zijn. De werking is bij verbindingen 3 en 4 op de stammen van Staphylococcus Epidermidis minder.

De anti-bacteriële werking van twee anti-acnê preparaten voor plaatselijke toediening, die 1 en 3% 5-n-octa-30 noylsalicylzuur bevatten, is volgens de methode van diffusie in pastilles in een mengsel van ethanol/propyleenglycol onderzocht.

De waarden in tabel C vertegenwoordigen de remzones in millimeter.

" ' - ! /· :'i * ' j i · * -13-

Tabel C

KIEMEN 1% preparaat 3% preparaat PROPIONIBACTERIUM 17,5 36,6

ACNES

PROPIONIBACTERIUM 12,2 >40

GRANULOSUM

STAPHYLOCOCCUS 21,7 26

AUREUS

SARCINA 13,6 20

LUTEA

MICROCOCCUS 17,2 22

FLAVUS

STAPHYLOCOCCUS 13,3 16,3

EPIDERMIDIS

MICROCOCCUS 19,5 25,3

LUTEUS

---

Comedolytische werking.

Deze is gemeten aan de Rhinomuis als boven beschreven. De resultaten staan in de onderstaande tabellen.

- ' ' ; ·) -14-

Tab el D

Methode van Lowe 5 Groepen dieren (5 dieren) Gemiddelde oppervlak van _de comedonen ym^_ 1 - BlankoTs aceton " 250 06 - 3% 5-n-octanoyl- " 70 13 10 salicylzuur - 6% benzoylperoxyde * " 83 32 2 - Blanko's aceton " 110 60 15___-__ - 3% 5-n-octanoyl- " 38 48 salicylzuur - 6% benzoylperoxyde " * 79 30 20 LL___ 3% benzoylperoxyde geeft geen resultaten van betekenis.

Op analoge wijze als boven beschreven bepaalt men de comedolytische werking voor 5% 5-n-dodecanoylsalicyl-25 zuur, die beter is dan de blanko en voor 5% 5-n-decanoylsalicylzuur, die duidelijk beter is dan dezelfde blanko.

7“ ' * *· ' Λ /4¾

* Λ ’ · * O

V J -* ‘ V

-15-

Tabel E

Histologische methode 5 ______

Groepen dieren (5 dieren) d μι D ym r=^ 1 - BlankoTs aceton " 78,16 113,92 0,800 10 - 3% 5-n-octanoyl- " 56,36 64,49 0,975 salicylzuur - 6% benzoylperoxyde " 75,88 85,09 0,966 15 2 - Blanko's aceton " 61,85 100,36 0,658 - 3% 5-n-octanoyl- " 50,97 43,35 1,323 salicylzuur 2Q Men ziet, dat de comedolytische werking van de bij 3% in aceton beproefde verbinding hetzelfde is als die van 6% benzoylperoxyde in hetzelfde oplosmiddel volgens de proef op de Rhinomuis.

Preparaatvoorbeelden 22 Men bereidt de volgende preparaten:

Voorbeeld I Anti-acnegel

Men bereidt het volgende preparaat: 5-n-octanoylsalicylzuur 3 g 2q Ethanol 90° 50 g

Propyleenglycol 45,5 g

Klucel H.F. (oplosbare 1,5 g hydroxypropylcellulose,verkocht door HERCULES)

Ü ^ . : .. J

4

* V

-16-

Voorbeeld II Antiacnecrëme

Men bereidt het volgende preparaat: 5 Zelfemulgeerbaar glycerol- 15 g stearaat, verkocht onder de naam "Gelot 64" door GATTEFOSSE Palmolie met overesterde poly- 8 g ethyleenglycol, verkocht onder 10 de naam "Labrafil M 2130 CS"

door GATTEFOSSE

Perhydrosqualeen 10 g

Polyethyleenglycol 400 8 g

Ethyleendiaminetetraazijnzuur 0,05 g J5 Keltrol (polysaccharide op basis 0,25 g van xanthaangom, verkocht door KELCO) 5-n-octanoylsalicylzuur 2 g

Water, aanvullend tot 100 g

20 Voorbeeld III

Antiacnëlotion.

Men bereidt het volgende preparaat: 5-n-octanoylsalicylzuur 2 g

Ethanol 90° 60 g 25 Propyleenglycol 10 g

Glycerol 3 g

Polyethyleenglycol 400 3 g

Water, aanvullend tot 100 g

Voorbeeld IV

30 Versluierende antiacnëstaaf.

Men bereidt het volgende preparaat: Carnaubawas 6 g

Ozokeriet 6 g

Cetylalcohol 1 g 35 Lanoline 6 g ' 5 Λ . *> r- Λ f) iv ' ' - : -- » -17-

Antioxydant 0,1 g

Titaanoxyde 20 g

Geel en rood ijzeroxyde 4,5 g 5 5-n-octanoylsalicylzuur 1,5 g

Perhydrosqualeen, aan- 100 g vullend tot

Men gebruikt dit preparaat als opmaakpro-dukt ter behandeling van acne.

10 De preparaten van de voorafgaande voor beelden I-IV worden in gedurende 1 week tot 3 maanden 1 of 2 maal daags toegepast op de door acné aangetaste gebieden.

Voorbeeld V Antiacnëgel.

15 Men bereidt het volgende preparaat: 5-n-dodecanoylsalicylzuur 3 g

Ethanol 58,5 g 2-octyldodecanol 37 g

Oplosbare hydroxypropylcellulose 1,5 g

20 Voorbeeld VI

Antiacnëgel

Men bereidt het volgende preparaat: 5-n-decanoylsalicylzuur 3 g

Ethanol 58,5 g 25 Propyleenglycolmethylether 37 g

Oplosbare hydroxypropylcellulose 1,5 g

De antibacteriele werking van dit preparaat is voor twee stammen van Propionibaterium Acnes bepaald. De minimale remmende concentratie (pg/ml), in analogie met tabel A, is 30 2,34/2,34 voor Propionibaterium Acnés PC 37 en 4,63/2,34 voor ATCC 6919.

Voorbeeld VII Antiacnëgel,

Men bereidt het volgende preparaat: 35 « * > . , _ x • '0 -18- 5-n-dodecanoylsalicylzuur 5 g

Ethanol 57,5 g

Methylether van propyleenglycol 36 g 5 Oplosbare hydroxypropylcellulose. 1,5 g

De antibacteriële werking van dit preparaat is bepaald voor de stammen van Propionibacterium Acnes PC 37 en ATCC 6919. De minimale remmende concentratie (yg/ml), in analogie met voorbeeld VI, is 0,97/1,95 voor PC 37 en 0,48/3,9 voor ATCC 6919.

10 Voorbeeld VIII

Antiacnëgel.

Men bereidt het volgende preparaat: 5-n-dodecanoylsalicylzuur 3 g

Ethanol 58,5 g 15 Methylether van propyleenglycol 37 g

Oplosbare hydroxypropylcellulose 1,5 g

De antibacteriële werking van dit preparaat is bepaald voor de twee stammen van Propionibacterium Acnés PC 37 en ATCC 6919. De minimale remmende concentratie (yg/ml), in analo-20 gie met voorbeeld VI, is 1,17/2,34 voor PC 37 en 2,34/4,68 voor ATCC 6919.

De antibacteriële werking van de drie antiacnépreparaten van voorbeelden VI-IIX is onderzocht volgens de methode van de diffusie in pastilles in een mengsel van ethanol/pro-25 pyleenglycol.

De waarden van tabel F vertegenwoordigen de remzone in millimeter.

' - ·; -1 "5 - · . . \5 ') -19-

Tab el F

KIEMEN Preparaat van Preparaat van Preparaat van

5 voorbeeld VI voorbeeld VII voorbeeld VIII

PROP IONIBACTERIDM 39,1 40 >40

ACNES

10 PROP IONIB ACTERIUM 30,6 30 32,8

GRANULOSUM

STAPHYLOCOCCUS 25,3 22,8 28,8 AUREUS 15 SARCINA LUTEA 16,6 18,3 20,8 STAPHYLOCOCCUS 19,6 21,5 20,6

EPIDERMIDIS

20 MICROCOCCUS 13 12 30,1

LUTEUS

Voorbeelden voor de behandeling van 22 hyperkeratose.

Voorbeeld IX

Zalf voor de behandeling van hyperkeratose 5-n-octanoylsalicylzuur 5 g

Vaseline 95 g

2q Voorbeeld X

Zalf voor de behandeling van hyperkeratose. 5-n-octanoylsalicylzuur 5 g

Vaseline 47,5 g

Dimethylether van polytetrahydro- 47,5 g 22 furan met een viscositeit van 22 cps.

, t» 9 -20-

Voorbeeld XI

Zalf voor de behandeling van hyperkeratose. 5-n-octanoylsalicylzuur 10 g 5 Vaseline 45 g

Cosbiol (Perhydrosqualeen) 45 g

Voorbeeld XII

Staaf voor de behandeling van hyperkeratose. Gemicroniseerd 5-n-octanoylsalicyl 5 g 10 zuur

Paraffine 30 g

Paraffineolie 30 g

Vaseline 35 g 15 Deze preparaten worden gedurende 1 week tot 2 maanden 1 tot 2 maal daags op de aangetaste gedeelten aange bracht .

-Q ·? Λ Ί vl ^ Λ ·' '·· : ·.! 0

Claims

1. Preparaat voor plaatselijke toediening met keratolytisch en/of comedolytisch effect, met het kenmerk, dat 5 het in een voor aanbrenging op de huid geschikte drager tenminste ëën verbinding bevat met de algemene formule 1, waarin R een verzadigde alifatische keten met 3-11 koolstofatomen, die recht, vertakt of gesloten kan zijn, of een onverzadigde keten met 3-17 koolstofatomen met ëën of meer, al 10 of niet geconjugeerde dubbele bindingen voorstelt, welke ketens gesubstitueerd kunnen zijn met ëën of meer halogeenatomen, ëën of meer trifluormethylgroepen, ëën of meer hydroxylgroepen in vrije vorm of veresterd met een zuur met 1-6 koolstofatomen, of een carboxyl-functie, die vrij of veresterd met een lagere alcohol met 1-6 kool-15 stofatomen is en R’ een hydroxylfunctie voorstelt of een esterfunctie met de formule 2, waarin Rj een verzadigde of onverzadigde alifatische groep met 1-18 koolstofatomen voorstelt.

2. Preparaat volgens conclusie 1 met het 20 kenmerk, dat R' een hydroxylfunctie en R een alkylgroep met 3-11 koolstofatomen voorstelt.

3. Preparaat volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat R' een hydroxylfunctie voorstelt en R een alkylradicaal met 3-11 koolstofatomen voorstelt, dat een vrije, veresterde of in 25 een zout omgezette carboxylgroep draagt.

4. werkwijze voor het cosmetisch behandelen van de huid met het kenmerk, dat men daartoe een preparaat volgens ëën der conclusies 1-3 in de vorm van een gel, crème, melk, staaf of lotion gebruikt.

5. Werkwijze voor het bereiden van een preparaat ter behandeling van huidziekten met het kenmerk, dat men daartoe een verbinding gebruikt met formule 1 als gedefinieerd in Λ Λ •t -22- conclusie 1.

6. Werkwijze voor het bereiden van een preparaat ter behandeling van acné met het kenmerk, dat men daar- 5 toe een verbinding volgens ëën der conclusies 1-3 gebruikt.

7. Preparaat ter behandeling van huidziekten met het kenmerk, dat het in een voor aanbrenging op de huid geschikte drager tenminste ëën verbinding bevat met de formule 1, waarin R’ een hydroxylfunctie voorstelt en R een alkylradicaal met 10 3-11 koolstofatomen voorstelt.

8. Preparaat volgens conclusie 7 met het kenmerk, dat het in combinatie met de verbinding met de formule 1 ëën of meer andere aktieve verbindingen bevat, gekozen uit benzoyl-peroxyde, de macroliden, de tetracyclinen, de carotenoiden, de azu- 15 lenen en de retinoiden.

9. Preparaat volgens ëën der conclusies 1-3, 7 of 8 en gebruikt volgens conclusie 4-6, met het kenmerk, dat het 0,1-30% aktieve stof bevat.

10. Preparaat volgens ëën der conclusies 20 7-9 met het kenmerk, dat het bovendien verdikkingsmiddel, verzachter, overvetter, weekmaker, bevochtiger, oppervlakte aktieve stof, conserveermiddel, antischuimmiddel, zonnefilter, olie, was, kleurstof en/of pigment ter kleuring van het preparaat of de huid, en/of enig ander in voor plaatselijke toediening be- 25 doelde preparaten gebruikelijk bestanddeel bevat.

11. Preparaat volgens ëën der voorgaande conclusies met het kenmerk, dat het verkeert in de vorm van een crème op basis van vetalcohol, geoxyethyleneerde of gepolyglycero-leerde vetalcohol, vetzuurester, natuurlijke of synthetische olie 30 of was of vaseline. -o-o-o-o-o-o-o-o-o-o-o-o- vuy S 3 .1 •V * °%η/0Η —ο—c—r, ir' ' R·*—C i II 1 * o Schema °Sc/°CHi oN(/oc* &0H -ζ*— ^Xrau R—C—Cl il ^ I Ó 0 O OH !f V* R —c—Qn li o S'3ü1 1 Dö Sociétê Anonyme dite: L'Oreal, Parijs, Frankrijk