DE68912195T2

DE68912195T2 - Verwendung von Pyrrolicloncarbonsäurealkylestern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Ichtyosis.

Info

Publication number: DE68912195T2
Application number: DE68912195T
Authority: DE
Inventors: Ian Richard Scott
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever NV
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1989-05-12
Publication date: 1994-05-19
Anticipated expiration: 2009-05-13
Also published as: DE68912195D1; AU3459689A; JPH0217122A; ATE99932T1; ES2061989T3; EP0342055B1; EP0342055A2; CA1324760C; US5045559A; EP0342055A3; AU617466B2; ZA893563B; GB8811410D0

Description

Die Erfindung betrifft eine therapeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung für die Behandlung oder Verhinderung von bestimmten Hautkrankheiten, und insbesondere die Verwendung von bestimmten Pyroglutaminsäureestern in der Herstellung von therapeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung oder Verhinderung von spezifischen Hautkrankheiten.
Die therapeutische Zusammensetzung ist für örtliche Anwendung auf der menschlichen Haut zur Behandlung von ichthyotischen Dermatosen bestimmt.
Die herkömmliche Behandlung von ichthyotischen Dermatosen hat bisher die örtliche Anwendung auf die befallene Hautfläche von Salben, Cremes, Lotionen oder Pulvern umfaßt, welche einen oder mehrere einer weiten Vielzahl von aktiven Bestandteilen, wie organische und anorganische Säuren, Steroide, Fungicide, Antibiotika und entzündungshemmende Substanzen, enthalten.
Gewöhnlich erfolgt die Beseitigung der Krankheit langsam und häufig unvollständig. Eine vollständige Beseitigung und Heilung von irgendwelchen Hautzuständen kann gewöhnlich nur durch die Verwendung von wirksamen Arzneimitteln, wie Steroiden, die oftmals ernste Kontraindikationen aufweisen, was deren weitverbreitete Anwendung ohne ärztliche Aufsicht einschränkt, erreicht werden. Auch die örtliche Anwendung von kaustischen Chemikalien in der Behandlung von lokalisierten Zuständen, wie Warzen, ist oftmals von Schmerzen oder Beschwerden begleitet, welche deren Anwendung ebenfalls einschränken.
Es wurde in der klinischen Literatur bereits vorgeschlagen, daß bestimmte Hautkrankheiten auf unzureichende Acidität in der epidermalen Säureschicht oder dem Säuremantel der Haut zurückzuführen sind. Demgemäß wurden bestimmte Hautzustände, einschließlich eines berichteten Falls von Ichthyosis, offensichtlich erfolgreich durch Herabsetzung des pH-Wertes des Säuremantels des Patienten behandelt. Die Behandlung schließt die örtliche Anwendung einer 3%igen gepufferten Milchsäure-enthaltenden Creme ein.
Die Verwendung von bestimmten Estern von Pyroglutaminsäure als Hilfsmittel für beschleunigte Absorption von Arzneimitteln durch die Haut wird in der JA 60-214 744 (Nitto Denki Kogyo KK) beschrieben. Für die Ester als solche wird jedoch kein Vorteil bei der Heilung erwähnt.
Die Verwendung von Carboxylatestern von Pyroglutaminsäure für mehrere Hautkrankheiten ist in der EP-A-176 217 beschrieben. Die Verwendung von Alkylestern von Pyroglutaminsäure für den gleichen Zweck ist jedoch nicht erwähnt.
Die FR-A-2 122 495 erteilt die Lehre, daß C&sub8;&submin;&sub3;&sub0;-Alkylester von Pyroglutaminsäure für die Behandlung und die Pflege der menschlichen Haut brauchbar sind. Von Zusammensetzungen, welche derartige Pyroglutaminsäureester enthalten, wird gesagt, daß sie die Hautfeuchtigkeit erhöhende Aktivitäten aufweisen. Jedoch wird nicht beschrieben, daß diese Ester für die Behandlung von ichthyosisartigen Dermatosen brauchbar sind.
Die DE-A-21 02 171 beschreibt C&sub1;&sub9;&submin;&sub3;&sub0;&submin;Alkylester von Pyroglutaminsäure, als auch ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Von diesen Estern wird gesagt, daß sie wertvolle therapeutische und kosmetische Eigenschaften besitzen, insbesondere für die Behandlung und die Pflege der Haut. Die Verwendung der Ester für die Behandlung von ichthyosisartigen Dermatosen wird nicht erwähnt.
Kosmetika, welche eine oder mehrere, durch die Veresterung von 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure (PCA) und einer Fettsäure, ausgewählt aus geradkettigen höheren Fettsäuren, erhaltene Zusammensetzungen enthalten, werden in der JA 57-185 209 (Nisshin Seiyu KK) beschrieben. Sie werden als neue ölige Materialien für kosmetische Verwendung abgehandelt. Es liegt jedoch kein Vorschlag dafür vor, daß diese Materialien irgendeinen Heilungsvorteil in der Behandlung von Hautkrankheiten haben könnten.
Es wurde nun gefunden, daß ichthyotische Dermatosen erfolgreich behandelt werden können, um zumindest ihre Symptome zu verringern, durch örtliche Anwendung eines sicheren, wirksamen Heilmittels, ausgewählt aus bestimmten Estern von Pyroglutaminsäure. Diese Ester sind frei von den mit den örtlichen Anwendungen von bestimmten Arzneimitteln verbundenen Contraindikationen.

Funktionsweise der Ester

Pyroglutaminsäure (auch als 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure bekannt) ist der Hauptbestandteil des "natürliche Feuchtigkeit spendenden Faktors", welcher das Stratum corneum der Haut befähigt, einen hohen Wassergehalt, trotz niedriger äußerer Feuchtigkeit, aufrechtzuerhalten. Örtlich auf die Haut aufgebrachte Pyroglutaminsäure hat einen temporären feuchtigkeitsspendenden Effekt, wird jedoch leicht weggewaschen und gibt keinen langzeitigen Hautvorteil.
Die Ester der Pyroglutaminsäure gemäß der Erfindung sind Substrate für Stratum corneum-Enzyme. Es wurde gefunden, daß diese Ester leicht in das Stratum corneum eindringen und dort ein Substrat für diese Enzyme an dem normalen Ort der Pyroglutaminsäure-Synthese bereitstellen, d.h. innerhalb der Zellen des Stratum corneum.
Die auf natürlichem Wege in dem Stratum corneum gebildete Pyroglutaminsäure-Menge ist durch die Menge einer vorgebildeten Protein-Vorstufe, akkumuliert durch die Stratum corneum-Zelle, streng begrenzt, während sie eine Entwicklung durchmacht (vgl. I.R. Scott, C.R. Harding & J.G. Barrett [1982], "Histidinerich protein of the keratohyalin granules : source of free amino acids, urocanic acid and pyrrolidone carboxylic acid in the stratum corneum"; Biochim. Biophys-Acta 719, 110). Die Behandlung der Haut mit den Estern gemäß der Erfindung kann daher die Haut befähigen, unter Verwendung ihrer eigenen Synthesemaschinerie höhere Gehalte an Pyroglutaminsäure zu bilden, als dies sonst möglich sein würde.
Weil hierdurch Pyroglutaminsäure innerhalb der Zellen des Stratum corneum gebildet wird, ist sie gegenüber einer Entfernung durch Waschen sehr resistent, wobei ein bedeutender Bruchteil nach einer kontinuierlichen Wasserwäsche von 2stündiger Dauer zurückbleibt. Dies ist besonders wichtig bei der Behandlung von trockener Haut, die für viele Hautkrankheiten symptomatisch ist.
Demzufolge wurde festgestellt, daß Ester von Pyroglutaminsäure enthaltende Zusammensetzungen, wie hier definiert, einen Anstieg des Pyroglutaminsäure-Gehalts der Haut bewirken, die Hauttrockenheit lindern, die Hautglätte verbessern und ganz allgemein ein vorübergehendes Nachlassen der Krankheitserscheinungen der ichthyotischen Dermatosen bewirken, insbesondere von solchen, die durch Hauttrockenheit und Schuppenbildung gekennzeichnet sind. Es wurde auch gefunden, daß die Ester von Pyroglutaminsäure leichter als die freie Säure in das Stratum corneum eindringen, wobei der eingedrungene Ester, wie bereits festgestellt, enzymatisch gespalten wird, um Pyroglutaminsäure in situ in das Stratum corneum zu liefern, und dadurch das, was natürlicherweise in diesem Bereich der Haut erfolgt, zu steigern. Der Beweis zur Stützung dieser Beobachtung wird in dieser Beschreibung später gegeben werden.
Es ist auch ersichtlich, daß die intakten Ester der Pyroglutaminsäure, wie hierin definiert, einen direkten vorteilhaften Einfluß auf das Nachlassen der Krankheitserscheinungen der ichthyotischen Dermatosen aufweisen.

DEFINITION DER ERFINDUNG

Demzufolge sieht die Erfindung die Verwendung eines Heilmittels, ausgewählt aus Estern der Pyroglutaminsäure, und Mischungen daraus, für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von ichthyosisartigen Dermatosen vor, ganz besonders von:
Ichthyosis vulgaris,
Geschlechtsgebundene Ichthyosis,
Lamellare Ichthyosis,
Epidermolytische Ichthyosis,
wobei die Ester der Pyroglutaminsäure die nachfolgende Formel besitzen:
worin R eine lineare oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Es ist demzufolge eine Aufgabe der Erfindung, eine therapeutische Zusammensetzung zu schaffen, welche als Heilmittel einen oder mehrere Ester von Pyroglutaminsäure enthält, welche nach dem örtlichen Aufbringen auf die Haut einer Person, die an einer oder an mehreren der Hautkrankheiten, wie vorstehend definiert, leidet, zu einer Linderung führt und/oder ein Nachlassen der Symptome der Krankheitserscheinung oder der Krankheitserscheinungen bewirkt.

Die Ester der Pyroglutaminsäure

Beispiele von geeigneten Estern der Pyroglutaminsäure, worin R in der Formel (1) eine C&sub1;&submin;&sub3;&sub0;-lineare oder -verzweigtkettige Alkylgruppe ist, als Heilmittel für die Verwendung in der Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung, sind:
Pyroglutaminsäuremethylester,
Pyroglutaminsäureethylester,
Pyroglutaminsäure-n-propylester,
Pyroglutaminsäure-n-butylester,
Pyroglutaminsäure-n-hexylester,
Pyroglutaminsäure-n-heptylester,
Pyroglutaminsäure-n-octylester,
Pyroglutaminsäure-n-nonylester,
Pyroglutaminsäure-n-decylester,
Pyroglutaminsäure-n-undecylester,
Pyroglutaminsäure-n-dodecylester,
Pyroglutaminsäure-n-tridecylester,
Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester,
Pyroglutaminsäure-n-hexadecylester,
Pyroglutaminsäure-n-octadecylester,
Pyroglutaminsäure-n-eicosylester,
Pyroglutaminsäure-isopropylester,
Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester,
Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester,
Pyroglutaminsäure-3,7-dimethyloctylester,
Pyroglutaminsäure-2-hexyldecylester,
Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester,
Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester,
Pyroglutaminsäuremethyloctylester.
Besonders bevorzugte Ester dieser Gruppe sind diejenigen, in welchen R in der Formel (1) C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkyl (linear oder verzweigt), zweigt), insbesondere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (linear oder verzweigt), bedeutet.
Es ist ersichtlich, daß die vorstehende Liste der spezifischen Beispiele von Estern der Pyroglutaminsäure nicht erschöpfend ist, es sind vielmehr viele andere Beispiele vorhanden, welche der allgemeinen Strukturformel dieser Ester entsprechen.
Die gemäß der Erfindung als eine therapeutisch wirksame Menge zu verwendende Menge der Ester der Pyroglutaminsäure oder deren Mischungen, wird normalerweise von 0,01 bis 20 %, bevorzugterweise von 0,1 bis 10 %, und besonders bevorzugt von 0,2 bis 2 Gewichtsprozent, der therapeutischen Zusammensetzung betragen.

Therapeutisch annehmbare Träger

Die therapeutische Zusammensetzung der Erfindung kann auch einen therapeutisch annehmbaren Träger enthalten, gewöhnlich in der Form einer Lotion, einer Creme, einer Salbe, eines Gels, eines Pulvers, eines festen Stifts oder eines Aerosol-Konzentrats, gebildet aus kosmetisch annehmbaren Bestandteilen, wie sie herkömmlicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden.
Die Menge des zu verwendenden therapeutisch annehmbaren Trägers gemäß der Erfindung wird normalerweise den Rest der therapeutischen Zusammensetzung bilden, nachdem der Ester der Pyroglutaminsäure oder eine Mischung daraus, und gegebenenfalls vorhandene Bestandteile, in Betracht gezogen werden. Demzufolge macht der therapeutisch annehmbare Träger normalerweise von 50 bis 99,89 %, bevorzugterweise von 70 bis 99,4 Gewichtsprozent, der therapeutischen Zusammensetzung aus.

WAHLFREIE BESTANDTEILE

Die therapeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann gegebenenfalls auch weitere Bestandteile außer denjenigen enthalten, die herkömmlicherweise für die Vorsorge des therapeutisch annehmbaren Trägers verwendet werden.
Demzufolge kann die therapeutische Zusammensetzung außer den herkömmlicherweise zur Herstellung einer Lotion, einer Creme, einer Salbe, eines Gels, eines Pulvers, eines festen Stifts und eines Aerosol-Konzentrats verwendeten Bestandteilen, gegebenenfalls weitere Bestandteile enthalten, wie beispielsweise ein Parfum, einen Farbstoff, ein Konservierungsmittel, ein Antioxidans, ein Erweichungsmittel oder ein Aerosol-Treibmittel, und die Wirksamkeit erhöhende Mittel in Mengen, die auf dem kosmetischen oder pharmazeutischen Gebiet üblich sind.

HERSTELLUNG DER THERAPEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG

Die therapeutische Zusammensetzung der Erfindung kann in Form einer Lösung, einer Lotion, eines Gels, einer Creme, einer Salbe, eines festen Stifts, eines Aerosols oder eines Pulvers, oder in irgendeiner anderen für die örtliche Verabreichung auf die menschliche Haut geeigneten Form, hergestellt werden.
Wenn die therapeutische Zusammensetzung eine Flüssigkeit, wie eine Lotion oder ein Aerosol, oder eine Semi-Flüssigkeit, wie beispielsweise ein Gel, eine Creme oder eine Salbe, oder ein fester Stift ist, dann besteht gewöhnlich die Notwendigkeit, eine wirksame Menge des Esters der Pyroglutaminsäure, oder einer Mischung derselben, in Wasser oder Ethanol oder in anderen wässerigen oder nicht-wässerigen therapeutisch verträglichen Trägern aufzulösen, und anschließend diese Lösung, falls gewünscht, in einer herkömmlichen Weise mit einer geeigneten Creme- oder Salben-Basis, welche beispielsweise ein Öl oder ein Siliconöl und Wasser enthält, oder mit einer Stiftbasis, enthaltend ein Geliermittel, wie Natriumstearat, oder mit einem normalerweise verflüssigbaren gasförmigen Treibmittel, zu vermischen, um die therapeutische Zusammensetzung herzustellen.
Falls die therapeutische Zusammensetzung ein Pulver ist, dann besteht gewöhnlich die Notwendigkeit, den Ester der Pyroglutaminsäure oder eine Mischung daraus, mit einem pulverförmigen Verdünnungsmittel, wie Talkum, Stärke, Kaolin, Fullererde oder einer anderen geeigneten Pulver-Basis, zu vermischen, um die therapeutische Zusammensetzung in Pulverform bereitzustellen.
Falls gewünscht, können andere therapeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Erweichungsmittel in die therapeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung inkorporiert werden, um die gleichmäßige Verteilung über den angegriffenen Hautbereich bei einer Konzentration oder einer Dosierung, geeignet für die Behandlung oder Verhinderung der Hautkrankheit, wie hierin definiert, zu erleichtern.
Es ist auch möglich, in die therapeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung andere therapeutisch aktive Substanzen zu inkorporieren, welche die Behandlung der Hautkrankheiten weiter verbessern können.

Einstellung des pH-Werts

Wenn die therapeutische Zusammensetzung Wasser enthält, dann sollte die wässerige Phase einen pH-Wert von 2 bis 9, bevorzugterweise von 3 bis 7, und idealerweise von 4 bis 6, aufweisen.
Obwohl therapeutische Zusammensetzungen mit einem pH-Wert von weniger als 2 wahrscheinlich wirksam in der Behandlung von Hautkrankheiten, wie hierin definiert, sind, kann die örtliche Anwendung derartiger Zusammensetzungen gelegentlich Stechen, Brennen oder Reizung hervorrufen, insbesondere wenn die Haut rissig ist, Schnittverletzungen aufweist oder anderweitig beschädigt ist. Therapeutische Zusammensetzungen mit einem pH- Wert von größer als 9 weisen wahrscheinlich eine verringerte Wirksamkeit in der Behandlung von Hautkrankheiten, infolge der Instabilität des Esters oberhalb des pH-Werts 9, auf. Ein Nachweis zur Stütze der Einführung eines bevorzugten pH-Werts von 3 bis 7 zur Maximierung der Stabilität des Esters von Pyroglutaminsäure wird später in dieser Beschreibung gegeben werden.
Irgendein geeigneter therapeutisch annehmbarer pH-Regler kann zur Einstellung des pH-Werts der Zusammensetzung auf einen gewünschten Wert verwendet werden. Beispiele von pH-Reglern schließen Alkanolamine, insbesondere Triethanolamin und Puffer, wie Milchsäure/Triethanolamin-Lactat, ein.

In vitro-Nachweis zur Bestätigung der Lieferung von Pyroglutaminsäure an das Stratum corneum der Ratte

In einem in vitro-Laboratoriumsversuch wurden Ester von Pyroglutaminsäure, markiert mit ³H an dem Pyroglutaminsäurerest, als eine 1gewichtsprozentige Lösung in Ethanol auf die Haut einer neugeborenen Ratte, gehalten in einer Glaszelle, auf gebracht, wobei es der dermalen Seite der Haut ermöglicht wurde, in einer gepufferten Salzlösung abgespült zu werden, während die epidermale Oberfläche den normalen atmosphärischen Bedingungen ausgesetzt war. Nach 24 Stunden wurden Proben der Haut
genommen und unter kontinuierlicher Bewegung bei Raumtemperatur unter mehrmaligem Wasserwechsel in Wasser gewaschen.
Die interfollikuläre Epidermis wurde von diesen Hautstükken durch "Abkratzen im gefrorenen Zustand" entfernt, was eine Kontamination der Probe durch innerhalb der Haarfollikel eingeschlossenes Gewebe oder Material vermeidet. Die Epidermis wurde dann in Methanol extrahiert und der lösliche Extrakt durch Säulenchromatographie analysiert. Die Menge an tritiierter Pyroglutaminsäure, welche in der Epidermis in einer Form vorhanden ist, die gegenüber einer kontinuierlichen Wäsche mit Wasser während eines Zeitraums von 2 Stunden resistent ist, wurde gemessen. Die Menge an tritiierter Pyroglutaminsäure, durch die Haut auf diese Weise geliefert und zurückgehalten, wird in der nachfolgenden Tabelle I angegeben. Tabelle I Ester Pyroglutaminsäure geliefert (n Mol/cm² Haut) Pyroglutaminsäuremethylester Pyroglutaminsäureethylester Pyroglutaminsäure-n-propylester Pyroglutaminsäure-n-butylester Pyroglutaminsäure-n-hexylester Pyroglutaminsäure-n-octylester
Diese Ergebnisse zeigen, daß die örtliche Anwendung von jedem dieser Pyroglutaminsäureester zu einer Abgabe von wesentlichen Mengen an Pyroglutaminsäure an das Stratum corneum führt, welche einem Auswaschen mit Wasser widersteht. Es sei vermerkt, daß der n-Octylester von Pyroglutaminsäure in dieser Hinsicht die besten Ergebnisse liefert.

In vivo-Nachweis zur Stütze des Vorteils der örtlichen Anwendung des Esters der Pyroglutaminsäure gegenüber der freien Säure auf die menschliche Haut

Wenn Pyroglutaminsäure örtlich auf die menschliche Haut aufgebracht wird, ist lediglich eine vernachlässigbare Menge in der Lage, bis zu dem Stratum corneum vorzudringen, um die dort natürlicherweise in diesem Bereich der Haut vorhandene zu vermehren. Bestimmte Ester von Pyroglutaminsäure sind jedoch fähig, die Haut zur Erreichung des Stratum corneum leicht zu durchdringen, wo natürlich vorkommende Esterasen den Ester spalten und freie Pyroglutaminsäure liefern, welche dann diejenige vermehren kann, welche natürlicherweise in der Haut vorhanden ist, mit der Folge, daß der Nutzen für die Haut verbessert wird.
Die Abgabe der Pyroglutaminsäureester mit anschließender Hydrolyse zur Bildung von freier Pyroglutaminsäure in dem Stratum corneum wurde durch Verwendung von tritiierten Estern von Pyroglutaminsäure und einem Radiotracer-Verfahren bestätigt.
Demgemäß wurden [³H]-Ester von Pyroglutaminsäure jeweils in einer Menge von 1 % Gew./Vol. in wasserfreiem Ethanol oder in einer Öl-in-Wasser-Emulsionsbasis gelöst. Diese Lösungen wurden dann auf die Arme von Freiwilligen aufgebracht, dort 18 Stunden belassen, mit Seife und Wasser gewaschen, und das Stratum corneum durch Abstreifen mit Sellotape entfernt. Die [³H]-Pyroglutaminsäure wurde vom unveränderten Ester durch Chromatographie an AG1X8-Harz abgetrennt und die an die Haut abgegebene Menge als n-Mol pro mg Stratum corneum-Protein angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind summarisch in der Tabelle II angegeben. Tabelle II Pyroglutaminsäure geliefert (n Mol/mg Protein) Ethanol-Basis Creme-Basis Ester von Pyroglutaminsäure Ethyl Butyl Hexyl
Wenn man anstelle eines Esters [³H]-Pyroglutaminsäure in diesem Versuch örtlich aufbrachte, wurde eine vernachlässigbare Menge der tritiierten freien Säure aus dem Stratum corneum gewonnen.
Die obigen Ergebnisse (Tabelle II) zeigen, daß nach der örtlichen Anwendung eines Pyroglutaminsäureesters Pyroglutaminsäure wirksam an das Stratum corneum abgegeben wird, wohingegen wenig Pyroglutaminsäure das Stratum corneum erreicht, wenn es als freie Säure aufgebracht wird. Diese Ergebnisse zeigen auch eine Bevorzugung für eine wasserfreie ethanolische Zusammensetzung, gegenüber einer wässerigen Creme-Basis. Auch ist die Abgabe des Esters an das Stratum corneum um so wirksamer, je kürzer die Alkylkette des Esters ist, was aus der höheren Ausbeute an in der Region der Haut gefundenen Pyroglutaminsäure geschlossen wird.

Nachweis zur Unterstützung der Bevorzugung für einen sauren pH-Wert der Zusammensetzung für verbesserte Stabilität des Esters der Pyroglutaminsäure

Wie bereits oben angegeben, wird die Stabilität des Esters der Pyroglutaminsäure während der Lagerung vor der Verwendung in Zusammensetzungen verbessert, welche einen sauren pH-Wert aufweisen, im Vergleich zu denjenigen, die einen neutralen oder alkalischen pH-Wert besitzen. Es ist demzufolge offensichtlich, daß eine Hydrolyse des Esters mit vorzeitiger Freisetzung der freien Pyroglutaminsäure schneller bei höheren pH-Werten als bei niedrigeren Werten erfolgen kann. Zusammensetzungen, die einen maximalen Hautvorteil aufweisen, sind daher diejenigen, welche einen pH-Wert von < 7 haben, enthaltend den unveränderten Ester von Pyroglutaminsäure mit minimaler freier Pyroglutaminsäure, obwohl ein pH-Wert von bis zu 9 annehmbar sein kann, insbesondere wo eine lange Lagerzeit von mehreren Monaten oder bis zu 1 Jahr nicht erforderlich ist.
Um die Wirkung des pH-Werts auf die Stabilität von Estern der Pyroglutaminsäure zu zeigen, wurde die Halbwertszeit von ausgewählten Estern bei ausgewählten pH-Werten wie folgt gemessen:
(i) Der ausgewählte Ester von Pyroglutaminsäure wurde in einem wässerigen Puffer bei einem ausgewählten pH-Wert gelöst, um eine 0,1%ige Gew./Vol.-Lösung des Esters bereitzustellen.
(ii) Intakter (nichthydrolysierter) Ester wurde mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie in regulären Zeitintervallen analysiert.
(iii) Der log der Menge des intakt bleibenden Esters gegen die Zeit wurde aufgetragen und ergab einen geradlinigen Verlauf.
(iv) Aus diesem Diagramm kann die Zeit bestimmt werden, welche erforderlich ist, um die Hälfte des Esters der Pyroglutaminsäure zu hydrolysieren (die Hälfte des Esters bleibt intakt), falls erforderlich, durch Extrapolation.
Unter Verwendung dieses Verfahrens wurde die Halbwertszeit von ausgewählten Estern der Pyroglutaminsäure bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III niedergelegt: Tabelle III STABILITÄT VON VERSCHIEDENEN ALKYLESTERN VON PYROGLUTAMINSÄURE* Halbwertzeit in Stunden pH 7,0 pH 4,0 Ester Ethyl-2- [pyroglutamoyloxy]-n-propionat Pyroglutaminsäureethylester Pyroglutaminsäure-n-butylester Pyroglutaminsäure-n-hexylester Pyroglutaminsäure-n-octylester * Assay in 100 mMol Phosphatpuffer bei 30ºC durchgeführt.
Die Halbwertszeit von Pyroglutaminsäureethylester wurde auch über einen engeren Bereich von pH-Werten an jeder Seite der Neutralität bestimmt, um die Bevorzugung für das Auswählen eines pH-Wertes für verbesserte Stabilität von < 7 zu erläutern. Tabelle IV STABILITÄT VON PYROGLUTAMINSÄUREETHYLESTER BEI pH-WERTEN NAHE DER NEUTRALITÄT pH-Wert Halbwertzeit (Tage)
Die obigen Ergebnisse in den Tabellen III und IV zeigen, daß eine rasche Abnahme in der Stabilität der Ester von Pyroglutaminsäure mit ansteigendem pH-Wert erfolgt. Idealerweise sollten Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zumindest ein Jahr lagerstabil sein, was die Auswahl eines geeigneten pH-Werts einbezieht, um die ausgewählten Ester von Pyroglutaminsäure zu befähigen, eine Halbwertszeit von zumindest einem Jahr zu haben.

BEISPIELE DER ERFINDUNG

Die folgenden klinischen Untersuchungen erläutern die Behandlung von Hautkrankheiten mit therapeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.

Beispiel 1

Dieses Beispiel erläutert die Behandlung von Ichthyosis vulgaris.
20 Patienten, die an hauptsächlich die Arme befallenden Ichthyosis vulgaris litten, manche mit atopischem Ekzem, wurden mit einer Creme behandelt, welche 2 Gewichtsprozent Pyroglutaminsäureethylester enthielt.
Um die Wirksamkeit der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu begründen, sollte der klinische Test die Form eines Vergleichs mit einem geeigneten Placebo und einem kommerziell verfügbaren Produkt aufweisen, welches 10 Gewichtsprozent Harnstoff enthält, spezifisch für die Behandlung von Ichthyosis, Hyperkeratosis und anderen chronischen Hautzuständen verschrieben. Dieses kommerziell verfügbare Produkt sollte als "Kontrolle" bezeichnet werden, wohingegen die Creme, welche 2 Gewichtsprozent Pyroglutaminsäureethylester (pH 3,8) enthält, die "Test"-pharmazeutische Zusammensetzung sein sollte. Die "Placebo"-Creme sollte die gleiche pharmazeutische Zusammensetzung wie die "Test"-Creme aufweisen, sollte jedoch keinen Pyroglutaminsäureethylester enthalten.
Der klinische Versuch sollte von einem beratenden Dermatologen als Doppelblindversuch durchgeführt werden, wobei jeder Patient die Test- oder Kontroll-Creme zweimal täglich verwendet, wobei die Creme auf die Fläche der Arme aufgebracht wird, welche von der Hautkrankheit befallen ist.
Die klinische Untersuchung sollte eine Gesamtzeit von 4 Wochen dauern, nach welcher Zeit die Ergebnisse durch einen beratenden Dermatologen bestimmt werden sollten. Es wird gezeigt werden, daß die Test-Creme eine Verbesserung in dem Zustand der Haut eines jeden Patienten liefert, im Vergleich mit der Placebo-Creme. Darüber hinaus wird die "Test"-Creme kosmetisch verträglicher sein als die Kontroll-Creme, und es werden von den behandelten Patienten weniger Beschwerden erfolgen.
Diese Ergebnisse zeigen klar und eindeutig, daß die therapeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung, enthaltend 2 Gewichtsprozent Pyroglutaminsäureester, wirksamer ist und ausserdem von dem Patienten gegenüber einem in weitem Umfang angewandten kommerziell verfügbaren pharmazeutischen Präparat, enthaltend 10 Gewichtsprozent Harnstoff, verschrieben für die Behandlung von Ichthyosis vulgaris, bevorzugt wird.

Claims

1. Verwendung eines Heilmittels, ausgewählt aus Estern der Pyroglutaminsäure und Mischungen derselben der allgemeinen Formel

worin R eine lineare oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit von 1 bis 30 Kohlenstoffatomen ist, für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von ichthyosisartigen Dermatosen, insbesondere:

Ichthosis vulgaris,

Geschlechtsgebundene Ichthyosis,

Lamellare Ichthyosis,

Epidermolytische Ichthyosis.

2. Verwendung nach Anspruch 1, in welcher die Ester aus den nachfolgenden Verbindungen ausgewählt sind:

Pyroglutaminsäuremethylester,

Pyroglutaminsäureethylester,

Pyroglutaminsäure-n-propylester,

Pyroglutaminsäure-n-butylester,

Pyroglutaminsäure-n-hexylester,

Pyroglutaminsäure-n-heptylester,

Pyroglutaminsäure-n-octylester,

Pyroglutaminsäure-n-nonylester,

Pyroglutaminsäure-n-decylester,

Pyroglutaminsäure-n-undecylester,

Pyroglutaminsäure-n-dodecylester,

Pyroglutaminsäure-n-tridecylester,

Pyroglutaminsäure-n-tetradecylester,

Pyroglutaminsäure-n-hexadecylester,

Pyroglutaminsäure-n-octadecylester,

Pyroglutaminsäure-n-eicosylester,

Pyroglutaminsäure-isopropylester,

Pyroglutaminsäure-2-methylhexylester,

Pyroglutaminsäure-2-ethylhexylester,

Pyroglutaminsäure-3,7-dimethyloctylester,

Pyroglutaminsäure-2-hexyldecylester,

Pyroglutaminsäure-2-octyldodecylester,

Pyroglutaminsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentanester,

Pyroglutaminsäuremethyloctylester und Mischungen davon.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die R-Gruppe in der Formel (1) C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkyl ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die R-Gruppe in der Formel (1) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.