NL8600210A - Beklede doseringsvormen alsmede toepassingen daarvan. - Google Patents

Description

i i /.

N.0. 33625 χ

Beklede doseringsvormen alsmede toepassingen daarvan.

De bekleding van fysiologisch actieve stoffen met polymere materialen is bekend. De formulering van geschikte bekledingsmaterialen heeft zich geconcentreerd op het verkrijgen van geschikte afgifte-eigenschap-pen voor de uiteindelijke doseringsvorm, terwijl de hanteringsproble-5 men, die in het algemeen met beklede produkten samenhangen, geminimaliseerd worden.

Gevonden werd, dat unieke combinaties, die een in water disper-geerbaar polymeer en in water onoplosbare vulstoffen bevatten, toegepast kunnen worden bij het bekleden van formuleringen voor fysiologisch 10 actieve stoffen, bijvoorbeeld geneesmiddelen.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt een suspensie van kaolien in water verenigd met een waterige dispersie van een copolymeer van poly(meth)acrylzuuresters, bijvoorbeeld "Eudragit E 30 D” om een bekleding voort te brengen, die de inherente kleverigheid van het poly-15 meer vermindert en die, indien eetmaal gedroogd, een beklede doseringsvorm oplevert met wenselijke langdurige afgifte-eigenschappen.

De uitvinding heeft verscheidene voordelen ten opzichte van doseringsvormen volgens de stand der techniek en werkwijzen voor de bereiding daarvan.

20 In de eerste plaats wordt tijdens de verwerking de kleverigheid van de bekledingsmaterialen verminderd, hetgeen resulteert in minder problemen en kortere hanteringstijden bij de verwerking.

In de tweede plaats vergroten de in de formuleringen van de uitvinding aanwezige anorganische vulstoffen de waterpermeabiliteit van de 25 beklede doseringsvormen direct evenredig met hun aanwezigheid in de be-kledingsformuleringen, dat wil zeggen, hoe groter de concentratie van kaolien of een andere geschikte vulstof is, hoe groter de permeabiliteit is van de bekleding nadat de doseringsvorm is ingenomen. Deze evenredigheid maakt het mogelijk de afgifte-eigenschappen van de dose-30 ringsvorm enigermate pasklaar te maken.

Bovendien wordt de noodzaak voor een of meer hydrofiele filmvbr-mende verbindingen, bijvoorbeeld hydroxypropyimethylcellulose, voorkomen. De eliminatie van deze toevoegsels resulteert in tijd- en energiebesparingen.

35 Aangezien de hierin gebruikte vulstoffen niet behoeven te worden behandeld, bijvoorbeeld door malen of in contact brengen met verwer-kingshulpstoffen voorafgaande aan hun opname in de bekledingen, worden aanzienlijke energie- en tijdbesparingen bereikt. Onbehandeld kao- % * ' * /· . . . u-J - a » i i 2 lien verdient als vulstof in hoge mate de voorkeur, aangezien het in het algemeen gebruikt kan worden zoals het wordt ontvangen, alleen malen vereist wanneer de deeltjes niet in hoofdzaak gelijkmatig gedisper-geerd kunnen worden.

5 Andere aspecten en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit een beschouwing van de volgende tekeningen en beschrijving van de uitvinding.

De doseringsvorm

De uitvinding is geconcentreerd op een unieke combinatie van in 10 water dispergeerbare polymeren en in water onoplosbare vulstoffen die, indien in geschikte hoeveelheid tezamen gebracht, de hierin uiteengezette voordelen voortbrengen.

Polymeren

De polymere matrices, waarop de polymeer/vulstofcombinaties van 15 de uitvinding zijn gebaseerd, zijn in water dispergeerbare polymeren, die geen ioniseerbare functionele groepen in hun hoofdketens bevatten. Met andere woorden, de hierin bruikbare polymeren zijn neutraal, zodat zij niet beïnvloed worden door de pH-gradiënt, die in het maagdarmka-naal heerst. Dat wil zeggen, een pH van ongeveer 1 tot ongeveer 8 zal 20 de onderhavige polymeren niet beïnvloeden.

Tot bruikbare polymeren behoren die verkocht als waterige dispersies met geringe viscositeit en de vereiste oplosbaarheid indien toegepast in farmaceutische bekledingen. In het algemeen zijn zij in emulsie gepolymeriseerde acrylharsen bereid onder toepassing van een of meer 25 monomere alkylesters van acrylzuur of methacrylzuur. Bij voorkeur zijn zij emulsiepolymerisatieprodukten (meth)acrylaten, waarbij de verkregen polymeren geen ongewenste ioniseerbare groepen bevatten.

Een polymeer, dat de voorkeur verdient, is in de handel verkrijgbaar als "Eudragit E 30 D". Dit produkt is verkrijgbaar bij Rohn Pharma 30 GmbH, Darmstadt, Bondsrepubliek Duitsland. "Eudragit E 30 D" is een waterige dispersie van een acrylhars met neutraal karakter. De polymere structuur ervan bevat eenheden met de structuur -CH2“CRR·'--, waarin R -H of -CH3 is en R^· -0(0)0(]¾ of -0(0)002¾ *s* Het een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 800.000 en een viscositeit 35 <[50 cP bij 20°C, zoals gemeten met een Brookfield-viscometer met adap ter 6 omw./min. volgens DAB VII, blz. 20, sub 31.

Aangezien de polymeren met de vulstof(fen) van de uitvinding in een waterig milieu gemengd moeten worden, verdient het in het algemeen de voorkeur, dat de polymeerdeeltjes diameters hebben in de orde van 40 grootte van 0,01 tot 1 mm. Afmetingen die overeenkomen met een ·· Λ O ·; Γ| . ,. .-I - -J· έ i 3 coagulumgehalte van 500 mg = 0,5% maximum verdienen de voorkeur.

Bij eventuele uitvoeringsvormen worden een of meer overbekledingen aangebracht op de doseringsvormen, die bekleed zijn met een poly-meer/vulstofbekledingssarnenstelling. Deze overbekledingen bevatten een 5 hydrofiel materiaal, bijvoorbeeld een of meer van hydroxypropylmethyl-cellulose, polyethyleenglycol en dergelijke. Vulstoffen en hulpbindmid-delen kunnen aanwezig zijn.

Vulstoffen

De in de polymeerbekledingen van de uitvinding toegepaste vul-10 stoffen zijn in het algemeen in water onoplosbare produkten van anorganische aard.

In het algemeen zijn zij door FDA toegelaten anorganische stoffen met een geschikte verenigbaarheid met de te gebruiken waterige poly-meerdispersies. Vulstoffen, die de voorkeur verdienen, zijn kaolien, 15 talk en titaandioxide. Kaolien verdient in hoge mate de voorkeur. Mengsels zijn toepasbaar.

Terwijl de deeltjesgrootte van de vulstof niet beslissend is, verdient het in het algemeen vanwege hanteringsgemak de voorkeur, dat zij ligt tussen ongeveer 20 /Um en ongeveer 0,001 /Urn. Deze deeltjesaf-20 metingen waarborgen een doelmatige suspensie van de vulstofdeeltjes in water of in met water mengbaar verdunningsmiddel(en) voorafgaande aan de menging met de polymeercomponent.

Het malen of een andere behandeling van de vulstof is gewoonlijk niet vereist. Wanneer echter verpakking of opslag van de vulstof agglo-25 meratie van vulstofdeeltjes heeft veroorzaakt, kan een minimale maalbehandeling van de deeltjes bij aanwezigheid of afwezigheid van waterige of andere geschikte milieus, gunstig zijn voor de uiteindelijke combinatie van polymeer en vulstofcomponenten.

Aanvraagster beogen niet gebonden te zijn aan een of andere bij-30 zondere theorie met betrekking tot de werking van de vulstoffen. Echter lijken de vulstoffen te functioneren als middelen voor het verbeteren van de verwerking en modificeermiddelen voor de permeabiliteit in de bekledingen krachtens hun beperkte opzwelbaarheid in water en massa.

Nadat de bekledingen droog zijn dragen de vulstofdeeltjes, die door de 35 bekleding of laag zijn gedispergeerd, bij in de vorming van poriën of kanalen bij het grensvlak van de deeltjes en het polymeer. Veronder-en het polymeer. Verondersteld wordt, dat deze poriën of kanalen functioneren als openingen, waardoor de lichaamsvloeistof(fen) kleine hoeveelheden van het beklede geneesmiddel of een andere fysiologisch 40 actieve stof kunnen "uitlogen1'.

- ·. i

j ; V

* ψ 4

De polymeerbekledingen van de uitvinding bevatten op droge basis ongeveer 5 tot ongeveer 95 gew.%, bij voorkeur ongeveer 15 tot ongeveer 75 gew.% polymeer en ongeveer 5 tot ongeveer 80 gew.%, bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 60 gew.% vulstof. Wanneer een waterig verdun-5 ningsmiddel aanwezig is, zal het in het algemeen de rest van de bekleding uitmaken.

Terwijl weekmakers, oplosmiddelen, kleurstoffen, enz. niet noodzakelijke bestanddelen zijn, kunnen zij gebruikt worden indien daarom wordt gevraagd. Bijvoorbeeld kunnen additionele hoeveelheden titaandi-10 oxide aanwezig zijn om de kleur van het eindprodukt te verbeteren. In het algemeen behoeven echter alleen waterig verdunningsmiddel, polymeer en vulstof in de onderhavige bekledingen aanwezig te zijn.

Fysiologisch werkzame stof

Het fysiologisch werkzame substraat, dat dient als de stof voor 15 de bekledingen van de uitvinding kan een of meer van een grote verscheidenheid produkten zijn. Terwijl geneesmiddelen de voorkeur verdienen, kunnen zij ook vitaminen, placebo’s en dergelijke zijn." Mengsels van dergelijke stoffen kunnen gebruikt worden. Wanneer het werkzame bestanddeel van het eindprodukt een geneesmiddel is, is het in het alge-20 meen een vaste stof met voldoende affiniteit voor maagdarmvloeistoffen, om door het lichaam geabsorbeerd te worden wanneer het eenmaal met deze vloeistoffen in contact is. Tot geschikte geneesmiddelen behoren an-ti-infectiemiddelen, fenolen en hun derivaten, sulfonamiden, sulfonen, oppervlakte-actieve middelen, cheleringsmiddelen, anti-malariamiddelen, 25 antibiotica, depressiva voor het centrale zenuwstelsel, stimulantia, adrenergische middelen, cholinergische middelen, autonome blokkerings-middelen, diuretica, cardiovasculaire middelen, lokaal-anesthetica, histaminica en antihistaminica, analgetics, antitussiva, steroïden, koolhydraten, aminozuren, proteïnen, enzymen, hormonen, anti-emetica, 30 cognitie-activeringsmiddelen en dergelijke. Tot een groep geneesmiddelen, die de voorkeur verdienen, behoren pseudo-efedrine en theofylline. Mengsels van geneesmiddelen kunnen gebruikt worden.

De werkzame component van de doseringsvormen van de uitvinding zal in het algemeen ongeveer 0 tot ongeveer 95 gew.%, bij voorkeur ongeveer 35 5 tot ongeveer 90 gew.%, van het totale preparaat op basis van droog gewicht, afhankelijk van de dosering van het geneesmiddel, uitmaken. Substraten

De bekledingen van de uitvinding kunnen gebruikt worden om een grote verscheidenheid vaste substraten te bedekken. Terwijl korrels of 40 kernen van actieve stoffen de voorkeurssubstraten zijn, kunnen andere - ' · ' · 0 »4 **y i è 5 vormen behandeld worden. Tabletten, capsules, poeders, granules en andere vormen, waartoe de fysiologisch actieve component kan worden gevormd, zijn eveneens toepasbaar. De aanwezigheid van dragers en andere gebruikelijke bestanddelen in de werkzame component van het geneesmid-5 del kan toegelaten zijn. Zorgvuldigheid moet echter betracht worden om afbreekbare, in water oplosbare en/of vluchtige bestanddelen van zowel substraat als bekleding uit te sluiten. Een dergelijke uitsluiting zal helpen een lange houdbaarheid voor de eindprodukten te waarborgen.

Geschikte inrichtingen voor de bekleding van de werkzame substra-10 ten omvatten bekledingspannen, inrichtingen met een gefluïdiseerd bed en dergelijke. In het algemeen kunnen die inrichtingen gebruikt worden, die geschikt zijn voor het aanbrengen van bekledingen op waterbasis op vaste substraten.

Voorbeelden 15 Korrelbereiding: Ongelijkvormige kiemen bestaande uit suiker en zetmeel werden in een voorgewarmde kamer van een centrifugale granulator gebracht. Een bindmiddeloplossing van hydroxypropylcellulose werd op de kiemen gesproeid, terwijl tegelijkertijd een poeder met bepaalde afmeting van elk van difenhydraminehydrochloride, pseudo-efedrine HC1 20 en theofylline bij een geschikte snelheid werd toegevoerd· Wanneer eenmaal de korrels waren gevormd, liet men deze in een oven bij 45 eC gedurende 24 uren drogen. De fractie van 1,68 tot 1,00 mm werd gezeefd en naar kunststofzakken overgebracht.

Bekledingsmethode; Difenhydraminehydrochloride, pseudo-efedrine en 25 theofyllinekorrels werden met mengsels van kaolien en Eudragit® E 30 D dispersie bekleed. De bereiding van de bekledingsformuleringen hield vorming van een suspensie in van onbehandeld kaolien onder toepassing van een magnetische roerder gevolgd door grondig mengen van de suspensie met de gewenste hoeveelheid van de polymeerdispersie. De kor-30 reis (300 g in gewicht) werden aanvankelijk bekleed met de bekledings-formuleringen vermeld in tabel A en wel langzaam in een inrichting met gefluïdiseerd bed, dat wil zeggen een inrichting met ongeveer 1,0 ml per minuut tot hun gewicht met ongeveer 3% was toegenomen. Zij werden vervolgens gedurende 30 minuten gedroogd onder toepassing van de 35 fluïdiserende lucht terwijl zij nóg in de kamer waren. De bekleding werd vervolgens met een grotere snelheid hervat. De formulering werd gedurende het gehele bekledingsproces geroerd. De beklede korrels werden overgebracht naar een met papier beklede schotel en aan de lucht gedroogd. Kaolien werd zoals ontvangen gebruikt, maar kan Indian nood-40 zakelijk ook in een kogelmolen gemalen worden. Eudragit® e 30 D werd v \ ί ϊ 6 door een fijne zeef (0,125 mm) gefiltreerd, voor het gebruik ervan teneinde vaste of filmdeeltjes te verwijderen.

Oplossing: Oplossingsonderzoekingen in vitro werden uitgevoerd onder toepassing van het USP oplossingsapparaat XX bij 37° en 75 5 omw./min. De oplossingsmilieus waren water, gesimuleerde (zonder enzymen) maagvloeistof en/of darmvloeistof. Monsters werden onttrokken en het oplossingsmilieu werd automatisch bij vooraf gekozen tijdintervallen vervangen. Bepaling van het afgegeven geneesmiddel werd spectrofo-tometrisch bij 258 nm uitgevoerd.

10 Tabel A

Bekledingsformuleringen

Geneesmiddel E 30 D (g) kaolien (g) water (g) difenhydramine 200 20 180 hydrochloride 15 pseudo-efedringe 200 40 427 hydrochloride theofylline 200 60 540

Voorbeeld I

Difenhydraminehydrochloridekorrels, bereid zoals hiervoor be-20 schreven en met een uiteindelijk bekledingsgewicht van 20 gew.% werden vergeleken met van een overbekleding voorziene difenhydraminehydrochlo-ridekorrels op afgiftesnelheden.

De van een overbekleding voorziene korrels werden bereid door de enkelvoudig beklede korrels te onderwerpen aan een additionele bekle-25 ding met een overbekledingsformulering. Die overbekleding bevatte hy-droxypropylmethylcellulose en werd aangebracht onder vorming van een uiteindelijk bekledingsgewicht van 2 gew.%.

De resultaten van de afgifte-onderzoekingen, die werden uitgevoerd volgens de hiervoor beschreven oplossingsmethode, zijn in tabel B gege-30 ven.

r' ' ^ '] U

er C .

7

Tabel B

Afgiftegegevens van difenhydraminehydrochloride-korrels met en zonder een overbekleding

Tijd _Percentage afgifte _ (h) met overbekleding zonder overbekleding 5 0,5 4 3 1 9 8 2 33 33 4 56 56 6 69 69 10 8 77 77 10 82 82 12 85 85

Tekeningen

Fig. 1 stelt een afgiftecurve voor (verkregen door het uitzetten 15 van het cumulatieve afgegeven percentage tegen tijd) voor pseudo-efe-drine, d.w.z. het hydrochloride in elk van de aangegeven vloeistoffen.

De korrels waren bereid en de oplossingsonderzoekingen waren uitgevoerd zoals hiervoor beschreven.

De fig. 2 t/m 6 waren afgeleid onder toepassing van de respectie-20 velijke bekledingen, bekledingsgehalten en oplossingsmilieus daarop aangegeven.

Zoals deze voorbeelden en de tekeningen aangeven, is de mate van geneesmiddelafgifte uit de doseringsvorm recht evenredig met de verhouding kaolien tot polymeer in de uiteindelijke laag of bekleding· Fig. 2 25 laat veranderingen in de kaolien/harsverhouding ten opzichte van de mate van afgifte zien.

Optimaal kan een tweede bekleding of overbekleding worden aangebracht teneinde de hanteringsproblemen te minimaliseren. Bijvoorbeeld werden de zachte klonten, die vaak worden waargenomen wanneer beklede 30 korrels bij kamertemperatuur werden opgeslagen, geëlimineerd door het aanbrengen van een in water oplosbare overbekleding. De overbekleding, die was samengesteld uit minder dan 2 gew.% hydroxypropylmethylcellülo-se beïnvloedde op geen enkele wijze de snelheid of mate van geneesmiddelafgifte.

35 De mate van afgifte voor doseringsvormen vervaardigd onder toepas sing van de onderhavige bekledingen kunnen worden ingesteld door para- ";'·· o 8 meters zoals vulstofconcentratie (zie fig. 4) en bekledingsniveau of dikte (zie fig. 3) in te stellen. Bijvoorbeeld kan de hoeveelheid ka-olien, of andere vulstof in de bekledingsformulering verhoogd worden tot het punt, dat de laagsamenhang verloren gaat en onmiddellijke genees-5 middelafgifte plaats heeft.

Eveneens zal een bekledingslaag van onbetekenende dikte een ondoelmatige afsluiting voor afgifte zijn. In het algemeen zijn bekle-dingsdikten, die overeenkomen met een totale bekleding/actieve component (bijv. bekleding/geneesmiddel) van ongeveer 2 tot ongeveer 98% 10 wenselijk. Bij voorkeur wordt een bekleding/geneesmiddelverhouding in de orde van grootte van 10 tot 90% gebruikt afhankelijk van de dosis en de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel.

Redelijke variaties, zoals die, die zich bij een deskundige zullen voordien, kunnen hierbij gedaan worden zonder buiten het kader van de 15 uitvinding te treden.

2 ! ö

Claims (11)

1. Bekledingssamenstelling voor doseringsvormen met langdurige afgifte, met het kenmerk, dat de samenstelling in hoofdzaak bestaat uit (a) een in water dispergeerbaar poly(meth)acrylzuuresterpolymeer, welk polymeer geen ioniseerbare functionele groepen bevat, 5 (b) een in water onoplosbare vulstof en (c) water.

2. Bekledingssamenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat die ongeveer 2 tot ongeveer 30 gew.% (a), ongeveer 2 tot ongeveer 30 gew.% (b) en de rest water bevat.

3. Bekledingssamenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het ken merk, dat (b) gekozen is uit de groep bestaande uit kaolien, talk, titaandioxide en mengsels daarvan.

4. Bekledingssamenstelling volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat (b) kaolien is.

5. Doseringsvorm, met het kenmerk, dat deze vorm bekleed is met een samenstelling volgens een of meer van de voorafgaande conclusies.

6· Werkwijze voor het verminderen van de kleverigheid van waterrijke polymeersamenstellingen indien aangebracht op vaste doseringsvor-men, met het kenmerk, dat men in deze samenstellingen als enige poly- 20 meercomponent een in water dispergeerbaar (meth)acrylzuuresterpolymeer toepast.

7. Werkwijze volgens conclusie*6, met het kenmerk, dat men een samenstelling toepast, die tevens een in water onoplosbare vulstof bevat gekozen uit de groep bestaande uit kaolien, talk, titaandioxide en 25 mengsels daarvan.

8. Werkwijze voor het vergroten van de permeabiliteit in water van een beklede doseringsvorm, met het kenmerk, dat men als enige polymeer-component van de bekledingssamenstelling een in water dispergeerbaar (meth)acrylzuuresterpolymeer toepast, welk polymeer geen ioniseerbare 30 functionele groepen bevat.

9« Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een samenstelling toepast, die tevens een in water onoplosbare vulstof bevat gekozen uit de groep bestaande uit kaolien, talk, titaandioxide en mengsels daarvan.

10. Werkwijze voor het verminderen van het aantal hanteringspro- blemen, die samenhangen met het aanbrengen van een polymeerbekleding op een doseringsvorm, met het kenmerk, dat men een overbekleding, die een in water oplosbaar hydrofiel polymeer bevat, daarop aanbrengt. : ' υ ' Zi V

11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat men de hydrofiele polymeren kiest uit de groep bestaande uit hydroxypropylme-thylcellulose, p'olyethyleenglycol en mengsels daarvan. H-H-H-l- C ' ; - J 0