[go: up one dir, main page]

NL8402755A - Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan. - Google Patents

Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8402755A
NL8402755A NL8402755A NL8402755A NL8402755A NL 8402755 A NL8402755 A NL 8402755A NL 8402755 A NL8402755 A NL 8402755A NL 8402755 A NL8402755 A NL 8402755A NL 8402755 A NL8402755 A NL 8402755A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
chlorophenyl
hydrogen
hydroxy
ethyl
cyclopropane
Prior art date
Application number
NL8402755A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of NL8402755A publication Critical patent/NL8402755A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

- 1 -
Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
Deze uitvinding betreft azool-derivaten, een werkwijze voor de bereiding daarvan, farmaceutische preparaten die ze bevatten, en hun toepassing als farmaceutica, bijv. als stoffen tegen schimmels en als landbouwchemicaliën, bijv.
5 als fungicidal.
In het bijzonder betreft deze uitvinding azool-derivaten volgens formule 1, waarin R^ en R£ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, nitro of niet gesubstitueerd of met één of meer halogeenatomen ge-10 substitueerd lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, lager alkoxy en/of lager alkylthio of al dan niet gesubstitueerd fenyl of fenoxy zijn, R, waterstof of lager alkyl is, R^ en Rj onafhankelijk van elkaar waterstof en/of halogeen zijn, 15 Y CH of N is, A een polymethyleen-brug met 2-7 koolstofatomen is en n 0 of 1 is, in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat.
20 Met "fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaard baar derivaat" wordt bijv. een ester van een verbinding volgens de uitvinding bedoeld waarvan de hydroxy-groep veresterd is en die onder fysiologische omstandigheden hydrolyseerbaar is en, in het geval van de ester, een zuur geeft dat zelf fysiologisch 25 aanvaardbaar is, d.w.z. niet toxisch in de beoogde doseringen.
In de substituenten voorkomende lagere alkyl-groepen hebben bij voorkeur 1 tot 5 en in het bijzonder 1 tot 3 koolstofatomen, lagere alkenyl- en alkynyl-groepen hébben bij voorkeur 2 tot 5 en vooral 2 of 3 koolstofatomen. Halogeen 30 staat voor F, Cl, Br en J. Voorbeelden vein halogeenhoudende groepen zoals R^ en R^ zijn mono-, di- en tri-gesubstitueerde 8402755 i ΐ f - 2 - groepen zoals CF^, C^Cl, C^H^Cl, CBr^H^, OCHF^, SCF^, C^CBr, C1C.H. en C1„C.H.0, Voorbeelden van geschikte niet ge-6 4 2 6 3 substitueerde groepen als R^ en R2 2ijn waterstof, halogeen, CH3, C2H5, CH=CH2, C3CH, OCH3, SGH3, C6H5, C6H50 en NC^ .
5 De verbindingen volgens formule 1 en hun zuur- additie- en fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare derivaten kunnen volgens de uitvinding bereid worden door een verbinding volgens formule 2 te laten reageren met een verbinding volgens formule 3, waarbij t/m , Y, m en n de hierboven 10 gegeven definities hebben en M waterstof, een metaal of een trialkylsilyl-groep is, waarna men de aldus verkregen verbinding in de vorm van de vrije base of in de vorm van een zuur-additiezout of een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat isoleert. De reactie kan op gebruikelijke wijze 15 uitgevoerd worden, bijvoorbeeld door een verbinding volgens formule 3, waarin M waterstof is, opgelost in een oplosmiddel dat onder de seactie-omstandigheden inert is (bijv. dimethyl-sulfoxyde) met natriumhydride te behandelen en dan het oxiran volgens formule 2 toe te voegen, bij voorkeur opgelost in het-2Ö zelfde oplosmiddel, en het mengsel bij kamertemperatuur te roeren -
Voorbeelden van metalen als M zijn alkalimetalen zoals natrium, en trialkylsilyl is bijvoorbeeld trimethyl- silyl.
25 Het gewenste eindprodukt kan op gebruikelijke wijze geïsoleerd en gezuiverd worden, en gewonnen in de vorm van de vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat. De vrije base en andere vormen zoals zouten en esters kunnen ook 30 op gebruikelijke wijzen in elkaar omgezet worden.
De uitgangsstoffen volgens- formule 2 zijn nieuw en kunnen bijvoorbeeld bereid worden zoals aangegeven volgens reactieschema's A, B en C, en dat gebeurt ook op gebruikelijke wijze, bijv. zoals beschreven in de voorbeelden. De pro-35 dukten kunnen op gebruikelijke wijze geïsoleerd en gezuiverd of direct verder omgezet worden, al naar het beter uitkomt.
* 8402755 * % - - 3 -
De overige uitgangsstoffen zijn békend of kunnen met bekende methoden óf analoog aan de hierna te geven voorbeelden bereid worden.
De verbindingen volgens formule 1 vertonen 5 chemotherapeutische werking, en in het bijzonder werken ze na plaatselijke of orale toediening tegen schimmels, wat in vitro uit serie verdunningsproeven met concentraties tussen 1,5 en 100 jig/ml tegen schimmelsoorten van de geslachten Trichophyton, Aspergillus, Microsporium, Sporothrix en Candida bleek en uit 10 kiembuisproeven met C. albicans in een concentratie van 0,05 jig/ml, en ook uit in vivo proeven aan genitale mycose in muizen en ratten, namelijk bij doseringen tussen 3 en 25 mg/kg lichaamsgewicht. De verbindingen zijn dus geïndiceerd als farmaceutica, in het bijzonder als anti-mycotica.
15 Een geschikte dagelijkse dosering als anti- mycoticum ligt tussen 20 en 1500 mg. Desgewenst kan dit 2 tot 4 maal daags over meerdere doses toegediend worden, in de vorm vein eenheidsdoses met tussen 5 en 750 mg van de verbinding, of anders in een vorm met vertraagde afgifte.
20 De verbindingen kunnen gebruikt worden in de vorm van de vrije base of in de· vorm van chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, bijv. als hydrochloride, bifuma-raat of naftaleen-1,5-disulfonaat, of in de vorm van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat, dat 25 bij voorkeur een ester is. Zulke vormen vertonen werking van dezelfde grootte-orde als de vrije basen.
De verbindingen kunnen met de gebruikelijke, chemotherapeutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen en dragers gemengd worden, en eventueel met andere hulpstoffen, en ze 30 kunnen dan oraal, plaatselijk, intraveneus of parenteraal toegediend worden in de vorm van tabletten, capsules, cremes, tinctuur of injectiepreparaten.
Deze preparaten vallen ook binnen het kader van de uitvinding.
35 De uitvinding betreft dus ook een werkwijze voor het bestrijden van infecties en ziekten die door schimmels ver- 8402755 ^ * - 4 - oorzaakt worden, waarbij men een persoon die daaraan behoefte heeft een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens verstrekt formule 1 in 'de vorm van de vrije base of van een chemothera-peutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of van een fysiologisch 5 isoleerbaar en aanvaardbaar derivaat daarvan, en deze .uitvinding betreft ook zulke als chemotherapeutica (en in het bijzonder als antimycotica) te gebruiken verbindingen.
De verbindingen volgens de uitinding in de vrije vorm of in de vorm van een in de landbouw aanvaardbaar zout of 10 metaalcomplex zijn ook geschikt voor het bestrijden van fyto-pathogene schimmels. Deze werking tegen schimmels kan onder meer aangetoond worden in in vivo proeven tegen Uromyces appendiculatus (bonenroest) op klimbonen en ook tegen andere roesten (bijv. Hemileia, Puccinia) op koffie, tarwe, vlas en 15 sierplaten (bijv. Pelargoniums en Leeuwebekken), en tegen
Erysiphe cichoracearum of komkommer, en ook tegen andere soorten meeldauw (bijv. R. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha en Uncinula recator) op tarwe, gerst, appels en druiven.
20 Bevoorkeurde betekenissen van de symbolen zijn en R£ onafhankelijk van elkaar a) waterstof,, b) halogeen en in het bijzonder Cl, en c) de ene waterstof en de andere halogeen, vooral F of Cl, R3 = a) waterstof en b) alkyl, 25 R4 en R<- onafhankelijk van elkaar a) waterstof, b) halogeen en vooral F of Cl, en c) de ene waterstof en de andere halogeen, vooral F of Cl, Y = a) N en b) CH, A = a) een polymethyleen-brug met 2, 4 of 6 koolstof-30 atomen, en b) ethyleen of butyleen n = a) 0 of b) 1.
De voorkeur gaat uit naar de vrije basen en de zuuradditiezouten.
Bijzondere voorkeur gaat uit naar de combinaties 35 van de hierboven genoemde betekenissen der symbolen.
Een bijzondere groep van verbindingen is die vol- 8402755 * Si - 5 - gens formule 1 waarin en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, nitro of eventueel met halogeen gesubstitueerd lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, lager alkoxy of lager alkylthio of 5 eventueel gesubstitueerd fenyl of fenoxy is, R3 waterstof of alkyl is, waterstof of halogeen is, R^ halogeen is, Y is CH of N, 10 A is een polymethyleen-brug met 2-7 koolstofatomen, en n is 0 of 1, in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout.
Een andere groep van verbindingen is die waarin en R2 waterstof of halogeen zijn, R^ waterstof is, R^ en 15 R,. waterstof of halogeen zijn en Y, A en n de eerder gegeven definities hebben. Binnen deze groep is halogeen bij voorkeur F of Cl en is er van R^ en R2 en van r3 en R4 steeds één waterstof . In dat geval zit het halogeen bij voorkeur op de para-plaats.
20 Een bevoorkeurde verbinding is 1-/ l-(4-chloor- fenyl)-1-hydroxy-2-(1H-1,2,4-triazolyl-ljethyl_/-l-(4-fluor-fenyDcyclopropaan in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat.
25 De hierna komende voorbeelden lichten de uit vinding toe, waarbij temperaturen steeds in °C staan.
Voorbeeld I
1-f l-(4-chloorfenyl) -l-hydroxy-2-(1H-1,2 ,4-triazolyl-l) ethyl J- 1-(4-chloorfenyl)cyclopropaan_ 30 Een oplossing van 1,81 g 1,2,4-triazool in 20 ml absoluut dimethyl sulfoxy de werd onder argon en onder roeren en ijskoelen gemengd met 0,63 g natriumhydride (ca 50 % dispersie in minerale olie) waarna men in ongeveer 1 uur tot kamertemperatuur liet opwarmen. Hieraan werd een oplossing van 35 0,8 g 2-^~l-(4-chloorfenyl)cyclopropyl_^-2-(4-chloorfenyl)oxi- raan in 5 ml absoluut dimethylsulfoxyde, waarna men 24 uur op 8402755 \ i - 6 - kamertemperatuur roerde, voor het opwerken werd het reactiemeng-sel uitgeschonken in verzadigde NaCl-oplossing en met ethyl-acetaat uitgetrokken, en de organische fase werd op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd in een beetje 5 dichloormethaan opgelost, wat met ether verdund werd, waardoor men kleurloze kristallen met smp. 103-106°C kreeg.
De volgende verbindingen kunnen overeenkomstig voorbeeld I of op een andere, hierboven aangegeven wijze bereid worden.
10 ______
Vb. R^ Rj Rg Y n Smeltpunt _________m___ II 4-Cl Η - H 4-Cl CH 2 0 194-198° III 4-Cl Η - H 4-Cl N 4 0 127-135° 15 IV 4-Cl Η - H 4-Cl CH 4 0 155-160° V 4-Cl Η Η H 4-Cl N 2 1 140-150° VI 4-Cl Η Η H 4-Cl CH 2 1 183-185° VII 4-Cl Η Η H 4-Cl CH 4 1 169-172° VIII 4-Cl Η - H 2-F 1ST 2 0 120° 20 IX 4-F Η - H 4-F N 2 0 103-105° X 4-Cl Η - H 4-F N 2 0 125° XI HH-HHN 2 0 185-187°
De benodigde uitgangsstoffen kunnen als volgt be- 25 reid worden: A) 2-f^l-(4-chloorfenyl)cyclopropyl_7’-2-(4-chloorfenyl) - oxiraan (voor voorbeelden I en II)_ a) 1-(4-chloorfenyl)cyclopropaan-nitril.
. Aan een tot 10° afgekoelde oplossing van 30 g 30 4-chloorbenzylcyanide in 300 ml droog tetrahydrofuran/dimethyl- sulfoxyde 1:1 werd onder roeren 79 g met een kogelmolen vermalen natriumhydroxyde gebracht. Aan dit mengsel werd onder grondig roeren 37,1 g 1,2-dibroomethaan toegevoegd, in een zodanig tempo dat de temperatuur niet boven 15° kwam. Toen alles 35 toegevoegd was werd het mengsel 45 minuten op kamertemperatuur geroerd en dan in een verzadigde NaCl-oplossing uitgegoten en & 8402755 » \ - 7 - dat. werd met ethylacetaat uitgetrokken. De ethylacetaat-fasen werden samen met NaCl-oplossing gewassen, op Na2S04 gedroogd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd onder vacuum gedestilleerd, kp. 92-94°/l,33 Pascal. Het produkt begon in de 5 koeler te kristalliseren, smp. 42-45°.
b) 1-(4-chloorbenzoyl)-1-(4-chloorfenyl)cyclopropaan.
Op gebruikelijke wijze werd uit 54,9 g 4-broom-chloorbenzeen en 7,5 g magnesiumkrullen -een Grignard-oplossing in absolute ether aangemaakt. Hieraan werd druppelsgewijs 17 g 10 1-(4-chloorfenyl)cyclopropaannitril toegevoegd', waarna het meng sel 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt werd. Het reactie-mengsel werd zorgvuldig onder koelen gemengd met de helft van zijn volume aan 6N HCl en daarna 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt waardoor het ontstane ketimine gehydrolyseerd werd.
15 Opwerken gebeurde door verdunnen met NaCl-oplossing, extractie met ethylacetaat, droogdampen en chromatografie over silicagel 60 (met petroleumether/ether 1Q;1) . Men verkreeg een kleurloze olie die blijkens dunlaagchromatografie en NMR-spectrum homogeen was.
20 NMR (in CDC13): 1,25 en 1,68 (beide 2h, m, CH2>; 7,18 (4H, m); 7,25 (2H, m) en 7,70 (2H, m).
c) l-(4-chloorfenyl)-l-//~ 1-(4-chloorfenyl) -l-hydroxy-2-(fenyl-thioj ethyl^-cyclopropaan.
Een oplossing van 7,46 g thioanisool en 6,74 g ^ 1,4-diazabicyclo/ 2,2,2 /octaan ("DABCQ") in 40 ml droog tetra- hydrofuran werd tot 0°C afgekoeld en onder argon langzaam gemengd met een oplossing van 3,85 g n-butyllithium in n-hexaan.
Men liet het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen en het roeren werd nog 40 minuten voortgezet. Het mengsel werd opnieuw 30 tot 0°C afgekoeld en een oplossing van 7 g l-(4-chloorbenzoyl)- 1-(4-chloorfenyl)cyclopropaan in 40 ml droog tetrahydrofuran werd druppelsgewijs en onder roeren toegevoegd, en na verwijdering van de koeling nog 45 minuten geroerd. Het opwerken gebeurde door uitgieten in ijskoude NaCl-oplossing, extractie 35 met ethylacetaat, droogdampen en chromatografie over silicagel 60 (met tolueen/petroleumether 1:1). Men kreeg een kleurloze * 8402755 - 8 - t ·
Wie die blijkens dunlaagchromatografie en NMR homogeen was.
NMR (in CDClg): 0,63 en 1,30 (beide 2H, m, cyclopropaan-CH2); 3,04 (1H, s, OH); 3,42 en 3,83 (elk 1H, AB-q, J = 13, 1Hz, -SCH2); 6,8-7,4 (13H, m, aromaten).
5 d) l-(4-chl9orfenyl)_/cyclopropyl-2-(4-chloorfenyl)oxiraan.
In 30 ml droog dichloormethaan werd 8 g l-(4-chloor-fenyl)-l-/ l-(4-chloorfenyl)-l'-hydroxy-2-(fenylthio) ethyl 7-cyclopropaan opgelost en dit liet men 3 uur bij kamertemperatuur onder roeren reageren met 9,1 g triethyloxoniumfluorboraat.
10 Daarna werd een zelfde volume 0,5 N NaOH toegevoegd en werd het mengsel een nacht lang geroerd. Opwerken gebeurde door de fasen te scheiden, het oplosmiddel te verwijderen en het residu over silicagel 60 te chromatograferen (tolueen/petroleumether 1:1). Men verkreeg een kleurloze, viskeuze massa die blijkens 15 dunlaagchromatografie en NMR homogeen was.
NMR (in CDCl^): 0,7-1,25 (4H, m, cyclopropaan); 2,92 en 3,10 (beide 1H, Ab-q, J = 5, 4Hz, -C^O) en 7,0-7,3 (8H, m, aromaten) . B) 21-(4-fluorfenyl)cyclopropylJ-2-(4-chloorfenyl) oxiraan (voor voorbeeld X)_ 20 a) 1-(4-chloorbenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)cyclopropaan
Op gebruikelijke wijze werd een Grignard-oplossing aangemaakt uit 45,2 g 4-broomchloorbenzeen en 6 g magnesiumkrullen in absolute ether. Na voltooiing van de reactie door een i uur koken onder terugvloeikoeling werd 6 g 25 absolute pyridine toegevoegd en vervolgens onder roeren en druppelsgewijs 12,7 g 1-(4-fluorfenyl)cyclopropaannitril. Het geheel werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt en dan voorzichtig onder koeling met ijs gemengd met 250 ml 6N HC1, waarna 3 uur gekookt werd om het gevormde ketimine te hydrolyseren.
30 Opwerken gebeurde door verdunnen met NaCl-oplossing, uittrekken met ethylacetaat, droogdampen en chromatografie over silicagel 60 (tolueen/petroleumether 60-80 1:1). Men verkreeg een kleurloze olie die blijkens dunlaagchromatografie en NMR homogeen was.
35 NMR (in CDClg): 1,33 en 1,66 (beide 2H, m, cyclopropaan); 6,85-7,35 (6H, m,. aromaten) ; 7,60-7,.75 (2H, mr aromaten) .
8402755
* V
- 9 - b) l-(4-fluorfenyl}-l-(/~l-(4-chioorfenyl) -l-hydroxy-2-(fenyIthio)ethyl_/ cyclopropaan.
Analoog aan A). De verbinding werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
5 c) 2-^-l-(4-fluorfenyl)cyclopropyl_/-2-(4-chloorfenyl)oxiraan
Analoog aan A).
NMR (in CDCl^) : 0,6-1,2 (4H, m, cyclopropaan).; 2,88 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,08 (1H, d, J=5 Hz, -CH20) en 6,8-7,3 (8E, m, aromaten).
10 C) 2l-(4-chloorfenyl)cyclopentyl_(7-2-(4-chloor£enyl)oxiraan (voor voorbeelden III en IV)
Analoog aan A) en B).
a) 1-(4-chloorfenyl)cyclopentaannitril
Kleurloze olie, kp. 116°/l,33 Pascal (zuiver-15 heid volgens HPLC 99 %).
NMR (in CDC13): 1,8-2,6 (8H, m) en 7,3-7,5 (4H, a).
b) 1-(4-chloorbenzoyl)-1-(4-chloorfenyl)cyclopentaan.
NMR (in CDC13): 1,6-2,6 (8H, m); 7,15-7,40 en 7,52-7,65 (samen 8H, m) .
20 c) 1-(4-chloorfenyl)-1-/”1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(f eny Ithio) ethyl_i7cyclopen taan NMR (in CDC13: 1,2-2,3 (18H, m); 3,22 (1H, s, OH); 3,28 en 3,83 (beide 1H, AB-q, J=13 Hz); 6,9-7,3 (13H, m).
d) 2-Γ1-(4-chloorfenyl)cyclopentylJ-1-(4-chloorfenyl) oxiraan 25 NMR (in CDC13)ï 1,5-2,05 (8H, m); 2,74 en 3,27 (beide 1H, AB-q, J=5 Hz); 6,74-6,79 (2H, m) en 7,06-7,27 (6H, m).
D) l-(4-chloorfenyl)cyclopropylJ-2- (4-chloorbenzyl) - oxiraan (voor voorbeelden V en VI)_ a) 1-(4-chloorbenzoyl)-1-(4-chloorfenyl)cyclopropaan 30 Op gebruikelijke wijze werd een Grignard- oplossing aangemaakt uit 14,4 g 4-broomchloorbenzeen en 2 g magnesiumkrullen in 100 ml absolute ether. Er werd 6,9 g poedervormig cadmiumchloride toegevoegd en het mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De ether werd vervangen 8402755 ____________ ________________ i ¥ - - 10 - door 100 ral droog benzeen en het mengsel werd iru-eens toegevoegd aan een oplossing van 15 g l-(4-chloorbenzyl)cyclopropaancar-bonzuurchloride in 20 ml benzeen van 60°. Dat mengsel werd een uur onder terugvloeikoeling gekookt en dat in ijskoude ammo-5 niumchloride-oplossing uitgeschonken en dat werd met ethyl-acetaat uitgetrokken. De organische fase werd achtereenvolgens met 2N HC1 en met verzadigde NaHCO^-oplossing uitgetrokken, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt. Chromatografie over sili-cagel 60 met tolueen gaf kleurloze kristallen van de in de 10 titel genoemde verbinding met smp. 92-93°C.
Stappen b) en c) gebeurden analoog aan A) en B).
b) l-(4-chloorfenyl)-l-/~l-(4-chloorbenzyl)-l-hydroxy-2-(fenylthio)ethyl_/cyclopropaan c) 2-^1-(4-chloor£enyl)cyclopropyl_^-2-(4-chloorbenzyl) oxiraan 15 Kleurloze olie.
E) 2-[~ 1- (4-chloorfenyl) cyclopentyl_/’-2- (4-chloorbenzyl) oxiraan (voor voorbeeld VII) a) l-(4-chloorbenzoyl)-1-(4-chloorbenzyl)cyclopentaan Een tot 0°C afgekoelde oplossing van 5 g 20 4-chloor-3-(4-chloorfenyl)propiofenon in 50 ml droog tetra- hydrofuran/dimethylsulfoxyde 1:1 werd onder roeren gemengd met 7 g in een kogelmolen vermalen natriumhydroxyde. Onder goed roeren werd bij 0°C 3,86 g 1,4-dibroombutaan in 5 ml droog tetrahydrofuran toegevoegd. Na verwijdering van het koelbad 25 werd het mengsel nog 40 minuten geroerd en daarna in verzadigde NaCl-oplossing uitgeschonken. Het mengsel werd met ethyl-acetaat uitgetrokken en de organische fasen werden samen met NaCl-oplossing gewassen en op Na^SO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt. Het residu werd over silicagel 60 met tolueen/ 30 petroleumether 4:1 gechromatografeerd. De in de titel genoemde verbinding werd uit de tweede hoofdfractie als kleurloze olie geïsoleerd.
NME (in CDC13) : 1,6-2,4 (8H, m) ; 3,15 (2h, s) en 6,8-7,8 (8H, m) . Stappen b) en c) gingen analoog aan A) en B) .
35 8402755 - 11 - b) 1-(4-chloorfanyl)-1-/ l-(4-chloorbenzyl)-l-hydroxy-2-(f enyltiiio) ethyl _7cyclopentaan
Kleurloze olie.
c) 2l-(4-chloorfenyl)cyclopropyl_77-2-{4-chloorbenzyl) -5 oxiraan_i___
Het ruwe olie-achtige produkt werd zonder verdere zuivering omgezet.
F) 2-/ l-(4-chloorfenyl)cyclopropyl 7-2-(2-fluorfenyl)oxiraan (voor voorbeeld VIII) 10 Analoog aan Ά) en B).
a) 1-(2-fluorfenyl)cyclopropaannitril Kp» 66°/13,33 Pascal NMR (in CDCl^) : 1,40 en 1,69 (beide 2H, m, cyclopropaan); 7,05-7,4 (4H, m, aromaten).
15 b) 1-(4-chloorbenzoyl)-1-(2-fluorfenyl)cyclopropaan NMR (in CDCl^): 1,35 en 1,80 (beide 2H, m, cyclopropaan); 6,8-7,6 (8H, m, aromaten).
c) l-(2-fluorfenyl)-l-/ l-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(fenyl-thio)ethyl_7cyclopropaan 20 NMR (in CDCl^): 0,50-0,85 (2H, m, cyclopropaan); 1,34 (2H, m, cyclopropaan); 3,10 (1H, s, -OH); 3,50 en 3,96 (beide 1H, dq, J=13,5 Hz en 1,8 Hz, -SC^) en 6,8-7,3 (13H, m, aromaten) .
d) 2-/ l-(4-chloorfenyl)cyclopropyl_7-2-(2-fluorfenyl)oxiraan NMR (in CDCl^): 0,55-1,15 (4H, m, cyclopropaan); 2,93 (lH, d, 25 J=5,4 Hz); 3,14 (lH, dd, J=5,4 en 2,0 Hz, -CH20); 6,9-7,2 (8H, m, aromaten) .
G) 2-/ l-(4-fluorfenyl)cyclopropyl 7-2-(4-fluorfenyl)oxiraan (voor voorbeeld IX)
Analoog aan A) en B).
30 a) 1- (4-f luorf enyl) cyclopropaannitril Kp. 66°/13,33 Pascal NMR (in CDCl^): 1,35 en 1,70 (beide 2H, m, cyclopropaan); 7,0-7,4 (4H, m, aromaten).
8402755 ψ m - 12 - b) 1-(4-fluorbenzoyl)-1-(4-fluorfenyl)cyclopropaan NMR (in CDCl^): 1,30 en 1,66 (beide 2H, m, cyclopropaan); 6,8-7,85 (8H, m) , aromaten).
c) 1-(4-f luorf enyl )-1-/ 1-(4-f luorf enyl)-l-hydroxy-2-(Eenyl- 5 thio)ethyl_/cyclopropaan NMR (in CDCl^): 0,48-0,85 (2H, m, cyclopropaan); 1,32 (2H, m cyclopropaan); 3,07 (1H, s, -OH); 3,43 en 3,86 (beide 1H, AB-q, J= 13,1 Hz, -SCH^) en 6,8-7,3 (13H, m, aromaten).
d) 2-/ 1-(4-fluorfenyl)cyclopropyl_7-2-(4-fluorfenyl)oxiraan 10 NMR (in CDCl^): 0,6-1,2 (4H, m, cyclopropaan); 2,90 (1H, d, J=5,4 Hz); 3,08 (1H, d, J=5,4 Hz, -CH20) en 6,8-7,3 (8H, m, aromaten).
84 0 27 5 5

Claims (8)

1. Verbinding volgens formule 1, waarin en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, nitro 5 en/of ongesubstitueerd en/of met één of meer halogeen gesubstitueerd lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, lager alkoxy of lager alkylthio en/of al dan niet gesubstitueerd fenyl of fenoxy zijn, R^ waterstof of lager alkyl is,
10 R^ en Rj onafhankelijk van elkaar waterstof en/of halogeen zijn, Y CH of N is, A een polymethyleen-brug met 2-7 koolstofatomen is, en n Q of 1 is, in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of 15 van een fysiologisch, hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin a) R^ en Rj onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, nitro en/of eventueel met halogeen gesubstitueerd lager alkyl, lager alkenyl, lager alkynyl, lager alkoxy of lager alkylthio 20 en/of eventueel gesubstitueerd fenyl of fenoxy zijn, R^ waterstof of alkyl is, R^ waterstof of halogeen is, r5 halogeen is, Y CH of N is, 25. een polymethyleen-brug met 2-7 koolstofatomen is, en n 0 of 1 is, of b) Rj, R^, R^ en Rj. onafhankelijk van elkaar waterstof of halogeen zijn en R^ waterstof is, of c) en R^ waterstof zijn, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar 30 waterstof of halogeen zijn, en R^ waterstof is, of d) R. en R waterstof zijn, R0 en R onafhankelijk van elkaar 14. d F of Cl zijn en R^ waterstof is, of e) en R,. op de para-plaats staan en F cf Cl voorstellen, R^ en R4 waterstof zijn en R^ waterstof is, 35 in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat. * 8402755 si - IH-
3. Een der volgende verbindingen: l-/H4-chloorfenyl) -l-hydroxy-2- (1H-1,2,4-triazolyl-l) ethyl_7-1-(4-chloorfenyl)cyclopropaan; 1-/ 1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(1H-1,3-imidazolyl-l)ethylJ-5 1-(4-chloorfenyl)cyclopropaan; 1-/ l-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazolyl-l)ethyl_7-1-(4-chloorfenyl)cyclopentaan; 1-/ 1-(4-chloorfenyl)-1-hydroxy-2-(1Η-1,3-imidazolyl-l)ethyl_/-1-(4-chloorfenyl)cyclopentaan; 10 1-/ 1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,2,4-triazolyl-l)ethyl 7- 1-(4-chloorbenzyl)cyclopropaan ; 1-/ 1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(1H-1,3-imidazolyl-l)ethyl_7-1-(4-chloorbenzyl)cyclopropaan; 1-/ 1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(lH-l,3-imidazolyl-l)ethyl 7-15 1-(4-chloorbenzyl)cyclopentaan; 1-/ 1-(4-chloorfenyl)i-l-hydroxy-2-(1H-1,2,4-triazolyl-l)ethyl_7~ 1-(2-fluorfenyl)cyclopropaan; 1-/ 1-(4-fluorfenyl-l-hydroxy-2-(1H-1,2,4-triazolyl-l)ethyl_7-1-(4-fluorfenyl)cyclopropaan, 20 in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat.
4. 1-/ 1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(1H-1,2,4-triazolyl-l) ethyl 7-1-(4-fluorfenyl)cyclopropaan, in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of van een fysio- 25 logisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat.
5. 1-/ 1-(4-chloorfenyl)-l-hydroxy-2-(1H-1,2,4-triazolyl-l) ethyl_7-l-fenylcyclopropaan, in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat.
6. Chemotherapeutisch preparaat dat een verbin ding volgens een der conclusies 1 t/m 5 in de vorm van een vrije base of van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat daarvan.
7. Werkwijze voor het bereiden van een verbin ding volgens conclusie 1 en van de zuuradditie-zouten en de \ 8402755 ^ *·. - »5- fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare derivaten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens formule 2 laat reageren met een verbinding volgens formule 3, waarin R. t/m R_, Y, A en n de hierboven gegeven definities hebben, 1 0 5 en waarin M waterstof, een metaal of een trialkylsilylgroep is, waarna men de aldus verkregen verbinding isoleert in de vorm van de vrije base of van een zuuradditiezout of van een fysiologisch hydrolyseerbaar en aanvaardbaar derivaat.
8. Verbinding volgens formule 2 zoals gedefinieerd 10 in conclusie 7. \ 8402755 i ^ -ip Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 84.02755 Ned. voorgesteld door aanvrager dd. 24 september 1984.____ _____ ________ jTl llrMHW lll>l|ll lm || | II >J>| Uil II—m·—· ï J - -r, : 3 ii. V. Ci. i. Ü. -* · ··- f -r· - - π nHxu—— Vervang in regel 17 van blz. 4 2 4 SEP 1984 "R" door "E". 1-....... Vervang in regel 17 van blz. 5 "R^ en R·^" door "R^ en R^". Verplaats in regel 5 van blz. 8 de_7 van achter "chloorfenyl" naar achter "cyclopropyl". JKr/JvdB 8402755 __N B I ΥχΝ^ /Ax Ri, f -c i ry-Gt* Ó, M* Ri Rj CHa- 0 A Rf Ra r~J Nr M 3 8402755 Sandoz AG, te Bazel, Zwitserland. 0-3· UI ---- —------ OS-Λ^ ·» UI <0 jfl M'S-, £ V §. V “8»S Al a m cn 1 --,-0- O _ o-a m s jp ~7—- C._ .*+^ r* .1 9 u-λ ·+* r1—-“η « $ hi ί^·» CO /1 Ό >% u ^ 6 C QJ O § 2 =» org * υ N _ O j/l N _y> φ.2 o oio £ c/^- x r~ — * § o Ou ^ ^ Np 11¾ a> 1¾. JJ o n FCD 7^ <u _< * *N· I 73 ga C <f C — <· <ü CM “““" “ ” “ i-4 m m VA Ü H ' EV : L ^ ö ! Λ) g.*" ? p S -C — * c J “l™8 J o ® <n ‘£« =-35 £u o* § ••--Qr « oü-Ö-1^_>sï^5«-^-i^'2 \_y II JN G. *1 H 6 X 01 s + ^ in *“ ^ W - - J9-LQ O ? ri cn % ^6 z Sandoz AG, te Bazel, Zwitserland· 8402755 i
NL8402755A 1983-09-22 1984-09-10 Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan. NL8402755A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH515683 1983-09-22
CH515683 1983-09-22
CH634983 1983-11-28
CH634983 1983-11-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8402755A true NL8402755A (nl) 1985-04-16

Family

ID=25697104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8402755A NL8402755A (nl) 1983-09-22 1984-09-10 Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.

Country Status (14)

Country Link
AU (1) AU3339884A (nl)
BE (1) BE900594A (nl)
DE (1) DE3433553A1 (nl)
DK (1) DK450784A (nl)
ES (1) ES8601146A1 (nl)
FI (1) FI843692L (nl)
FR (1) FR2552431A1 (nl)
GB (1) GB2146987A (nl)
IL (1) IL73008A0 (nl)
IT (1) IT1199193B (nl)
LU (1) LU85551A1 (nl)
NL (1) NL8402755A (nl)
PT (1) PT79240B (nl)
SE (1) SE8404712L (nl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8429932D0 (en) * 1984-11-27 1985-01-03 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
DE3608792A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-24 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
US5268517A (en) * 1989-07-14 1993-12-07 Basf Aktiengesellschaft Stereoselective preparation of Z-1,2-diarylallyl chlorides and the conversion thereof into azolylmethyloxiranes, and novel intermediates
JP2975058B2 (ja) * 1989-07-18 1999-11-10 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規のｚ―１，２―ジアリール―アリルクロリド及びその立体配置選択的製造方法ならびにこれから製造される新規のクロルメチル―ジアリール―オキシラン
EP1467982B8 (en) 2002-01-14 2007-04-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations containing them, and uses thereof
JP2005521717A (ja) 2002-03-26 2005-07-21 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメチックス、その製造方法、その医薬組成物、及び使用
DE60318188T2 (de) 2002-03-26 2008-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003259747A1 (en) 2002-08-21 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003297471A1 (en) 2003-01-03 2004-08-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1-propanol and 1-propylamine derivatives and their use as glucocorticoid ligands
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
ES2290769T3 (es) 2003-10-16 2008-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Sintesis estereoselectiva de ciertos alcoholes substituidos con trifluormetilo.
US7795272B2 (en) 2004-03-13 2010-09-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2008525525A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グルココルチコイドミメティクス、その製法、医薬組成物及び使用
CA2671990A1 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2009256289A1 (en) 2008-06-06 2009-12-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20090312558A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
BE900594A (fr) 1985-03-18
ES536138A0 (es) 1985-11-01
LU85551A1 (fr) 1985-04-29
IT8448889A1 (it) 1986-03-21
IT8448889A0 (it) 1984-09-21
DK450784A (da) 1985-03-23
IL73008A0 (en) 1984-12-31
SE8404712L (sv) 1985-03-23
GB2146987A (en) 1985-05-01
SE8404712D0 (sv) 1984-09-20
DE3433553A1 (de) 1985-04-11
IT1199193B (it) 1988-12-30
PT79240B (en) 1986-08-08
FI843692L (fi) 1985-03-23
AU3339884A (en) 1985-03-28
FR2552431A1 (fr) 1985-03-29
ES8601146A1 (es) 1985-11-01
DK450784D0 (da) 1984-09-20
GB8423710D0 (en) 1984-10-24
FI843692A0 (fi) 1984-09-20
PT79240A (en) 1984-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8402755A (nl) Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
PL162953B1 (pl) S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h t r ia z o l u PL PL PL
JPH0415216B2 (nl)
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
NL8400730A (nl) Nieuwe azolen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik.
CZ284093A3 (en) Substituted 4-phenylpyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridines
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
HU191254B (en) Process for production of derivatives of di- and triasol-alkyl-carbonile and containing thereof medical preparatives with antimycotical effect
CA1304741C (en) Heterocyclic compounds
DK170301B1 (da) Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
FI82038C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara triazolfoereningar.
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
GB2185980A (en) Amine derivatives, processes for their production and their use
EP0151477B1 (en) 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US4737508A (en) 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
NL8300350A (nl) Benzothienylallylaminen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik als geneesmiddelen.
US4288448A (en) N-Substituted imidazole derivatives, and their use
US4002763A (en) 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof
HU190877B (en) Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds
GB2120663A (en) Allylamine derivatives, processes for their preparation and their use
US4877801A (en) 1-Aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
US4859693A (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
SE442401B (sv) Sett att framstella nya 2,4-diklorfenyl-imidazolyl-etanoner(oler)
JPS6330307B2 (nl)

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed