NL8402045A - PERCUTANEOUS PREPARATION COMPOSITION CONTAINING PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE, TOOL, SOLVENT AND A DIOL AS MODERATOR. - Google Patents
PERCUTANEOUS PREPARATION COMPOSITION CONTAINING PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE, TOOL, SOLVENT AND A DIOL AS MODERATOR. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402045A NL8402045A NL8402045A NL8402045A NL8402045A NL 8402045 A NL8402045 A NL 8402045A NL 8402045 A NL8402045 A NL 8402045A NL 8402045 A NL8402045 A NL 8402045A NL 8402045 A NL8402045 A NL 8402045A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- diol
- alkyl group
- aliphatic
- active substance
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- 1 - .- 1 -.
. $ t 4. $ t 4
Preparaat voor percutane toediening, dat fysiologisch aktieve stof, hulpmiddel, oplosmiddel en een diol als moderator bevat.Preparation for percutaneous administration, containing physiologically active substance, auxiliary, solvent and a diol as a moderator.
De uitvinding heeft betrekking op het versnellen 5 van de percutane absorptie van een fysiologisch aktieve stof (hierna kortweg "aktieve stof" genoemd).The invention relates to accelerating the percutaneous absorption of a physiologically active substance (hereinafter referred to as "active substance" for short).
Aktieve stoffen worden gewoonlijk aan de huid of slijmvliezen toegediend voor het behandelen van plaatselijke aandoeningen en systemische toediening van aktieve stoffen ge-10 schiedt gewoonlijk door het innemen van pillen of door injekties.Active substances are usually administered to the skin or mucous membranes to treat local conditions and systemic administration of active substances is usually by taking pills or injections.
Men heeft echter onlangs pogingen ondernomen tot het bewerkstelligen van systemische toediening van aktieve stoffen door plaatselijke aanbrenging op de huid of slijmvliezen. Dergelijke plaatselijke bewerkstelliging van systemische toediening heeft 15 het voordeel, dat gewenste bloedspiegels zodanig gemakkelijk kunnen worden bereikt en gehandhaafd, dat de therapieduur gemakkelijk kan worden beheerst. Aldus kan men neveneffekten ten gevolge van een overdosis van de aktieve stof voorkomen. Ook kunnen metabolisme ten gevolge van het eerst passeren van de lever en 20 maagstoornissen, die kenmerkend zijn voor bepaalde geneesmiddelen, zoals indomethacine bij orale toediening, eveneens worden vermeden.However, attempts have recently been made to effect systemic administration of active substances by topical application to the skin or mucous membranes. Such local effect of systemic administration has the advantage that desired blood levels can be easily achieved and maintained such that the duration of therapy can be easily controlled. Thus, side effects due to an overdose of the active substance can be avoided. Also, first-pass metabolism and gastric disturbances characteristic of certain drugs, such as indomethacin when administered orally, can also be avoided.
Normale huid is echter betrekkelijk impermeabel voor de meeste therapeutische middelen, omdat door percutane absorptie niet de gewenste bloedspiegels van het therapeutische 25 middel kunnen worden verkregen. De percutane absorptie van therapeutische middelen kan echter met hulpmiddelen of penetratiever-sterkers worden opgevoerd.Normal skin, however, is relatively impermeable to most therapeutic agents, since the desired blood levels of the therapeutic agent cannot be obtained by percutaneous absorption. However, percutaneous absorption of therapeutic agents can be enhanced with adjuvants or penetration enhancers.
Een van de bekendste dergelijke penetreerhulp-middelen is dimethylsulfoxyde, waarvan het gebruik in detail is 30 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.551.554, welk octrooischrift in grote trekken het gebruik voorstelt van dimethylsulfoxyde als penetreerhulpmiddel voor psychofarmacologieche geneesmiddelen, zoals benzdiazepinederivaten.One of the best known such penetrating aids is dimethyl sulfoxide, the use of which is described in detail in U.S. Pat. No. 3,551,554, which broadly proposes the use of dimethyl sulfoxide as a penetrating aid for psychopharmacological drugs, such as benzdiazepine derivatives.
Het Britse octrooischrift 1.504.302 handelt over 35 8402045 * ï é .British Patent 1,504,302 deals with 35 8402045 * é.
- 2 - sedatieve preparaten en beschrijft de toediening van sedativa door op de huid van een niet menselijk dier een sederende hoeveelheid aan te brengen van een of meer sedatieve verbindingen in verschillende penetreerhulpmiddelen, zoals koolwaterstoffen, bij-5 voorbeeld aromatische koolwaterstoffen of alkanen, alifatische halogeenkoolwaterstoffen, ketonen, esters, ethers, alkoholen, amiden of sulfonen. In dit octrooischrift wijst men erop, dat men een of meer bovengenoemde vloeistoffen in combinatie kan gebruiken, maar geeft als voorbeeld van een alifatische halogeen-10 koolwaterstof slechts tetrachloorkoolstof en als voorbeeld van een amide slechts dimethylformamide.- 2 - Sedative preparations and describes the administration of sedatives by applying to the skin of a non-human animal a sedative amount of one or more sedative compounds in various penetrating aids, such as hydrocarbons, for example aromatic hydrocarbons or alkanes, aliphatic halohydrocarbons , ketones, esters, ethers, alcohols, amides or sulfones. In this patent it is pointed out that one or more of the above liquids can be used in combination, but as an example of an aliphatic halogen-hydrocarbon only tetrachlorocarbon is given and as an example of an amide only dimethylformamide.
De Japanse octrooiaanvrage 52-148-614 (niet onderzocht) beschrijft, zonder illustrerende gegevens of verklaring, het gebruik van sulfonen^die als bijprodukten bij de aardolie-15 raffinering ontstaan, als oplosmiddelen ter versterking van het effekt van geneesmiddelen voor huidziekten en als geneesmiddel-penetratievers terkers.Japanese patent application 52-148-614 (unexamined) discloses, without illustrative data or explanation, the use of sulfones generated as byproducts in petroleum refining, as solvents to enhance the effect of drugs for skin diseases and as a drug penetration strengths.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.202.888 beschrijft absorheerbare farmaceutische preparaten, die tenminste een cardiaal 20 glycoside bevatten, dat verdund is in een drager, die een absorptie-versterkende hoeveelheid omvat van tenminste een partieel glyceride van een vetzuur van middelmatige ketenlengte.US Patent 4,202,888 describes absorbable pharmaceutical compositions containing at least a cardiac glycoside diluted in a carrier comprising an absorption enhancing amount of at least a partial glyceride of a medium chain fatty acid.
Het Amerikaanse octrooischrift 3.472.931 heeft betrekking op percutane absorptie onder gebruikmaking van 25 lagere alkylamiden en geeft voorbeelden van binaire systemen, die dimethylacetamide en ethanol, diemthylacetamide en isopropyl-alkohol en dimethylacetamide en isopropylpalmitraat omvatten.US Pat. 3,472,931 relates to percutaneous absorption using lower alkyl amides and gives examples of binary systems comprising dimethyl acetamide and ethanol, diethyl acetamide and isopropyl alcohol and dimethyl acetamide and isopropyl palmitrate.
Men geeft geen voorbeelden of een beschrijving van de combinatie van dimethylacetamide met alkoholen met hoger molekuulgewicht 30 of esters met lager molekuulgewicht.No examples or description is given of the combination of dimethyl acetamide with higher molecular weight alcohols or lower molecular weight esters.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.017.641 handelt over huidbevochtigende preparaten, die 2-pyrrolidonen bevatten, die kunnen worden gebruikt met geschikte oliën en wassen, waaronder alifatische vetzuren en alkoholen met rechte keten en met 35 ongeveer 10 tot ongeveer 20 koolstofatomen. Dit octrooischrift 8402045 ..- 3 - . « handelt echter niet over de percutane toediening van fysiologisch aktieve stoffen.U.S. Patent 4,017,641 deals with skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidones which can be used with suitable oils and waxes, including straight chain aliphatic fatty acids and alcohols, and having from about 10 to about 20 carbon atoms. This patent 8402045 ..- 3 -. Does not, however, deal with the percutaneous administration of physiologically active substances.
De Europese octrooiaanvrage 0043738 beschrijft binaire percutane toedieningssystemen, die een monoglyceride, een 5 diol of een diolether omvatten in combinatie met een tweede component, zoals een alkohol, ester, amide, of iets dergelijks.European Patent Application 0043738 discloses binary percutaneous delivery systems comprising a monoglyceride, a diol or a diol ether in combination with a second component, such as an alcohol, ester, amide, or the like.
De onderhavige uitvinding behelst veel-componenti-ge dragersystemen voor de percutane toediening van fysiologisch aktieve stoffen, die van de in de bovengenoemde stand dar techniek 10 beschreven systemen verschillen.The present invention encompasses many-component carrier systems for the percutaneous administration of physiologically active substances, which differ from the systems described in the above prior art.
Door de onderhavige uitvinding werd ontdekt, dat bepaalde veelcomponentige dragersysternen versterkte en beheerste percutane toediening van fysiologisch aktieve stoffen geven.It has been discovered by the present invention that certain multicomponent carrier systems provide enhanced and controlled percutaneous administration of physiologically active substances.
15 De drager systemen van de onderhavige uitvinding omvatten tenminste een hulpmiddel (component A), tenminste een oplosmiddel (component B) en tenminste een diol als moderator.The carrier systems of the present invention include at least one adjuvant (component A), at least one solvent (component B) and at least one diol as a moderator.
De hulpmiddelen van de onderhavige uitvinding zijn alifatische koolwaterstoffen of alifatische halogeenkool- 20 waterstoffen, alkoholesters van alifatische carbonzuren, mono- of diethers, ketonen, hogere alifatische, eenwaardige alkoholen of mengsels daarvan. Het hulpmiddel van de onderhavige uitvinding o moet een smeltpunt beneden 38 C hebben.The auxiliaries of the present invention are aliphatic hydrocarbons or aliphatic halohydrocarbons, alcohol esters of aliphatic carboxylic acids, mono- or diethers, ketones, higher aliphatic monovalent alcohols or mixtures thereof. The adjuvant of the present invention should have a melting point below 38 ° C.
De oplosmiddelen van de onderhavige uitvinding 25 zijn thioglycerolen, melkzuur of esters daarvan, cyclische ureums, verbindingen met de algemene formule 1, ver bindingen van het pyrrolidontype, amiden, lactonen of mengsels daarvan.The solvents of the present invention are thioglycerols, lactic acid or esters thereof, cyclic ureas, compounds of the general formula 1, compounds of the pyrrolidone type, amides, lactones or mixtures thereof.
Volgens de onderhavige uitvinding kan men een 30 fysiologisch, aktieve stof percutaan toedienen door deze stof te vermengen met een combinatie van component A, component B en een diol als moderator en het geheel op de huid aan te brengen.According to the present invention, a physiologically active agent can be administered percutaneously by mixing this agent with a combination of component A, component B and a diol as a moderator and applying it all over the skin.
De bovenbeschreven preparaten kunnen worden gebruikt als bases voor medische preparaten, die aktieve stoffen 35 bevatten, die op de opperhuid kunnen worden aangebracht.The above-described preparations can be used as bases for medical preparations containing active substances which can be applied to the epidermis.
8402045 ί % - 4 -8402045 ί% - 4 -
De onderhavige uitvinding geeft basispreparaten of percutane ahsorptieopvoerende combinaties van component A, component B en een diol als moderator (percutane absorptieopvoerende combinatie hierna afgekort als PAOC.) voor medische preparaten 5 voor uitwendig gebruik, die de permeabiliteit van aktieve stoffen door de huid en de percutane absorptie van aktieve stoffen opvoeren.The present invention provides base compositions or percutaneous absorption-enhancing combinations of component A, component B and a diol as moderator (percutaneous absorption-enhancing combination hereinafter abbreviated as PAOC.) For medical preparations for external use, showing the permeability of active agents through the skin and percutaneous increase absorption of active substances.
De onderhavige uitvinding geeft ook farmaceutische preparaten, die een PAOC bevatten voor uitwendig gebruik, die goede 10 permeabiliteit van aktieve stoffen door de huid en percutane absorptie van aktieve stoffen geven.The present invention also provides pharmaceutical compositions containing a PAOC for external use, which gives good permeability of active substances through the skin and percutaneous absorption of active substances.
De uitvinding "geeft ook een werkwijze voor het opvoeren van de permeabiliteit van aktieve stoffen door de huid en de percutane absorpties van aktieve stoffen onder gebruik-15 making van een PAOC van de onderhavige uitvinding.The invention also provides a method for increasing the permeability of active agents through the skin and the percutaneous absorptions of active agents using a PAOC of the present invention.
Bij een voorkeursuitvoeringsvorm bevat de combinatie van de onderhavige uitvinding, die percutane absorptie opvoert een of meer bepaalde verbindingen van het pyrrolidontype en amiden en mengsels daarvan, een of meer bepaalde alkylhaloge-20 niden, vetzuuresters, hogere alifatische eenwaardige alkoholen, koolwaterstoffen en mengsels daarvan en een of meer diolen als moderatoren.In a preferred embodiment, the combination of the present invention, which enhances percutaneous absorption, contains one or more particular compounds of the pyrrolidone type and amides and mixtures thereof, one or more specific alkyl halides, fatty acid esters, higher aliphatic monohydric alcohols, hydrocarbons and mixtures thereof, and one or more diols as moderators.
De uitvinding geeft ook PAOC's die voor een snelle en beheerste transepidermische afgifte van fysiologisch 25 aktieve stoffen bij de mens of andere dieren zorgen.The invention also provides PAOCs that provide rapid and controlled transepidermic release of physiologically active substances to humans or other animals.
De uitvinding geeft ook een dermate snelle en beheerste transepidermische afgifte, dat er geneesmiddelbloed-spiegels in het therapeutische gebied voor de behandeling van mensen of andere dieren ontstaan.The invention also provides such rapid and controlled transepidermic release that drug blood levels are created in the therapeutic area for the treatment of humans or other animals.
30 De uitvinding geeft voorts, via transepidermische afgifte bij juist ingestelde hoeveelheden zodanige betrekkelijk constante therapeutische bloedspiegels, dat neveneffekten en verlaagde therapeutische effekten, die kunnen resulteren uit grote fluctuaties in bloedspiegels over de tijd worden vermeden.The invention further provides, through transepidermic delivery at properly adjusted amounts, such relatively constant therapeutic blood levels that side effects and reduced therapeutic effects, which may result from large fluctuations in blood levels over time, are avoided.
35 De figuur is een grafiek van diazepamflux tegen 8402045 - 5 - * i tijd in uren voor verschillende preparaten van de onderhavige uitvinding en een vergelijkingspreparaat.The figure is a graph of diazepam flux at 8402045-5 hours in hours for various compositions of the present invention and a comparative composition.
Voorbeelden van component A zijn de volgende verbindingen 5 (1) Rechte, vertakte of cyclische alifatische koolwaterstoffen met 5-24 koolstofatomen, die met een of meer halogenen gesubstitueerd kunnen zijn.Examples of component A are the following compounds 5 (1) Straight, branched or cyclic aliphatic hydrocarbons with 5-24 carbon atoms, which may be substituted with one or more halogens.
Als halogeensubstituenten verdienen hroom en chloor de voorkeur.As halogen substituents, chromium and chlorine are preferred.
10 Men kan rechte of vertakte koolwaterstoffen met · 5-24 (bij voorkeur 6-18) koolstofatomen gebruiken, die verzadigd kunnen zijn of onverzadigd met bij voorkeur 1-2 onverzadigde bindingen. Bij cyclische koolwaterstoffen verdienen 6-10-ledige monocyclische of 10-I2-ledige bicyclische koolwaterstoffen de 15 voorkeur en zij kunnen gesubstitueerd zijn met verzadigde of onverzadigde alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen, zoals methyl, butyl, isopropenyl, enz.Straight or branched chain hydrocarbons with 5-24 (preferably 6-18) carbon atoms can be used, which may be saturated or unsaturated with preferably 1-2 unsaturated bonds. In cyclic hydrocarbons, 6-10 membered monocyclic or 10 -12 membered bicyclic hydrocarbons are preferred and they may be substituted with saturated or unsaturated alkyl groups of 1-4 carbon atoms, such as methyl, butyl, isopropenyl, etc.
Voorbeelden zijn met name n-pentaan, n-hexaan, n-heptaan, n-octaan, n-nonaan, n-decaan, n-undecaan, n-dodecaan, 20 n-tetradecaan, n-hexadecaan, n-octadecaan, 2-methylpentaan, 2-methylhexaan, 2,3-dimethylhexaan, 2-methylnonaan, 2,6-dimethyl-octaan, 2,2,4,4,6,8,8-hexamethylnonaan, pristaan, limoneen, ge-hydrogeneerd limoneendimeer, cyclohexaan, 1,3-dimethylcyclo-hexaan, cyclooctaan, isobutylcyclohexaan, cyclododecaan, methyl-25 dekaline, dekaline, oetylchloride, decylchloride, dodecylchloride, hexadecylchloride, dodecylbromide, diehloordodecaan, enz.Examples include n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, n-nonane, n-decane, n-undecane, n-dodecane, n-tetradecane, n-hexadecane, n-octadecane, 2 -methylpentane, 2-methylhexane, 2,3-dimethylhexane, 2-methylnonane, 2,6-dimethyl-octane, 2,2,4,4,6,8,8-hexamethylnonane, pristane, limonene, hydrogenated limonene dimer, cyclohexane, 1,3-dimethylcyclohexane, cyclooctane, isobutylcyclohexane, cyclododecane, methyl-25-decaline, decaline, ethyl chloride, decyl chloride, dodecyl chloride, hexadecyl chloride, dodecyl bromide, dichlorodecane, etc.
(2) Alkoholesters van alifatische carbonzuren met een totaal aantal koolstofatomen van 7-18, hij voorkeur 7-17.(2) Alcohol esters of aliphatic carboxylic acids with a total number of carbon atoms of 7-18, preferably 7-17.
Als alkoholrest verdienen eenwaardige alkoholen 30 met 1-6 koolstofatomen de voorkeur, zoals methylalkohol, ethyl-alkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol, n-butyalkohol, iso-butyalkohol, sac-butylalkohol, t-hutylalkohol, n-amylalkohol, iso-amylalkohol, n-hexylalkohol, enz. Verder verdienen als carbonzuur-rest vetzuren met 6-16 koolstofatomen de voorkeur en verzadigde 35 vetzuren met 8- 14 koolstofatomen verdienen de meeste voorkeur.Preferred alcohol residues are monovalent alcohols having 1-6 carbon atoms, such as methyl alcohol, ethyl alcohol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n-buty alcohol, iso-buty alcohol, sac-butyl alcohol, t-hutyl alcohol, n-amyl alcohol, iso-amyl alcohol , n-hexyl alcohol, etc. Furthermore, as carboxylic acid residue, fatty acids with 6-16 carbon atoms are preferred and saturated fatty acids with 8-14 carbon atoms are most preferred.
8402045 - 6 - ί 4'8402045 - 6 - ί 4 '
Voorbeelden van dergelijke esters zijn met name methyllauraat, ethyllauraat, Lutyllauraat, isopropylmeristaat, enz.Examples of such esters are, in particular, methyl laurate, ethyl laurate, Lutyl laurate, isopropyl meristate, etc.
(3) Mono- of diethers met 10-18 koolstofatomen.(3) Mono- or diethers with 10-18 carbon atoms.
Dit zijn met name alkylmonoethers, zoals dihexyl- 5 ether, dioctylether, methoxydodecaan, ethoxydodecaan, enz, ethers met een alicyclische groep, zoals 1,8-cineol, enz, alkyldiethers, zoals ethyleenglycoldibutylether, ethyleenglycoldioctylether, enz.In particular, these are alkyl mono ethers, such as dihexyl ether, dioctyl ether, methoxydodecane, ethoxy dodecane, etc., ethers with an alicyclic group, such as 1,8-cineol, etc., alkyl diethers, such as ethylene glycol dibutyl ether, ethylene glycol dioctyl ether, etc.
(4) Ketonen met 10-18 koolstofatomen.(4) Ketones with 10-18 carbon atoms.
Alitatische ketonen verdienen de voorkeur, 10 bijvoorbeeld 2-undecanon, 3-undecanon, 4-undecanon, 5-undecanon, 6-undecanon, 2-dodecanon, 4-dodecanon, 5-dodecanon, 7-tridecanon, enz.Alitatic ketones are preferred, for example 2-undecanon, 3-undecanon, 4-undecanon, 5-undecanon, 6-undecanon, 2-dodecanon, 4-dodecanon, 5-dodecanon, 7-tridecanon, etc.
(5) Hogere alifatische eanwaardige alkoholen met 10-26 koolstofatomen, die vertakt, recht, verzadigd, onver- 15 zadigd of cyclisch kunnen zijn en primair, secundair of tertiair kunnen zijn.(5) Higher aliphatic monovalent alcohols of 10-26 carbon atoms, which may be branched, straight, saturated, unsaturated or cyclic and may be primary, secondary or tertiary.
Voorbeelden van component B zijn de volgende verbindingen: (1) Thioglycerolen.Examples of component B are the following compounds: (1) Thioglycerols.
20 Men kan allerlei mono-, di- en trithioglycerolen gebruiken, zoals bijvoorbeeld -monothioglycerol.Various mono-, di- and trithioglycerols can be used, such as, for example, -monothioglycerol.
(2) Melkzuur en esters daarvan.(2) Lactic acid and its esters.
Als de alkoholrest in de esters verdienen eenwaardige alifatische alkoholen met 1-4 koolstofatomen de 25 voorkeur, met name melkzuur, methyllactaat, ethyllactaat, butyl-lactaat, enz.As the alcohol moiety in the esters, monovalent aliphatic alcohols of 1-4 carbon atoms are preferred, especially lactic acid, methyl lactate, ethyl lactate, butyl lactate, etc.
(3) Cyclische ureums.(3) Cyclic ureas.
5- of 6-ledige ringen verdienen de voorkeur, met name ethyleenureum, Ν,Ν-dimethylethyleenureum en de overeen- 30 Romstige propyleenureums, enz.5- or 6-membered rings are preferred, especially ethylene urea, Ν, Ν-dimethylethylene urea and the corresponding propylene ureas, etc.
(4) Verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^, en R^ elk een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, enz) of een acylgroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstel- 35 len.(4) Compounds of the general formula 1, wherein R ^, and R ^ each represent a hydrogen atom, an alkyl group of 1-4 carbon atoms (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, etc.) or an acyl group with 1 or 2 carbon atoms.
8402043 , i - 7 -8402043, i - 7 -
Voorbeelden zijn met name ureum» N-methylureum, N-ethy lureum, N-buty lureum, 1,1-dimethylureum, 1,3-dime thy lureum, 1,1,3,3-tetrame thy lureum, N-acetyl-Nf-methylureum, enz.Examples are, in particular, urea, N-methyl urea, N-ethyl urea, N-buty urea, 1,1-dimethyl urea, 1,3-dime thy lure, 1,1,3,3-tetramy lurea, N-acetyl Nf-methyl urea, etc.
(5) Verbindingen met de algemene formule 2, waarin 5 R|- een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, enz) voorstelt en n een geheel getal van 3-5 is.(5) Compounds of general formula 2, wherein 5 R | - represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms (methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, etc.) and n is an integer of 3-5 .
Voorbeelden zijn met name 2-pyrrolidon, N-methyl-pyrrolidon, N-methylpiperidon, caprolactam, N-methyleaprolactam, 10 enz.In particular, examples are 2-pyrrolidone, N-methyl-pyrrolidone, N-methylpiperidone, caprolactam, N-methyleaprolactam, etc.
(6) Verbindingen met de algemene formule 3, waarin Kg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstof-atomen (methyl, ethyl, n-propyl, enz) voorstelt en R^ en Rg elk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, met dien ver- 15 stande, dat R,, R_ en R0 in totaal tenminste 3 koolstofatomen be-vatten.(6) Compounds of the general formula 3, wherein Kg represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms (methyl, ethyl, n-propyl, etc.) and R1 and Rg each represent an alkyl group with 1-3 carbon atoms with the proviso that R 1, R 4 and R 10 contain at least 3 carbon atoms in total.
Voorbeelden zijn met name Ν,ίΙ-diethylformamide, Ν,Ν-dimethylacetamide, N,N-diethylacetamide, N,N-dimethylpropion-amide, Ν,Ν-diethylpropionamide, enz.In particular, examples include Ν, ίΙ-diethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, N, N-diethyl acetamide, N, N-dimethylpropion amide, Ν, Ν-diethylpropionamide, etc.
20 (7) Lactonen met 4-6 koolstofatomen.(7) Lactones with 4-6 carbon atoms.
Voorbeelden daarvan zijn y-butyrolacton, δ “ valerolacton, enz.Examples include y-butyrolactone, δ “valerolactone, etc.
Als reeds gezegd gebruikt men in combinatie met de aktieve stof en componenten A en B van de uitvinding een diol 25 als moderator. De diol kan een rechte of vertakte keten hebben en bevat bij voorkeur 3-8, liefst 3-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld een alifatische diol, zoals 1,2-propaandiol, 1,3-butaandiol, 2,3-butaandiol, 1,5-pentaandiol of 1,6-hexaandiol. Men kan echter ook andere diolen gebruiken.As already mentioned, in combination with the active substance and components A and B of the invention, a diol is used as a moderator. The diol can be straight or branched chain and preferably contains 3-8, most preferably 3-6 carbon atoms, for example an aliphatic diol, such as 1,2-propanediol, 1,3-butanediol, 2,3-butanediol, 1.5 pentanediol or 1,6-hexanediol. However, other diols can also be used.
30 De als moderator gebruikte hoeveelheid diol is niet onbeperkt, maar ligt bijvoorbeeld in de orde van ongeveer 10 tot ongeveer 400 gew.%, liefst van ongeveer 25 tot ongeveer 200 gew.%, op basis van het gewicht van oplosmiddelcomponent B. De resulterende combinatie van stoffen moet natuurlijk vloeibaar 35 zijn.The amount of diol used as a moderator is not unlimited, but is, for example, on the order of about 10 to about 400% by weight, most preferably from about 25 to about 200% by weight, based on the weight of solvent component B. The resulting combination of substances must of course be liquid.
8402045 - 8 -8402045 - 8 -
De moderator vermindert de werking van componenten A en B van de onderhavige uitvinding, wat een middel verschaft voor verdere regeling van de ahsorptiesnelheid van de aktieve stof.The moderator reduces the action of components A and B of the present invention, providing a means of further controlling the rate of absorption of the active agent.
5 Grotere hoeveelheden moderator verminderen de aktieve stofflux, terwijl kleinere hoeveelheden moderator de snelheid van de aktieve stofflux vergeleken bij grotere hoeveelheden opvoeren.Larger amounts of moderator reduce the active flux, while smaller amounts of moderator increase the rate of active flux compared to larger amounts.
De moderator voert natuurlijk percatune absorptie 10 volgens de onderhavige uitvinding niet op, maar vermindert, eerder in alle hoeveelheden, de snelheid van de percutane absorptie, welk effekt in de techniek niet voorzien was.The moderator, of course, does not enhance percatune absorption 10 of the present invention, but rather, in all amounts, reduces the rate of percutaneous absorption which was not anticipated in the art.
Daarenboven zijn er bepaalde PAOC’s van de uitvinding, die de meeste voorkeur verdienen en deze worden nu onder 15 besproken.In addition, there are certain most preferred PAOCs of the invention and these are now discussed under 15.
Het is niet zeker of de combinatie van de uitvinding, die de meeste voorkeur verdient, een versterkte percutane absorptie geeft, maar de gegevens, die zijn verkregen, wijzen erop, dat er een synergistisch effekt optreedt tussen componenten A en 20 B, dat desgewenst passend kan worden gemodereerd door verandering van de hoeveelheid moderator.It is not certain whether the most preferred combination of the invention provides enhanced percutaneous absorption, but the data obtained indicates that there is a synergistic effect between components A and 20 B, which is appropriate if desired can be moderated by changing the amount of moderator.
Stoffen als de verbindingen van het pyrrolidon-type en amiden vervullen in beginsel een oplosmiddelfunktie en stoffen als alkylhalogeniden, vetzuuresters, hogere alifatische 25 eenwaardige alkohölen en alifatische koolwaterstoffen dienen als hulpmiddelen, die de solvaterende werking van het oplosmiddel opvoeren. Verder wordt aangenomen, dat de oplosmiddelen de aktieve stof dragen, terwijl daarentegen de hulpmiddelen hët stratum corneum openen. Het is echter niet de bedoeling aan enige theorie gebonden 30 te zijn en de uitdrukkingen "oplosmiddel” en "hulpmiddel" worden alleen gebruikt voor het maken van een onderscheid tussen de twee groepen stoffen, die hier in combinatie moeten worden gebruikt .Substances such as the compounds of the pyrrolidone type and amides in principle fulfill a solvent function and substances such as alkyl halides, fatty acid esters, higher aliphatic monohydric alcohols and aliphatic hydrocarbons serve as auxiliaries, which increase the solvating action of the solvent. It is further believed that the solvents carry the active agent, whereas the auxiliary agents open the stratum corneum. However, it is not intended to be bound by any theory and the terms "solvent" and "vehicle" are used only to distinguish between the two groups of substances to be used in combination here.
De als component A de meeste voorkeur verdienende 35 hulpmiddelen van de uitvinding zijn een of meer alkylhalogeniden, 8402045 - 9 -The most preferred auxiliaries of the invention as component A are one or more alkyl halides, 8402045-9.
* V* V
vetzuuresters, hogere alifatische eenwaardige alkoholen, alifa-tische koolwaterstoffen en mengsels daarvan.fatty acid esters, higher aliphatic monovalent alcohols, aliphatic hydrocarbons and mixtures thereof.
Van de alkylhalogeniden verdienen de verbindingen met 8-16 koolstof atomen de meeste voorkeur, terwijl de chloriden 5 de voorkeur verdienen. Alkylbromiden en -jodiden zijn goed bruikbaar, maar alkylbromiden en alkyl jodiden hebben neiging tot instabiliteit. Hen kan .ook alkylfluoriden gebruiken.Of the alkyl halides, the compounds with 8-16 carbon atoms are most preferred, while the chlorides are preferred. Alkyl bromides and iodides are useful, but alkyl bromides and alkyl iodides tend to instability. They can also use alkyl fluorides.
De alkylrest kan recht of vertakt en cycloali-fatiseh of onderzadigd zijn, zodat men bijvoorbeeld alkanen en 10 alkenen kan gebruiken.The alkyl radical can be straight or branched and cycloaliphatic or unsaturated, so that, for example, alkanes and olefins can be used.
Van alkylhalogeniden, die de meeste voorkeur verdienen, worden later voorbeelden gegeven.Most preferred alkyl halides are given later.
De alifatische koolwaterstoffen hebben liefst 10-18 koolstofatomen. Zij kunnen recht of vertakt en cycloali-15 fatisch of onverzadigd zijn en men kan bijvoorbeeld alkanen en alkenen gebruiken.The aliphatic hydrocarbons preferably have 10-18 carbon atoms. They can be straight or branched and cycloalic-15 fatal or unsaturated and, for example, alkanes and olefins can be used.
De vetzuuresters kunnen goed worden voorgesteld door de formule RjCOOR^, waarbij Rj de zuurrest en R2 de alkohol-rest voorstelt. Liefst bedraagt het totaal aantal koolstofatomen 20 in Rj en R2 10-17.The fatty acid esters are well represented by the formula RjCOOR ^, where Rj represents the acid residue and R2 represents the alcohol residue. Most preferably, the total number of carbon atoms in Rj and R2 is 10-17.
Rj en R2 kunnen recht, vertakt, verzadigd of onverzadigd zijn.R 1 and R 2 can be straight, branched, saturated or unsaturated.
Hogere eenwaardige alkoholen, die de voorkeur verdienen, zijn de alifatische eenwaardige alkoholen met 12-24 25 koolstofatomen. De alifatische eenwaardige alkoholen kunnen vertakt, recht, verzadigd, onverzadigd of cyclisch zijn.Preferred higher monovalent alcohols are the aliphatic monovalent alcohols having 12-24 carbon atoms. The aliphatic monovalent alcohols can be branched, straight, saturated, unsaturated or cyclic.
De oplosmiddelen, die als component B de meeste voorkeur verdienen^ zijn de verbindingen van het pyrrolidontype en de amiden.The most preferred solvents as component B are the compounds of the pyrrolidone type and the amides.
30 De pyrrolidonen zijn liefst alkylpyrrolidonen met de formule 4, waarin Rj een alkylgroep met tot 4 koolstofatomen is en n 3-5 is.The pyrrolidones are most preferably alkylpyrrolidones of the formula 4, wherein R 1 is an alkyl group having up to 4 carbon atoms and n is 3-5.
De amiden hebben liefst de formule 5, waarin R2 waterstof of een alkylgroep met tot 3 koolstofatomen kan zijn 35 en R^ en R^ een alifatische groep met tot 3 koolstofatomen kunnen 8402045 •i u.Preferably, the amides are of formula 5, wherein R 2 may be hydrogen or an alkyl group having up to 3 carbon atoms and R 2 and R 2 may be an aliphatic group having up to 3 carbon atoms.
-10- zijn.-10-.
De basispreparaten, van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid door component A in component B toe te voegen en daarna de als moderator gebruikte diol bij te mengen. De volg-5 orde van menging is niet belangrijk. De te gebruiken hoeveelheid component A bedraagt in het algemeen 0,1-80 gew.%, berekend op het totale gewicht van componenten A en B, bij voorkeur 0,5-50 gew.%. Voorkeurshoeveelheden diol zijn eerder gegeven. Men kan natuurlijk farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels, zoals water, 10 enz, aan de basispreparaten toevoegen.The base compositions of the present invention can be prepared by adding component A into component B and then mixing in the diol used as a moderator. The order of mixing is not important. The amount of component A to be used is generally 0.1-80% by weight, based on the total weight of components A and B, preferably 0.5-50% by weight. Preferred amounts of diol have been previously given. Of course, pharmaceutically acceptable additives such as water, etc. can be added to the base formulations.
De farmaceutische preparaten voor plaatselijke aanbrenging van de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid door aktieve stoffen met bovenbeschreven preparaat te vermengen.The topical pharmaceutical compositions of the present invention can be prepared by mixing active substances with the above-described composition.
Er bestaat geen bijzondere grens aan de te gebruiken aktieve 15 stoffen mits de aktieve stoffen systemisch aktief zijn en per-cutaan kunnen worden aangebracht.There is no particular limit to the active substances to be used, provided that the active substances are systemically active and can be applied percutaneously.
Voorbeelden van aktieve stoffen zijn met name benzdiazepinen (bijvoorbeeld diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, fludiazepam, clonazepam), diuretica (bijvoorbeeld 20 thiaziden (bijvoorbeeld bendroflumethiazide, polythiazide, methy-cylothiazide, trichloormethiazide, cyclopenthiazide, bentylhydro-chloorthiazide, hydrochloorthiazide, bumetanide), antihypertensia (bijvoorbeeld clonidine), antihistamica (bijvoorbeeld aminoethers (bijvoorbeeld difenhydramine, carbinoxamide, difenylpyraline), 25 ethyleendiaminen (bijvoorbeeld fenbenzamine), monoaminen (bijvoorbeeld chloorfenylaminen), nietsteroide antiinflammatoire middelen (bijvoorbeeld indomethacine, ibuprofen, ibufenac, alclo-fenac, diclofenac, mefenaminezuur, flurbiprofen, flufenanri.nezuur, ketoprofen), antitumor middelen (bijvoorbeeld 5-fluoruracil, 30 l-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, cytarabine, floxuridine). Steroide antiinflammatoire middelen (bijvoorbeeld cortison, hydrocortison, prednisolon, predonison, triamcinolon, hexamethason, betamethason), antiepileptica (bijvoorbeeld ethosuximide), anti-arrythmica (bijvoorbeeld ajmaline, burajmalin. pindolol, propano-35 lol, quinidine), psychotropica (bijvoorbeeld clofluperol, triflu- 8402045 -11- V * peridol, haloperidol» moperone), scopolaminen, (bijvoorbeeld methylscopolamine, butylscopolamine), metoclopramide, chlorproma— zine, atropinen (bijvoorbeeld methylatropinehromide, methylaniso-tropinebromide), vaculair dilatoire middelen, (bijvoorbeeld iso-5 sorbidedinitraat, nitroglycerine, pentaerytritoltetranitraat, propanylnitraat, dipyridamol), antibiotica bijvoorbeeld tetracycli-nen (Bijvoorbeeld tetracycline, oxytetracycline, metacycline, doxycycline, minocycline), chloramphenicolen, eryromycinen) enz.Examples of active substances are in particular benzdiazepines (for example diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, fludiazepam, clonazepam), diuretics (for example 20 thiazides (for example bendroflumethiazide, polythiazide, methylchlorothiazide, cyclopthiazide, cyclopenthiazide, cyclopenthiazide) , antihypertensia (eg clonidine), antihistamics (eg aminoethers (eg diphenhydramine, carbinoxamide, diphenylpyraline), ethylenediamines (eg phenbenzamine), monoamines (eg chlorphenylamines), non-steroidal anti-inflammatory drugs (eg indomethacin, ibuprofen, ibuprofen) mefenamic acid, flurbiprofen, flufenanrine acid, ketoprofen), anti-tumor agents (eg 5-fluorouracil, 30 l- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil, cytarabine, floxuridine) Steroid anti-inflammatory drugs (eg cortisone, hydrocortisone, prednisolone, predison triamcinolone, hexamethasone, betamethasone), antiepileptics (eg ethosuximide), antiarrhythmics (eg ajmaline, burajmalin. pindolol, propano-35 lol, quinidine), psychotropics (e.g. clofluperol, triflu- 8402045 -11-V * peridol, haloperidol »moperone), scopolamines, (e.g. methylscopolamine, butylscopolamine), metoclopramide, chloropromazine, atropines (e.g. methylatropine methylanisotropin bromide), vacular dilatants, (e.g., iso-sorbide dinitrate, nitroglycerin, pentaerythritol tetranitrate, propanyl nitrate, dipyridamole), antibiotics, for example, tetracycline (e.g., tetracycline, oxytetracycline, metacycline, doxycycline, chloramphenolcycline), chloramphenol.
De uitvinding kan ook worden toegepast bij de percutane toe-10 diening van peptiden, zoals LH-RH, insuline, enz. Natuurlijk kan men farmaceutisch aanvaardbare zouten, zoals het hydrochloride, het natriumzout, het kaliumzout en het nitrobromide gebruiken.The invention can also be used in the percutaneous administration of peptides, such as LH-RH, insulin, etc. Of course, pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride, the sodium salt, the potassium salt and the nitrobromide can be used.
Aangezien de onderhavige uitvinding van bijzondere toepassing is ten aanzien van benzodiazepinen worden deze 15 onder nader Besproken. De voorkeur gaat in het bijzonder uit naar Benzodiazepinen met het benzodiazepineskelet met de formule 6, waarin X, Cl, Br of NO^ is en ? een groep met een der formules 7, 8, 9 of 10 is, 20 met wisselende graden van onverzadiging en sub stitutie op de plaatsen 1, 2, 3, 4 en 5 en wel als volgt: a) 1,2 en 4, 5 zijn onverzadigd, Rj en R^ zijnSince the present invention has particular application to benzodiazepines, these are discussed in more detail below. Particular preference is given to Benzodiazepines with the benzodiazepine skeleton of the formula 6, wherein X, Cl, is Br or NO 2 and a group of any of formulas 7, 8, 9 or 10 is 20 with varying degrees of unsaturation and substitution in positions 1, 2, 3, 4 and 5 as follows: a) 1,2 and 4, 5 are unsaturated, Rj and R ^ are
H, R is R (R is H of CHJ en N-Z is N —> 0. i / JH, R is R (R is H or CHJ and N-Z is N -> 0. i / J
\ 25 R' b) 1, 2 zijn verzadigd en 4, 5 zijn onverzadigd,\ 25 R 'b) 1, 2 are saturated and 4, 5 are unsaturated,
Rg is H of OH, -R^ is -H of =0 of =N*, Rj is (R is H,Rg is H or OH, -R ^ is -H or = 0 or = N *, Rj is (R is H,
NN
SS
30 CH3, of CH2-<3 ), of CH2-CH2-N(C2H5)2 of Rj is C(R)-N* (R is H of CH_) en is op de wijze van formule 11 aan R„ gebonden via M " (een enkele binding).CH 3, or CH 2 - <3), or CH 2 -CH 2 -N (C 2 H 5) 2 or R 1 is C (R) -N * (R is H or CH 2) and is bonded to R 4 in the manner of formula 11 via M "(a single bond).
c) 1, 2 en 4, 5 zijn verzadigd, R^ is H, -R2 is =0, R^ is H en plaatsen 4 en 5 vormen een tweede ringsysteem 35 als weergegeven in formule 12, waarin R en Rj H en CH^ zijn.c) 1, 2 and 4, 5 are saturated, R ^ is H, -R2 is = 0, R ^ is H and positions 4 and 5 form a second ring system as shown in formula 12, wherein R and Rj are H and CH ^ be.
0402045 -12-0402045 -12-
Voorbeelden van henzodiapinen, die men percutaan kan toedienen onder gebruikmaking van de aktieve stof/penetratie-hulpmiddelcomhinatie van de onderhavige uitvinding zijn; 5 a) Chloordiazepoxyde; 7-Chloor-2-methylamino-5-fenyl-3H-l, 4- henzodiazepine-4-oxyde b) Diazepam; 7-Chloor-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H- 1.4- benzodiazepine-2-on c) Oxazepam: 7-Chloor-l,3-dihydro-3-h.ydroxy-5-fenyl-2H- 10 1,4-benzodiazepine-2-on d) Temazepam; 7-Chloor-l,3-dihydro-3-hydroxy-l-methy1-5- 2H-1,4-benzodiazepine-2-on e) Lorazepam; 7-Chloor-5-(o-chloorfenyl)-1,3-dihydro-3- hydroxy-2H-1,4-benzodiazepine-2-on 15 f) Prazepam; 7-Chloor-l-cyclopropylmethyl-l,3-dihydro- 5- feny 1-2H-1,4-benzodiazepine-2-on g) Fludiazepam; 7-Chloor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-l- methyl-2H-l,4-benzodiazepine-2-on h) Flurazepam; 7-Chloor-l-(2-(dimethylamino)ethyl)-5_ 20 (o-fluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo- diazepine-2-on i) Medazepam; 7-Chloor-2,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-lH- 5.4- benzodiazepine j) Bromazepam; 7-Broom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepine- 25 -2(lH)-on k) Nitrazepam; 1,3-Dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzo- diazepine-2-on l) Nimetazepam; l-Methyl-7-nitro-5-fenyl-l,3-dihydro-2H- 1.4- benzodiazepine-2-on 30 m) Clonazepam; 5-(o-Chloorfenyl)-7-nitro-lïï-l,4-benzo diazepine- 2 (3ïï)-on n) Flunitrazepam; 5-(o-Fluorfenyl)-l,3-dihydro-l-methy1-7- nitro-2H-l,4-benzodiazepine-2-on o) Estazolam; 8-Chloor-l ,6-fenyl-4H-s-triazolo-(4,3-i^ii/) 35 (1,4)-benzodazepine 8402045 -13- p) Triazolam; 8-Chloor-6-(o-chloorfenyl)-l-methyl-4H-s- triazolo(4,3-a) (1,4)-benzodiazepine q) Alprazolam; 8-Chloor-l-methyl-6-fenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a.) (1,4)-benzodiazepine 5 r) Oxazolam; 10-Chloor-2,3,5,6,7,nb-hexahydro-2-methyl- llb-fenyIbenzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4b-oxazol-6-on s) Cloxazolam; IO-Chloor-1lb-(o-chloorfenyl)-2,3,5,6,7, 1Ib-hexahydrobenzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4-10 b)oxazol-6-on £} Haloxazolam; 10-Broom-llh-(o-fluorfenyl)-2,3,7,11b- tetrabydro-oxazolo(3,2,-d)(1,4)benzodia-zepine-6 (5H)-onExamples of henzodiapines that can be administered percutaneously using the active agent / penetration aid combination of the present invention are; A) Chlordiazepoxide; 7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-henzodiazepine-4-oxide b) Diazepam; 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one c) Oxazepam: 7-Chloro-1,3-dihydro-3-h-hydroxy-5-phenyl -2H-1,4-benzodiazepine-2-one d) Temazepam; 7-Chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-2H-1,4-benzodiazepine-2-one e) Lorazepam; 7-Chloro-5- (o-chlorophenyl) -1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 15 f) Prazepam; 7-Chloro-1-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-5-pheny 1-2H-1,4-benzodiazepine-2-one g) Fludiazepam; 7-Chloro-1,3-dihydro-5- (2-fluorophenyl) -1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one h) Flurazepam; 7-Chloro-1- (2- (dimethylamino) ethyl) -5-20 (o-fluorophenyl) -1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one i) Medazepam; 7-Chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-5,4-benzodiazepine j) Bromazepam; 7-Bromo-5- (2-pyridyl) -3H-1,4-benzodiazepine-25-2 (1H) -one k) Nitrazepam; 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one l) Nimetazepam; 1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 30m) Clonazepam; 5- (o-Chlorophenyl) -7-nitro-l-1,4-benzo diazepine-2 (3-i) -one n) Flunitrazepam; 5- (o-Fluorophenyl) -1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one o) Estazolam; 8-Chloro-1,6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-1,1 (ii)) (1,4) -benzodazepine 8402045 -13-p) Triazolam; 8-Chloro-6- (o-chlorophenyl) -1-methyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (1,4) -benzodiazepine q) Alprazolam; 8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- (4,3-a.) (1,4) -benzodiazepine r) Oxazolam; 10-Chloro-2,3,5,6,7, nb-hexahydro-2-methyl-11b-phenylbenzo (6,7) -1,4-diazepino (5,4b-oxazol-6-one s) Cloxazolam; 10-Chloro-1lb- (o-chlorophenyl) -2,3,5,6,7,1Ib-hexahydrobenzo (6,7) -1,4-diazepino (5.4-10 b) oxazol-6-one £ } Haloxazolam; 10-Bromo-11h- (o-fluorophenyl) -2,3,7,11b-tetrabydrooxazolo (3,2, -d) (1,4) benzodia-zepine-6 (5H) -one
De speciale voorkeur verdienen benzodiazepinen 15 b), e), i), k), 1), n) en o).Especially preferred are benzodiazepines b), e), i), k), 1), n) and o).
De te vermengen hoeveelheid aktieve stof of stoffen moet voldoende zijn voor het bereiken van het gewenste farmaceutische effekt, dat wisselt met het soort aktieve stoffen, 20 het lichaamsgewicht van de patient, de symptomen, enz. De hoeveelheid kan dus afhankelijk van deze omstandigheden worden gekozen. Het verdient in het algemeen de voorkeur de aktieve stoffen te gebruiken in een hoeveelheid van 0,01-50 gew.%, liever van 0,05-10 gew.%, berekend op de totale hoeveelheid component A en compo-25 nent B.The amount of active substance or substances to be mixed must be sufficient to achieve the desired pharmaceutical effect, which varies with the type of active substances, the body weight of the patient, the symptoms, etc. The amount can thus be chosen depending on these circumstances. . It is generally preferred to use the active substances in an amount of 0.01-50% by weight, more preferably 0.05-10% by weight, based on the total amount of component A and component B.
De toe te dienen doses aktieve stoffen kan worden geregeld door vergroting of verkleining van het huidoppervlak, waarop de farmaceutische preparaten worden aangebracht. Dienovereenkomstig is de hoeveelheid aktieve stof niet noodzakelijker-30 wijze tot de bovenbeschreven hoeveelheden beperkt.The doses of active substances to be administered can be controlled by increasing or decreasing the surface of the skin to which the pharmaceutical preparations are applied. Accordingly, the amount of active material is not necessarily limited to the amounts described above.
Met toenemende concentraties aktieve stof worden natuurlijk toenemende hoeveelheden aktieve stof door de patient geabsorbeerd. De volgende discussie wordt gegeven aan de hand van bloedspiegels aan geneesmiddel (ng/nl plasma), die afhanke-35 lijk zijn van het totale behandelde huidoppervlak, daar de geab- 8402045 -14- sorbeerde hoeveelheid aktieve stof nagenoeg lineair toeneemt met het oppervlak.With increasing concentrations of active substance, increasing amounts of active substance are of course absorbed by the patient. The following discussion is given on the basis of blood levels of drug (ng / nl plasma), which depend on the total treated skin surface, as the amount of active substance absorbed increases almost linearly with the surface.
Voor een constant toepassingsgebied en een constante absolute hoeveelheid hulpmiddel is de bloedspiegel aan 5 aktieve stof op elk gegeven tijdstip een funktie van de aktieve stofconcentratie in het preparaat. Dat wil zeggen toenemende aktieve stofconcentraties in het preparaat resulteren in snellere penetratie van aktieve stof en hogere bloedspiegels.For a constant range of application and a constant absolute amount of vehicle, the blood level of active substance at any given time is a function of the active substance concentration in the composition. That is, increasing active substance concentrations in the composition result in faster active substance penetration and higher blood levels.
Een andere in aanmerking te nemen faktor is, 10 dat de geabsorbeerde hoeveelheid aktieve stof afhangt van de plek van aanbrenging, bijvoorbeeld schedel, ventrale onderarm, achter het oor, borst, enz. Men kiest met name een bloedvatenrijk gebied uit.Another factor to consider is that the amount of active substance absorbed depends on the application site, for example, skull, ventral forearm, behind the ear, chest, etc. Particularly, a blood vessel rich region is selected.
Voor de meeste toepassingen ligt de aktieve 15 stofconcentratie in de PAOC in het algemeen in de orde van 0,01- 50 %, berekend op componenten A en B en de aangebrachte hoeveelheid 2 PAOC bedraagt, ongeveer 0,1-100 mg/cm en het totale aaribrengings-gehiedj dat. therapeutische bloedspiegels aan de gewenste aktieve Stof oplevert ligt in de orde van ongeveer 0,5 tot ongeveer 100 on 2 20 cm .For most applications, the active substance concentration in the PAOC is generally on the order of 0.01-50%, calculated on components A and B, and the amount of 2 PAOC applied is about 0.1-100 mg / cm and the total range of comments. therapeutic blood levels to the desired active substance is in the order of about 0.5 to about 100 to 20 cm.
Deze trajekten zijn echter niet als limitatief te beschouwen.However, these ranges cannot be considered exhaustive.
In het algemeen benadert de snelheid van de trans-epidermale absorptie van aktieve stof de snelheid van orale ab-25 sorptie, afhankelijk van de eerder besproken faktoren (aard en hoeveelheid PAOC, aktieve stofconcentratie in het preparaat en omvang van het behandelde huidoppervlak). Aldus worden bloed-spiegelpieken aan aktieve stof langzamer of met dezelfde snelheid bereikt en bereiken ongeveer dezelfde hoogte als bij orale toe-30 diening. Eventueel kan de bloedspiegel aan aktieve stof, die bereikt is door eenmalige toediening van een orale dosis langere tijd worden gehandhaafd door daaropvolgende percutane toediening van aktieve stof. In het laatste geval kan de aanvankelijke oraaldosis kleiner zijn dan de normale therapeutische oraaldosis, 35 zodat neveneffekten, die gepaard gaan met hogere dan minimale the- 8402045 -15- rapeutische bloedspiegels en door een verlaagde oraaldosxs worden opgeroepen door daaropvolgende transepidermale toediening met de juiste snellieid, op hetzelfde peil kunnen worden gehouden.In general, the rate of trans-epidermal absorption of active agent approaches the rate of oral absorption, depending on the factors discussed previously (nature and amount of PAOC, active agent concentration in the composition and size of the treated skin surface). Thus, blood mirror peaks of the active agent are reached more slowly or at the same rate and reach about the same height as with oral administration. Optionally, the blood level of active agent achieved by single administration of an oral dose can be maintained for a longer period by subsequent percutaneous administration of active agent. In the latter case, the initial oral dose may be less than the normal therapeutic oral dose, so that side effects associated with higher than minimal therapeutic blood levels are evoked by lowered oral doses by subsequent transepidermal administration with the appropriate rapidity. can be maintained at the same level.
Therapeutische oraaldoses van diazepam produceren 5 hij de mens bloedspiegels van ongeveer 100 ng/ml plasma (S.A.Therapeutic oral doses of diazepam produce human blood levels of approximately 100 ng / ml plasma (S.A.
Kaplan, M.L. Jack, K. Alexander, en R.E. Weinfield, J. Pharm. Sci., 62, 1789-1796 (1973)). Een dergelijke bloedspiegel kan gemakkelijk door percutane toediening volgens de onderhavige uitvinding worden bereikt en heeft farmacologische (gedrags) tekenen van therapeu-10 tisch effekt bij benaderde diermodellen voor de mens, bijvoorbeeld de rhesusaap.Kaplan, M.L. Jack, K. Alexander, and R.E. Weinfield, J. Pharm. Sci., 62, 1789-1796 (1973)). Such blood levels can be easily achieved by percutaneous administration according to the present invention and have pharmacological (behavioral) signs of therapeutic effect in approximate animal models for humans, eg Rhesus monkey.
De uitvinding is van toepassing op zoogdieren in het algemeen en in het bijzonder op de mens en huisdieren, zoals runderen, schapen, paarden, honden, katten, enz.The invention is applicable to mammals in general and in particular to humans and pets, such as cattle, sheep, horses, dogs, cats, etc.
15 Het farmaceutische preparaat van de onderhavige uitvinding wordt op de opperhuid toegediend als een eenvoudig mengsel of als een medisch preparaat voor toevoeging van bekende farmaceutisch aanvaardbare, derde componenten in de vorm van oplossingen, zalven (pasta met inbegrip van cremes en gelen), 20 lotions, kleefbanden, pleisters, enz.The pharmaceutical composition of the present invention is applied to the epidermis as a simple mixture or as a medical preparation for addition of known pharmaceutically acceptable third components in the form of solutions, ointments (paste including creams and gels), 20 lotions , adhesive tapes, plasters, etc.
Zo kunnen oplossingen bijvoorbeeld eenvoudigweg de aktieve stof bevatten, die is opgelost in de PAOC, met eventuele componenten, bijvoorbeeld glycerol en de oplossingen kunnen zijn opgenomen in absorbentia, bijvoorbeeld een gaas, poreus 25 membraan, enz.For example, solutions may simply contain the active agent dissolved in the PAOC, with optional components, eg glycerol, and the solutions may be contained in absorbents, eg gauze, porous membrane, etc.
Zalven, gelen of cremes kunnen gebruikelijke bestanddelen (bijvoorbeeld polyethyleenglycol en hydroxypropyl-cellulose, enz) bevatten teneinde een dergelijk preparaat te vormen en het preparaat kan op rugmateriaal zijn uitgestseken, 3Q bijvoorbeeld een kunst&tof-folie.Ointments, gels or creams may contain conventional ingredients (e.g. polyethylene glycol and hydroxypropyl cellulose, etc.) to form such a composition and the composition may be protruded onto backing material, e.g., a plastic film.
Insgelijks kunnen pleisters of kleefbanden de aktieve stof en de PAOC bevatten in een kleefbasis, bijvoorbeeld acrylpolymeren of andere synthetische gommen.Likewise, plasters or adhesive tapes may contain the active agent and the PAOC in an adhesive base, for example, acrylic polymers or other synthetic gums.
De boven opgesomde componenten moeten in wezen 35 inert zijn in het systeem en het effekt van de PAOC niet vergroten 3402045 *' »jr -16- of verkleinen.The components listed above should essentially be 35 inert in the system and should not increase or decrease the effect of the PAOC 3402045 * jr -16-.
De PAOC kan aan een dergelijk preparaat naar wens in wisselende hoeveelheden worden toegevoegd, in het algemeen van 10-99 gew.%.The PAOC can be added to such a composition as desired in varying amounts, generally from 10-99% by weight.
5 Bij het ontwikkelen van de onderhavige uit vinding gebruikte men zowel diffusiecellen als een diermodel. De diffusiecelmethoden gaven een kwalitatieve vaststelling van het aktieve stof/POAC effekt op percutane absorptie. De diermodelproef met de rhesusaap geeft ook een aanvaardbaar farmakokinetisch 10 model voor de mens als aangegeven in J. Soc. Cosmet. Chem., 30, 297-307. sept./okt. 1979 en Toxicol. Appl. Pharmacol. , 32, 394-398, 1975.In developing the present invention, both diffusion cells and an animal model were used. The diffusion cell methods gave a qualitative assessment of the active substance / POAC effect on percutaneous absorption. The rhesus monkey animal model test also provides an acceptable pharmacokinetic model for humans as indicated in J. Soc. Cosmet. Chem., 30, 297-307. Sept. / Oct. 1979 and Toxicol. Appl. Pharmacol. , 32, 394-398, 1975.
Experimenteel gedeelte.Experimental part.
1515
Onderzoekingen op huidpenetratie in vitro volgens de diffusiecel-methode.In vitro skin penetration studies using the diffusion cell method.
Men gebruikte rattehuiden van volledige dikte hij de diffusiecelmethode van Michaels, AlChE Journal, 21 (5), 20 985-996, 1975. De rattehuid werd in vertikale stand in de diffusie- cel aangebracht, tussen het stroomopwaartse en het stroomafwaartse 2 compartiment en het blootgestelde huidgebied was ongeveer 4,15 cm .Full thickness rat skins were used in the diffusion cell method of Michaels, AlChE Journal, 21 (5), 2085-996, 1975. The rat skin was placed vertically in the diffusion cell, between the upstream and downstream 2 compartments and the exposed skin area was about 4.15 cm.
De huid was uitgesneden uit het afgeschoren buik-gedeelte van mannelijke albinoratten van 250-300 g en gewassen met 25 normale zoutoplossing waarna men het subcutane vet zorgvuldig met een schaar had verwijderd.The skin was excised from the shaved abdominal portion of 250-300 g male albino rats and washed with normal saline and the subcutaneous fat was carefully removed with scissors.
Men bracht de aktieve stof/PAOC-oplossing van bekende concentratie in het bovenste compartiment van de cel, dat was blootgesteld aan de epitheelzijde van de huid en bracht 30 een normale zoutoplossing in het onderste compartiment.The active substance / PAOC solution of known concentration was introduced into the upper compartment of the cell exposed to the epithelial side of the skin and normal saline was introduced into the lower compartment.
De penetratiesnelheid werd bij 30° C in een thermostatisch bad onderzocht. Op gezette tijden onttrok men monsters aan het onderste compartiment die men vervolgens volgens standaardanalysemethoden op aktieve stofconcentratie analyseerde.The penetration rate was examined in a thermostatic bath at 30 ° C. Samples were withdrawn from the bottom compartment at set times and then analyzed for active substance concentration by standard analysis methods.
35 Eventueel kan men ook de beperkte dosismethode van ©4 02 0 4 5 -17-35 If necessary, the limited dose method of © 4 02 0 4 5 -17-
Franz, Curr. Prohl. Dermatol., Vol. 7, p. 58-68 (Karger, Basel, 1978) volgen, waarbij men de ratteimid horizontaal aanbrengt in een diffusieeelinricbting en bet blootgestelde buidgedeelte onge-2 veer0,7cm bedraagt.Franz, Curr. Prohl. Dermatol., Vol. 7, p. 58-68 (Karger, Basel, 1978), wherein the ratteimid is applied horizontally in a diffusion device and the exposed bottom portion is approximately 0.7 cm.
5 Men bracht de aktieve stof/PAOC oplossing van bekende concentratie in het stroomopwaartse compartiment, waaraan de epitheelzijde van de buis was blootgesteld en bracht een normale zoutoplossing in bet stroomafwaartse compartiment.The active substance / PAOC solution of known concentration was introduced into the upstream compartment to which the epithelial side of the tube was exposed and normal saline was introduced into the downstream compartment.
10 Proef in vivo op rhesusaap.10 Experiment in rivo for rhesus monkey.
Desgewenst kan men een in vivo proef op een rhesusaap als onderbescbreven ook voor bet bepalen van het effekt van de PAOC/diolcomhinaties van de onderhavige uitvinding gebruiken.If desired, an in vivo experiment on a rhesus monkey as described below can also be used to determine the effect of the PAOC / diol combinations of the present invention.
15 Men kan als proefdieren mannelijke rbesusapen van 10-14 kg gebruiken. 24 Uur voor aanbrengen van het geneesmiddel wordt een geschikt gebied van de borst van de aap afgeschoren,Male rbesus monkeys weighing 10-14 kg can be used as test animals. 24 hours before application of the drug, a suitable area of the monkey's chest is shaved,
Geneesmiddelpreparaten, die de PAOC bevatten, 20 worden op een bepaald gebied van de borst aangebracht. De aap wordt in een stoel vastgebonden teneinde te voorkomen dat hij zijn borst aanraakt.Drug formulations containing the PAOC are applied to a specific area of the breast. The monkey is tied in a chair to prevent it from touching its chest.
Men neemt van tijd tot tijd na de aanbrenging, bloedmonsters. Het gehepariniseerde bloed wordt gecentrifugeerd 25 en het plasma wordt verwijderd en bij -20° C bewaard totdat het geanalyseerd wordt.Blood samples are taken from time to time after application. The heparinized blood is centrifuged and the plasma is removed and stored at -20 ° C until it is analyzed.
Diazepam in plasma kan worden geanalyseerd volgens de gasvloeistofchromatografiemethode van Aingales, J. Chroma-tog., 75, 55-78, 1973.Diazepam in plasma can be analyzed by the gas-liquid chromatography method of Aingales, J. Chroma-tog., 75, 55-78, 1973.
3Q Men bereidde preparaten door eerst component A3Q Preparations were prepared by component A first
in component B op te lossen, daarna het aktieve bestanddeel bij te mengen en daarna de diol bij te mengen. De mengvolgorde is niet van belang. Als component B bij kamertemperatuur vast is of zich niet homogeen met component A laat vermengen, gebruikt 35 men 20 gew.% ethyleenglycolmonobutylether, berekend op het gewicht 4 0 2 0 4 5 > -18- van componenten A en B, teneinde het oplossen te bevorderen.in component B, then mixing in the active ingredient and then mixing in the diol. The mixing order is not important. If component B is solid at room temperature or cannot be homogeneously mixed with component A, 20 wt.% Ethylene glycol monobutyl ether, based on the weight of 4 0 2 0 4 5> -18- of components A and B, is used to dissolve promote.
In de volgende voorheelden gebruikt men de volgende afkortingen: “ dodecanol 5 C^Cl ” dodecylchloride DMAc - dimethylacetamide MP - l-methyl-2-pyrrolidonThe following abbreviations are used in the following abbreviations: "dodecanol 5 C ^ Cl" dodecyl chloride DMAc - dimethylacetamide MP - 1-methyl-2-pyrrolidone
Tenzij anders is aangegeven was in de volgende 10 voorbeelden de aktieve stof diazepam of metoclopramidehydrochlo- 2 ride. De flux van de aktieve stof wordt gegeven in ^ug/cm /8 uur. Men gebruikte in het preparaat 25 vol.% component A ten opzichte van het volume van component A en component B met of zonder diolen, samen met 2,5 gew.Z aktieve stof. Ter vergelijking wordt in een 15 geval het resultaat voor een hulpmiddel alleen met een diol gegeven.Unless otherwise indicated, in the following 10 examples, the active ingredient was diazepam or metoclopramide hydrochloride. The flux of the active substance is given in µg / cm / 8 hours. 25% by volume of component A relative to the volume of component A and component B with or without diols were used in the preparation, together with 2.5% by weight of active agent. For comparison, in a case, the result for a vehicle is given only with a diol.
Voorbeeld IExample I
De figuur is een grafiek van een diazepamflux 20 tegen de tijd in uren, die het modererende effekt laat zien van diolen voor de systemen 25 % C^d 25 % C^Cl in een 1:1 mengsel (berekend op het gewicht) van DMAc/2,3-butaandiol en 25 % C^d een mengsel (berekend op het gewicht) van DMAc/2,3-hutaandiol. 25 % C^d in 2,3-butaandiol wordt ter ver-25 gelijking opgegeven.The figure is a graph of a diazepam flux 20 against time in hours, showing the moderating effect of diols for the systems 25% C ^ d 25% C ^ Cl in a 1: 1 mixture (by weight) of DMAc / 2,3-butanediol and 25% C ^ d a mixture (by weight) of DMAc / 2,3-hutanediol. 25% Cd in 2,3-butanediol is given for comparison.
Voorbeeld IIExample II
Dit voorbeeld toont het modererend effekt van diolen voor de systemen 25 % ^11 MP en 25 % in een 30 1:1 mengsel (berekend op het volume) van MP/1,2-propaandiol.This example shows the moderating effect of diols for the systems 25% ^ 11 MP and 25% in a 30 1: 1 mixture (by volume) of MP / 1,2-propanediol.
Onderstaande tabel toont de metoclopramide HC1 flux voor 8 uur bij deze systemen, 1 8402045 -19-The table below shows the metoclopramide HCl flux for 8 hours in these systems, 1 8402045 -19-
Tahel 2Tahel 2
Flux C /Ug/cm /8 uur) -j-- 25 % C120H in MP 4382 5 25 % in een 1:1 MP/1,2-propaan- diol (mengsel/volume) 1369 10 8402045Flux C / Ug / cm / 8 hours) -j-- 25% C120H in MP 4382 5 25% in a 1: 1 MP / 1,2-propanediol (mixture / volume) 1369 10 8402045
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US51010083A | 1983-07-01 | 1983-07-01 | |
| US51010083 | 1983-07-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402045A true NL8402045A (en) | 1985-02-01 |
Family
ID=24029385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402045A NL8402045A (en) | 1983-07-01 | 1984-06-28 | PERCUTANEOUS PREPARATION COMPOSITION CONTAINING PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE, TOOL, SOLVENT AND A DIOL AS MODERATOR. |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6013720A (en) |
| CA (1) | CA1227753A (en) |
| CH (1) | CH658993A5 (en) |
| DE (1) | DE3424058C3 (en) |
| DK (1) | DK315984A (en) |
| FR (1) | FR2548024B1 (en) |
| GB (1) | GB2142238B (en) |
| NL (1) | NL8402045A (en) |
| SE (1) | SE8403488L (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60199822A (en) * | 1984-03-23 | 1985-10-09 | Takeda Chem Ind Ltd | External pharmaceutical for percutaneous absorption |
| DE4209862A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-30 | Linde Ag | Pallet truck |
| US5693335A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Cygnus, Inc. | Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281225A (en) * | 1961-07-20 | |||
| FR2001768A1 (en) * | 1968-02-12 | 1969-10-03 | Gillette Co | N-Alkyl-2-pyrrolidone to improve cutaneous absorption - methyl, ethyl and n-butyl pyrrolidone(s), opt. with water and/or ethanol give improved skin penetration |
| SE325667B (en) * | 1968-03-06 | 1970-07-06 | Medisan Ab | |
| US3551554A (en) * | 1968-08-16 | 1970-12-29 | Crown Zellerbach Corp | Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
| US3472931A (en) * | 1969-01-17 | 1969-10-14 | Foster Milburn Co | Percutaneous absorption with lower alkyl amides |
| GB1404583A (en) * | 1971-10-08 | 1975-09-03 | Vymatt Sa | Urea compositions and methods of preparation thereof |
| DE2528516A1 (en) * | 1974-07-05 | 1976-01-22 | Sandoz Ag | NEW GALENIC PREPARATION |
| GB1504302A (en) * | 1974-08-23 | 1978-03-15 | Fisons Ltd | Sedative method and composition |
| US3969516A (en) * | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
| US4017641A (en) * | 1975-01-31 | 1977-04-12 | The Procter & Gamble Company | Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone |
| GB1538903A (en) * | 1975-04-11 | 1979-01-24 | Nelson Res & Dev | Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent |
| GB1553310A (en) * | 1975-06-19 | 1979-09-26 | Nelson Res & Dev | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones |
| DE2608221B1 (en) * | 1976-02-28 | 1977-07-21 | Beiersdorf Ag | COSMETIC AGENT FOR SMOOTHING THE SKIN |
| JPS52148614A (en) * | 1976-06-04 | 1977-12-10 | Masao Yonemushi | Production of additive for skin medicine |
| US4202888A (en) * | 1976-07-12 | 1980-05-13 | Kali-Chemie Pharma Gmbh. | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of cardiac glycosides and preparation thereof |
| DE2964135D1 (en) * | 1978-06-16 | 1983-01-05 | Phares Pharm Res Nv | Pharmaceutical compositions containing urea |
| DE2847975A1 (en) * | 1978-11-04 | 1980-05-14 | Merck Patent Gmbh | Free formaldehyde removal from pharmaceuticals and cosmetics - by adding urea to bind the formaldehyde |
| CA1165240A (en) * | 1980-07-09 | 1984-04-10 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| JPS58164520A (en) * | 1982-03-24 | 1983-09-29 | Nitto Electric Ind Co Ltd | Base composition and drug composition for external use |
-
1984
- 1984-02-20 JP JP2867084A patent/JPS6013720A/en active Granted
- 1984-06-06 CA CA000455978A patent/CA1227753A/en not_active Expired
- 1984-06-26 CH CH308384A patent/CH658993A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-27 GB GB08416358A patent/GB2142238B/en not_active Expired
- 1984-06-28 NL NL8402045A patent/NL8402045A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-06-28 DK DK315984A patent/DK315984A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-06-28 FR FR8410276A patent/FR2548024B1/en not_active Expired
- 1984-06-29 DE DE19843424058 patent/DE3424058C3/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-29 SE SE8403488A patent/SE8403488L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3424058C2 (en) | 1986-05-22 |
| CH658993A5 (en) | 1986-12-31 |
| SE8403488D0 (en) | 1984-06-29 |
| FR2548024A1 (en) | 1985-01-04 |
| GB2142238A (en) | 1985-01-16 |
| DK315984A (en) | 1985-01-02 |
| GB8416358D0 (en) | 1984-08-01 |
| DK315984D0 (en) | 1984-06-28 |
| DE3424058A1 (en) | 1985-01-10 |
| SE8403488L (en) | 1985-01-02 |
| FR2548024B1 (en) | 1988-04-29 |
| JPH0119365B2 (en) | 1989-04-11 |
| GB2142238B (en) | 1987-04-15 |
| DE3424058C3 (en) | 1992-05-07 |
| JPS6013720A (en) | 1985-01-24 |
| CA1227753A (en) | 1987-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1228027A (en) | Method for percutaneously administering physiologically active agents using an alcohol adjuvant and a solvent | |
| US4710497A (en) | Method for percutaneously administering physiologically active agents | |
| US4752612A (en) | Method and percutaneously administering physiologically active agents using an alcohol adjuvant and a solvent | |
| KR100952786B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US5314685A (en) | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents | |
| AU2008289109B2 (en) | High concentration local anesthetic formulations | |
| KR20190003535A (en) | Delivery system | |
| NL8401422A (en) | MEDICINAL CARRIER, CONTAINING THIS PHARMACEUTICAL PREPARATIONS, METHOD FOR PREPARING ANY OTHER METHOD FOR PERCUTANEOUS THERAPEUTIC TREATMENT WITH THE aforementioned PHARMACEUTICAL PREPARATIONS. | |
| JPS6036423A (en) | Penetrative local pharmaceutical composition containing n-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone | |
| JPS60161918A (en) | Endermic administration of metoclopramide | |
| EA037380B1 (en) | Topical composition comprising a corticosteroid | |
| US5128376A (en) | Method for percutaneously administering physiologically active agents using an adjuvant a solvent and a diol moderator | |
| NL8402045A (en) | PERCUTANEOUS PREPARATION COMPOSITION CONTAINING PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE, TOOL, SOLVENT AND A DIOL AS MODERATOR. | |
| JP2570342B2 (en) | External solution | |
| CN113941002B (en) | Slow-release drug delivery system for small-molecule drugs | |
| US5183665A (en) | Composition for percutaneous administration and method for enhancing percutaneous absorption of a physiologically active ingredient empolying the same | |
| JPS6287528A (en) | N-alkylmorpholine-containing composition for exodermis administration | |
| JPH06184000A (en) | Percutaneous absorption promoter comprising @(3754/24)-)-isopregol | |
| JPS5995212A (en) | Base composition and pharmaceutical composition for external use | |
| JPS60199822A (en) | External pharmaceutical for percutaneous absorption |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |