[go: up one dir, main page]

NL8320153A - Werkwijze voor het bereiden van 26,26,26,27,27,27,hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol. - Google Patents

Werkwijze voor het bereiden van 26,26,26,27,27,27,hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol. Download PDF

Info

Publication number
NL8320153A
NL8320153A NL8320153A NL8320153A NL8320153A NL 8320153 A NL8320153 A NL 8320153A NL 8320153 A NL8320153 A NL 8320153A NL 8320153 A NL8320153 A NL 8320153A NL 8320153 A NL8320153 A NL 8320153A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
diacetate
trinorcholest
triol
acyl
trinor
Prior art date
Application number
NL8320153A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Wisconsin Alumni Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Res Found filed Critical Wisconsin Alumni Res Found
Publication of NL8320153A publication Critical patent/NL8320153A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

V <·ι - 1 -
Werkwijze voor het bereiden van 26,26,26, 27,27,27-hexafluor-1 oi,25-dihydroxycholes- terol.
5
Technisch terrein.
De uitvinding heeft betrekking op de bereiding van een verbinding, die gemakkelijk kan worden omgezet 10 in een verbinding met vitamine D-achtige werking.
De uitvinding heeft met name betrekking op een werkwijze voor hèt bereiden van 26,26,26,27,27,27-hexaf luor-1 o(,25-dihydroxycholesterol.
Vitamine D^ is een welbekend middel ter 15 bestrijding van calcium- en fosforhomeostase. Het is bekend, dat deze verbinding in het normale dier of de mens intestinaal calciumtransport bevordert.
Het is nu ook welbekend, dat vitamine D^ teneinde doeltreffend te zijn, in zijn gehydroxyleerde vormen 20 moet worden omgezet. Zo wordt het vitamine bijvoorbeeld eerst in de lever gehydroxyleerd onder vorming van 25-hydroxy vitamine D^ en verder gehydroxyleerd in de nier ter bereiding van 1 o<,25-dihydroxy vitamine D^ of 24,25-dihydroxy vitamine D^.
De 1 (X -gehydroxyleerde vorm van het vitamine wordt algemeen 25 beschouwd als de fysiologische actieve of hormonale vorm van het vitamine en als verantwoordelijk voor wat wordt aangeduid als de vitamine D-achtige werkingen, zoals toeneming van in-testinaalabsorptie van calcium en fosfaat, mobilisatie van beendermineraal en calciumretentie in de nieren.
30
Technische achtergrond.
Sedert de ontdekking van biologisch actieve metabolieten van vitamine D is er meer belangstelling gekomen 35 voor de bereiding van struktuuranalogen van deze metabolieten, 8320153 - 2 - omdat dergelijke verbindingen bruikbare therapeutische middelen kunnen vertegenwoordigen voor de behandeling van ziekten, die het gevolg zijn van calciummetabolismestoringen. Men heeft een verscheidenheid van vitamine D-achtige verbindingen ge-5 synthetiseerd. Zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischrif- ten 3.741.996, dat gericht is op 1 D(-hydroxycholecalciferol, 3.907.843, dat gericht is op 1K-hydroxyergocalciferol, 3.786.062, dat gericht is op 22-dehydro-25-hydroxycholecalci-ferol, 3.906.014, dat gericht is op 3-deoxy-1tf-hydroxychole-10 calciferol en 4.069.321, dat gericht is op de bereiding van verschillende aan de zijketen gefluoreerde vitamine D^-deri-vaten en aan de zijketen gefluoreerde dihydrotachysterolana-logen.
Een fluorderivaat van de aanvaarde hormo-15 nale vorm van het vitamine, 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-(OH)2^2^> van bijzondere betekenis is 24,24-difluor- 1,25-(0^20^, omdat het wordt gekenmerkt door een tenminste even grote, zoniet grotere werking dan 1,25-(OH). (Zie het Amerikaanse octrooischrift 4.201.881.) 20 Ook van belang is het 26,26,26,27,27,27- hexafluorderivaat van 25-hydroxycholecalciferol (zie het Amerikaanse octrooischrift 4.248.791) en het 26,26,26,27,27,27-hexafluorderivaat van 1 0(,25-dihydroxycholecalciferol (Amerikaanse octrooiaanvrage volgnummer 286.798, ingediend 27 juli 25 1981), dat wordt gekenmerkt door een aanzienlijk grotere vi tamine D-achtige werking dan de hormonale vorm van het vitamine, 1,25-dihydroxycholecalciferol, in zijn vermogen tot bevordering van calciumtransport in het darmkanaal, tot mobilisatie van calcium uit been en in zijn antirachitiswerking 30 ten opzichte van de ratlijnproef.
Beschrijving van de uitvinding.
Er werd een nieuwe werkwijze voor het be-35 reiden van 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1 0^,25-dihydroxycholes- 8320153 - 3 - terol ontwikkeld. Deze verbinding leent zichzelf voor gemakkelijke omzetting in het sterk actieve 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1 p(,25-dihydroxycholecalciferol.
Bij deze werkwijze, die wordt toegelicht 5 in bijgaand reactieschema, werd in de handel verkrijgbaar choleenzuur omgezet in de ester (1), die met dichloordicyaan-benzochinon (DDC) werd geoxydeerd tot het trienon (2). Behandeling van het trienon (2) met alkalisch waterstofperoxyde leverde het 1,2-epoxyde (3) op, dat met metalliek lithium en 10 ammoniumchloride in vloeibare ammoniak-tetrahydrofuran werd gereduceerd onder verkrijging van de triol (4) (65% opbrengst). Na tritylering gevolgd door acetylering en hydrolyse werd 1,3-diacetaat (5) in 72% opbrengst verkregen. De 24-ol (5) werd via 24-tosylaat omgezet in het bromide en daarna in het 15 fenylsulfon (7). Na omzetting in het 1,3-ditriethylsilylderi- vaat (9), werd het sulfon met hexafluoraceton behandeld onder verkrijging van het hexafluorfenylsulfon (10). Hydrolyse met HC1 tot de overeenkomstige triol en daarna reduktie met natri-umamalgaam leverde de hexafluor-1,25-dihydroxycholesterol (11) 20 op in 72% opbrengst.
Beste manier voor het uitvoeren van de uitvinding.
25 De volgende gedetailleerde beschrijving van de werkwijze van de uitvinding moet in combinatie met het reactieschema worden beschouwd.
De omzetting van choleenzuur in de ester (1) kan gemakkelijk op bekende wijzen geschieden zoals voor 30 de deskundigen duidelijk zal zijn.
25,26,27-trinorcholesta-1,4-6-trien-3-ón-24-zuur methylester (2) 35 Een oplossing van de ester (1) (110 g, 8320153 - 4 - 0,28 mol) en dichloordicyaanbenzochinon (212 g, 3,3 eq) in dioxan (850 ml) werd 14 uur onder stikstof aan een terugvloei-koeler verwarmd. Na afkoeling werd het resulterende precipi-taat afgefiltreerd en met enige porties gewassen. Het 5 filtraat werd drooggedampt en het residu werd gechromatogra- feerd over aluminiumoxyde (2 kg). Eluering met benzeen-AcOEt (50:1) gaf het trienon (2) (60 g, 55%). Smpt 134-136° (uit methanol); /"(W^ = -42,5° (C = 1, CHC13); UV (EtOH), X max 299 (£ 13.000), 258 (£ 9.200); 223 nm ( ê- 12.000) ; IR (CHC13) , 10 1730, 1655 cm"1; ^-NMR, <f 0,80 (3H, s, 18-H3), 0,93 (3H, d, J=6Hz, 21-H3), 1,2 (3H, s, 19-H3), 3,68 (3H, s, -C02Me), 5,90-6,30 (4H, m, 2-,4-,6- en 7-H), 7,05 (1H, d, J=10Hz, 1H), (Gev.: M+, 382,2494, CHocHo/0« vereist M, 382,2505).
25 34 3 15 25,26,27-trinor-1 ^,2 ft-epoxycholesta- 4,6-dien-3~on-24-zuur methylester (3)
Een oplossing van het trienon (2) (30 g, 0,0785 mol) in methanol (550 ml) werd toegevoegd aan een meng-20 sel van 5% NaOH-MeOH (15 ml) en 30% (42 ml). Het reactie- mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur met rust gelaten en werd met AcOEt geextraheerd en het extrakt werd met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en ingedampt. Chromotografie over silicagel (400 g), eluering met benzeen-AcOEt (100:1) 25 gaf het epoxyde (3) (24,8 g, 80%). Smpt 166-168° (uit methanol), = +187,3° (C = 1, CHC13), UV (EtOH), Xmax 290 nm (£ 22.000); IR (CHC13), 1730, 1660 cm"1; 1H-NMR, 0,78 (3H, s, 18-H), 0,95 (3H, d, J=6Hz, 21-H ) 1,18 (3H, s, 19-H ), 3,42 (1H, dd, J-4 en 1,5 Hz, 1-H), 3,58 (1H, d, J=4 Hz; 2 β-H), 30 3,67 (3H, s, -C02Me); 5,61 (1H, d, J-1,5 Hz, 4-H), 6,04 (2H, brs, 6- en 7-H), (Gev.: C 75,27, H 8,61, CH^H^O^ vereist C 75,34, H 8,60).
35 8320153 - 5 - 25.26.27- trinorcholest-5-een-1 & ,3 β,24- triol (4)
Een vierhalskolf werd voorzien van een 5 afgedichte mechanische roerder, een druppeltrechter, een met droogijs gevulde koude vinger en een inlaat, die met een bron van watervrije ammoniak was verbonden. Er werd stikstof door het systeem gedreven en daarna werd er watervrije ammoniak (1000 ml) in de kolf gevangen met koelbad (droogijs-methanol). 10 Lithiumdraad (30,5 g) werd in korte stukjes gesneden en in 30 minuten toegevoegd. Na 1 uur roeren werd het epoxyde (3) (21,7 g, 0,054 mol) in droog THF (1000 ml) druppelsgewijze in 1,5 uur toegevoegd. Daarna werd er gedurende 2 uur water-vrij NH^Cl (350 g) toegevoegd en het mengsel werd wit en pas-15 taachtig. Het koelbad werd verwijderd en de meeste ammoniak werd in een stikstofstroom verwijderd. Er werd zorgvuldig water toegevoegd en het mengsel werd met AcOEt geextraheerd. Het extrakt werd gewassen met verdund HCl, verzadigd NaHCO^ en pekel, op Na^O^ gedroogd en drooggedampt. Chromatografie 20 over silicagel (350 g), eluering met benzeen-aceton (3:1) leverde het produkt (13,5 g, 65%). Smpt 210-211 (uit methanol-aceton); / = -17,4° (C,1, methanol); IR (KBR) 3400 cm 1; 1H-NMR (py-d5 CDC13> 1:1), $ 0,67 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 21-H3), 3,69 (2H, m, 24-H2), 3,95 (1H, m, 1 of-H), 4,40 25 (1H, m, 3-H), 5,50 (1H, m, 6-H), (Gevonden: M+ 376,2956, CH24H3q03 vereist M, 376,2974).
25.26.27- trinorcholest-5-een-1 ex',3β ,24-triol-1,3-diacetaat (5) 30
Een oplossing van de triol (4) (1,0 g) en tritylchloride (2,2 g) in pyridine (10 ml) werd bij kamertemperatuur een nacht geroerd. Bij dit reactiemengsel werden azijnzuuranhydride (2 ml) en een katalytische hoeveelheid 35 dimethylaminopyridine gevoegd en het mengsel werd 4 uur bij 8320153 - 6 - 40°C geroerd. De gebruikelijke opwerking leverde 1 o< ,3 /3 —di— acetoxychol-5-en-24-yltritylaat op. (Bij gebruik van eventuele acylerende reagentia, teweten de overeenkomstige zuuranhydri-den of acylchloriden (bijvoorbeeld benzoylchloride, propion-5 zuuranhydride, enzovoort) in overeenstemming met in de tech niek welbekende methoden, kunnen gemakkelijk 1,3-diacylver-bindingen worden verkregen, die overeenkomen met (5), maar waarin de acylgroep, bijvoorbeeld, benzoyl of propionyl is.)
De ruwe tritylether werd 3 uur bij 90-100°C behandeld met wa-10 terige dioxan (50 ml), die een katalytische hoeveelheid p-
TsOH bevatte. Na de gebruikelijke opwerking met AcOEt voor extraktie, werd het ruwe produkt gechromatografeerd over sili-cagel (50 g). De met benzeen-AcOEt (10:1) geelueerde fraktie gaf het gewenste diacetaat (5) (880 mg) als een amorf poeder.
15 /”<X_7p6 "16,4° (C 1,05); NMR, $ 0,68 (3H, S, 13-Me), 0,92 (3H, d, J=6Hz, 20-Me), 1,10 (3H, s, 10-Me), 2,02, 2,06 (6H, elk s, acetyl) 3,59 (2H, t, J=6Hz, 24-^), 4,90 (1H, m, 3o(-H), 5,04 (1H, m, 1β -H), 5,51 (1H, m, 6H); Λ max (CHC13) 3450, 1730 en 1250 cm”1; (Gevonden: M+ -2Ac0H, 340,2765, C^H^O 20 vereist M, 340,2765).
Behandeling van het 1,3-diacetaat (5) met azijnzuuranhydride/pyridine levert het overeenkomstige 1,3,25-triacetoxyderivaat op. Andere C-24-acylaten (bijvoorbeeld propionaten, benzoaten, enzovoort) kunnen gemakkelijk worden 25 verkregen door behandeling van (5) met het overeenkomstige zuuranhydride of zuurchloride onder standaardomstandigheden als in de techniek welbekend is.
25,26,27-trinorcholést-24-broom-5-éen-1 0{, 30 3 y3-dioldiacetaat (6)
Bij een oplossing van (5) (177 mg) in pyridine (3 ml) werd bij 0°C tosylchloride (96,8 mg) gevoegd en het mengsel werd bij 0° een nacht geroerd. Er werden ver-35 schillende stukken ijs toegevoegd en het geheel werd 1 uur 8320153 - 7 - geroerd. De gebruikelijke opwerking met AcOEt voor extraktie gaf een kleurloze olie van het tosylaat (149 mg). Bij een oplossing van het tosylaat (149 mg) in DMF (5 ml), werd LiBr (42,2 mg) gevoegd en het mengsel werd 2 uur onder argon-5 atmosfeer aan een terugvloeikoeler verwarmd. Het reaktiemeng- sel werd afgekoeld, er werd water en AcOEt toegevoegd en de organische fase werd achtereenvolgens gewassen met 2N-HC1, verdund NaHCO^ en verzadigde NaCl en gedroogd (MgSQ^). Het bij afdamping van het oplosmiddel verkregen residu werd ge-10 zuiverd door kolomchromatografie over silicagel (4 g). Elue- ring met benzeen gaf het bromide (6) (107 mg), smeltpunt 127— 129° (uit benzeen); / o<_7^ -16,9° (C 1,00).
25,26,27-trinor-1 trf,3/3 -diacetoxycholest-15 5-een-24-ylfenylsulfon (7)
Bij een oplossing van het bromide (6) (164 mg) in DMF (8 ml) werd PhS02Na (260 mg) gevoegd en de suspensie werd 4 uur bij 70-80°C geroerd. Het reactiemengsel werd 20 gekoeld en met ether geextraheerd. De organische fase werd gewassen met 2N-HC1, verdund NaHCO^ en pekel en op MgSO^ gedroogd. Het bij verdamping van het oplosmiddel verkregen residu werd gechromatografeerd over silicagel (20 g). Eluering met benzeen gaf het sulfon (7) (169 mg) als een amorf poeder; 25 "16’9° (C °>66); NMR» <f 0,64 (3H, s, 13-ME), 0,86 (3H, d, J=6Hz, 20-Me), 1,08 (3H, s, 10-Me), 2,02, 2,05 (6H, elk s, acetyl), 3,04 (2H, t, J=7Hz, 24-H2), 4,91 (1H, m, 3<*-H), 5,04 (1H, m, 1o<-H), 5,50 (1H, m, 6H), 7,50-(5H, Ar-).
30 25,26,27-trinorcholest-1 PC,3/3 -diol-5-enyl- fenylsulfon (8)
Een oplossing van het diacetaat (7) (42,8 mg) in 5% KOH-MeOH (3 ml) en THF (2 ml) werd 18 uur bij kamer-35 temperatuur geroerd. Na de gebruikelijke opwerking werd het 8320153 - 8 - produkt gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel (8 g). Eluering met hexaan-AcOEt (1:1) gaf de gewenste diol (8) (31,2 mg), smeltpunt 110—111°C (CH^Cl^-hexaan).
5 25,26,27-trinor-1 (χ ,3 /3-bistriethylsiloxy- cholesterylfenylsulfon (9)
Na reactie van 75 mg (150 mol) (8) met tri-ethylsilylchloride (0,3 ml) en triethylamine (0,5 ml) in pyri-10 dine (3 ml) bij kamertemperatuur gedurende 15 uur, werd het reactiemengsel in ijswater uitgegoten en met ether geëxtraheerd. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 0,5 N-HC1 en pekel en daarna op MgSO^ gedroogd. De extrakten werden onderworpen aan kolomchromatografie (Si02) onder ver-15 krijging van 61,8 mg (85 mol, 57%) (9); olie, MS m/e 728, 596 (M+ -H0SiEt3), 567, 464, 301; NMR, S (CDC13) 0,44-0,70 (15H, m, C—18 en SiCH2CH3), 3,07 (2H, t, J=7Hz, C-24), 3,83 (1H, m, C-1), 4,00 (1H, m, C-3), 5,50 (1H, m, C-6), 7,50-7,80 (3H, m) 7,95-8,10 (2H, m).
20 1,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluór-cholesteryl-24-fenylsulfon-1,3-ditriethylsilylëthér (10)
Bij een oplossing van diisopropylamine 25 (28 liter, 200 ml) in THF (2 ml) werd bij -78°C onder argon- atmosfeer n-BuLi (190 mol) gevoegd en de resulterende oplossing werd 5 minuten geroerd. Bij deze LDA-oplossing werd 9 (58 mg, 80 mol) in THF (3 ml) gevoegd en het reactiemengsel werd 20 minuten bij 0°C geroerd. Het werd weer afgekoeld tot 30 -78°C (doogijs-acetonbad) en 3 minuten bij dezelfde tempera tuur met een overmaat hexafluoracetongas behandeld. Het reactiemengsel werd afgeschrikt door toevoeging van NH^Cl-oplos-sing en met ether geextraheerd. De organische laag werd met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en daarna door silicagel-35 chromatografie gezuiverd. De met benzeen geelueerdefraktie 8320153 - 9 - leverde 53 mg (74% van het adduct (10) op als stereoisomeer mengsel; NMR, & (CDC13), 3,53 (1H, m, C-24), 3,81 (1H, m, C-1), 3,98 (1H, m, C-3), 5,47 (1H, m, C-6), 6,80 (1H, breed, 25-OH), 7,67-7,87 (3H, m), 8,00-8,13 (2H, m); 19F-NMR (CDC13) ^+7,8 5 en +1,08 ppm.
1 Pf,25-dihydroxy-26,26,26,27,27, 27-hexa-fluorcholesterol (11) 10 Een oplossing van 45 mg (10) in een mengsel van dimethoxyethaan (1 ml), MeOH (1 ml) en 1 N-HC1 (1 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met pekel verdund en met ethylacetaat geextraheerd. Nadat de organische extrakten in vakuum waren geconcentreerd, 15 werd het residu gechromatografeerd over silicagel (C^C^-
AcOEt 2:3 v/v) onder verkrijging van 34,0 mg (100%) van de triol; NMR, (CDC13), 0,60 (s, C-18), 0,77 (d, J=6Hz, C-21), 1,00 (s, C—19), 1,70 (1-OH en 3-OH), 3,50 (1H, m, C-24), 3,83 (1H, m, C-1), 4,00 (1H, m, C-3), 5,60 (1H, m, C-6), 6,77 (1H, 20 breed, 25-0H), 7,43-7,87 (3H, m), 8,00-8,10 (2H, m); 19F-NMR (CDC13), &+1,7 en + 10,8 ppm. (Desgewenst kan de 1,3-triol worden geacyleerd tot de 1,3-di-0-acyl of 1,3,25-tri-0-acyl, bijvoorbeeld acetyl, benzoylprodukten met standaardacyleer-middelen, zoals zuuranhydriden of zuurchloriden onder bij 25 de deskundigen welbekende omstandigheden.) Bij een mengsel van 31 mg van de triol en 50 ml Na^HPO^ in THF (2 ml) en MeOH (2 ml) werd 800 mg 5%-Na-(Hg) gevoegd en het geheel werd 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Hierbij werd nog 300 mg 5% Na(Hg) gevoegd en het reactiemengsel werd 1,5 uur 30 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met pekel verdund en met AcOEt geextraheerd. De extrakten werden gechromatografeerd over silicagel (CE^C^-AcOEt 1:2) onder verkrijging van 17,6 mg (72%) van het gewenste hexafluoride (11); smeltpunt 201-202°C (uit CHC13). De spektrumgegevens 35 (NMR en massaspektrum) van (11) waren identiek met die van een 0320153 - 10 - authentiek monster.
Het 26,26,26,27,27,27-hexafluor-1 (χ , 25-dihydroxycholesterol kan volgens de werkwijze, die uiteengezet wordt in de Amerikaanse octrooiaanvrage volgnummer 286.
5 790, ingediend 27 juli 1981, worden omgezet in 26,26,26,27,27, 27-hexafluor-1 o(,25-dihydroxycholecalciferol.
10 8320153

Claims (4)

1. Werkwijze voor het bereiden van 26.26.26.27.27.27- hexafluor-10(,25-dihydroxycholesterol, waarbij men een ester van choleenzuur met DDC oxydeert 5 ter verkrijging van 25,26,27-trinorcholesta-1,4,6-trien-3- on-24-zuur ester, dit trienon met alkalisch waterstofperoxyde behandelt en 25,26,27-trinor-1 ¢(,2/3 -epoxycholesta-4,6-dien- 3-on-24-zuur ester wint, 10 dit epoxyde reduceert ter verkrijging van 25.26.27- trinorcholest-5-een-1 <X,3$,24-triol, deze triol onderwerpt aan tritylering en vervolgens acetylering en hydrolyse en 25,26,27-trinorcholest- 5-een-1 p(,3ft ,24-triol-1,3-diacetaat wint, 15 dit diacetaat in het overeenkomstige 24- tosylaat omzet, gevolgd door bromering ter verkrijging van 25.26.27- trinorcholest-24-broom-5-een-1 ¢(,3 β-dioldiacetaat, dit 24-broomdiacetaat met fenylsulfonyl-natrium laat reageren teneinde het in het overeenkomstige 20 24-fenylsulfon om te zetten en dit sulfon hydrolyseert ter verkrijging van 25,26,27-trinorcholest-1 o^,3^-diol-5-enyl-fenylsulfon, dit 1 o( ,3/3 -diolfenylsulfon in 25,26,27-trinor-1 o< ,3/3 -bistriethylsiloxycholestenylfenylsulfon omzet 25 door reactie met triethylsilylchloride en triethylamine, dit 1 cX,3/3-triethylsilylderivaat met hexa-fluoraceton behandelt en 1,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexaf luorcholesteryl-24-fenylsulfon-1,3-ditriethylsilylether wint, 30 deze ether hydrolyseert, het resulterende produkt met natriumamalgaam reduceert en 1 0(,25-dihydroxy-26, 26.26.27.27.27- hexafluorcholesterol wint. 8320153 A - 12 -9
2. Verbindingen met de formule 12, waarin R waterstof, acyl of alkylsilyl is en X is geselekteerd uit de groep, bestaande uit hydroxyl, O-acyl, O-trityl, ^ -tolueensulfonyloxy, halo-5 geen of fenylsulfonyl.
3. 25,26,27-trinor-1 ,2 β-epoxycholesta- 4,6-dien-3-on-24 zuur methylester.
4. Verbindingen met de formule 13, waarin R waterstof, acyl of alkylsilyl is. 10 i 8320153 l /
NL8320153A 1982-05-26 1983-04-18 Werkwijze voor het bereiden van 26,26,26,27,27,27,hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol. NL8320153A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/382,055 US4411833A (en) 1982-05-26 1982-05-26 Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol
US38205582 1982-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8320153A true NL8320153A (nl) 1984-04-02

Family

ID=23507359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8320153A NL8320153A (nl) 1982-05-26 1983-04-18 Werkwijze voor het bereiden van 26,26,26,27,27,27,hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4411833A (nl)
JP (2) JPH0742305B2 (nl)
AU (1) AU561182B2 (nl)
BE (1) BE896830A (nl)
CH (2) CH663212A5 (nl)
DE (1) DE3390016C2 (nl)
DK (1) DK168539B1 (nl)
FR (2) FR2527615B1 (nl)
GB (2) GB2121044B (nl)
IE (1) IE55022B1 (nl)
IL (1) IL68537A (nl)
IT (1) IT1203706B (nl)
NL (1) NL8320153A (nl)
WO (1) WO1983004256A1 (nl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613594A (en) * 1984-11-16 1986-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated vitamin D3 compounds
US4749710A (en) * 1985-05-01 1988-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Immunosuppressive agents
US4619920A (en) * 1985-09-16 1986-10-28 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27-pentafluoro-1α-hydroxy-27-methoxyvitamin D3
JPH0764804B2 (ja) * 1986-04-25 1995-07-12 住友製薬株式会社 活性型ビタミンｄ３のフッ素誘導体
US5316770A (en) * 1989-02-16 1994-05-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Vitamin D derivative feed compositions and methods of use
US5366736A (en) * 1989-02-16 1994-11-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Vitamin D derivative feed compositions and methods of use
WO1990009179A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Treatment of tibial dyschondroplasia
JPH08507073A (ja) * 1993-02-19 1996-07-30 ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン カルシウム代謝障害の治療のための２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１アルファ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの使用
US8575136B2 (en) * 2006-04-06 2013-11-05 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1α-hydroxy-18,19,21-trinorvitamin D3 analogs and uses thereof
AU2007298673A1 (en) 2006-04-06 2008-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2- substituted-1alpha, 25-dihydroxy-19,26,27-trinor vitamin D analogs and uses thereof
CA2639585A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-06 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1.alpha., 25-dihydroxy-18, 19, 21-trinorvitamin d3 and uses thereof
WO2008035207A2 (en) * 2006-04-06 2008-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha-hydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof
AU2007291005A1 (en) * 2006-04-06 2008-03-06 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D analogs with 1,2,or 3,2 heterocyclic ring
AU2007234717B2 (en) * 2006-04-06 2012-04-19 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-methylene-1alpha,25-dihydroxy-19,21-dinorvitamin D3 analogs and uses thereof
MX2008012674A (es) * 2006-04-10 2008-10-15 Wisconsin Alumni Res Found Compuestos de 1 a-hidroxi-2-(3'-hidroxipropiliden)-19-nor-vitamina d con una cadena lateral 1,1-dimetilpropilo.
KR20170096238A (ko) 2009-01-27 2017-08-23 베르그 엘엘씨 화학요법과 연관된 부작용을 경감시키기 위한 비타민 ｄ３ 및 이의 유사물
CN106265695B (zh) 2009-08-14 2021-05-07 博格有限责任公司 用于治疗脱发的维生素d3及其类似物
NZ714801A (en) 2013-05-29 2021-07-30 Berg Llc Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d
CN113968888B (zh) * 2020-07-24 2023-06-27 上海医药工业研究院 一种胆甾衍生物的制备方法、其中间体及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183852A (en) * 1977-07-18 1980-01-15 Kaiser Emil T Process for preparing 25-hydroxycholesterol
LU80545A1 (de) * 1978-11-17 1980-06-05 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von 1a,3s-dihydroxy->5-steroiden
US4217279A (en) * 1978-12-18 1980-08-12 Kaiser Emil T Synthesis of steroids
JPS5598199A (en) * 1979-01-17 1980-07-25 Eisai Co Ltd Preparation of 25-hydroxy cholesta-1,4,6-trien-3-one
US4269777A (en) * 1979-05-21 1981-05-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Isotopically labeled vitamin D derivatives and processes for preparing same
IL60270A0 (en) * 1979-06-14 1980-09-16 Diamond Shamrock Corp Preparation of 25-ydroxycholesterol
US4248791A (en) * 1980-02-04 1981-02-03 Wisconsin Alumni Research Foundation 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol
US4360470A (en) * 1980-10-22 1982-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for the synthesis of Vitamin D3 metabolites and chenodeoxycholic acid
US4358406A (en) * 1981-07-27 1982-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
IE831226L (en) 1983-11-26
GB2140016B (en) 1986-01-02
JPH0742306B2 (ja) 1995-05-10
FR2533929A1 (fr) 1984-04-06
GB8415630D0 (en) 1984-07-25
GB2121044B (en) 1986-01-02
IT1203706B (it) 1989-02-15
GB2140016A (en) 1984-11-21
GB8314612D0 (en) 1983-06-29
FR2527615B1 (fr) 1986-05-23
DK32684D0 (da) 1984-01-25
DE3390016C2 (de) 1989-08-10
CH662572A5 (de) 1987-10-15
CH663212A5 (de) 1987-11-30
IT8321261A0 (it) 1983-05-24
DK168539B1 (da) 1994-04-18
FR2527615A1 (fr) 1983-12-02
WO1983004256A1 (en) 1983-12-08
DE3390016T1 (de) 1984-05-17
JPH0578387A (ja) 1993-03-30
BE896830A (fr) 1983-09-16
FR2533929B1 (fr) 1986-10-31
JPH0578388A (ja) 1993-03-30
IL68537A0 (en) 1983-07-31
AU561182B2 (en) 1987-04-30
IL68537A (en) 1986-07-31
JPH0742305B2 (ja) 1995-05-10
US4411833A (en) 1983-10-25
DK32684A (da) 1984-01-25
IE55022B1 (en) 1990-04-25
AU1554283A (en) 1983-12-16
GB2121044A (en) 1983-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8320153A (nl) Werkwijze voor het bereiden van 26,26,26,27,27,27,hexafluor-1alfa,25-dihydroxycholesterol.
US4183852A (en) Process for preparing 25-hydroxycholesterol
US4554105A (en) Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds
JPS5841900A (ja) ケトアンドロステン類
US5089641A (en) Synthesis of 1α-hydroxy-secosterol compounds
EP0125909B1 (en) Ring a- and triene-modified vitamin d compounds
DK158990B (da) Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater
US5248773A (en) 16-methyl-Δ1,4-pregnadiene-3,20-diones
Huffman et al. Synthesis of (.+-.)-isocelorbicol
US4354972A (en) Synthesis of steroids
CS200538B2 (en) Method of producing derivatives of oleandomycin
WO2007076655A1 (en) METHOD FOR SYNTHESIS OF CHOLEST-3β,5α,6β,19-TETRAHYDROXY-24-ONE AND ITS DERIVATIVES
JPS59500864A (ja) ２６，２６．２６，２７．２７，２７―ヘキサフルオロ―１α，２５―ジヒドロキシコレステロール化合物及びその製造方法
WO1991002741A1 (en) Sugar alcohol derivatives, a process for preparing 3-deoxy-2-octulosonic acid and 3-deoxy-2-heptulosonic acid compounds and derivatives
EP1688409B1 (en) Vitamin d-derived monohalogenovinyl compounds
Ochi et al. Synthesis of desmosterol and epidesmosterol from hyodeoxycholic acid
JP2953665B2 (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JP3483155B2 (ja) １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ４およびＤ７の製造法
JP3429341B2 (ja) 活性型ビタミンｄ中間体
JP2921943B2 (ja) ステロイド化合物
Komeno et al. Thiosteroid—XXVIII: Steroidal transannular 2α, 5α-episulphide—2. Synthesis of 17β-hydroxy-3-oxo-5α-androstan-2α, 5-episulphide and its 19-nor derivative
JP2750175B2 (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JPH0413694A (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JPS6039279B2 (ja) エピデスモステロ−ル誘導体
Ghaffari et al. Reaction of thiol nucleophiles with 1, 2-epoxy-and 4, 5-epoxy-estrene-3-one-17β-ols

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BI The patent application has been withdrawn