[go: up one dir, main page]

NL8301661A - Heterocyclische verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Heterocyclische verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8301661A
NL8301661A NL8301661A NL8301661A NL8301661A NL 8301661 A NL8301661 A NL 8301661A NL 8301661 A NL8301661 A NL 8301661A NL 8301661 A NL8301661 A NL 8301661A NL 8301661 A NL8301661 A NL 8301661A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
dimethyl
propenyl
ethyl
formula
Prior art date
Application number
NL8301661A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NL8301661A publication Critical patent/NL8301661A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

- * i N.0. 31711 1
Heterocyclische verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
De onderhavige uitvinding betreft nieuwe heterocyclische verbindingen met de formule 1, waarin X -0-, -S-, -SO, -S02 of -NR2; r! een methylgroep, -CH(R3)0R4 of -G (0)R3; 5 R2 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep; R3 een waterstofatoom of een methylgroep; R4 een waterstofatoom, een kleine alkylgroep of een alkanoylgroep; R5 een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, aminogroep, klein-al-kylaminogroep, di-(klein alkyl)aminogroep of OR4; en 10 R4 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstellen; en zouten van verbindingen met de formule 1.
De uitvinding betreft verder farmaceutische preparaten op basis van verbindingen met de formule 1 of zouten ervan alsmede een werkwijze voor de bereiding van de verbinding met de formule 1.
15 De in deze beschrijving gebrukkte uitdrukking "klein'* heeft be trekking op groepen met ten hoogste zes koolstofatomen. Kleine groepen die de voorkeur verdienen, bevatten 1-4 koolstofatomen.
Alkylgroepen kunnen vertakt of onvertakt zijn, zoals bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, isopropyl- of 2-methylpropylgroep.
20 Alkanoylgroepen zijn bijvoorbeeld afgeleid van azijnzuur, propion- zuur of pivalinezuur of ook van de carbonzuren met een hoger molecuul-gewicht met ten hoogste 20 koolstofatomen, bijvoorbeeld van palmitine-zuur of stearinezuur. Voorkeur verdienende alkanoylgroepen zijn kleine alkanoylgroepen.
25 Een voorkeursgroep van verbindingen met de formule 1, zijn die verbindingen met de formule 1, waarin r! een carboxylgroep, klein-al-koxycarbonylgroep, carbamoylgroep of een mono- of di-alkylcarbaaoyl-groep voorstelt.
De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding 30 daardoor worden verkregen, dat men een verbinding met de algemene formule 2 omzet met een verbinding met de algemene formule 3, waarin ofwel A een triarylfosfoniumethylgroep met de formule CH3-CH-P[Q]3 +Y~ voorstelt, waarin Q een fenylgroep en Y het anion van een orga-35 nisch of anorganisch zuur aanduidt, en B een formylgroep voorstelt; ofwel A een acylgroep en B een dialkoxyfosfinylmethylgroep voorstellen; en RH een rest Rl met uitzondering van de carboxyl- en formyl- 8301661 t 2 rest voorstelt,
In een verbinding met de formule 1, en desgewenst de rest R^ functioneel wijzigt en/of het zwavelatoom in een verbinding, waarin X -S-voorstelt, tot een sulfoxyl- of sulfonylgroep oxideert.
5 Van de anorganische zuuranionen 7 verdient het chloor- en broomion of het hydrosulfaat-ion, van de organische zuuranionen het tosyloxy-ion de voorkeur.
De alkoxyresten in B zijn voornamelijk kleine alkoxyresten met 1-6 koolstofatomen, zoals de methoxy- of ethoxyrest.
10 De uitgangsverbindingen met de formule 2 kunnen, voor zover de be reiding ervan niet bekend of in het onderstaande beschreven is, analoog aan bekende of in het onderstaande beschreven methoden worden bereid.
De omzetting van de verbindingen met de formules 2 en 3 kan volgens de bekende methoden van de Wittig- respectievelijk Homer-reactie 15 worden uitgevoerd.
Bij de Wittig-reactie, dat wil zeggen bij toepassing van een verbinding met de formule 2, waarin A een triarylfosfoniumethylgroep voorstelt, worden de componenten bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van een sterke base, zoals bijvoor-20 beeld butyllithium, natriumhydride of het natriumzout van dimethylsul-foxyde, voornamelijk echter bij aanwezigheid van een eventueel door een of meer kleine alkylgroepen gesubstitueerd epoxyethaan, zoals 1,2-epo-xybutaan, eventueel in een oplosmiddel bijvoorbeeld in een ether, zoals diethylether of tetrahydrofuran, of in een aromatische koolwaterstof, 25 zoals benzeen in een tussen kamertemperatuur en de kooktemperatuur van het reactiemengsel liggend temperatuurgebied met elkaar omgezet.
Bij de Horner-reactie, dat wil zeggen bij toepassing van een verbinding met de formule 3, waarin B een dialkoxyfosfinylmethylgroep voorstelt, worden de componenten met behulp van een base en bij voor-30 keur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld met behulp van natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxaan of 1,2-dimethoxyalkaan, of ook met behulp van een natriumalcoholaat in een alkanol, bijvoorbeeld natriummethanolaat in methanol, in een tussen 0°C en de kooktemperatuur van het reactie-35 mengsel liggend temperatuurgebied gecondenseerd.
Als functionele wijziging van een substituent respectievelijk R^ in ewen verkregen verbinding met de formule 1 komen bijvoorbeeld de verzeping van een carbonzuurester of de reductie ervan tot de hydroxymethylgroep in aanmerking. De hydroxymethylgroep kan ook tot de 40 formylgroep geoxydeerd of veresterd of verethert worden. Een carboxyl- 8301661 A > 3 groep kan dan verder in een zout, een ester, een aaide of de hydroxyme-thylgroep worden ongezet.
Verder kan een carbonzuurester door oozetting net een methyl-mag-nesiuahaloganideverbinding bij lage temperatuur respectievelijk een 5 carboxylgroep door reactie net methyllithium in een acetylgroep worden omgezet. De acetylgroep kan door reductie met een complex metaalhydri-de, zoals bijvoorbeeld natriumboorhydride, in de secundaire alcohol worden omgezet, die volgens bekende methoden kan worden gealkyleerd respectievelijk geacyleerd.
10 Al deze wijzigingen kunnen volgens bekende methoden worden uitge voerd.
Een carbonzuurester met de formule 1 kan op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door behandeling met alkaliën, in het bijzonder door behandelen met water-alcohol bevattende natron- of kalilog in een 15 tussen kamertemperatuur en de kooktemperatuur van het reactiemengsel liggend temperatuurgebied worden gehydroliseerd en ofwel via een zuur-haloganide ofwel, zoals in het onderstaande wordt beschreven, onmiddellijk worden geamideerd.
Een carbonzuur met de formule 1 kan op op zichzelf bekende wijze, 20 bijvoorbeeld door behandelen met thionylchloride, bij voorkeur in pyridine, of fosfortrichloride in tolueen in het zuurchloride worden omgezet, dat door omzetten met alcoholen in esters, met aminen in het overeenkomstige amide kan worden omgezet.
Een carbonzuurester met de formule 1 kan bijvoorbeeld door behan-25 delen met lithiumamide direct in het overeenkomstige amide worden omgezet. Het lithiumamide wordt met voordeel bij kamertemperatuur met de desbetreffende ester tot'reactie gebracht.
Een carbonzuur of een carbonzuurester met de formule 1 kan op op zichzelf bekende wijze tot de overeenkomstige alcohol met de formule 1 30 worden gereduceerd. De reductie wordt met voordeel met behulp van een metaalhydride of alkylmetaalhydride in een inert oplosmiddel uitgevoerd. Als hydriden zijn vooral gemengde metaalhydriden, zoals lithiumr aluminiumhydride of bis-[methoxy-ethyleenoxy]-natriumaluminiumhydride geschikt gebleken. Als oplosmiddelen zijn onder andere toepasbaar: 35 ether, tetrahydrofuran of dioxaan wanneer lithiumhydride wordt gebruikt; en ether, hexaan, benzeen of tolueen wanneer diisobutylalumini-umhydride of bis-[methoxy-ethyleenoxy]-natriumaluminiumhydride worden gebruikt.
Een alcohol met de formule I kan bijvoorbeeld bij aanwezigheid van 40 een base, bij voorkeur bij aanwezigheid van natriumhydride, in een or- 8301661 4 4 ganisch oplosmiddel zoals dioxaan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxy-ethaan, dimethylformamide of ook bij aanwezigheid van een alkalimetaal-alcoholaat in een alkanol, in een tussen 0°C en kamertemperatuur liggend temperatuurgebied met een alkylhalogenide, bijvoorbeeld met me-5 thyljodide worden veretherd*
Een alcohol met de formule 1 kan ook door behandelen met een alka-noylhalogenide of anhydride, op doelmatige wijze bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van pyridine of triethylamlne in een tussen kamertemperatuur en de kooktemperatuur van het reactie-10 mengsel liggend temperatuurgebied worden veresterd.
De carbonzuren met de formule 1 vormen met basen, in het bijzonder met de alkalymetaalhydroxiden, bij voorkeur met netriumr of kalium-hydroxlde, zouten.
Een verbinding met de formule 1, waarin X -S- voorstelt, kan vol-15 gens op zichzelf bekende methoden worden geoxideerd tot en verbinding met de formule 1, waarin X “SO of “SO2 voorstelt. De oxidatie tot de sulfoxidegroep kan met oxidatiemiddelen zoals perjodaten, bijvoorbeeld NaJ04 of met organische perzuren, zoals mrchloorperbenzöezuur, worden uitgevoerd. Bij de oxidatie met organische perzuren gebruikt men onge-20 veer een equivalent perzuur om een sulfoxideverbinding (X =» SO) te verkrijgen, terwijl de toepassing van twee equivalenten perzuur tot sulfo-nen (X * SO2) leidt.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in trans- of cis-vorm aanwezig zijn. Bij de bereiding worden ze voor het merendeel in de trans-25 vorm verkregen. Eventueel verkregen hoeveelheden van de cis-vorm kunnen op op zichzelf bekende wijze desgewenst worden afgescheiden.
De produkten met de formule 1 en de fysiologisch verdraagbare zouten ervan zijn farmacodynamisch waardevolle verbindingen. Ze kunnen voor de topische en systemische therapie van benigne en maligne neo-30 plasmata, van premaligne laesies, alsmede verder ook voor de systemische en topische profylaxe van de genoemde aandoeningen worden toegepast.
Verder zijn ze geschikt voor de topische en systemische therapie van acné, psoriasis en andere met een versterkte of pathologisch veran-35 derde verhooraing gepaard gaande dermatosen, als ook van ontstekings-ziekten en alergische dermatologische aandoeningen. De produkten met de formule 1 kunnen verder ook worden toegepast voor de bestrijding van slijmvliesziekten met ontstekingsachtige of degeneratieve respectievelijk metaplastische veranderingen. Bij de papilloomproef (Europ. J.
40 Cancer deel 10, blz. 731-737, 1974) bezit de in voorbeeld 1 bereide 8301661 * c 5 verbinding (de verbinding met de formule 1, waarin X=0 en R^-ethoxy-carbonyl) met 12,5 mg/kg een regressie van 43Z van de papillomen.
Voor de behandeling van de bovenvermelde ziekten worden de verbindingen volgens de uitvinding oraal, op doelmatige wijze in een dosering 5 bij volwassenen van ongeveer 1-100 mg per dag, bij voorkeur 5-30 mg/dag, toegediend. Een eventuele overdosering kan zich uiten in de vorm van een vitamine A-hypervitaminose en kan gemakkelijk worden herkend aan de symptomen ervan (afschilfering van de huid, haaruitval).
De dosis kan als afzonderlijke dosis of verdeeld over verscheidene 10 doses worden toegediend.
De verbindingen met de formule 1 en de zouten ervan kunnen derhalve als geneesmiddelen, bijvoorbeeld in de vorm van farmaceutische preparaten, worden toegepast.
De voor de systemische toepassing dienende preparaten kunnen bij-15 voorbeeld daardoor worden bereid, dat men een verbinding met de formule 1 of een zout ervan als werkzaam bestanddeel aan niet-toxische, inerte, in dergelijke preparaten als zodanig gebruikelijke vaste of vloeibare dragers toevoegt.
De middelen kunnen enteraal, parenteraal of plaatselijk worden 20 toegediend. Voor de enterale toepassing zijn bijvoorbeeld middelen in de vorm van tabletten, capsules, dragee's, siropen, suspensie, oplossingen en suppositoria geschikt. Voor de parenterale toepassing zijn middelen in de vorm van infusie- of injectie-oplossingen geschikt.
De doseringen, waarin de preparaten worden toegediend, kunnen tel-25 kens afhankelijk van het type en de wijze van de toepassing alsmede afhankelijk van de behoeften van de patiënt variëren.
De preparaten kunnen in een of meer doseringen worden toegediend.
Een voorkeur verdienende toedieningsvorm omvat capsules met een gehalte van ongeveer 0,5-20 mg werkzame stof.
30 De preparaten kunnen inerte of ook farmacodynamisch actieve toe voegsels bevatten. Tabletten of korrels kunnen bijvoorbeeld een aantal bindmiddelen, vulstoffen, dragerstoffen of verdunningsmiddelen bevatten. Vloeibare preparaten kunnen bijvoorbeeld in de vorm van een steriele, met water mengbare oplossing aanwezig zijn. Capsules kunnen 35 naast de werkzame stof bovendien een vulmateriaal of verdikkingsmiddel bevatten. Verder kunnen smaak verbeterende toevoegsels alsmede de gewoonlijk als conserveer-, stabiliseer-, emulgeermiddelen en middelen voor het vasthouden van vocht gebruikte stoffen, verder ook zouten voor het veranderen van de osmotische druk, buffers en andere toevoegsels 40 aanwezig zijn.
8301661 6
De boven vermelde dragerstoffen en verdunningsmiddelen kunnen uit organische of anorganische stoffen, bijvoorbeeld uit water, gelatine, melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, arabische gom, polyalky-leenglycolen en dergelijke bestaan. Voorwaarde is, dat alle bij de be-5 reidlng van de preparaten gebruikte hulpstoffen niet-toxisch zijn.
Voor de plaatselijke toepassing worden de werkzame stoffen op doelmatige wijze in de vorm van zalven, tinkturen, crèmes, oplossingen, lotions, spray's, suspensies en dergelijke gebruikt. De voorkeur verdienen zalven en crèmes alsmede oplossingen. Deze voor de plaatselijke 10 toepassing bestemde preparaten kunnen worden bereid, doordat men de produkten volgens de uitvinding als werkzaam bestanddeel mengt met niet-toxische, inerte, voor plaatselijke behandeling geschikte, op zichzelf in dergelijke preparaten gebruikelijke vaste of vloeibare dragers.
15 Voor de plaatselijke toepassing zijn op doelmatige wijze ongeveer 0,1-5 gew.%'s, bij voorkeur 0,3-2 gew.Z's oplossingen, alsmede ongeveer 0,1-5 gew.%’s, bij voorkeur ongeveer 0,3-2 gew.%'s zalven of crèmes geschikt.
De preparaten kunnen eventueel een anti-oxidatiemiddel, bijvoor- 20 beeld tocoferol, N-methyl--tocoferamine alsmede gebutyleerd hydroxy- anisool of gebutyleerd hydroxytolueen bevatten.
In de volgende voorbeelden worden de uitvinding nader toegelicht. Voorbeeld I
15,9 g [l-(4,4-dimethyl-6-chromanyl)-ethyl]-trifenylfosfoniumbro-25 mide worden met 5,5 g 4-ethoxycarbonyl-benzaldehyd in 150 ml epoxybu-taan gedurende een nacht onder terugvloeikoeling verhit. Men koelt af, giet op 500 ml methanol/water (6:4), extraheert drie maal met hexaan, wast de organische fase met water, droogt op natriumsulfaat en dampt in. Men verkrijgt 8,1 g van een geelachtige olie, die door filtratie 30 over kiezelgel (loopmiddel hexaan/ether 9:1) wordt gezuiverd. Na her-kristalliseren uit hexaan/ether verkrijgt men 5,7 g ethyl-p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenyl]benzoaat als kleurloze kristallen, smeltpunt 86-87°C.
Het als uitgangsmateriaal gebruikte fosfoniumzout kan als volgt 35 worden bereid: 3,4 g acetylchloride worden opgelost in 30 ml nitrobenzeen en bij 0-5°C worden 5,7 g aluminiumtrichloride in porties toegevoegd. Bij dit mengsel druppelt men bij 0-5°G een oplossing van 6,9 g 4,4-dimethyl-chromaan in 15 ml nitrobenzeen. Na roeren gedurende 1 uur giet men op 40 ijswater, extraheert met ether, wast de organische fase met IN NaOH en 8301661 m 7 een verzadigde keukenzoutoplossing, droogt op natriumsulfaat en dampt in. De overblijvende zwarte olie wordt onder sterk verminderde druk gedestilleerd. Men verkrijgt 5,1 g 4,4-dimethyl-6-acetylchromaan als blauwachtige olie, kookpunt 110°C/0,02 om.
5 20,4 g 4,4-dimethyl-6-acetyl-chromaan worden opgelost in 400 ml methanol en onder koelen met ijs worden 3,3 g natriumboorhydride in porties toegevoegd. Men roert gedurende een nacht bij kamertemperatuur, giet op ijs/water en extraheert met ether. Na wassen met ether, drogen van de organische fase met natrluasulfaat en afdampen van het oplosaid-10 del verkrijgt men 19,4 g van een bruine olie, die door filtratie over kiezelgel (loopoiddel hexaan/20% ether) verder kan worden gezuiverd.
Men verkrijgt 18,2 g 4,4-dimethy1-6-(1-hydroxyethyl)chroaaan als kleurloze olie.
3,2 g 4,4-dimethyl-6-(l-hydroxyethyl)chroaaan worden opgelost in 3 15 ml absolute ether en 30 al hexaan en er worden drie druppels pyridine toegevoegd. Bij een temperatuur van 0-5°C voegt men een oplossing van 5.4 g fosfortribromide in 20 ml hexaan langzaam druppelsgewijs toe. Men roert nog 3 uren bij 0eC, giet op ijs en extraheert met ether. De organische fase wordt met verdunde natriumwaterstofcarbonaatoplossing en 20 water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt 4.5 g 4,4-dimethyl-6-(l-broomethyl)chromaan als roodachtige olie. Het wordt zonder verdere zuivering in bet fosfoniumbromide omgezet.
4,6 g 4,4-dimethyl-6-(l-broomethyl)chromaan worden opgelost in 40 ml xyleen en er worden 5,3 g trifenylfoefien toegevoegd. Het mengsel 25 wordt gedurende een nacht op 100 eC verhit, afgekoeld, de neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd en met hexaan gewassen. Voor een verdere zuivering kan het fosfoniumzout worden opgelost in dichloormethaan en door toevoeging van ethylacetaat opnieuw worden geprecipiteerd. Men verkrijgt 3,5 g [l-(4,4-dimethyl-6-chromanyl)-ethyl]-trifenylfosfonium-30 bromide als kleurloze kristallen, smeltpunt 142-148°C.
Voorbeeld II
4,0 g Ethyl-p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chroaanyl]propenylbenzoaat worden opgelost in 80 ml ethanol en er wordt een oplossing van 5,6 g kaliumhydroxide in 20 ml water en 20 ml ethanol toegevoegd. Na roeren 35 gedurende 3 uren bij 50°C koelt men af, giet op ijswater, zuurt aan met 2 N zwavelzuur en extraheert verscheidene malen met ethylacetaat. De organische fase wordt met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Na herkristalliseren van het residu uit dichloormethaan/ hexaan verkrijgt men 3,4 g p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-ben-40 zopyran-6-yl)-propenyl]benzö ezuur als kleurloze kristallen, smeltpunt 8301661 δ 196-197¾.
Voorbeeld III
4,0 g Ethyl-p-[(È)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenyl]benzoaat worden opgelost In 50 ml ether en bij 0°C worden langzaam 25,2 ml van 5 een diisobutylaluminiumhydride-oplossing (20 gew.% in tolueen) toegevoegd. Na roeren gedurende 1 uur bij 0°C voegt men voorzichtig 25 ml van een methanol/water-mengsel (1:1) druppelsgewijs toe, roert 30 minuten bij kamertemperatuur en filteert het neerslag af. Het filtraat wordt gedroogd, over een korte kolom met kiezelgel (loopmiddel hexaan/ 10 ether * 1:1) gefilteerd en ingedampt. Na herkristalliseren uit hexaan/ ether verkrijgt men 2,9 g p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopy-ran-6-yl)propenyl]-benzylal cohol als kleurloze kristallen, smeltpunt 80-81°C.
Voorbeeld IV
15 105 mg van een 50 gew.%'s dispersie van natriumhydride in minerale olie worden driemaal met pentaan gewassen, onder verminderde druk gedroogd en in 10 ml dimethylformamide gesuspendeerd. Bij 0°C voegt men een oplossing van 500 mg p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopy-ran-6-yl)propenyl]benzylalcohol in 5 ml dimethylformamide druppelsge-20 wijs toe. Na 30 minuten voegt men 400 mg ethyl jodide toe en roert gedurende 2 uren bij kamertemperatuur. Men giet op ijswater, extraheert met ether, droogt en dampt in. Herkristallisatie van het ruwe produkt uit hexaan levert 150 mg 6-[(E)-p-(ethoxymethyl)-a-methylstyryl]-4,4-dime-thyl-2H-l-benzopyran, smeltpunt 59-60°C.
25 Voorbeeld V
0,5 g jr-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopyran-6-yl)prope-nyl]benzylalcohol worden opgelost in 20 ml dichloormethaan en er worden 10 g mangaandioxide toegevoegd. Na gedurende 6 uren roeren bij kamertemperatuur filtreert men af, wast goed met dichloormethaan na en dampt 30 het filtraat in. Na herkristallisatie van het residu uit hexaan/ether verkrijgt men 350 mg p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopy-ran-6-yl)propenyl]benzaldehyd, smeltpunt 102-104¾.
Voorbeeld VI
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)pro-35 penyl]benzoëzuur worden opgelost in 10 ml tetrahydrofuran en er wordt 0,29 g Ι,Ι'-carbonyldiimidazool toegevoegd. Na gedurende 2 uren roeren bij kamertemperatuur verkrijgt men een heldere oplossing, waarin onder koelen met ijs gedurende 1 uur droge ethylamine wordt geleid. Men giet vervolgens op ijs, zuurt aan met 2N zwavelzuur, extraheert met ethyl-40 acetaat, droogt en dampt in. Het ruwe produkt wordt over een kolom met 8301661 9 kiezelgel gefiltreerd (loopmiddel hexaan/ethylacetaat * 3:1) en uit ethylacetaat/hexaan herkristalliseert. Men verkrijgt 0,4 g p-[2-(3,4di-hydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)propenyl]-N-ethyl-b enzamide, smeltpunt 161-163°C.
5 Voorbeeld VII
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)pro-penyljbenzoëzuur worden opgelost in 10 ml tetrahydrofuran. Onder koelen met ijs voegt men langzaam 2,3 ml van een 1,6 molair oplossing van me-thyllithium in ether druppelsgewijs toe. Na 30 minuten roeren bij ka-10 mertemperatuur giet men op ijs, extraheert met ether, droogt en dampt in. Na herkristallisatie van het residu uit hexaan/ether verkrijgt men 370 mg 4,-[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)propenyl]-acetofenon, smeltpunt 109-110*0.
Voorbeeld VIII
15 37 g aluminiumchloride worden bij 0°C gesuspendeerd in 200 ml di- chloormethaan en onder krachtig roeren worden langzaam 22 g acetylchlo-ride toegevoegd. Na 30 minuten voegt men een oplossing van 49,4 g 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran in 150 ml dichlooraethaan druppelsgewijs toe. Na 1 uur roeren bij 0*0 giet men op ijswater en 20 extraheert met dichloormethaan. De organische fase wordt met IN natri-umhydroxide-oplossing en water gewassen, totdat de wasvloeistof neutraal reageert, gedroogd en ingedampt. Het olie-achtige ruwe produkt wordt over een korte kolom met kiezelgel gefilteerd (loopmiddel hexaan/ ether * 9:1).Men verkrijgt 51,5 g 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo-25 thiopyran-6-yl-methylketon als kleurloze olie, die bij bewaren in de koelkast vast wordt.
Voorbeeld IX
2,6 g van een 50 gew.Z's dispersie van natriumhydride in minerale olie worden driemaal met pentaan gewassen, onder verminderde druk ge-30 droogd en in 100 ml dimethylformamide gesuspendeerd. Bij kamertemperatuur voegt men een oplossing van 16,4 g diëthyl-4-ethoxycarbonyl-ben-zylfoefonaat in 100 ml dimethylformamide druppelsgewijs toe. Na 30 minuten koelen bij kamertemperatuur voegt men een oplossing van 10 g 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl-methylketon in 80 ml di-35 methylformamide druppelsgewijs toe en verwarmt vervolgens gedurende 2,5 uren op 70°C. Na afkoelen giet men op ijswater, zuurt aan met 2N zoutzuur en extraheert met ether. De organische fase wordt verscheidene malen met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Men. verkrijgt een gele olie, die na chromatografie over kiezelgel (loopmiddel hexaan/etherace-40 taat * 4:1) en kristallisatie uit hexaan 9,8 g ethyl-p-[(E)-2-(3.4-di- 8301661 < 10 hydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl)prope nyl]-benzoaat als licht geelachtige kristallen geeft, smeltpunt 91-92eC.
Voorbeeld X
^ 4,0 g ethyl- p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopy-5 ran-6-yl)propenyl]benzoaat worden opgelost in 100 ml chloroform. Onder roeren voegt men bij 0-5°C een oplossing van 5 g m-chloorperbenzoëzuur (ongeveer 90 gew.X's) in 100 ml chloroform langzaam druppelsgewijs toe en roert hierna gedurende een nacht bij 0-5°C. Het reactiemengsel wordt met chloroform verdund, tweemaal met verdunde soda-oploseing en water 10 gewassen, gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt na filtratie van het ruwe produkt over kiezelgel (loopmiddel hexaan/ethylacetaat * 3:1) en kristallisatie uit hexaan/ethylacetaat 2,3 g ethyl-p-[(E)-2-(3',4'-di-hydro-41,4’-dimethyl-2'H-l'-benzothiopyran-6'-yl)propenyl]benzoaat-1’,1'dioxide als kleurloze kristallen, smeltpunt 142-144°C.
15 Voorbeeld XI
Analoog aan voorbeeld X verkrijgt men uit 4,0 g ethyl- p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoaat en 2,5 g m-chloorperbenzoëzuur na filtratie over kiezelgel (loopmiddel hexaan/ethylacetaat * 1:2) en kristallisatie uit hexaan/ethylacetaat 20 2,8 g ethyl- p-[(E)-2-(3,,4'-dihydro-4,,4,-dimethyl-2,H-l,-benzothiopy-ran-6'-yl)propenyl]benzoaat-1’-oxide, smeltpunt 97-99°C.
Voorbeeld XII
Analoog aan voorbeeld 1 verkrijgt men uit [l-(4,4-dimethyl-6-thio-chromanyl)-ethyl]-trifenylfosfonium-bromide en 4-ethoxycarbonylbenzal-25 dehyd het ethyl-p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]-propenyl]-benzoaat.
Het als uitgangsmateriaal gebruikte fosfoniumzout kan analoog aan de in alinea’s 2-4 van voorbeeld I beschreven werkwijze uit 4,4-dime-thylthiochromaan worden bereid.
30 Voorbeeld XIII
Analoog aan voorbeeld I verkrijgt men uit l-(4,4-dimethy1-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl-ethyl]-trifenyl-fosfoniumbromide en 4-ethoxy-carbonylbenzaldehyd het ethyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-6-chinolinyl-propenyl]-benzoa at.
35 Het als uitgangsmateriaal gebruikte fosfoniumzout kan analoog aan de in alinea’s 2-4 van voorbeeld I beschreven werkwijze worden bereid uit 4,4-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoline.
Voorbeeld XIV
Analoog aan voorbeeld I verkrijgt men uit [1-(1,4,4-trimethyl-40 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)ethyl]-trifenyl-fosfoniumbromide en 8301661 e ' > 11 • 4-ethoxycarbonylbenzaldehyd het ethyl-p-[ (E)-2-(1,4,4-trimethyl- 1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoliayl)propenyl]-benzoaat.
Het als uitgangsmateriaal gebruikte fosfonlumzout kan analoog aan de in alinea's 2-4 van voorbeeld I beschreven wijze worden bereid uit 5 1,4,4-triaethylchinoline.
Voorbeeld XV
Door behandeling van de p-[(E)-2-(4,4-diaethyl-6-chromanyl]propenyl] benzylalcohol met acetylchloride en pyridine verkrijgt men het p—[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-chromanyl]-propenyl]benzylacetaat.
10 Voorbeeld XVI
74.5 mg natriumhydride (50 gew.Z in minerale olie) worden gewassen met absolute pentaan, gedroogd onder verminderde druk, verkregen met behulp van een waterstraalpomp, en in 50 ml absolute dimethylformamide gesuspendeerd# Bij kamertemperatuur voegt men een oplossing van 465 mg 15 diëthyl-4-ethoxycarbonyl-benzylfosfonaat in 5 ml absolute dimethylformamide druppelsgewijs toe· Na roeren gedurende 10 minuten voegt men een oplossing van 410 mg 6-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chino-line in 5 ml dimethylformamide druppelsgewijs en verwarmt gedurende 1 uur op 70°C, vervolgens een verdere periode van 2 uren op 90°C. Na af-20 koelen giet men het reactiemengsel op ijs, extraheert verscheidene malen met ether, wast met water, droogt op natriumsulfaat en dampt in· Na chromathografie van het ruwe produkt over kiezelgel (loopmiddel hexaan/ ether * 4ïl) verkrijgt men ethyl-p-[(E)-2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-6-chinolinyl)propenyl]benzoaat als lichtgele kristallen, 25 smeltpunt 100-101 eC ·
Het als uitgangsmateriaal gebruikte 6-acetyl-l,2,3,4-tetrahydro- 1,4,4-trimethyl-chinoline kan als volgt worden bereid: 21.5 g 3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2-(lH)-chinolinon worden opgelost in 43 g zwavelkoolstof en 85 g aluminiumchloride worden toege- 30 voegd. Onder koelen met ijs en krachtig roeren voegt men 17,8 g acetylchloride langzaam druppelsgewijs toe· Vervolgens verwarmt men gedurende 1,5 uren onder terugvloeikoeling, koelt af en voegt voorzichtig ijswater toe· Men extraheert driemaal met ethylacetaat, wast met water, droogt en dampt in. De zo verkregen bruinachtige olie wordt na filtra-35 tie over kiezelgel (loopmiddel hexaan/ethylacetaat 3 2:1) uit hexaan/ ethylacetaat herkristalliseert. Men verkrijgt 19,5 g 6-acetyl-3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2(lH)-chinolinon als kleurloze kristallen, smeltpunt 75-77°C.
5,0 g 6-acetyl-3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2(lH)-chinolinon worden 40 opgelost in 200 ml benzeen en na toevoeging van 2,1 g ethyleenglycol en 8301661 12 enige kristallen p-tolueensulfonzuur gedurende 5 uren onder toepassing van een inrichting voor het afscheiden van water gekookt. Na afkoelen verdunt men met ethylacetaat, wast met verdunde natriumwaterstofcarbo-naatoplossing, droogt en dampt in. Men verkrijgt 5,6 g 3,4-dihydro-5 1,4,4-trimethyl-6- ( 2-methyl-l, 3-dioxolaan-2-yl)-2 (1H) -chino Ion als kleurloze olie, die bij bewaren in de koelkast vast wordt, smeltpunt 81-83°C. De verbinding wordt zonder verdere zuivering in de volgende trap gebruikt.
0,14 g Lithiumaluminiumhydride worden gesuspendeerd in 10 ml abso-10 lute ether en bij kamertemperatuur wordt een oplossing van 1,0 g 3,4-dihydro-1 ,4,4-trimethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolaan-2-yl)-2(lH)-chinoli-non in 15 ml absolute tetrahydrofuran druppelsgewijs toegevoegd. Na roeren gedurende 2 uur bij kamertemperatuur voegt men onder koelen langzaam ijswater bij het reactiemengsel, extraheert driemaal met 15 ethylacetaat, wast de organische fase met water, droogt en dampt in. De zo verkregen bruinachtige olie wordt opgelost in tetrahydrofuran en na toevoegen van 5 ml 1 N zwavelzuur gedurende 1,5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Daarna giet men op ijswater, maakt door toevoeging van 1 N natronloog alkalisch en extraheert met ethylacetaat. De organische 20 fase wordt met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Dit ruwe produkt wordt door chromatografie over kiezelgel (loopmiddel hexaan/ethylacetaat “9:1) verder gezuiverd en levert 460 mg 6-acetyl-l,2,3,4-tetrahy-dro-l,4,4-trimethyl-chinoline als groenachtige visceuse olie.
Voorbeeld XVII
25 Capsules voor orale toediening kunnen de volgende samenstelling bezitten: per capsule verbinding met de formule 1 0,5 mg wasmengsel 50,5 mg 30 plantenolie 98,9 mg trinatriumzout van ethyleendiaminetetraazijnzuur 0,5 mg
Voorbeeld XVIII
Een zalf kan de volgende samenstelling bezitten: verbinding met de formule 1 0,2 g 35 cetylalcohol 2,7 g wolvet 6,0 g vaseline 15,0 g gedestilleerd water q.s. ad 100,0 g 8301661

Claims (6)

1. Verbindingen met de formule 1, waarin X -0-, -S-, =S0, -SO2 of *NR2j r! ββη methylgroep, -CH(r3)0R^ of -C(0)r5; r2 een w waterstofatoom of een kleine alkylgroep; R^ een waterstofatoom of me-5 thylgroep; R^ een waterstofatoom, een kleine alkylgroep of een alka-noylgroep; een waterstofatoom, een kleine alkylgroep, aminogroep, klein-alkylaminogroep, di-(klein-alkyl)aminogroep of 0R&; en R6 een waterstofatoom of een kleine alkylgroep voorstellen; en zouten van de verbindingen met de formule 1.
2. Verbindingen volgens conclusie 1 met de formule 1, waarin R* een carboxyl-, klein-alkoxycarbonyl-, carbamoyl-, klein-alkylcarbamoyl-of di-(klein-alkyl)carbamoylgroep voorstelt.
3. Ethyl-p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenyl]-benzoaat.
4. Ethyl-p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]-propenyl]-benzo-15 aat, ethyl-p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-pro- penyl]benzoaat, ethyl-p-[(E)-2-(1,4,4-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-propenyl]-benzoaat, p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]-propenyl]benzoëzuur, if-ethyl-p-[(E)-2-[4,4-diaethyl-6-chromanyl]-propenyl ]benzoëzuuramide, p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenyl]benr 20 zylalcohol, p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenylJbenzylacetaat, ethyl-p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanyl)propenyl]benzoaat-S-oxide en ethyl-p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanyl)propenyl]benzoaat-S,S-dioxide.
5. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de formule 1 25 en zouten ervan, met het kenmerk, dat een verbinding met de algemene formule 2 oazet met een verbinding met de algemene formule 3 waarin ofwel A een triarylfosfoniumethylgroep met de formule CH3“GH-P[Q]3 +y"" voorstelt, waarin Q een fenylgroep en Y het anion van een organisch of anorganisch zuur voorstelt, en 6 een formylgroep voorstelt; 30 ofwel A een acetylgroep voorstelt en R een dialkoxyfosfinylaethylgroep voorstelt; en R*·*· een rest R*· volgens de definitie in conclusie 1 met uitzondering van de carboxyl- en formylrest voorstelt, in een verbinding met de algemene formule 1, en desgewenst de rest R^ functioneel wijzigt en/of het zwavelatoom in een verbinding, 35 waarin X -S- voorstelt, tot een sulfoxyl- of sulfonylgroep oxideert.
6. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door een gehalte aan een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1-4 respectievelijk een verbinding verkregen volgens de werkwijze van conclusie 5 of een zout ervan. ********* 8301661 « JL R1 ?H3 iY h3c ch3 I h3c ch3 ^ L 0« fV 8301661
NL8301661A 1982-05-12 1983-05-10 Heterocyclische verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten. NL8301661A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH295682 1982-05-12
CH2956/82A CH651034A5 (de) 1982-05-12 1982-05-12 Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8301661A true NL8301661A (nl) 1983-12-01

Family

ID=4245420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8301661A NL8301661A (nl) 1982-05-12 1983-05-10 Heterocyclische verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4788213A (nl)
JP (1) JPS58206567A (nl)
AT (1) AT380244B (nl)
AU (1) AU556823B2 (nl)
BE (1) BE896705A (nl)
CA (1) CA1259619A (nl)
CH (1) CH651034A5 (nl)
DE (1) DE3316932A1 (nl)
DK (1) DK163125C (nl)
FR (1) FR2526795B1 (nl)
GB (1) GB2119801B (nl)
IE (1) IE55264B1 (nl)
IL (1) IL68618A0 (nl)
IT (1) IT1212739B (nl)
LU (1) LU84802A1 (nl)
NL (1) NL8301661A (nl)
NZ (1) NZ204131A (nl)
PH (1) PH23005A (nl)
SE (1) SE454989B (nl)
ZA (1) ZA833215B (nl)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0130795B1 (en) * 1983-07-05 1988-11-23 Pfizer Inc. Carboxylic acid derivatives useful for inhibiting the degradation of cartilage
EP0155940A1 (en) * 1983-08-08 1985-10-02 Sri International Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
CA1285951C (en) * 1985-10-28 1991-07-09 Raj N. Misra Naphthalenyl- and quinolinyl-amino substituted phenols
LU86351A1 (fr) * 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
US4977276A (en) * 1987-05-11 1990-12-11 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical Colleges Acting For And On Behalf Of Oklahoma State Univ. Heteroarotinoids as anticancer agents
US4833254A (en) * 1987-05-11 1989-05-23 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical Colleges Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoids as anticancer agents
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5164387A (en) * 1988-07-14 1992-11-17 Hoffmann-Laroche Inc. Condensed heterocyclic compounds
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5418245A (en) * 1990-04-16 1995-05-23 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
IL97872A (en) * 1990-04-16 1996-07-23 Rhone Poulenc Rorer Int Pharmaceutical compositions containing styryl-substituted monocylic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase and a compounds of this type
US5302606A (en) * 1990-04-16 1994-04-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5196446A (en) * 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US8352400B2 (en) 1991-12-23 2013-01-08 Hoffberg Steven M Adaptive pattern recognition based controller apparatus and method and human-factored interface therefore
US10361802B1 (en) 1999-02-01 2019-07-23 Blanding Hovenweep, Llc Adaptive pattern recognition based control system and method
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5656655A (en) * 1994-03-17 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
KR100625255B1 (ko) 1995-10-06 2008-01-30 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 다이머-선택적rxr변조물질및그의사용방법
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5776482A (en) * 1996-03-29 1998-07-07 University Of Iowa Research Foundation Tetrahydroquinoline analogues for use in glaucoma treatment
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
AU4080597A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Board Of Regents For Oklahoma State University, The Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US7966078B2 (en) 1999-02-01 2011-06-21 Steven Hoffberg Network media appliance system and method
US6127382A (en) * 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6291677B1 (en) 2000-08-29 2001-09-18 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6252090B1 (en) 2000-08-29 2001-06-26 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
US6740676B2 (en) 2002-03-19 2004-05-25 Allergan, Inc. 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity
US7983835B2 (en) 2004-11-03 2011-07-19 Lagassey Paul J Modular intelligent transportation system
AU2015329798C1 (en) 2014-10-10 2019-10-24 High Force Research Limited Fluorescent synthetic retinoids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
JPS5829782A (ja) * 1981-08-12 1983-02-22 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規複素環化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物
US4456618A (en) * 1982-10-15 1984-06-26 Sri International Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues

Also Published As

Publication number Publication date
US4788213A (en) 1988-11-29
DK163125C (da) 1992-06-09
JPS58206567A (ja) 1983-12-01
FR2526795A1 (fr) 1983-11-18
SE454989B (sv) 1988-06-13
PH23005A (en) 1989-02-24
AU556823B2 (en) 1986-11-20
IL68618A0 (en) 1983-09-30
DK163125B (da) 1992-01-20
NZ204131A (en) 1986-04-11
DK188683A (da) 1983-11-13
CA1259619A (en) 1989-09-19
SE8302693L (sv) 1983-11-13
GB2119801B (en) 1985-06-05
US4678793A (en) 1987-07-07
ATA174483A (de) 1985-09-15
JPH049783B2 (nl) 1992-02-21
SE8302693D0 (sv) 1983-05-10
AT380244B (de) 1986-04-25
ZA833215B (en) 1984-02-29
IE831085L (en) 1983-11-12
DE3316932A1 (de) 1983-11-17
BE896705A (fr) 1983-11-10
DK188683D0 (da) 1983-04-27
AU1435683A (en) 1983-11-17
IE55264B1 (en) 1990-07-18
FR2526795B1 (fr) 1986-04-18
IT8321039A0 (it) 1983-05-11
LU84802A1 (de) 1984-06-13
CH651034A5 (de) 1985-08-30
IT1212739B (it) 1989-11-30
GB8313021D0 (en) 1983-06-15
GB2119801A (en) 1983-11-23
DE3316932C2 (nl) 1992-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8301661A (nl) Heterocyclische verbindingen alsmede farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten.
DE69928583T2 (de) Tetrahydrochinolinderivate mit selektiver Aktivität für Retinoid X Rezeptoren
EP0350846B1 (de) Neue kondensierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung für Heilmittel
EP0948478B1 (en) ARYL OR HETEROARYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROANTHRACENE AND ARYL OR HETEROARYL SUBSTITUTED BENZO[1,2-g]-CHROM-3-ENE, BENZO[1,2-g]-THIOCHROM-3-ENE AND BENZO[1,2-g]-1,2-DIHYDROQUINOLINE DERIVATIVES HAVING RETINOID ANTAGONIST OR RETINOID INVERSE AGONIST TYPE BIOLOGICAL ACTIVITY
US5739338A (en) N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5616712A (en) Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
HU205925B (en) Process for producing new thiochromane esters of phenols and terephtalates and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO1998039284A1 (en) Aryl- and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. -

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed