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DE3316932A1 - Heterocyclische verbindungen - Google Patents

Heterocyclische verbindungen

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DE3316932A1
DE3316932A1 DE19833316932 DE3316932A DE3316932A1 DE 3316932 A1 DE3316932 A1 DE 3316932A1 DE 19833316932 DE19833316932 DE 19833316932 DE 3316932 A DE3316932 A DE 3316932A DE 3316932 A1 DE3316932 A1 DE 3316932A1
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dimethyl
propenyl
ethyl
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benzoate
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Application number
DE19833316932
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English (en)
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DE3316932C2 (de
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Michael Dr. 7858 Weil Klaus
Peter Dr. 4132 Muttenz Loeliger
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

25 30
in der X -O-, -S-, =SO, =SO2 oder =NR2; R Methyl, -CH(R )OR4 oder -C(O)R5; R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R Wasserstoff oder Methyl; R Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Alkanoyl; R5 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino, nieder-Alkylamino, di-(nieder-Alkyl )amino oder OR ; und R Wasserstoff oder nieder Alkyl bedeuten;
und Salze von Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate auf der Basis von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen sowie ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung I.
Grn/23.2.83
w U · »
-T-
ti ·
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bezeichnet Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte niedere Gruppen enthalten 1-4 Kohlenstoffatome.
Alkylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, Isopropyl oder 2-Methylpropyl.
Alkanoylgruppen leiten sich z.B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure oder auch von den höheren Carbonsäuren mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z.B. von der Palmitin- oder Stearinsäure ab. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind niedere Alkanoylgruppen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl oder mono- oder di-Alkylcarbamoyl ist.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Il
1 I Il
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 30
in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthylgruppe der Formel CH3-CH-P[Q]3 + Y darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist;
oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphosphmylmethylgruppe; und R einen Rest R mit Ausnahme des Carboxyl- und Formylrests bedeutet,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwünschtenfalls den Rest R funktionell abwandelt und/ oder das Schwefelatom in einer Verbindung, in der X -S-ist, zu einer Sulfoxyl- oder Sulfonylgruppe oxidiert.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die Alkoxyreste in B sind vornehmlich
niedere Alkoxyreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann nach den bekannten Methoden der Wittig- bzw. Horner-Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion, d.h., bei Verwendung einer Verbindung der Formel II mit A = Triarylphosphoniumathyl, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B.
Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1,2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Dia'thyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Bei der Horner-Reaktion, d.h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit B = Dialkoxyphosphinylmethvl, werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyalkan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Als funktioneile Abwandlung eines Substituenten R bzw. R in einer erhaltenen Verbindung der Formel I kommen z.B. die Verseifung eines Carbonsäureesters oder dessen Reduktion zur Hydroxymethylgruppe in Betracht. Die Hydroxymethylgruppe kann auch zur Formylgruppe aufoxidiert oder verestert oder veräthert werden. Eine Carbpxylgruppe kann dann weiterhin in ein Salz, einen Ester, ein Amid oder die Hydroxymethylgruppe umgewandelt werden.
Weiterhin kann ein Carbonsäureester durch Umsetzung mit einer Methyl-magnesiumhalogenidverbindung bei tiefer Temperatur bzw. eine Carboxylgruppe durch Reaktion mit Methyl-lithium in eine Acetylgruppe überführt werden. Die Acetylgruppe lässt sich durch Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Natriumborhydrid, in den sekundären Alkohol überführen, der nach bekannten Methoden alkyliert bzw. acyliert werden kann.
Alle diese Abwandlungen können nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid
• ·
-Sr-
oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Saurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt
werden kann.
10
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit Hilfe eines Metallhydrids oder Alkylmetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Hydride haben sich vor allem gemischte Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid oder bis-CMethoxy-äthylenoxy]-natriumaluminiumhydrid als geeignet erwiesen. Als Lösungsmittel verwendbar sind u.a. Aether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird; und Aether, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutylaluminiumhydrid oder bis-[Methoxy-äthylenoxy]-natriumaluminium-
hydrid eingesetzt werden.
30
Ein Alkohol der Formel I kann z.B. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, oder auch, in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates in einem Alkanol, in einem zwischen 0° und Raumtemperatur liegenden Temperaturbereich mit einem Alkylhalogenid, z.B. mit Methyljodid, veräthert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder Anhydrid, zweckmässig in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin in einem zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich verestert werden.
Die Carbonsäuren der Formel I bilden mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze.
Eine Verbindung der Formel I, in der X für -S- steht, kann mit an sich bekannten Methoden zu einer Verbindung der Formel I, in der X für =SO oder -SO- steht, oxidiert werden. Die Oxidation zur Sulfoxidgruppe kann mit Oxidationsmitteln wie Perjodaten, z.B. NaJO. oder mit organischen Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure vorgenommen werden. Bei der Oxidation mit organischen Persäuren setzt man etwa ein Aequivalent Persäure ein, um eine Sulfoxidverbindung (X = SO) zu erhalten, wogegen die Verwendung von zwei Aequivalenten Persäure zu SuIfonen (X = SO2) führt.
Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Verfahrensprodukte der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze stellen pharmakodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Äffektion verwendet werden.
Sie sind dos weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer
verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Im Papillomtest (Europ. J. Cancer Vol. 10, pp. 731-737, 1974) zeigt die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung (I, X=O, R =Ae
Regression der Papillome.
Verbindung (I, X=O, R =Aethoxycarbonyl) mit 12,5 mg/kg 43%
Zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral, zweckmässig in einer Dosierung beim Erwachsenen von etwa 1-100 mg pro Tag, vorzugsweise 5-30 mg/Tag, verabreicht. Eine etwaige Ueberdosierung kann sich in Form einer Vit-A-Hypervitaminose äussern, und ist an deren Symptomen (Hautschuppung, Haarausfall) leicht zu erkennen.
Die Dosis kann als Einzeldosis oder auf mehrere Teildosen verteilt verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können deshalb als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon -als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.
M W T- W * *
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreiqht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Präparate können in
einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,5-20 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üb-
lichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmassig ca. 0,1-5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,l~5%ige, 5 vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-v-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol "10 beigemischt sein.
Beispiel 1
~ϊ
"■<
15,9 g [1-(4,4-Dimethyl-6-£hromanyl)-äthyl]-triphenyl-
phosphoniumbromid werden mit 5,5 g; 4-Aethoxycarbonylbenzaldehyd in 15 0 ml Butylenoxid .Jüber Nacht am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, giesst auf 500 ml Methanol/Wasser (6:4), extrahiert dreimal mit Hexan, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 8,1 g eines gelblichen OeIs, das durch Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Aether 9:1) gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Hexan/Aether erhält man 5,7g Aethyl p-[(E)-2-C4,4-dimethyl 6-chromanyl]propenyl']benzoat in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 86-87°C.
15.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz lässt sich wie folgt herstellen:
3,4 g Acetylchlorid werden in 30 ml Nitrobenzol gelöst und bei 0-50C portionsweise mit 5,7g Aluminiumtrichlorid versetzt. Zu diesem Gemisch tropft man bei 0-50C eine Lösung von 6,9 g 4,4-Dimethylchroman in 15 ml Nitrobenzol. Nach 1-stündigem Rühren giesst man auf Eiswasser, extrahiert mit Aether, wäscht die organische Phase mit w 25 IN NaOH und einer gesättigten Kophsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das zurückbleibende schwarze OeI wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 5,1 g 4^-Dimethyl-ö-acetylchroman als bläuliches OeI, Siedepunkt 110°C/0,02 mm.
30
20,4 g 4,4-Dimethyl-6-acetyl-chroraan werden in 400 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit 3,3 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, giesst auf Eis/Wasser und extrahiert mit Aether. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 19,4 g eines braunes Oeles, das durch .Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/20%
t"it"i
Aether) weiter gereinigt werden kann. Man erhält 18,2 g 4,4-Dimethyl~6-(l-hydroxyäthyl)chroman als farbloses OeI.
6,2 g 4,4-Dimethyl-6-(l-hydroxyäthyl)chroman werden in 3 ml abs. Aether und 20 ml Hexan gelöst und mit 3 Tropfen Pyridin versetzt. Bei einer Temperatur von 0-50C tropft man eine Lösung von 5,4 g Phosphortribromid in 20 ml Hexan langsam hinzu. Man rührt noch 3 Stunden bei 0°C, giesst auf Eis und extrahiert mit Aether, Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g 4,4-Dimethyl-6-(l-bromäthyl)chroman als rötliches OeI. Es wird ohne weitere Reinigung in das Phosphoniumbromid übergeführt.
4,6 g 4,4-Dimethyl-6-(l-bromäthyl)chroman werden in
40 ml Xylol gelöst und mit 5,3 g Triphenylphosphin versetzt. Die Mischung wird über Nacht auf 1000C erhitzt, abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und mit Hexan gewaschen. Zur weiteren Reinigung kann das Phosphoniumsalz in Methylenchlorid gelöst werden und durch Zugabe von Essigester erneut ausgefällt werden. Man erhält 3,5 g Cl-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl)~äthyl]-triphenylphosphoniumbromid in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 142-1480C.
Beispiel 2
4,0 g Aethyl p-C(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenyljbenzoat werden in 80 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 5,6 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Aethanol versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei 500C kühlt man ab, giesst auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nabh dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 3,4 g P-C(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)-
propenyl!benzoesäure in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 196-1970C.
Beispiel 3
4,0 g Aethyl p-C(E)-2-[4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenylDbenzoat werden in 50 ml Aether gelöst und bei 00C langsam mit 25,2 ml einer Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung (20% in Toluol) versetzt. Nach einstündigem Rühren bei 00C tropft man vorsichtig 25 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (1:1) hinzu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert den Niederschlag ab. Das Filtrat wird getrocknet, über eine kurze Säule mit Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Aether = 1:1) filtriert und eingedampft. Nach dem
15. Umkristallisieren aus Hexan/Aether erhält man 2,9 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethy1-1-benzopyran-6-yl)propenyl3-benzylalkohol in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 80"81°C.
Beispiel 4
105 mg einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 10 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 00C tropft man eine Lösung von 500 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopyran-6-yl)propenyl!benzylalkohol in 5 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30 Minuten gibt man 400 mg Aethyljodid zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man giesst auf Eiswasser, extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Umkristallisation des Rohproduktes aus Hexan ergibt 150 mg 6-[(E)-p-(Aethoxymethyl)-a-methylstyryl]-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran, Schmelzpunkt 59-60°C.
Beispiel 5
0,5 g p-C(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-l-benzopyran-6-yl)propenyl!benzylalkohol werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 g Mangandioxid versetzt. Nach 6i-stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man ab, wäscht gut mit
„ „Λ«*
I »nil
Methylenchlorid nach und dampft das FiItrat ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aether erhält man 350 mg p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)propenyl!benzaldehyd, Schmelzpunkt 102-1040C. 5
Beispiel 6
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo~ pyran-6-yl )propenyl!!benzoesäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,29 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur erhält man eine klare Lösung, in welche unter Eiskühlung während 1 Stunde trockenes Aethylamin eingeleitet wird. Man giesst anschliessend auf Eis, säuert mit 2N Schwefelsäure an, extrahiert mit Essigester, trocknet und dampft ein. Das Rohprodukt wird über eine Säule mit Kieselgel filtriert (EIuierungsmittel Hexan/Essigester == 3:1) und aus Essigester/ Hexan umkristallisiert. Man erhält 0,4 g p-[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzopyran-6-yl)propenyl]-N-athyl-benz- amid, Schmelzpunkt 161-1630C.
Beispiel 7
0,5 g p-[(E)-2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzo-2S pyran-6-yl)propenyl]benzoesäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Eiskühlung tropft man langsam 2,3 ml einer 1,6 molaren Lösung von Methyllithium in Aether hinzu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man auf Eis, extrahiert mit Aether, trocknet und dampft ein. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan/Aether erhält man 370 mg V -[2-(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H~l-benzopyran- 6-yl)propenyl1 acetophenon, Schmelzpunkt 109-1100C.
Beispiel 8
35
37.g Aluminiumchlorid werden bei 0°C in 200 ml Methylenchlorid suspendiert und unter kräftigem Rühren langsam mit 22 g Acetylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten tropft man
eine Lösung von 49,4 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran in 150 ml Methylenchlorid hinzu. Naah 1-stündigem Rühren bei 00C giesst man auf Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit IN Natriumhydroxid und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird über eine kurze Säule mit Kieselgel filtriert (Eluierungsmittel Hexan/Aether = 9:1). Man erhält 51,5 g 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-2H-lbenzothiopyran-6-yl-methylketon als farbloses OeI, das beim Stehen im Kühlschrank erstarrt.
Beispiel 9
2,6 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in
15. Mineralöl werden dreimal mit Pentan gewaschen, im Vakuum getrocknet und in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 16,4 g Qiäthyl-4-äthoxycarbonyl-benzylphosphonat in 100 ml Dimethylformamid hinzu. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 10 g 3,4-Dihydr-o-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl-methylketon in 80 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt anschliessend 2,5 Stunden auf 7O0C. Nach dem Abkühlen giesst man auf Eiswasser, säuert mit 2N Salzsäure an und extrahiert mit Aether. Die organische Phase wird mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes OeI, das nach Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 4:1) und Kristallisation aus Hexan 9,8 g Aethyl p-C(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl)propenyl]■ benzoat als schwach gelbliche Kristalle ergibt, Schmelzpunkt 91-92°C.
Beispiel 10
4,0 g Aethyl p-C(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-lbenzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoat werden in 100 ml Chloroform gelöst. Unter Rühren tropft man bei 0-50C eine Lösung von 5 g m-Chlorperbenzoesäure (ca. 90%) in 100 ml
„ H »«·»
Chloroform langsam hinzu und rührt über Nacht bei 0-50C nach. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform verdünnt, zweimal mit verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Filtration des Rohproduktes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 3:1) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,3 g Aethyl p-[(E)-2-(3',4■-dihydro-4',4'-dimethyl-2'H-I'-benzothiopyran-6'-yl)propenyl]benzoat-l',1'-dioxid in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 142-144°C.
Beispiel 11
In Analogie zu Beispiel 10 erhält man aus 4,0 g Aethyl p-[(E)-2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-l-benzothiopyran-6-yl)propenyl]benzoat und 2,5 g m-Chlorperbenzoesäure nach Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester =1:2) und Kristallisation aus Hexan/Essigester 2,8 g Aethyl p-C(E)-2-(3',4'-dihydro-4',4·-dimethyl-21H-1'-benzothiopyran-6'-yl)propenyl]benzoat-l'-oxid, Schmelzpunkt 97-99°C.
Beispiel 12
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [l-(4,4-Dimethyl-ö-thiochromanyl)-äthyll-triphenylphosphonium- bromid und 4-Aethoxycarbonylbenzaldehyd das Aethyl p-C(E)-2-[4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]-propenyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 4,4-Dimethylthiochroman in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 13 35
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus l-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid und 4-Aethoxycarbonylbenzaldehyd das
Aethyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-propenyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumsalz kann ausgehend von 4,4-Dimethyl-l, 2 , 3,4-tetrahydroqhinolin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 14 10
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus [l-(1,4,4-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)äthyl]-triphenylphosphoniumbromid und 4-Aethoxycarbonylbenzaldehyd das Aethyl p-C ( E) -2- (1,4, 4-trimethyl-l ,2,3, 4-tetrah.ydrp-6-chinolinyl)-propenyl]-benzoat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphonj-umsal ζ kann ausgehend von 1,4,4-Trimethylchinolin in Analogie zu der in Absatz 2-4 von Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden.
Beispiel 15
Durch Behandlung des p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl]propenyl]benzylalkohols mit Acetylchlorid und Pyridin erhält man das p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl3-propenyl3benzylacetat.
Beispiel 16
74,5 mg Natriumhydrid (50 % in Mineralöl) werden mit absolutem Pentan gewaschen, am Wasserstrahlvakuum getrocknet und in 5 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Bei Raumtemperatur tropft man eine Lösung von 465 mg Diäthyl-4-äthoxycarbonyl-benzylphosphonat in 5 ml absolutem Dimethylformamid hinzu. Nach 10-minütigem Rühren gibt man eine Lösung von 410 mg 6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chinolin in 5 ml Dimethylformamid hinzu und erwärmt 1 Stunde auf 700C, anschliessend weitere 2 Stunden auf 90 C. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, extrahiert mehrfach mit Aether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Aether =4:1) erhält man Aethyl p-[(E)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4,4-trimethyl-6-chinolinyl)propenyl]benzoat
in blassgelben Kristallen, Schmelzpunkt 100-l0l°C.
Das als Äusgangsmaterial verwendete 6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chinolin lässt sich wie folgt herstellen:
21,5 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-2(iH)-chinolinon werden in 43 g Schwefelkohlenstoff gelöst und mit 85 g Aluminiumchlorid versetzt. Unter Eiskühlung und kräftigem Rühren tropft man 17^8 g Acetylchlorid langsam hinzu. Anschliessend erwärmt man 1.5 Stunden am Rückfluss, kühlt ab und versetzt vorsichtig mit Eiswasser. Man extrahiert 3 mal mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene bräunliche OeI wird nach Filtration über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester =2:1) aus Hexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 19/5 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-l/4,4-trimethyl-2(lH)-chinolinon in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 75-77°C.
5,0 g 6-Acetyl-3,4-dihydro-l,4,4-trimethyl-2(lH)-chinolinon werden in 200 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 2,1 g Aethylenglycol und einigen Kristallen p-Toluolsulfonsäure 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Essigester, wäscht mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknet und dampft ein. Man erhält 5,6 g B^-Dihydro-l^^-trimethyl-ö- (2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2(IH)-chinolinon als farbloses OeI, das beim Stehen im Kühlschrank erstarrt, Schmelzpunkt 81-83°C. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
0,14 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 10 ml abs.
Aether suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 g 3,4-Dihydro-l,4,4-trimethyl-6-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2(IH)-chinolinon in 15 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur tropft man unter Kühlung langsam Eiswasser zum Reaktionsgemisch, extrahiert 3 mal mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Das so erhaltene bräunliche OeI wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelost und nach Zugabe von 5ml IN Schwefelsäure während 1.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach giesst man auf Eiswasser, macht durch Zugabe von IN Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieses Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester =9:1) weiter gereinigt und ergibt 460 mg 6-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4,4-trimethyl-chinolin als grünliches, viscoses OeI.
Beispiel A
Kapseln zur oralen Verabreichung können folgende Zusammensetzung aufweisen:
pro Kapsel
Verbindung der Formel I 0,5 mg
Wachsmischung 50,5 mg
Pflanzenöl 98,9 mg
TriBatriumsalz der Aethylendiamin-
tetraessigsäure, 0,5 mg
Beispiel B
Eine Salbe kann folgende Zusammensetzung aufweisen:
Verbindung der Formel I 0,2g
Cetylalkohol 2,7 g
Wollfett 6,0g
Vaseline 15,0 g
Destilliertes Wasser qu.s. ad 100,0 g

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    nieder-Alkyl oder Alkanoyl; R5 Wasserstoff, nieder-Alkyl, Amino, nieder-Alkylamino, di-(nieder-Alkyl)amino oder OR ; und R Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten;
    und Salze von Verbindungen der Formel I.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen R Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, nieder-Alkylcarbamoyl oder di-(nieder-Alkyl)carbamoyl ist.
  3. 3. Aethyl p-[(E)—2—C4,4-dimethyl-6-chromanyl]propenyl]· benzoat.
  4. 4. Aethyl p-C(E)-2-[4,4-dimethyl-6-thiochromanyl]-propenyl]-benzoat, Aethyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-propenylJ~benzoat, Aethyl-p-[(E)-2-(1,4,4-trimethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-propenyl ]-benzoat, p-[(E)-2-C4,4-Dimethyl-6-ehromanyl]-propenyl !benzoesäure, N-Aethyl-p-[(E)-2-[4,4-dimethyl-6-ehromanyl]-propenyl]benzoesäureamid, p-[(E)-2-(4,4-Dimethyl-6-chromanyl Jpropenyl!!benzylalkohol, p-[ (E) -2-( 4 , 4-Dimethyl-6-chromanyl]propenyl]benzylacetat, Aethyl p-[(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanylJpropenyl]benzoat-S-oxid und
    " ~" DS 4060/120
    Aethy1-ρ-C(E)-2-(4,4-dimethyl-6-thiochromanyl)propenvl]-benzoat-S,S-dioxid.
  5. 5. Verbindungen der Formel I und deren Salze als
    Mittel zur Behandlung von Neoplasien, Akne oder Psoriasis
  6. 6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 20
    Ml
    in denen entweder A eine Triarylphosphoniumäthyl-r gruppe der Formel CH3-CH-P[Q]3 + Y darstellt, worin Q Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist, und B eine Dialkoxyphasphinylmethylgruppe; und R einen Rest R gemäss Definition in Anspruch 1 mit Ausnahme des Carboxyl- und Formylrests bedeutet,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, und erwünschtenfalls den Rest R funktionell abwandelt und/ oder das Schwefelatom in einer Verbindung, in der X -S-ist, zu einer Sulfoxyl- oder SuIfonylgruppe oxidiert.
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