NL8220204A

NL8220204A - Nieuwe aminosulfonylbenzoezuur derivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan.

Info

Publication number: NL8220204A
Application number: NL8220204A
Authority: NL
Original assignee: Mochida Pharm Co Ltd
Priority date: 1981-06-22
Filing date: 1982-06-22
Publication date: 1983-05-02
Also published as: SE8203877D0; AU539797B2; WO1983000044A1; AU8509682A; SE8203877L; EP0068407A1

Description

? Ο ? Ο 4 VO 4543

Nieuwe aminosulfonylbenzoezuur derivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan. : - _ . ‘ · . -

De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe aminosulfonylbenzoe-zuurderivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin X en Y, onaf-hankelijk van elkaar, een chlooratoom, broomatoom, fluoratoom, waterstof-atoom, aminogroep of nitrogroep voorstellen, een waterstofatoom of 5 een lage alkylgroep voorstelt, R£ een waterstofatoom, een aminogroep, een lage alkylgroep, een hydroxyalkylgroep, een lage alkoxygroep, een arylgroep, een guanylgroep, een guanidinogroep, een ureidegroep, een oxamoylaminogroep, of een niet gesubstitueerd of door halogeen gesubsti--tueerde pyridazinoaminogroep voorstelt, of R^ en R^ samen met een stik-.10 stofatoom in de formule 1 een verzadigde heterocyclische groep met 4 of 5 koolstofatomen kunnen vormen waarin de koolstofatomen vervangen kunnen zijn door een zuurstofatoom of een niet-gesubstitueerd of door lage alkyl gesubstitueerd stikstofatoom, en R^ een waterstofatoom, alkylgroep, alkenylgroep, cycloalkylgroep of benzylgroep voorstelt.

15 Na een breed opgezet onderzoek naar fysiologisch actieve verbin- dingen, is door de onderhavige uitvinders gevonden dat de aminosulfonyl-benzoezuurderivaten met formule 1 en zouten daarvan een antivirale wer-king bezitten.

De verbindingen met formule 1 volgens de onderhavige uitvinding 20 kunnen in het algemeen volgens verschillende methoden worden bereid, waaronder de volgende methode: allereerst wordt chloorsulfonylbenzoezuur verkregen door halogeno-benzoezuur in chlorosulfonzuur te verwarmen (Brits octrooischrift 896.137). Daama worden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 25 bereid door chlorosulfonylbenzoezuur te laten reageren met amines met formule 2 waarin R^ en R^ de voor formule 1 aangegeven betekenissen heb-ben, in een oplosmiddel zoals water, dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethaan, dimethoxyethaan, benzeen, of een gemengd oplosmiddel van water en een of meerdere van deze organische oplosmiddelen in tegen-30 woordigheid van een anorganische base zoals natriumhydroxyde, kalium-hydroxyde, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumbicarbonaat, een organische base zoals triethylamine, pyridine, diethylaniline of amines met formule 2 als zodanig als deoxidator bij kamertemperatuur, of indien 8220204 .-2-nodig onder verwarming.

De verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door oxydatie van aminosulfonylhalogenotolueen met kaliumpermanganaat of kaliumbi-chromaat, enz. als oxydatiemiddel in een oplosmiddei zoals water, aceton, 5 tert.butylalcohol, chloroform, pyridine enz.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden ook bereid door omzetting van door amino gesubstitueerd halogeen of benzoezuur in diazoniumzout overeenkomstig de gebruikelijke methode, waarbij zwave-lig zuurgas in het reactiemengsel wordt geleid, en behandeling van het 10 verkregen reactiemengsel met amines met de formule 2.

Esters, dat wil zeggen de verbindingen met formule 1 waarin R^ andere groepen voorstelt dan een waterstofatoom, kunnen ook volgens de volgende werkwijze worden bereid.

Halogenoaminosulfonylbenzoezuur wordt in chlorothionyl verwarmd 15 teneinde halogenoaminosulfonylbenzoezuurchloride te verkrijgen (Brits octrooischrift nr.915.259). Halogenoaminosulfonylbenzoezuurchloride dat op deze wijze is verkregen, wordt in reactie gebracht met een alcohol met formule 3, waarin 'R1^ dezelfde betekenis heeft als R^, met uitzonde-ring van waterstof, bij kamertemperatuur of indien nodig onder verwarming, 20 en in een oplosmiddei zoals dioxan, tetrahydrofuran, chloroform, dichlo-romethaan, en benzeen, of altematief onder toepassing van de alcohol met formule 3 op.zichzelf als oplosmiddei.

De aldus verkregen verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen in farmaceutische aanvaardbare produkten worden omgezet, alleen 25 of in combinatie met andere farmaceutisch actieve ingredienten en indien nodig met. bindmiddelen, vulstoffen en reukstoffen, die gewoonlijk in de farmaceutische Industrie worden gebruikt, worden toegepast volgens een geschikte, gebruikelijke methode.

De uitvinding zal worden toegelicht aan de hand van de onderstaan-30 de voorbeelden, die niet beperkend bedoeld zijn.

Voorbeeld I.

Men druppelde 2,56 g van 40%Ts waterige oplossing van monomethyl-amine in 2,55 g 3-chlorosulfonyl-4-chlorobenzoez.uur, dat in 10 ml water was gesuspendeerd, terwijl geroerd werd en met ijswater werd gekoeld.

35 Na 2 uur reactie bij kamertemperatuur, werd 10 g ijs aan het reactiemengsel toegevoegd en werd daaraan 6N zoutzuur toegevoegd om de pH van het reactiemengsel in te stellen op een waarde beneden 2, waarna neer- 8220204.

-3- geslagen kristallen werd afgefiltreerd en met water werden gewassen. De kristallen werden herkristalliseerd ui.t het gemengde oplosmiddel van water en methanol, waarbij 2,03 g 3-methylaminosulfonyl-4-chlorobenzoe-zuur als witte kristallen werd verkregen. Het smeltpunt van het produkt 5 was 236,5-239°C, gemeten volgens het voorschrift van de Japanse

Pharmacopeia. Het resultaat van een elementaire analyse van het produkt wordt onderstaand gegeven:

C H Cl N S

Berekend 38,49 3,23 14,20 5,61 12,48 10 gevonden 38,28 3,21 14,15 5,69 12,99

Voorbeeld II.

Men voegde 2,22 g triethylamine en 0,87 g morforine in deze volg-orde onder roeren toe aan 2,55 g 3-chlorosulfonyl-4-chlorobenzoezuur, dat opgelost was in 10 ml dioxan, terwijl met ijs gekoeld werd. Na 1 uur 15 reactie bij kamertemperatuur en na toevoegen van 30 g ijswater aan het reactiemengsel, werd de pH met 6N zoutzuur ingesteld op een waarde beneden 2 teneinde kristallen te doen neerslaan. De kristallen werden afgef iltreerd en met water gewassen. Daarna werden de gewassen kristallen herkristalliseerduit het gemengde oplosmiddel van water en methanol, 20 waarbij 2,34 g 3-morforinosulfonyl-4-chlorobenzoezuur als witte kristallen werd verkregen. In de meting volgens het voorschrift van de Japanse Pharmacopeia, vertoonde het produkt een smeltpunt van 187-189,5°C. Het resultaat van een elementair analyse van dit produkt is onderstaand gegeven :

25 C H Cl N S

Berekend 43,21 3,96 11,60 4,58 10,49

Gevonden 43,03 3,92 11,73 4,69 10,75

Voorbeeld III

Nadat 2,55 g 3-chlorosulfonyl-4-chlorobenzoezuur en 1,94 g natrium-30 carbonaat waren opgelost in een oplosmiddel, dat bestond uit de twee fasen van 10 ml water en 10 ml chloroform, werd 0,93 g aniline daarin onder roeren en koelen met ijs gedruppeld. Na vijf uur reactie bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel in twee fasen gescheiden. Na toe-voeging van 10 g ijs aan de waterlaag, werd de pH met 6N zoutzuur inge-35 steld op een waarde beneden 2 en werden de neergeslagen kristallen af- 8220204 -4-.

gefiltreerd en met water gewassen. De aldus verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit het gemengde oplosmiddel van water en methanol, waarbij 2,65 g 3-anilinosulfonyl-4-chlorobenzoezuur als witte kristallen werd verkregen. Het produkt had een smeltpunt van 208-210°C bij 5 meting volgens het voorschrift van de Japanse Pharmacopeia. Het resul-taat van een elementair analyse van het produkt is onderstaand gegeven:

C H Cl N S

Berekend 50,09 3,23 11,37 4,49 10,28 . gevonden 50,32 3,40 11,20 4,41 10,09 10

Voorbeeld IV

Men voegde achtereenvolgens 1,08 g guanidinesulfaat en 2,90 g 5-chloro-sulfonyl-2,4-dichlorobenzoezuur toe aan 1,22 g natriumhydroxyde, dat opgelost was in 10 ml water, waarbij geroerd en met ijs gekoeld werd. jt- Na twee uur reactie bij kamertemperatuur, werd 10 g ijs toegevoegd aan het reactiemengsel en werd de pH met 6 N zoutzuur ingesteld op een waarde beneden 2, waardoor kristallen neersloegen. De kristallen werden afge-filtreerd en met water gewassen. De aldus verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit water, waarbij 21,5 g 5-guanidinosulfonyl-2,4-2Q dichlorobenzoezuur als witte kristallen werd verkregen. Het produkt had een smeltpunt van 252-254°C bij meting volgens het voorschrift van de Japanse Pharmacopeia. Het resultaat van een elementair analyse van dit produkt is onderstaand gegeven:

C H Cl N S

25 Berekend 30,78 2,26 22,72 13,46 10,27

Gevonden 30,85 2,20 22,53 13,66 10,25

Voorbeeld V

Nadat 2,06 g 2-aminosulfonyl-5-chlorotolueen was opgelost in een waterige oplossing van 1,15 g natriumhydroxyde in 10 ml water, werd 2q 3,80 g kaliumpermanganaat toegevoegd. Men liet gedurende 1½ uur reageren bij een temperatuur van 70-80°C. Nadat overmaat kaliumpermanganaat met behulp van een kleine hoeveelheid methanol was ontleed, werd het reactiemengsel gekoeld en werd het neergeslagen mangaandioxide afgefiltreerd.

Het neergeslagen mangaandioxyde werd met 20 ml water gewassen, en het 25 filtraat werd.met 6N zoutzuur ingesteld op een pH beneden 2. Daarna werd ongeveer 25 ml water onder verminderde druk afgedestilleerd waarbij kristallen neersloegen. De kristallen werden afgefiltreerd en herkristal- 8220204 - .. -5- liseerd uit water, waarbij 1,78 g 2-aminosulfonyl-5-chlorobenzoezuur als witte kristallen werd verkregen. Het produkt had een smeltpunt van 162-163,5°C bij meting volgens het voorschrift van de Japanse Pharmacopeia. Het resultaat van een elementair analyse van het produkt 5 is onderstaand gegeven:

C H Cl NS

Berekend 35,68 2,57 15,05 5,94 13,61

Gevonden 35,50 2,55 15,25 6,04 13,35

Voorbeeld VI

10 Men voegde druppelsgewijze een gemengd zuur, bestaande uit 125 ml geconcentreerd zwavelzuur en 80 ml geconcentreerd salpeterzuur toe aan 46 g 3-chlorosulfonyl-4-chlorobenzoezuur onder koeling met ijs in een periode van 20 min. Nadat de temperatuur tot 80°C was verhoogd volgde onder roeren een reactie gedurende 8 uur. Het reactiemengsel werd gegoten 15 in 500 g ijswater en het neergeslagen vaste materiaal werd afgefiltreerd. Nadat dit produkt was opgelost in 40 ml 28%-ig ammoniakwater en gedurende 2 uur bij kamertemperatuur was geroerd, werd ammoniak onder verminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd met ethylacetaat geextraheerd en het ethylacetaat werd van het extract onder verminderde druk afgedestil-20 leerd nadat de oplossing boven Glauber zout was gedroogd. Het aldus verkregen ruwe produkt werd gezuiverd met behulp van een silicagelkolom chromatografie (eluent : chloroform : methanol = 9 : 1) en er werd een herkristallisatie uitgevoerd uit een gemengd oplosmidden van aceton en chloroform, waarbij 1,38 g 3-aminosulfonyl-4-chloro-5-nitrobenzoezuur 25 als witte kristallen werd verkregen. Het aldus verkregen produkt had een smeltpunt van 234-236°C bij meting volgens het voorschrift van de Japanse Pharmacopeia. Het resultaat van een elementair analyse van het produkt is onderstaand getoond:

C H Cl N S

30 Berekend 29,95 1,78 12,66 9,98 11,41

Gevonden 29,81 1,83 12,38 9,93 11,60

De verbindingen van de in de onderstaande tabel getoonde voorbeelden 7-20 werden op soortgelijke wijze bereid.

8220204 -6- Ο Ό Q) φ Φ a)

r—I H

lO in in 44 44 -- - β Ό β fN CT> l£> Ο Φ 0 σι ^ in a) w 4-) ^(Ν^οΟ'τ-ιστΗνοσ'ΐι-ισ β η σ ο σ +> th 3 i itNi-iir>)<-i(M^Hc!nj £3i 0 4-> U in in ι imi ι ι ι ~ ι i—i o * - ·.

Q) οω^πη'ΐη^-σιηωοΓ' fi σ-!ί'ν!'Γ''ΐηΓοα)οσ£Ν«Η

03 i-HCNCN --1--1 Γ4»-ΐ£Ν··-ι IN] CM

c 0) r—I I—I

id

X 4J

•n cn H *rl

H H BEBEnSBaEB

M 42ΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ

a) 'd'dO'dO'd'dO'O'O

4-) φ Ή Ή Η ·ιΗ -Η *Η Ή -Η -Η ·Η •Η 4-1 2 4-) •Η 03 β φ θ' γΗ Ο Ό > Η Φ Η σΦ ΗΗΗΗ>>>> β 43 ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ •Η Μ J Ό Ο •Η Ο W Φ > Μ (Ο φ m >< .__ Ε-ι I Ο Η Μ ι >ι I Ο Μ β Ο Η 3 Ο >4 I 43 (Μ

3 44 ο -Η ϋ I

Ν I Η I ι—I 33 -Η .

'Φ *3· 3 "ί1 XI I Ό Η ο ι ω ι υ -sr ι >, Ν Η Ο ^ I - -tf β I β >) β Η £Ν - ο ^ φ β Η >1 I | I CN 44 I Λ Ο ε β 1-4 ι—I I Η I r-π Ο Μ-Ι ίϋ ο >1 I >ι Η 3 ^ K-iSr4tH44 βΓ-4 β ί>ι 03 ι αοβ^Γ-ιο^,οβο Η Ο Μ 0) 43 344 β44 Ο β >1 Η 43 Ο 44 03 Η Ο γ-4 44 Ή C -Η Ιβ Φ)4Ι 3 44 3 ι-4 3 4 θ' Ο 3 ΙΛ-Γ4 >,3^-1 03 ι-4 Μ 3 (S3 β M-lMraMlBMXSIMO 3 Μ Ο Μ 0) 543 •Η ι-43 Ο 3 Η (03 Ο Ν Η β β 033(330 Ό Ν V 3 3 S3 3 >ι Η 3 Μ)φ>ι3·Η Ο 3 Η 3 Ό >ι ΐφ β 03ΝΗΝβ>(ΝΌΟβΝε β Ν 6 Ν Η 430 Η Ο :φ Ε !φ Ο 43 Ιφ >1 Ν -Μ !φ (ϋ -Μ !φ φ !φ Ν Η Ν 43 30βΟ44 44 Ο433ΌΟΗ 60003 >ι β Μ ·Η Ν .—Ι Ν Η φ Ν Η φ Η Ν Μ 3Ν β Ν 43 Μ ΟΦ Φ Ε Β Dn £3 3 >ιβ >ι 43 Η β £3)3 >ι β 4 β M3 ε 43 > 3Φ4-1Φ 03 χ φ 43 Ο ΟΦ 03 X Φ Ό Φ 33 30 Η 43 4343 Ο 043 44 Μ Μ43 Μ Ν 043 Η 43 ΟΝ !><Μ >ι 0 ΦΟ β ΜΟ ΦΟ MO ft)® 3 Ο β 0 Η *Φ 00 43 Μ 8 Μ ·γ4 3 Μ ε Η >)Μ 0 0 44 Μ 3Μ 60 ΙΗ 440 Η Ο 6 >1 Ο 143 £3)0 03Ν ΦΟ 30 φ Ν CN 43 ΦΗ ΌΗ 3 43 Η So ~ Η Η β 6 Η ΟΉ 03β '—Ο 143 1 43 I 143 II 143 ΙΦ 143 143 ΙΦ ΙΗ γοο ro ο m mo m·^ η ο m 43 η Ο in ο ιη 43 m Ό Ό Η Φ Η Η Η Φ Η Η Η Η > ΗΗ 43 Η Η X ΗΗΗ ·Η>>>

-Μ > > Η X X X X X X X X

Ο Ό > _ 8220204 -7- oo

-P 00 CM

' G *-c

D

ft O I I

-P — o HU co co o a) o co cm

£; v—" t—I *-H

CO

•H

h ε ε ε

P CD CD CD

CD Ό Ό Ό

P *H Η -H

H D

Ό

hO H

h a) pa Φ < Λ

^ P

0 ft 0

H ft > Η H

O G Η Η H

> -H 111 ρ ό a Q) -HO) > CD ft

P H

CD 0 oa >

CtJ

•H ~ P

1 PI HD

ST >i<-> >1 3

I a H IN

Η O >i *CD

>1 P I 10

a θ'-t CD N

Ο Η I DR

*W Λ Ο P H CD

H ODD N Λ

D I H D (CO

Cfl P CD (d N p p

ft O D ~ P *<D (DO

G CD I Ό O ft H

Η Η N CM IP N >, X

Ό ε !<D ^ X! G ftU

c m o i i cd hi Η I N (Ο ^ X! ^

XJ LD G I Η I X I

P I CD Ο >ι H -p H

CD Ο Λ P I <D tp > C O 0 ro G ε g Η P Η I 0 10

S Ο Λ 0) 4-1 -O’ *H

Cd Η O c Η — H

I X I H D ID

CM O <? N W co CO

d

H

CD

Λ H

P H

O - Η X

Ο > Η X

> _X X_X_ 8220204 -8-

Onderstaand volgen voorbeelden voor de bereiding van de esters met formule I.

Voorbeeld XXI

Men voegde 1,08 g benzylalcohol toe aan 2,89 g 5-aminosulfonyl-5 2,4-dichlorobenzoezuurchloride, dat opgelost was in 10 ml dioxan. Na 2 uur koken onder terugvloeikoeling werd dioxan onder verminderde druk teruggewonnen en werd het residu uit methanol herkristalliseerd. Als resultaat werd 3,19 g 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoezuurbenzylester als witte kristallen verkregen. Het smeltpunt van het produkt was 161,5-10 163°C bij meting volgens het voorschrift van de Janpanae Pharmacopeia.

Het resultaat van een elementair analyse is onderstaand gegeven:

C H Cl N S

Berekend 46,68 3,08 19,68 3,89 8,90

Gevonden 46,40 3,01 19,39 3,92 8,75

15 Voorbeeld XXII

Men voegde 2,38 g 3-aminosulfonyl-4-fluorobenzoezuurchloride toe aan 15 ml methanol. Na 4 uur reactie bij kamertemperatuur, werd de methanol onder verminderde druk geconcentreerd en werd het neerslag afgefil-treerd. Het produkt werd herkristalliseerd uit methanol waarbij 1,84 g 20 3-amino-sulfonyl-4-fluorobenzoezuurmethylester als witte kristallen werd verkregen. Het smeltpunt van het produkt was 122-124°C, bij meting volgens het voorschrift van de Japanse Pharmacopeia. Het resultaat van een elementair analyse van het produkt is onderstaand gegeven:

C H Cl N S

25 Berekend 41,20 3,46 8,15 6,01 13,75

Gevonden 41,40 3,41 8,10 5,92 13,65

De verbindingeh van de voorbeelden XXIII-XXXV, die in de volgende tabel worden getoond, werden op soortgelijke wijze bereid.

8220204 - - -9- •31 «Η f\l Η 04 *-4 ft

OLDLnLDCN'a'UDrnT-HvocM •P C4 ^ ^ H 03 *”H CO *~4 v-1 τ—1 *H

β y£) ιβ β I CM CV) | | I I I I 1 t

ft Ί-l H

p in . i m in η ^ » *·ο *· η o ft η

Φ U ^•^•^CTicrin-aDtnoiniN

go O CM CN -31 ft tH *—i tH t—i

tfi ·—* O'] H 4 4—( t-H

c 0 I—i ^ «Ibb.besbebbs •π -ΡΦΦΦΦΦΦΦΦΦΦ H 03¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾ ιΗ Ή ·Η ·Η ·Η -Η ·Η -Η Η Η -Η Ή Ρ Μ φ λ; . +j •Η φ β -Ρ -μ Η ω β φ ft »Ή ο > π ft Ό C Η W Η Φ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ ΌΦ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ pq η λ χχχχχχχχχχχ Φ Ρ χχχχχχχχχχχ < Ρ ο Φ ο ^ « >

I I I I I I I I I

!φ !φ Ιφ Ιφ !φ 1φ !φ ίφ !φ | | 00000000000 ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΡΡ β β β β β β C β β 0 0 φ φ Φ Φ φ φ φ φ φ 3 3

ΛΛΛΛΛΛΛΛΧΙΗΗ ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΉΉ PPPPPPPPPI I

OOOOOOOOOnj·^ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ I I

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛ Ο Ο υυουυυυαϋΡΡ •Η Ή *Η Η Η ·Η Ή Ή *Η ΟΡΟ Ό Ό Ό π Ό Ό Ό Ό Ό Η Φ Η Ρ I I I I I I I I P I .β +> Λ Φ ft ^ ^ τΤ Μ> 'tf Μ1 Ρ Μ1 Μ’ΦΜ’ υ ω ο -Ρ β *· - » p - p * ·* φ *· * .ρ *· ι φ ι ω •Η CM CM ΝΦΜΦΝΡΙΝ4)ΙΝΡΝΙ1Μ •tf Η CM φ ^ ι ι ι-Ρΐ-μίΦΐιηίΦΙΦΐ ι >ι ι η β HP ι—I ΗΐηΗΚΗ+)ΗΦΗ+)ΗΗΗΡΗΛ'-Ι>1 •Η >ι Φ >ι Ρ >ι® >ίΦ ίη ω >ι Η >ι Iη >ι >ι >ι φ >ι -Ρ >ιβ Λ β -Ρ βΦ βΗ βΗ βφ β >ι β Φ β X β-Ρ βφ β -Ρ ρ ο ω ο-ρ ο in ο in ο η ο-ρ οη οφ ο ω οε οφ Φ ΉΦ ΙΗ» iHftlHftlH^HS ΙΗ>(ΙΗΪ »J® H H-)

^ Η Η Ηφ Η Ο Η 0 Η-Ρ Η ,β Η-Ρ ΗΟ Η ι—I HP HP

3 ίη β Η βΡ βΡ ββ βΐ βυ βΗ β >, β β ββ ω ,β ωίηωΛω&ιω,β ω υ ω ο ω ο ω η ω ρ ω β Ο-Ρ 0ί 01 00 01 ΟΦ 01 0 in 0 Η ΟΝ ΟΝ βφ β -Ρ ββ βω ββ βω ββ βυ ββ β!φ βίφ •rH S Η Φ Η I Η Η ·Η I Η I Η I ·Η ·Η Η Ο Η 0 S Ρ ΒΡ BP ΒΡ BP BP BP BP BP BN ε Ν ββ ββ ββ ββ ββ ββ ββ ββ ββ ββ ββ Ιβ Ιβ Ιβ Ιβ Ιβ Ιβ Ιβ Ιβ |β ΙΦ ΙΦ ιηΝ ιηΝ ιπν uon ιηΝ ιηΝ in Ν in Ν mN in β ω Λ Ό Η Φ Η Η Φ Η Η Η Η Η β Η > Η Η Η X Η Η Η Ρ ΗΗ>>>>ΗΧΧΧΧ 0 χχχχχχχχχχχ

0 — X X X X X . X X X X X X

> 8220204 -10-

u o LO

c σι ο ί ft

•Ρ I I

rH -—‘ Q) U o go <x> o CQ ^ t-i c 0) »—! r—I 03

* -P

π tn

Ρ -Ρ E

i—i ρ m ρ ,* ts

<D -P

+J Q) •P 4-) D 4->

H

* tn

C

0) tn r—! o > CD Ό

C ιΡ Η H

-P 0) Η H

Ό d) X X

·, "A ·? x x

tP <u P

P 0 W Q) o CQ > m ΐ-ι _ tn

r*H

o >

P P

a) i a) i

> o 4) OP

E tn Stu 0 ® 0 4)

P P P CD

Λ >; Λ Φ 1 Οι I pp

Ο Ί1 S

I P I 4-) tn η Οι η 3 C tP O >1 43 •p c tn ci Ό 0 -P 0 c

C tp tp I

*P ip P rp P

Λ 0 2 0 0 p tn 0 tn 0

0) ON ON

> c sai c *(u -P O -P ο

E N E N

rcs c tti c

Id) Id) m Λ η ΰ ts ip d) d) > Λ H >

ρ XX

0 XX

o XX

> ...

8 2 2 02 0 4- -11-

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding hebben een antivirale werkzaamheid en zijn in het bijzonder werkzaam tegen RNA vi-russen. Ze zijn bijzonder veilig gezien hun LD^q waarden die bij orale toediening meer dan 3000 mg/kg en bij intraperitoneale injectie 5 meer dan 1000 mg/kg bedragen. Enkele van deze verbindingen, bijvoorbeeld de verbindingen 27, 29 en 35 vertoonden een tien keer zo sterke werk-zaamheid dan amanthazine in proeven, waarbij de beschermende werking tegen sterven van geinfecteerde muizen werd onderzocht.

8220204

Claims

1. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten met formule 1 van het formule-blad, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar, een chlooratoom, broomatoom fluoratoom, waterstofatoom, aminogroep of nitrogroep voorstellen, Rj een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom, 5 aminogroep, lage alkylgroep, hydroxyalkylgroep, lage alkoxygroep, aryl-groep, guanylgroep, guanidinogroep, ureldegroep, oxamoylaminogroep of niet-gesubstitueerde of door halogeen gesubstitueerde pyridazinoamino-groep voorstelt, of R^ en R^ tezamen met een stikstofatoom in formule 1 een verzadigde heterocyclische groep met 4 of 5 koolstofatomen kunnen 10 vormen, waarin de koolstofatomen vervangen kunnen zijn door een zuurstof-atoom of een niet gesubstitueerd of door lage alkyl gesubstitueerd stikstof atoom, en R^ een waterstofatoom, alkylgroep, alkenylgroep, cycloalky lgroep, of benzylgroep voorstelt.

2. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-15 merk, dat de verbindingen met formule 1 3-amino-sulfonyl-4-chlorobenzoe- zuurderivaten zijn.

3. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat de verzadigde C^-C^ heterocyclische groep,die door R^, R2 en een stikstofatoom in formule 1 wordt gevormd en waarin een koolstof- 20 atoom vervangen kan zijn door een zuurstofatoom of een niet-gesubstitu-eerd of door lage alkyl gesubstitueerd stikstofatoom, een groep is ge-kozen uit pyrrolidine-l-yl groep, morfoline-4-yl groep en 4-methylpipera-zine-l-yl groep, en R^ waterstof voorstelt.

4. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-25 merk, dat de verbindingen met formule 1 5-aminosulfonyl-2,4-dihalogeno- benzoezuurderivaten zijn.

5. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat de verbinding met formule 1 5-aminosulfonyl-2,4-dichloroben-zoezuur is.

6. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken- merk, dat de verbinding met formule 1 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoe-zuur-n-butylester is. 8220204 -13- •

7. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat de verbinding met formule 1 5-aminosulfonyl-2,4-dichlorobenzoe-zuur-n-octylester is.

8. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-5 merk, dat de verbinding met formule 1 3-aminosulfonyl-5-halogeenbenzoe- zuur is.

9. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat de verbinding met formule 1 3-aminosulfonyl-4-bromobenzoezuur-n-butylester is.

10. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken- merk, dat de verbinding met formule 1 3-aminosulfonyl-4-chloro-5-nitro-benzoezuur is.

11. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat de verbinding met formule 1 2-amino-5-aminosulfonyl-4-chloro- 15 benzoezuur is.

12. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat de verbinding met formule 1 3-(4-methylpyperazine-l-yl)sulfo-nyl-4-chlorobenzoezuur is.

13. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-20 merk, dat de verbinding met formule 1 4-chloro-3-[2-(6-chloropyridazine- 3-yl)hydrazino-l-yl]sulfonylbenzoezuur is.

14. Aminosulfonylbenzoezuurderivaten volgens conclusie 1, met het ken-merk, dat de verbinding met formule 1 5-aminosulfonyl-3,4-dihalogeenben-zoezuur is.

15. Werkwijze voor het bereiden van een aminosulfonylbenzoezuurderivaat met formule la, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een chlooratoom, broomatoom, fluoratoom, waterstofatoom, aminogroep of nitrogroep voor-stellen, een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt, een waterstofatoom, aminogroep, lage alkylgroep, hydroxylalkylgroep, lage 30 alkoxygroep, arylgroep, guanylgroep, guanidinogroep, ureldegroep, oxamoyl-aminogroep, of niet gesubstitueerde of door halogeen gesubstitueerde pyridazinoaminogroep voorstelt, of R^ en R^ samen met een stikstofatoom in formule 1 een verzadigde heterocyclische groep met 4 of 5 koolstof-atomen kunnen vormen waarin de koolstofatomen vervangen kunnen zijn door 35 een zuurstofatoom of een niet gesubstitueerd of door lage alkyl gesub-stitueerd stikstofatoom, waarbij chlorosulfonylhalogenobenzoezuur met 82 2 0 2 0 4 • I * V -14- formule 4,. waarin X en Y dezelfde betekenissen hebben als bovenstaand zijn vermeld, in reactie wordt gebracht met een amine met formule 2, waarin r^ en r^ dezelfde betekenissen als bovenstaand gegeven hebben, in water, een organische oplosmiddel of een mengsel van water en een orga-5 nisch oplosmiddel, in tegenwoordigheid van een anorganische base of een organische base.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat het oplosmiddel gekozen wordt uit de groep water, dioxan,tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethaan, dimethoxyethaan en benzeen.

17. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat de dioxydator gekozen wordt uit een anorganische base zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, en natriumdicarbonaat, en een organische base zoals triethylamine, pyridine, en diethylaniline.

18. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat het 15 amine met formule 2 zelf als deoxydator wordt gebruikt.

19. Werkwijze voor het bereiden van een aminosulfonylbenzoezuurderivaat met formule la waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een chlooratoom, broomatoom, waterstofatoom, aminogroep of nitrogroep voorstellen, een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt, R2 een waterstof-20 atoom, aminogroep, lage alkylgroep, hydroxyalkylgroep, lage alkoxygroep, arylgroep, guanylgroep, guanidinegroep, ureidegroep, oxamoylaminogroep, of niet gesubstitueerde of door halogeen gesubstitueerde pyridazinoamino-groep voorstelt of R^ en R^ samen met een stikstofatoom in formule 1 een verzadigde heterocyclische groep met 4 of 5 koolstofatomen kunnen vormen, 25 waarin de koolstofatomen vervangen kunnen.zijn door een zuurstofatoom of een niet gesubstitueerd of door lage alkyl gesubstitueerd stikstofatoom, waarbij aminosulfonyltolueen met formule 5 waarin X, Y, R^ en R2 dezelfde betekenissen hebben als bovenstaand vermeld,wordt geoxydeerd met een oxydatiemiddel in water of een geschikt oplosmiddel.

20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat het oplosmid del gekozen worden uit de groep water, aceton, tert.butylalcohol, chloroform en pyridine.

21. Werkwijze volgens conclusie 19 of 20, met het kenmerk, dat de oxydator gekozen wordt uit de groep kaliumpermanganaat en kaliumbichro- 35 maat.

22. Werkwijze voor het bereiden van een aminosulfonylbenzoezuurderivaat 8220204 k -15- V met formule lb, waarin X en Y onafhankelijk van elkaar een chlooratoom, broomatoom, fluoratoom, waterstofatoom, aminogroep of nitrogroep voor-stellen, R^ een waterstofatoom of een lage alkylgroep voorstelt, een waterstofatoom, aminogroep, lage alkylgroep, hydroxyalkylgroep, lage 5 alkoxygroep, arylgroep, guanylgroep, guanidinegroep, ureidegroep, oxamoyl-aminogroep, of niet gesubstitueerde of door halogeen gesubstitueerde pyridazinoaminogroep voorstelt, of en tezamen met een stikstof-atoom in formule 1 een verzadigde heterocyclische groep met 4 of 5 kool-stofatomen kunnen vormen waarin de koolstofatomen vervangen kunnen zijn 10 door een zuurstofatoom of een niet-gesubstitueerd of door lage alkyl ge-substitueerd stikstofatoom, waarbij halogenoaminosulfonylbenzoezuur-chloride met formule 6 waarin X, Y, en dezelfde betekenissen hebben als bovenstaand vermeld, in reactie wordt gebracht met een alcohol met formule 3, waarin R'^ een alkylgroep, alkenylgroep, cycloalkylgroep of 15 benzylgroep voorstelt, in water of een geschikt oplosmiddel.

23. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat het oplosmiddel gekozen wordt uit de groep dioxan, tetrahydrofuran, chloroform .dichloromethaan, en benzeen.

24. Werkwijze volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat de alcohol 20 met formule 3 zelf als oplosmiddel wordt toegepast. 8220204