NL8200565A

NL8200565A - Amino-2,1,3-benzothiadiazool- en -benzoxadiazoolderivaten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

Info

Publication number: NL8200565A
Application number: NL8200565A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-02-19
Filing date: 1982-02-15
Publication date: 1982-09-16
Also published as: ES8401065A1; HU189562B; FR2499991B1; FI820477L; GB2093450B; DE3204623A1; DK70482A; AU555173B2; PT74448B; GB2093450A; AU8056082A; ES509734A0; IT8247807A0; US4476135A; IT1186667B; SE8201019L; IL65040A0; PT74448A; CA1199636A; FR2499991A1

Description

f , i

Amino-2,1,3-benzothiadiazool- en -benzoxadiazocflderivaten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe amino-2, 1,3-benzothiadiazctl·- en -benzoxadiazaürderivaten, alsmede op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten.

5 De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met formule 1, waarin A een desgewenst gesubstitueerde 2,1,3-benzothiadiazool- of 2,1,3-benzoxadiazoolrest voorstelt, B een tri-gesubstitueerde aminogroep weergeeft en C een desgewenst 1-gesubstitueerde !+,5-dihydro-1H-imidazool-2-yl- of desgewenst 10 3-gesubstitueerde 3,¼,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylrest voorstelt, hierna in het kort als de verbindingen volgens de uitvinding aangeduid.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1a, waarin n = 2 of 3, X een 15 zuurstof- of zwavelatoom voorstelt, Y een enkelvoudige binding of een zuurstofatoom weergeeft, R^, Rg en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgnummer van 9 t/m 53, cyaangroep, een hydroxylgroep, een alkylgroep met 1-¼ koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-¼ 20 koolstofatomen of een alkylthiogroep met 1-¼ koolstofatomen voorstellen en R^ weergeeft: i) een desgewenst door hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9-53 monogesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, waarbij de eventueel aanwezige hydroxy1-25 resp. halogeensubstituent door tenminste twee koolstofatomen van Y is gescheiden, een desgewenst door halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53 monogesubstitueerde alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding resp. de eventueel aanwezige halogeensubstituent door tenminste 2 koolstofatomen 30 van het stikstofatoom zijn verwijderd, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste 8200565 t > - 2 - 2 koolstofatomen van Y is gescheiden* een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte ervan en 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan, 5 ii) een 2,2,5,5-tetraalkylpyrrolidin-1-ylalkyl- groepof een 2,2,6,6-tetraalkylpiperidin-1-ylalkylgroep met in de alkylgroepen van het pyrrolidine- resp. piperidinegedeelte, onaflankelijk van elkaar, 1-4 koolstofatomen en met 2-5 koolstofatomen in het alkylgedeelte,, dat aan Y is gebonden, waarbij het 10 stikstofatoom van het pyrrolidine- resp.piperidinegedeelte door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, een furanyl-alkylgroep, thienylalkylgroep of pyridylalkylgroep met telkens 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan, of een morfolin-1-ylalkylgroep met 2-5 koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan, 15 waarbij het stikstofatoom van de morfolinerest door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, iii) een fenylalkylgroep met 7-11 koolstofatomen, een fenoxyalkylgroep met 8-12 koolstofatomen, waarbij het zuurstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, 20 een fenylcarbonylalkylgroep met 8-12 koolstofatomen, een fenylalkoxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen in het alkoxy-gedeelte ervan en 2-5 koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan, waarbij het zuurstofatoom door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden,, een fenylalkenylgroep met 9-13 koolstofatomen, 25 waarbij de dubbele binding door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, een fenylalkinylgroep met 9-13 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, onder de voorwaarde, dat de fenylringen in de zes hiervoor genoemde substituenten desgewenst mono- of 30 gelijk of verschillend digesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of halogeen met een volgnummer van 5-53, of, indien Y een enkelvoudige binding voorstelt, bovendien uitsluitend of bovendien door hydroxyl, of, 35 iiii) indien Y zuurstof voorstelt, bovendien 8200565

V

« * * - 3 - waterstof en een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen weergeeft.

Opgemerkt wordt dat de verbindingen volgens de uitvinding met betrekking tot een bepaalde tautomere vorm, 5 bijvoorbeeld die met formule 1a, slechts terwille van de eenvoud zo zijn gedefinieerd. De uitvinding strekt zich echter uit over alle tautomere vormen van de verbindingen volgens de uitvinding.

Eveneens wordt opgemerkt dat elke koolstofketen 1 0 met meer dan 2 koolstofatomen zowel lineair als vertakt kan zijn.

Alkyl met 1-U resp. met 1-6 koolstofatomen en/of alkoxy en/of alkylthio bevatten bij voorkeur 1 of 2, in het bijzonder 1, koolstofatomen. Het verdient aanbeveling dat halogeen chloor of broom, in het bijzonder chloor, voorstelt. Indien een 15 alkylgroep met 1-6 koolstofatomen door hydroxyl is gesubstitueerd, is deze groep bij voorkeur op de ^-plaats gesubstitueerd.

Alkenyl bevat bij voorkeur 3 of ^ koolstofatomen en is in het bijzonder de allylgroep. Indien ze door halogeen is gesubstitueerd is de substituent bij voorkeur aan een koolstofatoom gebonden 20 dat de dubbele binding bevat en is dan bijvoorkeur 2-chloor- 2-propenyl. Alkinyl bevat bij voorkeur 3 of U koolstofatomen en is in het bijzonder 2-propenyl. Cycloalkyl bevat bij voorkeur 3, 5 of 6 koolstofatomen en is bij voorkeur de cyclopentylgroep.

Het verdient aanbeveling dat een cycloalkylalkylgroep 3, 5 of 6 25 koolstofatomen, in het bijzonder 3 koolstofatomen in het cyclo-alkylgedeelte ervan en bij voorkeur 1 of 2, in het bijzonder 1, koolstofatomen.in het alkylgedeelte ervan bevat. In 2,2,5,5-tetraalkylpyrrolidin-1-ylalkyl en 2,2,6,6-tetraalkylpiperidin-1-ylalkyl stellen de alkylgroepen bij voorkeur methyl of ethyl, '30 in het bijzonder methyl, voor. Het verdient aanbeveling dat ze gelijk zijn. Het alkyleengedeelte is bij voorkeur etbyleen. Furanylalkyl stelt bij voorkeur furanylmetlyl, in het bijzonder 2-furanylmethyl, voor. Het verdient aanbeveling dat thienyl-alkyl thienylmethyl, in het bijzonder 2-thienylmetbyl, is.

35 Pyridylalkyl stelt bij voorkeur pyridylmethyl, in het bijzonder 8200565 I> * - k - 2- of 3-, vooral 2-pyridylmethyl, voor. Het verdient aanbeveling dat morfolin-1-ylalkyl een morfolin-1-ylethylgroep voorstelt. Fenylalkyl stelt bij voorkeur benzyl of fenethyl, desgewenst gesubstitueerd, voor. Het verdient aanbeveling dat fenoxyalkyl-5 fenoxyethyl, desgewenst gesubstitueerd, weergeeft. Fenylalkoxy- alkyl stelt bij voorkeur een desgewenst gesubstitueerde benzyloxy-ethylgroep voor. Het verdient aanbeveling ebt fenylalkenyl een desgewenst gesubstitueerde cinnamylgroep weergeeft. Fenylalkinyl geeft bij voorkeur een desgewenst gesubstitueerde 3-fenyl-2-propi-10 nylgroep voor.

Indien een fenylring als bestanddeel van een substituent R]^monogesubstitueerd is, is deze bij voorkeur op de para-plaats gesubstitueerd. Is ze digesubstitueerd, dan is er bij voorkeur op de meta- en para-plaats gesubstitueerd. De 15 substituenten zijn bij voorkeur gelijk. Substituenten die de voorkeur verdienen zijn halogeen, alkyl en alkoxy, in het bijzonder alkoxy.

Bij voorkeur stelt n 2 voor. X is bij voorkeur zwavel^ Het verdient aanbeveling dat Y een enkelvoudige binding 20 is. R^ en/of Rg stellen bij voorkeur een waterstof;- of halogeen- atoom, een alkyl-, alkoxy- of cyaangroep, in het bijzonder een waterstofatoom, voor. Stellen ze beide geen waterstof voor, dan zijn ze bij voorkeur gelijk. Het verdient aanbeveling dat R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een alkylgroep, een 25 alkoxygroep of een halogeenatoom, in het bijzonder een halogeen-atoom, voorstelt. Stikstofatoom dat de Y-R^-groep bevat is bij voorkeur op de 4-plaats van de 2,1,3-benzothiadiazool- resp.

2,1,3-benzoxadiazoolring gebonden. R^ heeft bij voorkeur de hiervoor gedefinieerde betekenis i) of iii), in het bijzonder 30 de betekenis i). Het verdient aanbeveling dat R^ waterstof weergeeft. De betekenis i) is bij voorkeur een desgewenst door hydroxyl gesubstitueerde alkylgroep, in het bijzonder een alkyl-, alkenyl- of cycloalkylalkylgroep, vooral een alkenylgroep. De hiervoor gegeven betekenis ii) is bij voorkeur een morfolinyl-35 alkylgroep. De betekenis iii) is bij voorkeur een desgewenst 8200565 V v - 5 - gesubstitueerde fenylalkyl-, fenoxyalkyl-, fenylalkoxyalkyl- of fenylalkenylgroep.

Een groep verbindingen volgens de uitvinding wordt gevormd door de verbindingen met formule 1pa, waarin en 5 Rg de hiervoor gegeven betekenissen hebben, R^P een hiervoor voor R^ vermelde betekenis heeft en R^ voorstelt: i) een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste 2 koolstofatomen van het stikstofatoom zijn 10 gescheiden, een 2-chloor-2-propenylgroep, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een-cycloalkylalkyl-groep met 3-6 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte ervan 15 en 14 koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan,waarbij in totaal ten hoogste 6 koolstofatomen aanwezig zijn, ii) een thienylmetbyl-, 2-furanylmethyl- of pyridylmethylgroep, of iii) een benzyl- of cinnamylgroep.

20 Een andere groep verbindingen volgens de uit vinding wordt gevormd door verbindingen met formule 1pb, waarin R1, Rg, R^p en R^P de hiervoor vermelde betekenissen hebben.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen volgens 25 de uitvinding, door a) een overeenkomstige verbinding met formule 2, waarin A en C de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en B' een secundaire aminogroep voorstelt, geschikt te substitueren, of 30 b) een overeenkomstige verbinding met formule 3, voor waarin A en B de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Q een/ een ringsluiting met een diamine geschikte groep voorstelt, met een overeenkomstig, desgewenst 1-gesubstitueerd, etfcyleen-of propyleendiamine te laten reageren.

35 Men verkrijgt in het bijzonder verbindingen met 8200565 t i - 6 - formule 1a door a) in overeenkomstige verbindingen met formule 2a, waarin η, X, R^, Rg, en R,. de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, het brugvormende stikstofatoom geschikt te substitueren, 5 of b) ter bereiding van verbindingen met formule 1aa, waarin η, X en R^-R^ ie hiervoor aangegeven betekenissen hebben, overeenkomstige verbindingen met formule 3a, waarin Q, X en R^R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, met overeenkomstige 10 verbindingen met formule 4, waarin n en R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, te laten reageren.

Werkwijzevariant a) kan analoog aan bekende methoden voor het bereiden van analoge trigesubstitueerde aminen door substitutie van secundaire aminen worden uitgevoerd.

15 Voor het bereiden van verbindingen waarin de in te voeren substituent via een koolstofatoom aan het stikstofatoom is gebonden past men bijvoorbeeld de omstandigheden van een N-ikylering van een secundair amine toe.

Geschikte alkyleringmiddelen zijn bijvoorbeéd 20 verbindingen met formule Z-R^, waarin R^ een hiervoor aangegeven betekenis heeft en Z een afsplitsbare groep voorstelt, bijvoorbeeld halogeen of een R -S0o-0-groep, waarin R een fenyl-, tolyl- of lage alkylgroep voorstelt. Z geeft in het bijzonder een broom- of chlooratoom weer. De reaktie wordt bijvoorbeeld 25 in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide of een alkanol, uitgevoerd. Men gebruikt bij voorkeur eentasisch condensatiemiddel, zoals natriumcarbonaat, pyridine of N-ettyl-Ν,ΐί-diisopropylamine. De temperatuur varieert tussen kamertemperatuur en ongeveer 10CPc.

30 Voor het bereiden van verbindingen waarin de in te voeren substituent via een zuurstofatoom aan het stikstofatoom is gebonden wordt de reaktie bij voorkeur in 2 stappen uitgevoerd, bijvoorbeeld als volgt:

In de eerste stap wordt in een verbinding met 35 formule 2 de secundaire aminogroep door hydroxyl gesubstitueerd.

8200565 s > - 7 -

Hiertoe worden de verbindingen met formule ? met een oxydatie- 3- middel, zoals /fchloorperbenzoëzuur, geoxydeerd. Ge schiktevoert men de reaktie in een inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride, uit ..De reaktietemperatuur ligt tussen ongeveer cPc en ongeveer 5 25°C. Men verkrijgt overeenkomstige, aan het stikstofatoom door hydroxyl gesubstitueerde, verbindingen.

In de tweede stap worden de aldus verkregen hydroxyverbindingen, desgewenst, ge-O-alkyleerd. Men past geschikt reaktieomstandigheden die analoog zijn aan de hiervoor 10 voor de N-alkylering toegepaste reaktieomstandigheden toe.

Bij voorkeur werkt men onder sterk alkalische omstandigheden, zoals bijvoorbeeld in aanwezigheid van natriumethylaat.

Hierbij moet eventueel met de reaktiviteit van de aanwezige substituenten rekening worden gehouden. Zo kan 15 de uitvoering van de hiervoor vermelde oxydatie en 0-alkylering in aanwezigheid van eventueel aanwezige fenolische hydroxylgroep (en) in beschermde vorm worden uitgevoerd, met de navolgende afsplitsing van de beschermende groep, bijvoorbeeld indien de 2,1,3-benzothiadiazool- resp. 2,1,3-benzoxadiazoolring door 2 0 hydroxyl is gesubstitueerd. Een voorbeeld van een beschermende groep voor een fenolische hydroxylgroep is de methylgroep.

De afsplitsing geschiedt bijvoorbeeld met trimethylsilyljodide of', met het lithiumzout van ethylmercaptan. Stelt een fenyl-carbonylalkylgroep voor, dan kan de carbonylgroep daarvan 25 eveneens tijdelijk worden beschermd, bijvoorbeeld in de vorm van een 1,3-dioxolanring.

Werkwijzevariant b) kan eveneens analoog aan bekende methoden voor het bereiden van analoge 2-amino-^,5-di hydro-1 H-imi dazolen resp. 2-amino-3, h, 5,6-tetrahydropyrimidinen 30 worden uitgevoerd.

Q stelt bij voorkeur een cyaan, of een -C(NH2)=NH, -C(SAlk)=NH of -C(0Alk)=NH groep voor, waarin Alk een lage alkylgroep voorstelt, bijvoorbeeld de methylgroep of Q bijvoorbeeld een -COOAlk' groep is, waarin Alk een lage 35 alkylgroep, bij voorkeur de ethylgroep, weergeeft. Q is in het 8200565 * b - 8 - bijzonder de cyaangroep.

De reaktie wordt bij voorkeur in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alkanol met 3-8 koolstof-atomen, zoals n-pentanol, of een koolwaterstof, zoals xyleen, 5 uitgevoerd. Het verdient aanbeveling dat de reaktie in aan wezigheid van een overmaat van een monozout van het overeenkomstige ethyleen- resp, propyleendiamine verloopt. Wordt een grote overmaat van het diamine in de vorm van de base toegepast, dan kan deze eveneens als oplosmiddel worden toegepast.

10 De reaktietemperatuur ligt tussen ongeveer 50 en ongeveer 200°C, bij voorkeur tussen ongeveer 110°C en ongeveer 15 cPC.

Uit het reaktiemengsel kunnen de verbindingen volgens de uitvinding op een bekende wijze worden afgescheiden en worden gezuiverd.' 15 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in vrije vorm, normaliter als base, als in de vorm van esn zout aanwezig zijn. Uit de verbindingen in vrije vorm kunnen op een bekende wijze zouten worden gewonnen en omgekeerd. Geschikte zuren voor bet vormen van zuuradditiezouten zijn bijvoorbeeld 20 chloorwaterstof-, malon-, p-tolueensulfon- en metbaansulfonzuur.

Geschikte basen voor het vormen van anionogene zouten, bijvoorbeeld indien » R2 en/of R3 een hydroxylgroep voorstellen, omvatten natrium- en kaliumhydroxyde.

De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende 25 methoden worden verkregen.

Verbindingen met formule 3a, waarin Q een cyaangroep voorstelt, kan men bijvoorbeeld verkrijgen door geschikte tot substitutie van het brugvormende stikstofatoom/overeenkomstige N-cyaan-2,1,3-benzothiadiazool- of N-cyaan-2,1,3-benzoxadiazool-3 0 4-aminen.

Voor zover het bereiden van de benodigde uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden, resp. analoog aan hier beschreven of analoog aan op zichzelf bekende methoden 35 worden bereid.

8200565 - 9 - Λ» ί *

De in de hierna volgende voorbeelden in °C opgegeven temperaturen zijn niet gecorrigeerd.

Voorbeeld I; N-allyl-5-chloor-N- (^, 5-di hydro-1 H-imidazool-2-yl) -5 2,1,3-benzothiadiazool-4-amine (werkwijzevariant a).____

Men bracht in een oplossing van 20 g 5-c KLoor-N-{^,5-dihydro-1H-imidazool-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazool-^-amine in 500 ml methanol, 20 mldimethylformamide en 9 ml pyridine 10 38 g allylbromide. Daarna roert men dit mengsel 19 uren onder terugvloeiing, waarna men de lichtgele oplossing onder verminderde druk indampte. Daarna roerde men het residu in water, filtreerde het aldus verkregen, kristallijne hydrobromide van de in de titel genoemde verbinding en waste het met koud water. De oplossing 15 werd met een 20 %'s natriumhydroxydeoplossing alkalisch gemaakt en de vrije base werd met methyleenchloride geëxtraheerd. Daarna werd de organische fase boven natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel afgedestilleerd. Het verkregen residu werd uit ethyl-acetaat herkristalliseerd. Aldus verkreeg men de in de titel 20 genoemde verbinding (smeltpunt van de vrije base: 1U0-1U2°C, smeltpunt van het hydrochloridezout: 218 - 219°C).

Voorbeeld II: 5-chloor-li-hydroxy-ïï-( H, 5-dihydro-1 H-imidazool-2- yl)-2,1,3-benzothiadiazool-H-amine._ 25 Men koelde suspensie van 7,5 g 5-chloor-N-(^,5- dihydro-1H-imidazool-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazool-U-amine in 600 ml methyleenchloride onder roeren af tot +5°C en voegde hieraan gedurende 20 min. in porties 7,5 g m-chloorperbenzoezuur toe. Daarna roerde men de oplossing nog 100 min. bij kamer-30 temperatuur. Vervolgens werd ze achtereenvolgens met 60 ml en tweemaal met telkens 30 ml 2N-natronloog geextraheerd. De samengevoegde extracten werden met 1ïi-zoutzuur aangezuurd. Daarna -filtreerde men het neergeslagen m-chloorbenzoëzuur af en dampte het filtraat in. Vervolgens nam men het residu op in 500 ml 35 ethanol, filtreerde natriumchloride af en behandelde het 8200565 - 10 - filtraat met aktieve kool en dampte in. Het residu werd uit isopropanol herkristalliseerd.. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt van het hydrochloride: 222-225°C (ontl.).

5 Voorbeeld III: N-chloor-N-(k,5-dihydro-1H-imidazool-2-yl)-N-(2-fenoxyethoxy)-2,1,3-benzothiadiazool-U-amine (werkwijzevariant a)_

Men voegde aan 5 g 5-chloor-N-hydroxy-H-(U ,5-1 q dihydro-1H-imidazool-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazool-U-amine.hydro chloride (verkregen volgens voorbeeld II) een oplossing van 0,68 g natrium in 70 ml ethanol toe, gevolgd door nog 3,77 g 2-broomethylfenylether. Daarna roerde men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens filtreerde men het verkregen ^ neerslag af en dampte de oplossing onder verminderde druk in.

Het residu werd in methyleenchloride opgelost en met 1N-zoutzuur gewassen. De organische fase werji boven natriumsulfaat gedroogd en het oplosmiddel ingedampt. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt van het hydrochloride: 161-162°C.

20 Voorbeeld IV: N-allyl-5-chloor-N-(^,5-dihydro-1H-imidazool-2-yl)- 2,1,3-benzothiadiazool-it-amine (werkwi.jzevariant b). _

Men loste 9,5 g tolueensülfonzuur.monohydraat en 3 g ethyleendiamine op in 3 ml water en voegde hieraan een oplossing van 2,5 g N-allyl-5-chloor-Ii-cyaan-2,1,3-benzothiadia-ZDol-U-amine in 10 ml xyleen toe. Daarna verhitte men het mengsel k uren onder terugvloeiing, voegde na afkoelen aan het mengsel 100 ml 2ÏÏ-zoutzuur toe en extraheerde 2 malen met telkens 2Q 6θ ml methyleenchloride. Daarna behandelde men de waterfase met aktieve kool, maakte met ammonia alkalisch en extraheerde met methyleenchloride. De organische fase werd gedroogd en ingedampt. Het residu werd uit ethylacetaat herkristalliseerd. Aldus verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt van de vrije ^ base: 1U0-1U2°C en smeltpunt van het hydrochloride: 218-219°C.

8200565

* 'V

- 11 -

Het uitgangsmateriaal werd als volgt verkregen:

Men tracht 5 g 5-chloor-N-cyaan-2,1,3-benzothia-diazool-4-amine in een oplossing van 0,55 g natrium in 60 ml ethanol en voegde aan dit mengsel 3 g allylbromide toe. Daarna 5 verhitte men dit mengsel 3 uren onder roeren onder terugvloeiing, waarna men onder verminderde druk indampte. Het verkregen residu werd met methyleenchloride geextraheerd. Aldus verkreeg men N-allyl-5-chloor-W-cyaan-2,1,3-benzothiadiazool-^-amine, smeltpunt: 62-63°C.

10 Op overeenkomstige wijze verkreeg men door geschikte substitutie van overeenkomstige verbindingen met formule 2, waarin B' / NH voorstelt (werkwijze variant a) respectievelijk door reaktie van overeenkomstige verbindingen met formule 3, waarin Q een cyaangroep voorstelt, met overeen-15 komstige ethyleen- of propyleendiaminen (werkwijzevariant b), de hierna vermelde verbindingen met formule 1.

8200565 - 12 - o la . OOOOOO "000 o

Jj LA LA -4 -4 -4 -4 O c~ o. rococHontArn-4»--4-4 g r t— r— r— r- n i i i i i i i I I t o i ooiACuai'-’-ONOJ^ocoJ-fn

OjvafocniAfOrO'-romiAiA

•r-r— t— r-r-r— r~T—r— r— f— t— ρ,α,ο,αΗΠΠΠΠΠΠΠ 'ji I i? I l I l i t ι ι ι i

cÖ4j«}aJc3cöcöcöcöcöröcö <i)fö,örördrü'd,ö,1ü,örö <H 0 ·Η *rt *H »rj *H ·Η 'Η *H *H *H

.9 J .9 .9 .9 I .9 .9 .9 .9 .9 .9 t— r— S* r- r— «“ T— -r- r— r- o I iVi i i I « I r · JL' 0 O CU o o o o o o o o o o

1¾ H Ti H H H Η H ë H 'Öh Ό H 'Ö H OH OH ^ H ^ H

SO SS SS SS fe» S SS SS SS bS SS SS

Π I HO fl r Π I Hl g I Hl Hl Hl Hl Hl Hl

•H CU ·Η N *rl CU *rl CU -H CU H CM ·Η CU · rj CM ·Η CU -H CU ·H CU · rj CU

<ÖI H «3 Η I Hl Hl Hl Π I *01 Hl Hl Η I Η I

IH I Η IH IH I H I H I H I H I H I H

IA O IA*H IA O IA O IA Ο 1A0 IAO LAO LA O IA O IA O IA O

"O "Ö "O "O "O "O "O "O "O "O "O "O

J-N J-"H -4 N 4 H -4 N J-N .4 N -4 N 4 H -4 M -4 N -4" N

QJ

H

CU CL,

CU CU <D I

w w s w h o a o o

S II (D II Η II Π H

-p o -s o -o ww _ S

O CU CM O O 5 H

<D <D -P N

SSWM O U O w W PU ·Η Π cq iii i i i ιοοήΙΙ saaaaasii /\ A A Λ A A A % % ® t\

1 I I I I I I I I I L

ejoSaJaSaSoSaSaJaS aSaSl

• Η ·Η ·Η ·Η ·Η Η ·Η ·Η ·Η *Η *Η CO

ηηηηηηηηη-ηη " -Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ-Ρ -Ρ Η Η

οοοοοοοοο 0 0 " S

tqtaNtJNNMNN Ν Ε2 -L

CÖGGCGGCG C G I —f

<D<U<D0)(D<U4)<1)<D 4> 4> Η I

«tf PX3HHHHHHHHH SH

i i i i i t i ** ropocooococncooncn cocn-po

Λ**ΛΛΛ****λ ·* Λ ¢) N

*— Η *- Η *“ Η H H «- H t-H ι- H *“ H H H S «S

« sL «>, ">» «S " >? «S "S "S "S * S "Sl'H

CU I Ol I CU I CU I CU 1 CUI CUI CUI CUI CU I CU I ^ 14 14 1-3- 1-4· 1-4- 1-4· 1-4· 1-4- 1-4 1-4 1-4 1¾

C{ I hl SU I h ! hl hl hl hl hl hl ^ I

OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH O-C

00 OO 00 00 OO OO 00 OO O 0 OO 00 O-P

HO HO HO HO HO HO HO HO HO HO ^9 ^9

Hn H n Hn hm H n HN HN HN H« H« HN

ocd ocö o eS oaS oaS ocö u at oaS ü (d oaS oaS OC

| ·Η I ·Η I ·Η I Ή I ·Η I ·Η I ·Η I ·Η I -rj I -rj I ·Η I OJ

LAH IAH LA H IAH ΙΛ H LA H LAH LAH lAH LAH LA H LA H

I · bOoets£|> > !> > > > > >· > > > r* oo chhhhhhhhh hhh

H>HHö Ö S3 S3 S3 S3 Ö G G C G G

ai G iu - G <u <u <u ο ο ο β) o <u a> o o

§ CÖ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Μ Η Μ H

CJ

hH ® H

o S o r- Η Η Η X HHH ^>Τ> |> ώ β >-£»ϊ>^ΗΧΧΧΧ ΧΧ^ί 8200565 - 13 - .μ* % °ο °t- °t- °iA °ο %- % °g £ % ? s ^οοΛΛάιΛΛ^ ^

Kjovoj-^ocmojvd Ο ’“ίτ T~r-r-T-T--r-i-i- <-VJ ^ £ «ο.*** PP** * £ g £ os η ά ά i ά i ά d «J j* Jj >Ö j>>rtit3'Ö'ÖrÖ'0 ^ 'Ö 'Ö 'ti •Η I ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η *g .9 ±°ί .9 .3 .3 ·3 .3 4 .3. 4 ? ïisioww ïAiA^é * « » 5 έ έ έ έ ° 1¾ Η -9·η *0 Η &Η £η £η Sh «9 Η 4 Η | Η |η |η I? I.S i^ £^ I?*5 &Ϊ* £1* ££ %%

•H CVJ ·Η Η ·Η CVJ ·Η CVJ ·Η CV] ·Η CVJ ·Η CU ·Η CV1 *Η CVI ·Η CM ·Η ΟΙ Η CU

-til Τ3 >> t3 I tl I t)l t) I ·0 I 'Ö · ό I tl 7 » Ύ *, Λ o A5 Λ3 .Ao Λ o Λ o Λ o Λ o Λ o Λ| Λ3 A|

Jï .*"8 rf-S ^8 JU J& ^“S |S

φ I I | n I Π H r- ^ 1 s m s i i i | | i f # I· A A A /\ ^ A A Λ , a V o

¢5 A B I

A /N

I ώ

III I o3 M j, I J, I

(Jj aj a3 I I eJ ·Η O a3 «3 d " •Η -Η -H «3 CO -H >ti N ·Η ·Η ·Η ·Η "ë Ο Ο 5 ·>>!, ο S 5 ο 0 0 ο

Snmöcuinni Ν g S C

β β β 60 ΐ-β-ββΓΠ C Ρ, 55 η» «jSaJÖHIOO " <U an 5 " Μ Π II* f * λ w‘? μ'Ϋ '"-^ Ι| W*f fH |l f| iï °i Λ fl I j β· l-i*CMtr\ I cB I-β* IH-P-^ J"? J J , ii §3 8¾ H H 8 5 £3 Si 1¾ °g o 8 Is Is -POHOHO o o h o -p o -p i ë O H o ho h o c! 2 ö) M -Ö KI rj w Ja N -C N 4)N <U Η I Μ ιβΝ ΐ tj ί ^ § ü§ p8 üd m so ^5 v 5 ?5 ?.5 V .2 I « ,-1 I .-J I «h 10) ! «Η ΙΟ Λ·Η I ·Η I ·Η I · pj * -f ΙΓ\ Η ΙΑ Η -β· 'Ö C*— rO Lf\ H lf\N LPv'Ö ΙΑίί ΙΑ'β ΙΑΤίί ΙΛ'β §§=6e&feöaaes aa a ^e^SSSSSSSS S §§ g

§ 03 5 H f Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η H

H

j u Η Η H

Ahhh H H > _ ft! t!

§g0-sgB«Sx0S B §g B

?^ö«-Sx!X!ix!X!WX! Μ WX X

8200565 -1U-

® W °co O O O _ +J

• cm mo cm c— ^ c~ o o Q_. ζ

43 lOJOJOO»- LA CQ 0\ O

p* ti- I | T- OJ CM MCMCMW

s? *- OJ *“ II I <-*-<-0 m ' CM VO CM IA O LA I I I H>

04 CM 00 *- CA VO t·— CO CO

A i— OJ CM Hl CM i— »—

X! , Λ <H EJ 3 3 W

^ ^ P 6 <h ^ W W W o Λ CÖ

W

•H

g V WH WH ί^Η^Η Wli Wli Ws[ W ΐί 2 7^7^7^7^ 7 ï* 7^7^7^7^

I O CM O CM O CM O CM OCM pCMOCMOCMOCM

O L I L I h I h I hl h l h l h I h I

U. h b Η WH WH -3 η WH WH WH WH WH

WH SO SO SO SO SO bSénéRén

ï»s WO WO W O W O WO PO WO WO WO

pl Η N Η N Η N Η N H Cj Η N Η N Η N H N

h CM WaJ WaJ W d W d Ό d WdWdWdWd

rrti (W IW IWIW IW IWIWIWIW

| H AH AH AH AH LA H LA H A H A H A H

LAO « ö *> S "δ « g "S “ g « g * g * s

- O W H WH WH W H WH W H W H W H W H

W N

1 (£) φ O SGf h v I

W IT \ W 2 I ( S >> rt, JM ^

Si CU CV! CM O CM Η Φ ® W

"'SvjggSS 8 ΐ i V V

g-Bp‘ïfi»?,3rj ^ 4322 JUOOO O l S5 S e

s I I II I s /\ /\ /N

>. S S5 S3 W 5 /v /N /\ /\ Λ /N Λ Ij

•H

lilt! M I 'd I I

CÖ CÖ ώ ÓJ cj <Ö cöcöcöcö 2 5 2 S w S S w w 3 s 3 S S S -ë s o o s

NNNNN N NN«N

flrJCÖÖ Ö CGPC

5 <3 S <U <D <U <D <D CL> 3? - 7 p p ^ 7 7777 cncncncnm on m m on cn * « A * * Λ Λ * * * i-H t- H t- η ’-H’-H ’“Η <“ H ^ H ^ Τ' «S * S * S *S"S « s * S " CM I CM I CM I CM I CM I CM I «¥!<¥_, <¥1^1 IW IW IW IWIW IW I W I H I W I w hl hl hl hl hl ijl £ j, ^ X ^ ^ * OH OH OH OH OH OH SdSJ.SdS'Tl 0 O OO OO O O O O O O OO OW o o o o

HO HO HO HOHO HO ^2 pJi ^2 ÖS

Wn wn wn wnWn W N WNWHWN^N

ucd oaJ o«J odod oaJ üi* V2 ?5

1 Η I Η I Η I Η I Η I Η I Η I O I Η I H

LAW ia ij LAW laWlaW ia W AW an AW LAW

L o Η Μ Η H

Μ n ö b> fc> t>t> t>CHHHH

o O Η Η Η HH M.HHHHH

o s w w H HÖ Ö C ÖÖ S5+ + + + 0 « » * ^ p Η Η Η Η §§ΡΗ·Η Η Η Η Η ·Η Η W Η Ο S Η Η Η Η ΙΌ I—I Η > -p . JH Η Η

IjrH LxJ I—I HH

0 4)· H ><! S! SS

OiUOSl'ixi X XX X ÖÖÖÖ

>wcx x x xx X x x X X

8200565 - 15 - O o O O Pt t- VO Os 'Λ , 2

. <- §d)&OÖÖPP

43 I I I I χ >ö d o d o öo § 3 RPS « e ^ « Λ

» - - - - .5 -2 .3 3 8- 1 B

ü d d d g cö ,q & o d o

6_< (|_| 4-| 44 3 CÖ d P d H S

rt λΛΛ i > p &Q d d -p Λ -3- > o o 2 1 4j 43 aj λ i—f N S <U d ü O * D ^ ra

0 > bfl d d P

N · <U 0) tu rQ

I I 1 I «J d d ft d tin «hWhWh -Η x p - r~ ïL r- >3 <- S Ti · in O C S d oei o cm ó cm o cm .g d > bQ d o p .0 -sa £h y sa i e · p 1 1 3 i? o |? 0 o I? o « o d d pp 4 § 3 S 3 S 4 3 S 1 * 1 2 “ 1

ΙΌ I d I’d ld ,Ο (U d «HW-P

•'Vg ‘'Vg ^’g “Vg Λ 5 10 Λ P P

^.5 -*·5 -*·Η -*.H ^ g g g '£ -g g ·* <u a> j-i 4; n aj ,α tj p O) i4 -p 1 B > H g

<D Λ d d 55, O

mij Η H <D <!) bO I N

B3 fc X Λ d ti N _ o i „ 1 d o did ΛΙ μ M ® OJOMdbOdd IU o o O idudpdjj u II II CM H <ü rd Ö ·Η H d tl rts fcri 1¾ £d OVi Ή d Q d 0— S o u o o o w o ^ p CM <M -CM —CM M d -rl d P O r*

fQ dT W w w d X P d -H

o u o o 'P+i-P-P^^'S

1 1 1 1 ·η d «0 ft 1 2 o o o o gd30doros I 1 1 1 ·Η U d d * .

ϊέ a a a i 2 Η 3 ΐ 2

/X /x/N^ “ A ï* -P P d P

1 4h cm d P P d 0110 > p d I I I * d Pt ö N P „ « aj aj aJ d d l d bO ö Λ

Η ·“ *H *rl fe> d H d -P d P

Sa^dJ-Pood-Hf»^ 4J +5 +3 +3 *H O ^ P P .

o O o o d H o d S d N N N N ^ ^ !d ^t ? S ü d ddd uxodtuppd

dl (U aj <li «ll^dr*P

«s! J3 ^3 d d -i-j-.m P .. P

^ I I I 1 '— «43 O 4) > en en en en J.i^,_e:ï,öai * " » «. a p _ s ,n_2

T- H <— Η ^ Η ^ <H I B ö . · ® P P

«S <>>3*>S">ï d^Pd d *rl d CM 1 CM I CM I CM I OdPH P d 1- d I J- 1-3" I d O d P P -P ^ dl dl dl dl HOJÜd dcod OH OHOHOH apdd p P ^

00 000000 o>>-3 s!ÖS

HO HOHOHO I P ^ -P ^52

a N IdNa^HN UXiJOBP OM

üd ütöodüd +JdP SShn Λ3 iA3 iAd m3 § d > g λ «h 0 -g ω CPdbOdd-d-H i* podPd>4dd ftd (, λ «j t i u u «<4 »H O *H *P *H Ö> ·Ρ Φ ö B ! I ·Ξ.Ξ '3 !! I 11 1§s h : : : ? s 11 |i >.» *1P Η Η Μ Η I ! UK V 8 i .

WdO dftWiH-dH

o -p d p , fit -P

o > o d o <u d <H s d

ld X ^ Q<uü>i Qd^dwO

d Η Η ^ Η * λ O P O W dl [d t3

> d X X X X

8200565 »· f - 16 - b = in vrije vorm als base br = in zuuradditiezoutvorm als hydrobromide ch = " " als hydrochloride fu = " " als fumaraat 5 hfu = " n als wat er stof fumaraat ta = " " als tartraat iBu = isobutyl

Bz = benzyl

Et = ethyl 10 Me = methyl

Phe = fenyl iPr = isopropyl

De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten 15 onderscheiden zich door interessante farmacodynamische eigen schappen. Ze kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepast.

Ze bezitten een bradycarde werking, hetgeen uit standaardproeven blijkt. Zo veroorzaken ze bij de spontaan slaande, rechterboezem van een guinees biggetje (Methode van Dixon, A.K.

20' en med., Arzneim. F. 27 (1977) 1968-1979) een afneming van de hartfrequentie bij badconcentraties van ongeveer 1 ym tot ongeveer 100 ^um. Bij een proef op ratten met een uitgeschakeld ruggemerg (Methode van E. Kleinlogel en med., Europ. J. Pharmacol. 33 (1975) 159-163) veroorzaken de verbindingen een afneming van de 25 hartfrequentie bij doses van ongeveer 0,3 tot ongeveer 10 mg/kg i.v.

De verbindingen bezitten geen perifere a-mimetische werking; dit blijkt uit de waarneming dat de bradycarde werking niet gepaard gaat met een significante vaatvernauwing of 30 significante verhoging van de bloeddruk.

De verbindingen kunnen derhalve als bradycardica bijvoorbeeld ter voorkoming en behandeling van cardiale aandoeningen, zoals angina pectoris en storingen van het hartritme, bijvoorbeeld sinus-tachycardie, worden toegepast.

35 Voor deze indicatie verdienen de verbindingen 8200565 * - 17 - van de voorbeelden I, III, X, XV, XIX, XXIII, XXVIII, XXX en XLI, vooral de verbindingen van de voorbeelden I, III en X, in het bijzonder de verbinding van voorbeeld I, de voorkeur.

Bovendien bezit een gedeelte van de verbindingen, 5 in het bijzonder de verbindingen met formule 1a, waarin Y een zuurstofatoom voorstelt, een kra±fcige membraan-stabiliserende werking, waardoor ze bijzonder geschikt zijn voor het behandelen van ritmestoornissen van het hart die niet geheel in verband staan met sinus-tachycardie.

10 Voor de hiervoor genoemde toepassing is de toe te dienen dosis natuurlijk afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 5 mg tot ongeveer 100 mg 15 verkregen; de toediening kan indien nodig in 2-b doses of eveneens in een langzaam vrijkomende vorm geschieden. Geschikte dosering svormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 1,25 tot ongeveer 50 mg, desgewenst benevens vaste of vloeibare dragers. Een geschikte dagelijkse 20 dosis ligt bijvoorbeeld tussen 10 mg en ongeveer 100 mg, bij voorkeur tussen ongeveer 10 mg en ongeveer 20 mg.

De verbindingen bezitten bovendien: bij een dosis van ongeveer 10 tot ongeveer 100 mg/ kg p.o.: een werking tegen beven, 25 bij een dosis van ongeveer 0,001 tot ongeveer 10 mg/kg i.v.: een werking tegen verstijving; bij een dosis van ongeveer 0,001 tot ongeveer '0,1 mg/kg i.v.: een myotonolytische werking; bij een dosis van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1,0 30 mg/kg p.o.: een kalmerende en sedatieve werking en bij een dosis van ongeveer 5 tot 20 mg/kg i.p.: een antidepressieve werking.

Op grond van deze werkingen zijn ze geschikt voor het behandelen van beven of trillen, verstijving, als myotonolytica 35 en als spierontspannende middelen, als kalmeringsmiddel en 8200565 ^ # - 18 - sedativa en eveneens als antidepressiva.

Voor deze toepassingen varieert de toe te dienen dosis vanzelfsprekend afhankelijk van de toegepaste verbinding, wijze van toedienen en de gewenste behandeling. In het algemeen 5 worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 0,2 mg tot ongeveer 200 mg verkregen; het toedienen kan indien nodig in 2 tot k porties en eveneens in een langzaam vrijkomende vorm geschieden. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toediening bevatten in het algemeen ongeveer 10 0,05 mg tot ongeveer 100 mg, desgewenst met vaste of vloeibare dragers.

De verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm of in de vorm van hun fysiologisch verdraagbare zouten kunnen zowel alleen als in geschikte doseringsvormen worden 15 toegediend. De geneesmiddelvormen, bijvoorbeeld een oplossing of tablet, kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid of vervaardigd. De uitvinding heeft eveneens betrekking op geneesmiddelen die êén of een aantal verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm en/of in de vorm van een fysiologisch \ 20 verdraagbare zouten bevatten, evenals het bereiden van deze geneesmiddelen, volgens een op zichzélf bekende wijze. De uitvinding omvat eveneens de op de hiervoor beschreven wijze verkregen gevormde geneesmiddelen. Voor hun bereiding kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of 25 dragers worden toegepast.

8200565

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ze formule 1a bezitten, waarin n = 2 of 3, 10. een zuurstof- of/zwavelatoom voorstelt , Y een enkelvoudige binding of een zuurstofatoom is, Rg en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom, een halogeenatoom met een volgno. van 9 t/m 53, een cyaangroep, een hydroxylgroep, een alkylgroep met 1—¼ koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-¼ koolstofatomen 15 of een alkylthiogroep met 1-¼ koolstofatomen weergeven, R^ voorstelt : i) een desgewenst door hydroxyl of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53 monogesubstitueerde alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, waarbij de eventueel aanwezige hydroxyl- 20 of halogeensubstituent door tenminste 2 koolstofatomen van Y isgescheiden, een desgewenst door halogeenmet een volgnummer’ van 9 t/m 53 monogesubstitueerde alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding of de eventueel aanwezige halogeensubstituent door tenminste 2 koolstofatomen van het 25 stikstofatoom is verwijderd, een alkinylgroep met 3-6 koolstof atomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, een eycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-7 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte ervan en 1-¼ koolstofatomen in het 30 alkylgedeelte ervan, ii) een 2,2,5,5-tetraalkylpyrrolidine-1-ylalkyl-groep of een 2,2,6,6-tetraalkylpiperidine-1-ylalkylgroep met in de alkylgroepen van het pyrrolidine- resp, piperidine-gedeelte, onafhankelijk van elkaar, 1-¼ koolstofatomen en 35 met 2-5 koolstofatomen in de alkylgroep, die aan Y is gebonden, 8200565 - 20 - vaarbij het stikstofatoom van het pyrrolidine- resp. piperidine-gedeelte door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, een furanylalkylgroep, thienylalkylgroep of pyridylalkylgroep met telkens 1-4 koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan of 5 een morfoline-1-ylalkylgroep met 2-5 koolstofatomen in hst alkylgedeelte ervan, waarbij het stikstofatoom van de morfoline-rest door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, iii) een fenylalkylgroep met 7-11 koolstofatomen, een fenoxyalkylgroep met 8-12 koolstofatomen, waarbij het zuurstof-10 atoom door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, een fenylcarbonylalkylgroep met 8-12 koolstofatomen, een fenyl-alkoxyalkylgroep met 1-1+ koolstofatomen in het alkoxygedeelte ervan en 2-5 koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan, waarbij het zuurstöfatoom door tenminste 2 koolstofatomen van Y is 15 gescheiden, een fenylalkenylgroep met 9-13 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, een fenylalkinylgroep met 9-13 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste 2 koolstofatomen van Y is gescheiden, onder de voorwaarde dat de fenylringen 20 in de zes hiervoor genoemde substituenten desgewenst mono- of al of niet gelijk digesubstitueerd zijn door alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 1-4 koolstofatomen en/of halogeen met een volgnummer van 9 t/m 53, of, indien Y een enkelvoudige binding voorstelt, bovendien uitsluitend of extra door hydroxyl, 25 of iiii) indien Y een zuurstofatoom voorstelt, bovendien waterstof en R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weergeeft, in vrije vorm of in de vorm van een zout.
3. Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze formule 1pa bezitten, waarin R^ en Rg de in conclusie 2 aangegeven betekenissen hebben, R ^ de in conclusie 2 voor R^ aangegeven betekenis heeft en R^p voorstelt: 35 i) een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een 8200565 ν< ν' - 21 - alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de dubbele binding door tenminste 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een 2-chloor-2-propenylgroep, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, waarbij de drievoudige binding door tenminste 5 2 koolstofatomen van het stikstofatoom is gescheiden, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep met 3-6 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte ervan en 1-k koolstofatomen in het alkylgedeelte ervan, waarbij in totaal ten hoogste 6 koolstofatomen aanwezig zijn, 10 ii) een thienylmethylgroep, 2-furanylmethylgroep of een pyridylmethylgroep, of iii) een benzyl- of cinnamylgroep, in de vrije vorm of in de vorm van een zout, l*. Verbindingen volgens een der voorgaande 15 conclusies, met het kenmerk, dat ze formule 1pb bezitten, waarin R^ en Rg de in conclusie 2 en en R^p de in conclusie 3 vermelde betekenissen hebben, in vrije vorm of in de vorm van een zout,
5. IÏ-allyl-5-chloor-N-(k,5-dihydro-1H-imidazool-2- 20 yl)-2,1,3-benzothiadiazool-H-amine, in vrije vorm of in de vorm van een zout.
6, Werkwijze voor het bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1, bereidt door 25 a) een overeenkomstige verbinding met formule 2, waarin A en C de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben en B' een secundaire aminogroep voorstelt, geschikt te " substitueren, of b) een overeenkomstige verbinding met formule 3, 30 waarin A en B de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben en Q een voor de ringsluiting met een diamine geschikte groep voorstelt, te laten reageren met geschikte, desgewenst 1-gesubstitueerde, ethyleen- of propyleendiaminen en de aldus verkregen verbinding met formule 1 in vrije vorm of in de vorm van een 35 zout te winnen. 8200565 V v- - 22 -
7. Farmaceutische preparaten, die een of een aantal van de in conclusie 1 gedefinieerde verbindingen met formule 1 in vrije vorm en/of in de vorm van een fysiologisch verdraagbare zouten, desgewenst met gebruikelijke dragers en/of 5 hulpstoffen bevatten.
8. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen met formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 en/of een fysiologisch verdraagbaar zout daarvan, in een voor een 10 dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
9. Gevormde farmaceutische preparaten, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 8.
10. Werkwijze voor het behandelen van patiënten met bradycardie, met het kenmerk, dat men aan deze patiënten een 15 farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7-9 toedient.
11. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. M / 8200565