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JP2012111784A - 置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用 - Google Patents

置換アリールアミン化合物および５−ｈｔ６調節因子としてのその使用 Download PDF

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JP2012111784A JP2012060984A JP2012060984A JP2012111784A JP 2012111784 A JP2012111784 A JP 2012111784A JP 2012060984 A JP2012060984 A JP 2012060984A JP 2012060984 A JP2012060984 A JP 2012060984A JP 2012111784 A JP2012111784 A JP 2012111784A
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ロベラ メルセデス
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Abstract

【課題】５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを提供すること。
【解決手段】式Ｉ（式中の変数は明細書に記載の通りである）を有する新規のアリールアミン化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステル；ならびにこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の、例えば、肥満および肥満関連疾患、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸器疾患、癌およびＩＩ型糖尿病のようなセロトニン作用に関連する生理学的状態；ならびに統合失調症等の心理的障害の治療における、治療、調節および／または予防における使用が開示される。
Figure 2012111784

【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、一般に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、または５−ＨＴ）受容体調節因子、例えば５−ＨＴ６アンタゴニスト、アゴニスト、インバースアゴニスト、または部分的アゴニストの分野に関し、より具体的には、新しい置換アリールアミン化合物、これらの化合物およびそれらの医薬組成物の、例えば生理学的または心理的状態の治療、調節および／または予防における、合成および使用に関する。
（発明の背景）
脳のセロトニン作動性神経系は、アルツハイマー病、認知障害、過敏性腸症候群、悪心、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、プロキネシア、胃食道逆流性疾患、非潰瘍性消化不良、うつ病、不安、尿失禁、偏頭痛、不整脈、心房細動、虚血性脳卒中、胃炎、胃排出障害、摂食障害、胃腸障害、便秘、勃起不全、および呼吸抑制等の種々の障害で現れる種々の生理的機能に影響を及ぼすことが示されている。
肥満は、一般に容認された標準値より高い過剰な体重を生じる、体脂肪量の増大によって特徴付けられる状態である。肥満は、西洋世界において最も重要な栄養障害であり、全ての先進工業国における主な健康問題を代表する。この障害は、心臓血管疾患、消化疾患、呼吸器疾患、癌およびＩＩ型糖尿病等の疾患の発生数の増大による死亡率の増大につながる。肥満研究のある分野は、セロトニン受容体サブタイプの直接の活性化、またはセロトニン再取り込みの阻害のいずれかによって、セロトニン作動性系の活性化を調査している。
複数のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ）セロトニン受容体サブタイプが、同定およびクローニングされている。これらの１つ、５−ＨＴ６受容体が、いくつかのグループによってクローニングされている（例えば、非特許文献１、非特許文献２参照）。５−ＨＴ６受容体（５−ＨＴ６Ｒ）は、アデニリルシクラーゼに正に結合しており、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩およびアセチルコリンを含むいくつかの神経伝達物質系を調節する。５−ＨＴ６Ｒは、主に嗅結節、線条体、側坐核、および海馬に、扁桃および視床下部でも見られるような低いレベルで局在化している。最近の報告によって、満腹連鎖の増強と関連付けられた、ラットにおける５−ＨＴ６アンタゴニストの食欲減退効果が示された。５−ＨＴ６アンタゴニストおよび５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドがラットにおいて食物摂取を減少させる効果が報告されている（非特許文献３、非特許文献４）。５−ＨＴ６受容体に対する親和性および選択性が増強された化合物が、例えば非特許文献５）による多くの研究で；ならびに特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４等の特許公開において、同定されている。５−ＨＴ６ｍＲＮＡは、末梢組織でのその存在の証拠がほとんどなく、脳にほとんど排他的に存在するようである。したがって、５−ＨＴ６拮抗作用は、潜在的な末梢の副作用を有することなく神経精神障害（例えば、アルツハイマー病、統合失調症）に関連した認知機能障害を治療するための、有望なアプローチとして提案されている。
５−ＨＴ６Ｒは、統合失調症、双極性情動障害、パーキンソン病およびアルツハイマー病に関連している。さらに、この受容体は、クロザピン等の抗うつ薬に対する親和性を示す。５−ＨＴは、幻覚誘発物質が公知の５−ＨＴ２ＡアゴニストであるＬＳＤによって誘導されるので、統合失調症に関係があると考えられている。クロザピンは、セロトニン受容体の５−ＨＴ２サブタイプをブロックする。統合失調症において、前頭皮質で５−ＨＴ２Ａ受容体の数の減少および５−ＨＴ１Ａ受容体の数の増大があることがわかっている。
ドーパミンＤ３受容体は、学習および記憶において役割を果たすことが公知である中脳辺縁系および中間皮質ドーパミン終末領域で豊富である。受容体の多型性は、統合失調症に対する脆弱性の小さな増大と関連付けられている。さらに、Ｄ３受容体アンタゴニストが、主に統合失調症の陰性および認知症状を改善することによって効果的な抗精神病薬になることの、ますます強力な証拠がある。ナファドリド等の選択的Ｄ３受容体アンタゴニストは、非障害ラットの記憶に対するいかなる有害な効果も有することなく、ラットにおける水迷路において、受動的回避パラダイムおよび空間学習課題の両方におけるスコポラミン誘導性欠損を逆転させる。したがって、ドーパミンＤ３受容体はまた、統合失調症に頻繁に見られる認知機能障害を改善するための、潜在的な治療標的と考えられる。５−ＨＴ６およびドーパミンＤ３受容体の組合せの効果は、選択的ＨＴ６／Ｄ３アンタゴニストがないために、未だ評価されていない。
「典型的な」抗精神病薬（従来の抗精神病薬または従来の精神遮断薬と呼ばれる場合がある）としては、モリンドン、パーフェナジン、ピモジド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロクサピン、およびメソリダジンが挙げられる。典型的な抗精神病薬の不利益は周知であり、例えば、３０〜４０％の患者は急性統合失調症の症状の発現の間に応答しない；それらは、統合失調症の陰性症状に対して大部分が効果的でない；それらは、投薬コンプライアンス問題と関連する；４０％までの患者が、予防にもかかわらず２年以内に再発する；７５％までの患者が、錐体外路副作用（ＥＰＳＥ）を経験する；１年あたり５％の患者が遅発性ジスキネジーを発症する。典型的な抗精神病薬は、一般に、典型的でない抗精神病薬（第２世代抗精神病薬としても公知）によって置き換えられてきている。）典型的でない薬物としては、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンが挙げられる。これらの薬物は、一般に、従来の薬物療法よりも耐性が高く、より低いＥＰＳＥの観測率を有し、従来の薬物療法と少なくとも同程度、臨床的に有効であり、陰性症状に影響を及ぼす可能性がある。また、いくつかの研究から、認知の中等度の改善が示される。しかしながら、典型的でない薬物は従来の抗精神病薬の改良であるが、それらは、眠気および体重増加；ＩＩ型糖尿病および高レベルの血中のトリグリセリドのリスクの、可能性のある増大；筋振戦、顔および腕の制御されていない運動（遅発性ジスキネジー）、ならびに筋損傷を含む副作用がないのではない。より新しい抗精神病薬は、振戦、筋硬直、制御されていない運動、ならびに発熱および筋損傷を引き起こす可能性がより低い。クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）は、他の薬物に応答しない人々においてしばしば有効であるが、骨髄抑制、白血球細胞数の減少、および発作を引き起こす場合がある。クロザピンおよびオランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）は、体重増加を引き起こす可能性が最も高い。ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）は、体重増加を引き起こさないようであるが、心電図の異常につながる場合がある。
認知機能障害は、統合失調症の消耗性の特性である。５−ＨＴ６アンタゴニストは、認知に対して良い影響を与えるが、現在の統合失調症の療法（上記の薬物参照）は、認知に対して、変化しやすい効果を有する。第２世代の薬物を施されている患者の３０〜７０％は、認知の神経心理学的検査の改善（具体的には注意および短期記憶）を有する。これらの機能の改善は、第１世代の薬物を施されている患者の３０％でしか見られない。死後統合失調症患者の海馬で５−ＨＴ６ｍＲＮＡが減少していること；典型的でない抗精神病薬（例えばオランザピン）は、５−ＨＴ６に対する高い親和性を有すること；５−ＨＴ６は、ドーパミンが多く存在する領域（線条体、側坐核）で高度に発現されること；および５−ＨＴ６が、ドーパミン作動性入力を同様に受ける線条体のγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性介在ニューロンに局在化することもまた、記されている。
５−ＨＴ６Ｒを標的化することは、より古い抗精神病薬の錐体外路副作用に関与するドーパミン活性（線条体の）を減少させると、さらに考えられている。５−ＨＴ６のＣ２６７Ｔ多型と、治療に反応しない患者におけるクロザピンの有効性との間の、陽性の遺伝的関連が見出されている。したがって、５−ＨＴ６Ｒに対する高親和性化合物は、例えば統合失調症における、認知機能不全を治療するための現実の可能性を表す。５−ＨＴ６受容体アンタゴニストを、他の典型的でない薬物（例えば、クロザピン）とともに、追加または併用療法として使用して、体重増加等の副作用なしに、統合失調症の陽性、陰性および認知症状を治療することができる。
国際公開第００／３４２４２号パンフレット 国際公開第９９／３７６２３号パンフレット 国際公開第９９／４２４６５号パンフレット 国際公開第９９／０２５０２号パンフレット
Ｒｕａｔ，Ｍ．ら（１９９３年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９３：２６８〜２７６頁 Ｓｅｂｂｅｎ，Ｍ．ら（１９９４年）ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ ５：２５５３〜２５５７頁 Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９９年）Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃ．Ｓｕｐｐｌ．１２６。６６頁 Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９７年）Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．Ａ６４、２１５５頁 Ｉｓａａｃ，Ｍ．ら（２０００年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０：１７１９〜１７２１頁
（発明の要旨）
本発明は、５−ＨＴ関連状態を治療、予防または治癒するために使用することができる、５−ＨＴ６調節因子、例えば、アゴニスト、インバースアゴニスト、または部分的アゴニストである、新しい化合物の発見に関する。本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有し、肥満およびＩＩ型糖尿病の治療または予防、ならびに不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、睡眠障害、大食症、偏頭痛、食欲不振、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または統合失調症、薬物乱用、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）等の中枢神経系障害の治療または予防において有益であると考えられる。例えば体重障害を治療する、体重および体重増加減少は、例えば、食物摂取を減少させることによって達成される。
具体的には、ある種の化合物が有効な５−ＨＴ６受容体調節因子、例えばアンタゴニストならびに／または部分的および／もしくは完全なアゴニストであることがわかった。ある実施形態において、かかる化合物としては、式
Figure 2012111784
 を有するアリールアミン、ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルが挙げられる。ｎは０、１、２、３、または４であってもよく、Ａは、存在する場合（すなわち、ｎ＞０）、低級アルキル、例えばピペラジンを形成する−ＣＨ２−ＣＨ２、またはアザパイン（ａｚａｐｉｎｅ）環を形成する−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であってもよい。Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）もしくはアリールであってもよく、Ｒ２は、水素；ハロ；シアノ、低級アルコキシ；カルボン酸塩酸またはそのアルキル（例えば、低級アルキル）エステル、例えばＲ５が非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、複素環、または縮合芳香もしくは複素環であってもよいＣＯＲ５、例えばナフチルまたはテトラヒドロナフチル；スルホン（例えば、Ｒ６が、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい、ＳＯ２Ｒ６）；ハロアルキルまたはハロアルコキシ、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリフルオロメチルまたはメトキシ；アルキルアミド；アセトアルデヒド；カルボキサミド；カルボミル（ｃａｒｂｏｍｙｌ）；アルコキシアミノカルボニル；または置換アリールアルキルアミノであってもよく、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）、アリール（置換または非置換）、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであるか、または一緒になって、Ｒ３およびＲ４は、置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリール基、例えば非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、または縮合芳香もしくは複素環、例えばナフチル、テトラヒドロナフチルまたはベンゾチオフェンを形成し、Ｂは、存在しなくてもしてもよく、存在する場合、低級アルキル、例えばメチレンまたはカルボニル基であってもよく、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであってもよい；ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステル。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えばアリール環上の置換基は、それらが結合しているアリール環と一緒になって、五〜七員環の複素環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環が形成されてもよい。
上記の式の化合物としては、Ｒ１が、例えばＨ、ＣＨ３、ｎ−プロピル、ｃ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルであってもよく、Ａが（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、または（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）であってもよく、ｎが０、１、２、３、または４であってもよく、Ｂが存在せず、Ｒ２が、水素；ニトロ；低級アルコキシ；スルホン（例えば、Ｒ６が、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい、ＳＯ２Ｒ６）；ハロアルキルまたはハロアルコキシ、例えば、モノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルまたはメトキシ；アルキルアミドであってもよく、Ｒ３およびＲ４は、独立して、低級アルキルまたはアリールまたはアルキルアリールであってもよく、ＸおよびＹが両方ともＣであるものも挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物としては、式
Figure 2012111784
 のもの、ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルが挙げられる。Ｒ１は水素または置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）であってもよく、Ｒ２は、水素；ハロ；ニトロ；シアノ；低級アルコキシ；カルボン酸塩酸またはそのアルキル（例えば低級アルキル）エステル；スルホン（例えば、Ｒ６が、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい、ＳＯ２Ｒ６）；ハロアルキルまたはハロアルコキシ、例えば、モノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルまたはメトキシ；アルキルアミド；アセトアルデヒド；カルボキサミド；カルボミル（ｃａｒｂｏｍｙｌ）；アルコキシアミノカルボニル；または置換アリールアルキルアミノであってもよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）アリール（置換または非置換）、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであるか、または一緒になって、Ｒ３およびＲ４は、置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリール基を形成してもよい。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えばアリール環上の置換基は、それらが結合しているアリール環と一緒になって、五〜七員環の複素環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環が形成されてもよい。
有利には、本発明の化合物としては、式
Figure 2012111784
 のＮ−ベンジル−３−ピペラジニルベンゼンアミン化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロもしくは低級アルコキシであってもよく、または２つの隣接したＲ１、Ｒ２、Ｒ３もしくはＲ４低級アルコキシ基は、それらが結合しているベンジル環と一緒になって、結合して複素環を形成してもよく、Ｒ５は水素または低級アルコキシであってもよく、Ｒ６はスルホン（例えば、Ｒが、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい、ＳＯ２Ｒ）；ＮＯ２、またはＣＯＣＦ３であってもよい。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えば芳香環または炭素環上の置換基は、それらが結合している環と一緒になって、五〜七員環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環が形成されてもよい。まとめると、２つの置換基は、このようにして、例えば、非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、または縮合芳香もしくは複素環、例えばナフチルまたはテトラヒドロナフチルまたはベンゾチオフェン等の、置換または非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリール基を形成してもよい。
本発明はさらに、式
Figure 2012111784
 のＮ−ベンジル−３−ピペラジニル化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルを含む。Ｒ７はニトロ；低級アルコキシ、例えばメチル；トリハロ（例えば、トリフルオロ）メタノン；スルホニル；またはアルキル（例えば、低級アルキル）スルホニルであってもよい。Ｒ８は、直鎖または分枝Ｃ１、Ｃ２またはＣ３低級アルキレンであってもよく、ｎは０、１または２である。Ｒ９は、単一の、または結合した環、例えば置換または非置換アリール、ナフチル、またはクロマンである。Ｒ９上の置換基としては、低級アルコキシ、例えばＣ１、Ｃ２またはＣ３；ハロ；低級アルキル、例えばＣ１、Ｃ２またはＣ３が挙げられる。Ｒ９は１つより多い置換基、例えば１、２、３または４個の置換基を有してもよい。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えば芳香環または炭素環上の置換基は、それらが結合している環と一緒になって、五〜七員環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環を形成してもよい。まとめると、２つの置換基は、このようにして、例えば、非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、または縮合芳香もしくは複素環、例えばナフチルまたはテトラヒドロナフチルまたはベンゾチオフェン等の、置換または非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリール基を形成してもよい。
本発明の化合物はまた、５−ＨＴ受容体調節因子、例えば５−ＨＴ６受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニストおよび／またはアンタゴニストであってもよい。
別の実施形態において、本発明の化合物はまた、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、例えば５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであってもよい。
本発明の別の態様は、肥満および肥満関連障害、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸器疾患、癌およびＩＩ型糖尿病等の疾患を治療するのに有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、ヒト等の哺乳動物における、肥満、および肥満関連障害、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸器疾患、癌およびＩＩ型糖尿病等の、疾患を治療するための方法である。
本発明の化合物はまた、５−ＨＴ受容体調節因子、例えば５−ＨＴ６受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニストおよび／またはアンタゴニストであってもよい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
次式を有する化合物
Figure 2012111784
ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルであって、
該式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ａは、存在する場合、低級アルキル基であり、
Ｒ １ は、水素または置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールであり、
Ｒ ２ は、水素；ハロ；ニトロ；シアノ、低級アルコキシ；カルボン酸塩酸もしくはそのアルキルエステル；スルホン；ハロアルキルもしくはハロアルコキシ；アセトアルデヒド；カルボキサミド；カルボミル；アルコキシアミノカルボニル；または置換アリールアルキルアミノであり、
Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであるか、または一緒になって、Ｒ ３ およびＲ ４ は、１つの置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリール基を形成し、
Ｂは、存在する場合、低級アルキルであり、
ＸおよびＹは、独立して、ＣまたはＮである、化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステル。
（項目２）
Ａが、存在する場合、メチレン、エチレン、またはプロピレンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ １ が低級アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ２ が、ニトロ；スルホン；またはハロアルコキシ基である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ３ およびＲ ４ が、独立して、低級アルキルまたはアリールまたはアルキルアリールであり、ＸおよびＹが両方ともＣである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
５−ＨＴ受容体調節因子である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
５−ＨＴ ６ 受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニストまたはアンタゴニストである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
５−ＨＴ ６ 受容体アンタゴニストである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
次式を有する化合物
Figure 2012111784
ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルであって、
該式中、
Ｒ １ は、水素または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ ２ は、水素；ハロ；ニトロ；シアノ、低級アルコキシ；カルボン酸塩酸もしくはそのアルキルエステル；スルホン；ハロアルキルもしくはハロアルコキシ；アルキルアミド；アセトアルデヒド；カルボキサミド；カルボミル；アルコキシアミノカルボニル；または置換アリールアルキルアミノであり、
Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであるか、または一緒になって、Ｒ ３ およびＲ ４ は、１つの置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリール基を形成する、化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステル。
（項目１０）
次式を有する化合物
Figure 2012111784
ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルであって、
該式中、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立して、水素、ハロもしくは低級アルコキシであるか、または２つの隣接するＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ またはＲ ４ 低級アルコキシ基は、それらが結合しているベンジル環と一緒になって、環を形成し、
Ｒ ５ は、水素または低級アルコキシであり、
Ｒ ６ は、スルホン、ＮＯ ２ 、またはＣＯＣＦ ３ である、化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステル。
（項目１１）
［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
（２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
（１−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
（Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｎ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
１−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
１−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
１−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
１−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
１−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
１−（２−（１−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
１−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
１−（２−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
４−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
１−（２−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｎ−（１−（３−ブロモベンジル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｎ−（１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｎ−（１−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
（Ｓ）−１−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
（Ｒ）−１−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン塩酸塩、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン、または薬学的に許容されるその塩および／もしくはエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
有効量の項目１に記載の化合物を投与することを含む、５−ＨＴ関連状態を治療する方法。
（項目４６）
受容体を項目１に記載の化合物と接触させることを含む、５−ＨＴ受容体を調節する方法。
（項目４７）
有効量の項目１に記載の化合物を投与して状態を治療することを含む、治療を必要とする状態に罹患した対象を治療する方法。
（項目４８）
５−ＨＴ ６ 関連状態を治療するのに有効な量の項目１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目４９）
肥満関連障害を治療するのに有効な量の項目１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目５０）
統合失調症を治療するのに有効な量の項目１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目５１）
統合失調症を治療する方法であって、それを必要とする患者に、統合失調症を治療するのに有効な量の項目１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目５２）
統合失調症を治療する方法であって、治療を必要とする患者を診断すること、およびそれを必要とする患者に、統合失調症を治療するのに有効な量の項目１に記載の化合物を含む医薬組成物を含む治療薬を投与することを含む方法。
（項目５３）
肥満関連障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、肥満関連障害を治療するのに有効な量の項目１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目５４）
前記肥満関連障害が、心臓血管疾患、消化疾患、呼吸器疾患、癌およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される、項目５３に記載の方法。
図１は、ｏｂ／ｏｂマウスにおける、本発明の２つの化合物、化合物Ｂおよび化合物Ｃの、食物摂取（図１Ａ）および体重（図１Ｂ）に対する効果を示す。 図１は、ｏｂ／ｏｂマウスにおける、本発明の２つの化合物、化合物Ｂおよび化合物Ｃの、食物摂取（図１Ａ）および体重（図１Ｂ）に対する効果を示す。 図２は、食餌性肥満ラットにおける、本発明の化合物、化合物Ｄの、食物摂取（図２Ａ）および体重（図２Ｂ）に対する効果を示す。 図２は、食餌性肥満ラットにおける、本発明の化合物、化合物Ｄの、食物摂取（図２Ａ）および体重（図２Ｂ）に対する効果を示す。 図３は、食餌性肥満ラットにおける、本発明の化合物、化合物Ｄの、血漿生物マーカーに対する効果を示す。 図４は、痩せたラットにおける、本発明の化合物、化合物Ａの、食物摂取（図４Ａ）および体重（図４Ｂ）に対する効果を示す。 図４は、痩せたラットにおける、本発明の化合物、化合物Ａの、食物摂取（図４Ａ）および体重（図４Ｂ）に対する効果を示す。 図５は、ロリプラムおよび本発明の化合物、化合物Ａ（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）の、実施例５５にさらに説明されるような試験の間の、対象認識に対する効果を説明する。データは、１０匹のマウス／処置群の平均値±ＳＥＭを表す（ビヒクルと比較して＊＝ｐ＜０．０５）。 図６は、ロリプラムおよび化合物Ａ（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）の、実施例５６でより完全に説明されるような、試験の間の探索時間に対する効果を説明する。データは、１０匹のマウス／処置群の平均値±ＳＥＭを表す。
（発明の詳細な説明）
本発明の特徴および他の詳細を、添付の図面を参照しながら、ここでより具体的に説明し、特許請求の範囲で指摘する。本明細書中に記載される具体的な実施形態が、本発明の制限としてではなく、例示として示されることが、理解されよう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、種々の実施形態で使用することができる。全ての部分およびパーセンテージは、他に特定されなければ、重量による。
（定義）
便宜上、本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用されるある種の用語を、ここに集める。
「５−ＨＴ受容体調節因子」または「５−ＨＴ調節因子」としては、５−ＨＴ１Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦ；５−ＨＴ２Ａ、ＢまたはＣ；ｈ５−ＨＴ４ａ、ｂ、ｃ、ｄまたはｅ；および５−ＨＴ５ＡまたはＢ等の各受容体型のサブタイプを含む、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６または５−ＨＴ７受容体に効果を有する化合物が挙げられる。５−ＨＴ調節因子は、アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニスト、またはアンタゴニストであってもよい。
「治療する」としては、任意の効果、例えば状態、疾患、障害等の改善を生じる、低下、減少、調節、または排除することが挙げられる。
「体重障害」としては、肥満等の、異常な（高い）体重を生じる、エネルギー摂取とエネルギー消費との間の不均衡によって引き起こされる障害が挙げられる。
「アルキル」としては、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、シクロアルキル（例えば、脂環）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基が挙げられる。「アルキル」としては、１つまたは複数の炭化水素バックボーン炭素原子を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基がさらに挙げられる。ある実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、そのバックボーン中に６つ以下（例えば、直鎖でＣ１〜Ｃ６、分枝鎖でＣ３〜Ｃ６）、より好ましくは４つ以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造中に３〜８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５〜６個の炭素を有する。「Ｃ１〜Ｃ６」としては、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基が挙げられる。
用語「アルキル」はまた、「非置換アルキル」および「置換アルキル」の両方を含み、その後者は、炭化水素バックボーンの１つまたは複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸塩、ホスホナト（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｏ）、ホスフィナト（ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｏ）、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミニド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト（ｓｕｌｆｏｎａｔｏ）、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香もしくはヘテロ芳香部分を挙げることができる。シクロアルキルは、例えば上述のような置換基で、さらに置換されていてもよい。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されたアルキルである（例えば、フェニルメチル（ベンジル））。「アルキル」としては、天然または非天然アミノ酸の側鎖も挙げられる。
「アリール」としては、０〜４個のヘテロ原子を含んでもよい、五および六員環の「結合していない」または単一の環の芳香族基、ならびに少なくとも１つの芳香環を有する「結合した」または多環の系を含む、芳香族性を有する基が挙げられる。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。さらに、用語「アリール」は、多環アリール基、例えば三環、二環の、例えばナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘａｚｏｌｅ）、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナプトリジン（ｎａｐｔｈｒｉｄｉｎｅ）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族化合物」と呼ばれることがある。芳香環は、１つまたは複数の環位置で、上述のような、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミニド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族部分等の置換基で置換されていてもよい。アリール基はまた、多環系を形成するように、芳香族ではない脂環または複素環と、融合または架橋されていてもよい（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）。
「アルケニル」としては、長さ、および可能性のある置換が上述のアルキルと類似しているが少なくとも１つの二重結合を含む、不飽和脂環基が挙げられる。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語「アルケニル」は、１つまたは複数の炭化水素バックボーン炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基をさらに含む。ある実施形態において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、そのバックボーン中に、６つ以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２〜Ｃ６、分枝鎖でＣ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造中に３〜８個の炭素原子を有してもよく、より好ましくは、環構造中に５または６個の炭素を有してもよい。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
用語「アルケニル」はまた、「非置換アルケニル」および「置換アルケニル」の両方を含み、その後者は、１つまたは複数の炭化水素バックボーン炭素原子上の水素を置換する置換基を有する、アルケニル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分を挙げることができる。
「アルキニル」としては、長さ、および可能性のある置換が上述のアルキルと類似しているが少なくとも１つの三重結合を含む、不飽和脂環基が挙げられる。例えば、「アルキニル」としては、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が挙げられる。用語「アルキニル」は、１つまたは複数の炭化水素バックボーン炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキニル基をさらに含む。ある実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、そのバックボーン中に６つ以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖でＣ２〜Ｃ６、分枝鎖でＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
用語「アルキニル」は、「非置換アルキニル」および「置換アルキニル」の両方を含み、その後者は、１つまたは複数の炭化水素バックボーン炭素原子上の水素を置換する置換基を有する、アルキニル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分を挙げることができる。
炭素の数が他に特定されなければ、「低級アルキル」としては、上記で定義されるような、しかしそのバックボーン構造中に１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、アルキル基が挙げられる。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、例えば２〜５炭素原子の鎖長を有する。
「アシル」としては、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む、化合物および部分が挙げられる。「置換アシル」としては、１つまたは複数の水素原子が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分によって置換されている、アシル基が挙げられる。
「アシルアミノ」としては、アシル部分がアミノ基に結合している部分が挙げられる。例えば、この用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」としては、１つまたは複数の炭化水素バックボーン炭素原子を置換する酸素、窒素または硫黄原子、例えば酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、上述のようなアルキル基が挙げられる。
用語「アルコキシ」は、酸素原子に共有結合した、置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、アルキルアリール、または芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分等の基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「複素環」または「複素環基」としては、１つまたは複数のヘテロ原子を含む、閉環構造、例えば、三〜十、または四〜七員環が挙げられる。複素環基は、飽和または不飽和であってもよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、モルホリン、ラクトン、アザチジンおよびピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等を含んでもよい。複素環は、１つまたは複数の位置で、上述のような、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボン酸塩、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボン酸塩、硫酸塩、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、複素環、または芳香族部分もしくは複素環式芳香族部分等の置換基で置換されていてもよい。
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、二重結合で硫黄原子に結合した炭素を含む、化合物および部分を含む。
用語「エーテル」は、２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む、化合物または部分を含む。例えば、この用語は、別のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基をいう「アルコキシアルキル」を含む。
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む、化合物および部分を含む。用語「エステル」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のアルコキシカルボキシ基が挙げられる。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は、上記で定義された通りである。
用語「チオエーテル」としては、２つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む、化合物および部分が挙げられる。チオエーテルの例としては、アルクチオアルキル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｌ）、アルクチオアルケニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｅｎｙｌ）、およびアルクチオアルキニル（ａｌｋｔｈｉｏａｌｋｙｎｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」およびアルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合している、化合物または部分をいう。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。用語「過ハロゲン化」は、一般に、全ての水素がハロゲン原子によって置換されている部分をいう。
「ヘテロ原子」としては、炭素または水素以外の任意の元素の原子が挙げられる。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられる。
本発明は、５−ＨＴ関連状態の治療、予防または治癒のために使用することができる、５−ＨＴ６調節因子、例えば、アゴニスト、インバースアゴニスト、または部分的アゴニストである、新しい化合物の発見に関する。本発明による化合物は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有し、肥満およびＩＩ型糖尿病の治療または予防において、ならびに不安、うつ病、パニック発作、記憶障害、睡眠障害、大食症、偏頭痛、食欲不振、過食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または統合失調症、薬物乱用、および注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）等の中枢神経系障害の治療または予防において、有益であると考えられる。例えば体重障害を治療する、体重および体重増加減少は、例えば、食物摂取を減少させることによって達成される。
具体的には、ある種の化合物が、有効な５−ＨＴ６受容体調節因子、例えば、アンタゴニストならびに／または部分的および／もしくは完全なアゴニストであることがわかっている。ある実施形態において、かかる化合物としては、式
Figure 2012111784
 を有するアリールアミンならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルが挙げられる。ｎは、０、１、２、３、または４であってもよく、Ａは、存在する場合（すなわち、ｎ＞０）、低級アルキル、例えば、ピペラジンを形成する−ＣＨ２−ＣＨ２、またはアザパイン環を形成する−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、であってもよい。Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）もしくはアリールであってもよく、Ｒ２は、水素；ハロ；ニトロ；シアノ；低級アルコキシ；カルボン酸塩酸もしくはそのアルキル（例えば低級アルキル）エステル、例えば、Ｒ５が非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、複素環、または縮合芳香もしくは複素環であってもよいＣＯＲ５、例えばナフチルもしくはテトラヒドロナフチル；スルホン（例えば、Ｒ６が、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい、ＳＯ２Ｒ６）；ハロアルキルもしくはハロアルコキシ、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリフルオロメチルもしくはメトキシ；アルキルアミド；アセトアルデヒド；カルボキサミド；カルボミル（ｃａｒｂｏｍｙｌ）；アルコキシアミノカルボニル；または置換アリールアルキルアミノであってもよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）アリール（置換または非置換）、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであるか、または一緒になって、Ｒ３およびＲ４は、置換または非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリール基、例えば非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、または縮合芳香もしくは複素環、例えばナフチル、テトラヒドロナフチルまたはベンゾチオフェンを形成してもよく、Ｂは存在しなくてもしてもよく、存在する場合、低級アルキル、例えばメチレンまたはカルボニル基であってもよく、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、ＣまたはＮであってもよい；ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステル。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えばアリール環上の置換基は、それらが結合しているアリール環と一緒になって、五〜七員環の複素環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環が形成されてもよい。
上記の式の化合物としては、Ｒ１が、例えばＨ、ＣＨ３、ｎ−プロピル、ｃ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルであってもよく、ＡがＣＨ２、（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、または（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）であってもよく、ｎが０、１、２、３、または４であってもよく、Ｂが存在せず、Ｒ２が、水素；ニトロ；低級アルコキシ；スルホン（例えば、Ｒ６が、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい、ＳＯ２Ｒ６）；ハロアルキルまたはハロアルコキシ、例えば、モノ−、ジ−、またはトリフルオロメチルまたはメトキシ；アルキルアミドであってもよく；Ｒ３およびＲ４が、独立して、低級アルキルまたはアリールまたはアルキルアリールであってもよく、ＸおよびＹが両方ともＣであるもの、ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルも挙げられる。Ｒ１は、水素または置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）であってもよく、Ｒ２は、水素；ハロ；ニトロ；シアノ；低級アルコキシ；カルボン酸塩酸もしくはそのアルキル（例えば、低級アルキル）エステル；スルホン（例えば、Ｒ６が、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい、ＳＯ２Ｒ６）；ハロアルキルもしくはハロアルコキシ、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリフルオロメチルもしくはメトキシ；アルキルアミド；アセトアルデヒド；カルボキサミド；カルボミル（ｃａｒｂｏｍｙｌ）；アルコキシアミノカルボニル；または置換アリールアルキルアミノであってもよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えば、低級アルキル）アリール（置換または非置換）、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであるか、または一緒になって、Ｒ３およびＲ４は、置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリール基を形成してもよい。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えばアリール環上の置換基は、それらが結合しているアリール環と一緒になって、五〜七員環の複素環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環が形成されてもよい。
有利には、本発明の化合物としては、式
Figure 2012111784
 のＮ−ベンジル−３−ピペラジニルベンゼンアミン化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルが挙げられる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロもしくは低級アルコキシであるか、または２つの隣接したＲ１、Ｒ２、Ｒ３もしくはＲ４低級アルコキシ基が、それらが結合しているベンジル環と一緒になって、結合して複素環を形成してもよく、Ｒ５は水素または低級アルコキシであってもよく、Ｒ６はスルホン（例えば、Ｒが、例えば置換または非置換アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよいＳＯ２Ｒ）、ＮＯ２、またはＣＯＣＦ３であってもよい。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えば芳香環または炭素環上の置換基は、それらが結合している環と一緒になって、五〜七員環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環が形成されてもよい。まとめると、２つの置換基は、このようにして、例えば、非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、または縮合芳香もしくは複素環、例えばナフチルまたはテトラヒドロナフチルまたはベンゾチオフェン等の、置換または非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリール基を形成してもよい。
本発明はさらに、式
Figure 2012111784
 のＮ−ベンジル−３−ピペラジニル化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および／またはエステルを含む。Ｒ７は、ニトロ；低級アルコキシ、例えばメチル；トリハロ（例えば、トリフルオロ）メタノン；スルホニル；またはアルキル（例えば、低級アルキル）スルホニルであってもよい。Ｒ８は、直鎖または分枝Ｃ１、Ｃ２またはＣ３低級アルキレンであってもよく、ｎは０、１または２である。Ｒ９は、単一の、または結合した環、例えば置換または非置換アリール、ナフチル、またはクロマンである。Ｒ９上の置換基としては、低級アルコキシ、例えばＣ１、Ｃ２またはＣ３；ハロ；低級アルキル、例えばＣ１、Ｃ２またはＣ３を挙げることができる。Ｒ９は、１つまたは複数の置換基、例えば１、２、３または４個の置換基を有してもよい。隣接する炭素原子上に２つの置換基が存在する場合、例えば芳香環または炭素環上の置換基は、それらが結合している環と一緒になって、五〜七員環を形成してもよい（例えば、置換基がメトキシである場合、ジオキサンまたはジオキソラン環が形成されてもよい。まとめると、２つの置換基は、このようにして、例えば、非置換または一置換、二置換もしくは三置換フェニル、ビフェニル、または縮合芳香もしくは複素環、例えばナフチルまたはテトラヒドロナフチルまたはベンゾチオフェン等の、置換または非置換アリール、アルキルアリール、ヘテロアリールまたはアルキルヘテロアリール基を形成してもよい。
本発明の化合物はまた、５−ＨＴ受容体調節因子、例えば５−ＨＴ６受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニストおよび／またはアンタゴニストであってもよい。
別の実施形態において、本発明の化合物はまた、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト、例えば５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであってもよい。
本発明の別の態様は、肥満および肥満関連障害、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸器疾患、癌およびＩＩ型糖尿病等の疾患を治療するのに有効な量の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、ヒト等の哺乳動物における、肥満、および肥満関連障害、例えば心臓血管疾患、消化疾患、呼吸器疾患、癌およびＩＩ型糖尿病等の疾患を治療するための方法である。
本発明の化合物はまた、５−ＨＴ受容体調節因子、例えば５−ＨＴ６受容体アゴニスト、部分的アゴニスト、インバースアゴニストおよび／またはアンタゴニストであってもよい。
驚くべきことに、本発明の化合物が、低ナノモル範囲で、アンタゴニストとして５−ＨＴ６受容体に対する親和性を示すことがわかった。本発明の化合物ならびにその塩および／またはエステルは、５−ＨＴ６受容体活性を有し、例えば食欲抑制剤として肥満；および糖尿病、例えばＩＩ型糖尿病；および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）等の胃腸障害の治療または予防；ならびに不安、うつ病、てんかん、パニック発作、記憶障害、睡眠障害、偏頭痛、食欲不振、過食症、大食症、強迫性障害、精神病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病および／または統合失調症、注意欠陥障害／多動性障害（ＡＤＤ／ＨＤ）等のＣＮＳ障害；脊髄外傷および／または水頭症等の頭部損傷に関連する障害；例えばコカイン、ニコチン、ベンゾジアゼピンからの薬物乱用離脱症状；ならびに統合失調症の治療または予防に有用であると考えられる。
本発明の化合物のいくつかの構造が不斉炭素原子を含むことを記す。したがって、他に示されなければ、かかる不斉から生じる異性体（例えば、全ての鏡像異性体およびジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれることが、理解されるべきである。かかる異性体は、典型的な分離技術によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願で議論される構造ならびに他の化合物および部分はまた、その全ての互変異性体を含む。アルケンは、適当な場合、Ｅ−またはＺ−結合構造のいずれを含んでもよい。
「併用療法」（または「同時療法」）は、これらの治療剤の共同からの有益な効果を提供するよう意図される特定の治療計画の一部として、本発明の５−ＨＴ調節因子および少なくとも第２の薬剤の投与を含む。組合せの有益な効果としては、治療剤の組合せに起因する薬物動態学的または薬力学的共同が挙げられるが、これらに限定されない。組合せでのこれらの治療剤の投与は、典型的には、定義された期間（選択される組合せに応じて、通常数分間、数時間、数日間または数週間）にわたって行われる。「併用療法」は、通常は違うが、本発明の組合せを偶然および恣意的に生じる別々の単剤療法計画の一部として、これらの薬剤の２つ以上の投与を包含するよう意図される。「併用療法」は、連続的な、すなわち各治療剤が異なる時間に投与される、これらの治療剤の投与、ならびに、実質的に同時の、これらの治療剤またはこれらの治療剤の少なくとも２つの投与を包含するよう意図される。実質的に同時の投与は、例えば、固定された比の各治療剤を有する単一のカプセル剤、または複数の、治療剤のそれぞれについての単一のカプセル剤を、対象に投与することによって達成することができる。各治療剤の、連続的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織による直接吸収を含むがこれらに限定されない、任意の適当な経路によって実施することができる。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択される組合せの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与してもよく、組合せの他の治療剤は、経口投与してもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよく、または全ての治療剤を静脈内注射によって投与してもよい。治療剤が投与される順序は、厳密に重大ではない。「併用療法」はまた、他の生物活性成分および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とさらに組み合わせて、上述のような治療剤の投与を包含してもよい。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤および非薬物治療の組合せの共同からの有益な効果が達成される限りは、任意の適した時間に行うことができる。例えば、適当な場合、有益な効果は、治療剤の投与から非薬物治療が一時的に除かれたときでも、おそらく数日間からさらには数週間で達成される。
「陰イオン基」は、本明細書中で使用される場合、生理学的ｐＨで負電荷を有する基をいう。好ましい陰イオン基としては、カルボン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルフィナート、スルファミン酸塩、テトラゾリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、もしくはホスホロチオエートまたはそれらの機能的同等物が挙げられる。陰イオン基の「機能的同等物」は、生物学的等価体、例えばカルボン酸塩基の生物学的等価体を含むよう意図される。生物学的等価体は、典型的な生物学的等価性同等物および非典型的な生物学的等価性同等物の両方を包含する。典型的および非典型的な生物学的等価体は当該分野で公知である（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ． Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：カリフォルニア州サンディエゴ、１９９２年、１９〜２３頁参照）。具体的に好ましい陰イオン基は、カルボン酸塩である。本発明の一実施形態において、例えば、窒素含有複素環基は、単一の環内に必ずしも２つの窒素原子を含まなくてもよいか、または環自体を特色とする、ある種の生物学的等価性形態、例えば、３−アミノピロリジノ
Figure 2012111784
 ；Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−３−アミノピロリジノ
Figure 2012111784
 ；Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミノ
Figure 2012111784
 ；またはＮ’，Ｎ’−ジメチル−４−アミノピペリジノ
Figure 2012111784
 を有してもよい。
用語「複素環基」は、環中の１つまたは複数の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、または酸素または硫黄である閉環構造を含むよう意図される。複素環基は、飽和または不飽和であってもよく、ピロールおよびフラン等の複素環基は、芳香族特性を有してもよい。これらは、キノリンおよびイソキノリン等の縮環構造を含む。複素環基の他の例としては、ピリジンおよびプリンが挙げられる。複素環基はまた、１つまたは複数の構成原子において、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換されていてもよい。
本発明の化合物は、セロトニン過剰または非存在、例えばセロトニン作動性機能低下または機能亢進によって特徴付けられる、広範な臨床状態を治療するのに価値を有する。かかる状態としては、統合失調症および他の精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病、二人組精神病および妄想または幻覚を伴う精神病；クローン病、摂食障害、神経痛、および中毒性障害等の胃腸障害；強迫性障害、パニック障害、中枢神経系によって引き起こされる性機能障害、ならびに睡眠および食物の吸収の障害、アルコール中毒症、痛み、記憶障害、単極性うつ病、気分変調症、双極性うつ病、治療の効かないうつ病、医学的病気におけるうつ病、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、社会恐怖症、月経前不快症候群、うつ病、またはより具体的にはうつ病性障害、例えば単一の突発性もしくは再発性大うつ病および気分変調症等の、気分障害、または双極性障害、例えば双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；広場恐怖症ありまたはなしのパニック障害、パニック障害の病歴なしの広場恐怖症、特定の恐怖症、例えば特定の動物恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、ならびに全般性不安障害等の不安障害；せん妄、アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型の認知症、血管性認知症、および例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病による、または複数の原因による、他の認知症等の、認知症および健忘および他の認知または神経変性障害；薬剤誘発性移動障害、例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン病、神経遮断薬誘発性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発性姿勢振戦等の、パーキンソン病および他の錐体外路移動障害；物質関連障害が依存症および乱用、中毒、離脱症状、中毒せん妄、離脱性せん妄、持続性痴呆症、精神病、気分障害、不安障害、性機能障害および睡眠障害を含む、アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発物質、吸入薬およびエーロゾル高圧ガス、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬、および抗不安薬の使用から生じる物質関連障害；てんかん；ダウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳ等の脱髄性疾患、ならびに末梢神経障害、例えば糖尿病性腎症および薬物療法誘導性腎症、およびヘルペス後神経痛、三叉神経痛、体節または肋間神経痛および他の神経痛等の他の神経病理学的障害；ならびに脳梗塞、くも膜下出血または脳浮腫等の急性または慢性脳血管障害による脳血管障害が挙げられる。
本発明の化合物は、上記状態の治療のため、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病を含む神経病理学的障害のために；ならびにセロトニン作動性系の妨害および糖代謝の妨害によって特徴付けられる腸管の障害の制御のために、使用することができる。ある種の状態を治療するために、本発明の化合物を、別の薬理学的に活性のある薬剤とともに使用することが望ましい。本発明の化合物は、同時、別々、または連続的使用のための組み合わされた調製物として、別の治療剤とともに提供されてもよい。かかる組み合わされた調製物は、例えば、対のパックの形態であってもよい。
本発明はまた、セロトニン過剰または非存在、例えばセロトニン作動性機能低下または機能亢進に関連した生理学的障害を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む。
本発明の化合物および他の薬理学的に活性のある薬剤は、同時に、連続的に、または組合せで、患者に投与されてもよい。本発明の組合せを使用する場合、本発明の化合物および他の薬理学的に活性のある薬剤は、同じ薬学的に許容される担体中にあってもよく、したがって同時に投与されてもよいことが、認識されよう。これらは、別々の、同時に摂取される従来の経口投薬形態等の薬学的担体中にあってもよい。用語「組合せ」はさらに、化合物が別々の投薬形態で提供され、連続的に投与される場合をいう。
本発明の化合物は、かかる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に、最適な薬学的効能を提供する、使用に必要な投薬量で投与してもよい。任意の具体的な用途における使用に必要な用量が、選択される具体的化合物または組成物だけでなく、投与の経路、治療される状態の性質、患者の年齢および状態、患者によって守られる同時の薬物療法または特別な食事、ならびに当業者が認識する他の要因によって患者ごとに変化し、適当な投薬が最終的には主治医の判断によることが、認識されよう。
セロトニン過剰または非存在に関連した状態、例えばセロトニン作動性機能低下または機能亢進の治療において、適当な投薬レベルは、一般に、単回または複数回用量で投与されてもよい、１日あたり、患者の体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇであろう。好ましくは、投薬レベルは、１日あたり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇであろう。例えば、中枢神経系の障害の治療または予防において、適した投薬レベルは、１日あたり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、および特に１日あたり約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１日あたり１回または２回の投与計画で投与されてもよい。
任意の治療における使用に必要な本発明の化合物の量が、選択される具体的な化合物または組成物だけでなく、投与の経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変化し、最終的には主治医の判断によることが、認識されよう。
本発明の組成物および併用療法は、本明細書中に記載されるような、安定化剤、担体および／またはカプセル封入製剤を含む種々の薬学的賦形剤と組み合わせて投与してもよい。
本発明の水性組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体中に溶解または分散された、有効量の本発明のペプチドを含む。
「薬学的または薬理学的に許容され得る」は、適当な場合に、動物、またはヒトに投与されたときに、有害な、アレルギー性または他の不適当な反応を生じない、分子的実体および組成物を含む。「薬学的に許容される担体」としては、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が挙げられる。薬学的活性物質のための、かかる媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。いずれの従来の媒体または薬剤も有効成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。追加の有効成分もまた、組成物中に組み込むことができる。
ヒト投与のために、調製物は、ＦＤＡ生物製剤局基準によって求められている無菌性、発熱性、全般的安全性および純度基準を満たすべきである。
本発明の医薬組成物は、外用、内用、または非経口用途に適した有機または無機担体または賦形剤との混合物中に１つまたは複数の本発明の化合物を有効成分として含む、例えば固体、半固体または液体形態の、薬学的調製物の形態で使用してもよい。有効成分は、例えば、通常の、無毒の薬学的に許容される、錠剤、小丸剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した任意の他の形態のための担体とともに混合されてもよい。使用することができる担体は、水、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、滑石、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、および固体、半固体、または液体形態の調製物の製造における使用に適した他の担体であり、さらに、補助的な安定化剤、増粘剤および着色剤ならびに香料を使用してもよい。活性のある目的の化合物は、疾患の過程または状態に対する所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物に含まれる。
錠剤等の固体組成物を調製するために、主な有効成分が薬学的担体、例えば、コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウムまたはゴム等の従来の錠剤化成分、および他の薬学的希釈剤、例えば水と混合されて、本発明の化合物または無毒の薬学的に許容されるその塩の均一な混合物を含む、固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一であるというとき、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤等の等しく有効な単位投薬形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物全体に均等に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次いで、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含む、上記の型の単位投薬形態に細分される。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、またはそうでなければ調合されて、長期の作用の利点を提供する投薬形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投薬成分および外部の投薬成分を含むことができ、後者は前者のエンベロープの形態である。２つの成分は、胃での分解に抵抗し、内部の成分をインタクトなまま十二指腸に通過させるか、または放出を遅らせるよう働く、腸溶層によって分離されてもよい。かかる腸溶層またはコーティングのために、種々の物質を使用することができ、かかる物質としては、多くのポリマー酸、およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロース等の物質との混合物が挙げられる。
経口または注射による投与のために本発明の組成物が組み込んでもよい液体形態としては、水溶液、適当に風味付けされたシロップ剤、水性もしくは油懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナツ油もしくは落花生油等の許容可能な油との、または静脈内の使用に適した安定化剤もしくは乳化剤とのエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性分散液のための適した分散剤または懸濁剤としては、トラガカント、アカシア、アルギニン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等の、合成および天然のゴムが挙げられる。
吸入または送気のための組成物としては、薬学的に許容される水性もしくは有機性溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上述のような、適した、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。好ましくは、組成物は、局所または全身性効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましく無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性な気体の使用によって噴霧してもよい。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、または、噴霧装置がフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸装置に結合されてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適当な様式で製剤を送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与されることができる。
上記の臨床状態および疾患を治療するために、本発明の化合物は、経口、局所、非経口、吸入スプレーまたは直腸で、従来の無毒の薬学的に許容される担体、賦形剤およびビヒクルを含む、投薬単位製剤で投与されてもよい。用語、非経口は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
本発明の組成物または有効成分を含む、水性組成物の調製物は、本開示に照らして、当業者に周知である。典型的には、かかる組成物は、注射可能物質として、液体溶液または懸濁液のいずれかとして、調製することができる。注射の前に液体を添加するときに溶液または懸濁液を調製するのに使用するのに適した固体形態もまた、調製することができ、調製物はまた、乳化することもできる。
注射可能な使用に適した製剤形態としては、無菌水溶液または分散液；ゴマ油、落花生油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および無菌の注射可能溶液または分散液の即席の調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は無菌でなくてはならず、容易な注射可能性が存在する程度に流体でなければならない。これは製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌等の微生物の混入作用から保護されなければならない。
遊離塩基または薬理学的に許容され得る塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中ならびに油中で調製することができる。通常の保存および使用の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存薬を含む。
薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸または燐酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、メシル酸、マンデル酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ａ−ケトグルタル酸、ａ−グリセロリン酸、グルコース−１−リン酸等の有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。遊離カルボキシル基で形成される塩はまた、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、または第二鉄の水酸化物等の無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基に由来してもよい。薬学的に許容される塩の他の例としては、化合物Ｒｘ−Ｔによって四級化された化合物等の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の四級誘導体が挙げられ、式中ＲｘはＣ１〜６アルキル、フェニル−Ｃ１〜６アルキルまたはＣ５〜７シクロアルキルであり、Ｔは酸の陰イオンに対応するラジカルである。Ｒｘの適した例としては、メチル、エチルならびにｎ−およびイソ−プロピル；ならびにベンジルおよびフェネチルが挙げられる。Ｔの適した例としては、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物が挙げられる。薬学的に許容される塩のさらに他の例としては、Ｎ−オキシド等の内部塩が挙げられる。
本発明の治療用または薬理学的組成物は、一般に、薬学的に許容される媒体に溶解または分散された、併用療法の有効量の化合物（複数可）を含む。薬学的に許容される媒体または担体としては、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が挙げられる。薬学的活性物質のための、かかる媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。追加の有効成分もまた、本発明の治療用組成物に組み込むことができる。
薬学的または薬理学的組成物の調製は、本開示に照らして、当業者に周知になろう。典型的には、かかる組成物は、注射可能物質として、液体溶液または懸濁液のいずれかとして；注射の前の液体中の溶液または分散液に適した固体形態；経口投与のための錠剤または他の固体として；徐放性カプセル剤として；またはクリーム、ローション剤、うがい薬、吸入剤等を含む、現在使用されている任意の他の形態で、調製することができる。
無菌の注射可能溶液は、適当な溶媒中に、必要な量の活性化合物を、必要な場合、上記で列挙された種々の他の成分とともに、組み込み、それに続いてろ過滅菌することよって、調製される。一般に、分散液は、種々の滅菌された有効成分を、基礎の分散媒体、および上記で列挙されたものからの必要な他の成分を含む、無菌のビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌の注射可能溶液の調製のための無菌の粉末の場合、好ましい調製の方法は、以前にろ過滅菌されたその溶液からの、有効成分の粉末に加えて任意のさらなる所望の成分を生じる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
溶媒としてのＤＭＳＯの使用が、高濃度の活性薬物を小さい面積に送達する非常に迅速な浸透を生じると想像される場合、直接の注射のための、より、または高度に濃縮された溶液の調製もまた、企図される。
製剤化するとき、溶液は、投薬製剤化と適合するように、および治療有効であるような量で、投与される。製剤は、上述の注射可能溶液の型等の種々の投薬形態で容易に投与されるが、薬物放出カプセル剤等もまた、使用することができる。
水溶液中の非経口投与のために、例えば、溶液は、必要に応じて適切に緩衝されるべきであり、液体希釈液は、最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされるべきである。これらの具体的な水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。この関係で、使用することができる無菌の水性媒体は、本開示に照らして当業者に公知になろう。
静脈内または筋肉内注射等の非経口投与のために製剤化された化合物に加えて、他の薬学的に許容される形態としては、例えば、経口投与のための錠剤または他の固体；リポソーム製剤；徐放性カプセル剤；およびクリームを含む現在使用されている任意の他の形態が挙げられる。
手術現場の特定の領域を清潔にするための、外科医、内科医または医療従事者による生理食塩水ベースの洗浄液等の無菌の製剤の使用もまた、特に有用な場合がある。本発明による治療用製剤はまた、うがい薬の形態で、または抗真菌試薬とともに、再構成されてもよい。吸入剤形態もまた、想像される。本発明の治療用製剤はまた、クリームまたはローション剤等の、局所投与に適した形態で調製されてもよい。
かかる溶液中での適した保存薬としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサール等が挙げられる。適したバッファーとしては、約ｐＨ６〜ｐＨ８の間、好ましくは約ｐＨ７〜ｐＨ７．５の間でｐＨを維持するのに十分な量の、ホウ酸、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。適した等張化剤は、点眼液の塩化ナトリウム同等物が０．９＋または−０．２％の範囲であるような、デキストラン４０、デキストラン７０、右旋糖、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウム等である。適した酸化防止剤および安定化剤としては、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素等が挙げられる。適した湿潤剤および清澄剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロクサマー２８２およびチロキサポールが挙げられる。適した増粘剤としては、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。
製剤化するとき、治療薬は、投薬製剤化と適合するように、および薬理学的に有効な量で、投与される。製剤は、上述の注射可能溶液の型等の種々の投薬形態で容易に投与されるが、薬物放出カプセル剤等もまた、使用することができる。
この文脈において、有効成分の量および投与される組成物の体積は、治療される宿主動物による。投与に必要な活性化合物の正確な量は、実行者の判断により、各個体に特有である。
活性化合物を分散させるのに必要な最小体積の組成物が、典型的に利用される。適した投与計画もまた、変化してもよいが、最初に化合物を投与すること、および結果をモニタリングし、次いで、さらなる制御された用量をさらなる間隔で与えることによって、典型的に表される。例えば、非経口投与のために、適切に緩衝された、および必要に応じて等張な、水溶液が調製され、静脈内、筋肉内、皮下またはさらには腹腔内投与のために使用される。ある投薬は、１ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解して、１０００ｍｌの皮下注入液に添加されるか、または提案される注入の部位で注射されることができた（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第１５版、１０３５〜１０３８頁および１５７０〜１５８０頁参照）。
ある実施形態において、活性化合物は、経口投与してもよい。これは、消化酵素によるタンパク質分解に対して一般に耐性があるか、または耐性があるようにされている薬剤のために企図される。かかる化合物は、ペプチダーゼおよびリパーゼ分解を避けるための徐放性カプセル剤中に、化学的に設計された、または修飾された薬剤；右旋性ペプチド；ならびにペプチドおよびリポソーム製剤を含むよう企図される。
担体はまた、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）、それらの適した混合物、ならびに植物性油を含む、溶媒または分散媒体であってもよい。例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒子径の維持、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって生じることができる。多くの場合において、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが、好ましい。注射可能組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの、組成物における使用によって生じることができる。
他の投与の様式に適したさらなる製剤としては、坐剤が挙げられる。坐剤のために、典型的な結合剤および担体としては、例えば、ポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを挙げることができ、かかる坐剤は、０．５％〜１０％、好ましくは１％〜２％の範囲で有効成分を含む混合物から形成してもよい。
経口製剤は、例えば医薬品グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の通常使用される賦形剤を含む。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、徐放性製剤または散剤の形態をとる。
ある定義された実施形態において、経口医薬組成物は、不活性な希釈液もしくは同化性の食用担体を含むか、またはそれらはハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されるか、またはそれらは錠剤に圧縮されるか、またはそれらは食事の食品とともに直接組み込まれてもよい。経口の治療用投与のために、活性化合物は賦形剤とともに組み込まれて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、オブラート等の形態で使用されてもよい。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、勿論、変化してもよく、簡便には、単位の重量の約２〜約７５％の間、好ましくは２５〜６０％の間であってもよい。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適した投薬が得られるものである。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等はまた、以下の、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含んでもよく、ショ糖、乳糖もしくはサッカリン等の甘味剤が添加されてもよく、またはペパーミント、ウインターグリーンの油、もしくはサクランボ香料等の香味剤。投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは、上記の型の物質に加えて、液体担体を含んでもよい。種々の他の物質が、コーティングとして、またはそうでなければ、投薬単位の物理的形態を変化させるために、存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、シェラック、糖、または両方でコーティングされてもよい。エリキシル剤のシロップは、甘味剤としての活性化合物ショ糖、保存薬としてのメチルおよびプロピルパラベン、サクランボまたはオレンジ風味等の色素および香味料を含んでもよい。
本発明の化合物を調製するための方法を、以下の合成スキームおよび実施例（複数可）で説明する。以下のスキーム、実施例および生物学的データは、本発明の範囲または精神を限定するためではなく、本発明の説明の目的で提供される。
スキーム１：一般的合成経路
Figure 2012111784
（実施例１）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（３−クロロベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌの飽和溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（０．３ｍＬ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）から沈殿を再結晶化した。生成物をろ過によって収集し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た（３５．０ｍｇ、再結晶化後３９％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（３−クロロベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン（６２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題の化合物を得た（３１６ｍｇ、３２％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（２．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを真空中で蒸発させて、表題の化合物を収集した（４．８ｇ、９５％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例２）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミド塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（０．３ｍＬ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）から沈殿を再結晶化した。生成物をろ過によって収集し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た（５４ｍｇ、再結晶化後８２％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−（３−クロロベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（１８７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、８０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題の化合物を得た（２７７ｍｇ、４８％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１１．７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。回転蒸発によってジクロロメタンを除去して、表題の化合物を収集した（１９．０ｇ、９３％）。
Figure 2012111784
 （実施例３）
１−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（１９８ｍｇ、９７％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 １−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、８０℃で２１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題の化合物を得た（２３１ｍｇ、２７％収率）。
Figure 2012111784
 １−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（０．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（６００ｍｇ、３４％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例４）
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。ろ過によって生成物を収集し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た（５８．０ｍｇ、７０％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン（５２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３２９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（９５ｍｇ、１２％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３−クロロフェニル）エタンアミン（５５３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（５６５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１８ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（６００ｍｇ、５７％収率）。
Figure 2012111784
 １−（３−クロロフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３−クロロフェニル）エタノン（１１．９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）およびギ酸（３．７２ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（１０ｍＬ）中、１７０〜１８０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ベンゼンで抽出した。回転蒸発によるベンゼンの除去の後、粗混合物を、３Ｍ ＨＣｌ中の還流条件下で３０時間加熱した。冷却した後、反応をエーテルに加え、抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（３．９３ｇ、３３％）。
Figure 2012111784
 （実施例５）
Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。ろ過によって生成物を収集し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た（２１６ｍｇ、７６％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンアミン（７６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（４６９ｍｇ、４１％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（６７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（７６４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（８２０ｍｇ、６１％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例６）
１−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た（３１ｍｇ、７２％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 １−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（９８．７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、８０℃で２１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（７０ｍｇ、３０％収率）。
Figure 2012111784
 １−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．５９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、１−フェニルエタンアミン（０．９２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（０．２８ｍｇ、１２％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例７）
１−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を蒸発させて、表題の化合物を得た（１９８ｍｇ、９７％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 １−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、８０℃で２１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（２３１ｍｇ、２７％収率）。
Figure 2012111784
 １−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（０．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（６００ｍｇ、３４％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例８）
１−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（４２．０ｍｇ、９５％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩
Figure 2012111784
 １−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中、６０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（７７．０ｍｇ、４９％収率）。
Figure 2012111784
 １−（２−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（０．６６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミン（０．５９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、４５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（０．１１ｍｇ、９％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例９）
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル）−２−（メトキシスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１時間撹拌させ、その後沈澱が形成された。回転蒸発によって溶媒を除去して、１００％収率で表題の化合物を収集した（１６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３６．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１５％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（１５．０ｍｇ、２５％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン（０．５７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中、６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（０．３６ｍｇ、３５％収率）。
Figure 2012111784
 １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン（６．７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．７４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（１０ｍＬ）中、１７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ベンゼンで抽出した。回転蒸発によるベンゼンの除去後、粗混合物を、３Ｍ ＨＣｌ中の還流条件下で３０時間加熱した。冷却した後、反応をエーテルに加え、抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（２．７ｇ、４０％）。
Figure 2012111784
 （実施例１０）
Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジエチルエーテル中のＨＣｌガスの飽和溶液を、無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メチル−１−フェニルプロピルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、一部ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間放置し、転換をＬＣＭＳによってモニタリングした。真空中で溶媒を濃縮し、ジエチルエーテルとともに同時蒸発させて、６０ｍｇ（５３％）の表題の化合物を得た。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（２−メチル−１−フェニルプロピルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の５−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼンアミン（１．７９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．１６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して、２．４５ｇの粗アニリンを得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって精製して、１．７５ｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−メチル−１−フェニルプロピルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−１−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．７４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３２時間撹拌した。真空中で溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、１．７９ｇ（９３％）の所望のアニリンを得た。
Figure 2012111784
 ２−メチル−１−フェニルプロパン−１−アミン：
Figure 2012111784
 ホルムアミド中のイソブチロフェノン（５．１ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．３ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１６５〜１８０℃で２０時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、ベンゼンで抽出した。ベンゼンを濃縮し、残渣を３Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中で４８時間沸騰させた。冷却した反応混合物をジエチルエーテルに加え、水で抽出した。合わせた水抽出物を２０％ＮａＯＨで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空中で濃縮して、３．０９ｇ（６１％）の所望のアミンを得た。
Figure 2012111784
 （実施例１１）
１−（２−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジエチルエーテル中のＨＣｌガスの飽和溶液を、無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、一部ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間放置し、転換をＬＣＭＳによってモニタリングした。上清をピペットで取り出し、残渣を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルとともに同時蒸発させて、１５０ｍｇ（８１％）の表題の化合物を得た。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の１−（２−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５２７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２９６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら４８時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、１．０４ｇの粗アニリンを得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、２３０ｍｇ（３０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
Figure 2012111784
 １−（２−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．８８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中にとり、水および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、１．７３ｇの黄色の油を得た。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、５２７ｍｇ（３５％）の所望のアニリンを得た。
Figure 2012111784
 （実施例１２）
Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（３−ブロモフェニル）エチルアミノ）４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、エーテル中の２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を、１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色の固体残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）と反応させた。得られた沈殿を真空ろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて、表題の化合物を黄色の固体として生じた（０．１３ｇ、３３％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−（３−ブロモフェニル）エチルアミノ）４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン（１．２５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を、還流しながら１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０％〜１５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色の固体として生じた（０．４５ｇ、２４％）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３−ブロモフェニル）エタンアミン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（０．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を、１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を黄色の油として生じた（１．２５ｇ、７４％）。
Figure 2012111784
 １−（３−ブロモフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 ３−ブロモアセトフェノン（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ギ酸（１２．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を、撹拌しながら１６５〜１８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで抽出し、抽出物を真空中で濃縮した。残渣を３Ｎ塩酸（２０ｍＬ）とともに混合し、還流しながら４８時間加熱し、室温に冷却し、エーテルで洗浄し、２０％ＮａＯＨ水溶液で中和した。中和した溶液をエーテルで抽出し、抽出物を固体ＫＯＨで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を淡褐色の油として得た（５．７ｇ、５７％）。
Figure 2012111784
 （実施例１３）
１−（２−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色の固体残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、エーテル（１ｍＬ）中の１Ｎ ＨＣｌと反応させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体として生じた（０．１６ｇ、７３％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 １−（２−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を、還流しながら１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物を黄色の固体として生じた（０．３１ｇ、２８％）。
Figure 2012111784
 １−（２−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
Figure 2012111784
 ２，２，２，２’，４’−ペンタフルオロアセトフェノン（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンジルアミン（０．８８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物を、還流しながら１８時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物を帯黄色の固体として生じた（０．７８ｇ、４３％）。
Figure 2012111784
 （実施例１４）
４−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。生成物をろ過によって収集し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た（５８．０ｍｇ、７０％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（−メトキシ−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン（５２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（３２９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、９０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（９５ｍｇ、１２％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例１５）
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン二塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（０．３ｍＬ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）から沈殿を再結晶化した。生成物をろ過によって収集し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た（３５．０ｍｇ、再結晶化後３９％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 Ｎ−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン（６２４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（３１６ｍｇ、３２％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンジルアミン（２．６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを真空中で蒸発させて、表題の化合物を収集した（４．８ｇ、９５％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例１６）
Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。生成物を、ろ過によって収集し、真空中で乾燥させて、表題の化合物を得た（２１６ｍｇ、７６％収率）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンアミン（７６２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（４４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（４６９ｍｇ、４１％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３，５−ジメチルフェニル）エタンアミン（６７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、２．４−ジフルオロニトロベンゼン（７６４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（８２０ｍｇ、６１％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例１７）
１−（２−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジエチルエーテル中のＨＣｌガスの飽和溶液を、無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、一部ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間放置し、転換をＬＣＭＳによってモニタリングした。上清をピペットで取り出し、残渣を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルとともに同時蒸発させて、１５０ｍｇ（８１％）の表題の化合物を得た。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の１−（２−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５２７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（２９６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら４８時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、１．０４ｇの粗アニリンを得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、２３０ｍｇ（３０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得た。
Figure 2012111784
 １−（２−（３−ブロモベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．８８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中にとり、水および塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、１．７３ｇの黄色の油を得た。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、５２７ｍｇ（３５％）の所望のアニリンを得た。
Figure 2012111784
 （実施例１８）
Ｎ−（１−（３−ブロモベンジル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−（１−（３−ブロモベンジルアミノ）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（５２１ｍｇ、９６％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−ブロモベンジルアミノ）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３−ブロモベンジルアミノ）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（８８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の２％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（７０２ｍｇ、６７％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（３−ブロモベンジルアミノ）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモベンジルアミノ）エタンアミン（０．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（６００ｍｇ、３４％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例１９）
Ｎ−（１−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（５２１ｍｇ、９６％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−クロル−４，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（８８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の２％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（７０２ｍｇ、６７％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（０．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（６００ｍｇ、３４％収率）。
Figure 2012111784
 １−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．３３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（１０ｍＬ）中、１７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ベンゼンで抽出した。回転蒸発によるベンゼンの除去の後、粗混合物を、３Ｍ ＨＣｌ中の還流条件下で、３０時間加熱した。冷却した後、反応をエーテルに加え、抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（３．２ｇ、６４％）。
Figure 2012111784
 （実施例２０）
Ｎ−（１−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（５２１ｍｇ、９６％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（８８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の２％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（７０２ｍｇ、６７％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（０．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収穫した（６００ｍｇ、３４％収率）。
Figure 2012111784
 １−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３−クロロ−５−メトキシ）エタノン（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．３３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（１０ｍＬ）中、１７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ベンゼンで抽出した。回転蒸発によるベンゼンの除去の後、粗混合物を、３Ｍ ＨＣｌ中の還流条件下で、３０時間加熱した。冷却した後、反応をエーテルに加え、抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（３．２ｇ、６４％）。
Figure 2012111784
 （実施例２１）
Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−（１−（３−トリフルオロメチル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（５２１ｍｇ、９６％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（８８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の２％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（７０２ｍｇ、６７％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（３，トリフルオロメチル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（０．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収穫した（６００ｍｇ、３４％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例２２）
（Ｓ）−１−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（３１ｍｇ、７２％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例２３）
（Ｒ）−１−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（３１ｍｇ、７２％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例２４）
Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中のＨＣｌの１Ｍ溶液を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（５２１ｍｇ、９６％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（８８３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびピペラジン（８６１ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の２％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（７０２ｍｇ、６７％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，２，２−トリフルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン（０．９５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（６００ｍｇ、３４％収率）。
Figure 2012111784
 １−（３，５−ジメトキシフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．３３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、ホルムアミド（１０ｍＬ）中、１７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ベンゼンで抽出した。回転蒸発によるベンゼンの除去の後、粗混合物を、３Ｍ ＨＣｌ中の還流条件下で、３０時間加熱した。冷却した後、反応をエーテルに加え、抽出した。水層をＮａＯＨでｐＨ９まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸発させて、表題の化合物を収集した（３．２ｇ、６４％）。
Figure 2012111784
 （実施例２５）
［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびエーテル（１．５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、槽中、ドライアイスおよびメタノールで冷却した。塩酸（０．５ｍＬ、エーテル中２．０Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を室温まで温めた。溶媒を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで同時蒸発させて、［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン塩酸塩を、白色の固体として得た（１０．６ｍｇ）。
Figure 2012111784
 ［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の５［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（０．５２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．２３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣を生じ、これを調製用ＴＬＣ（０．５％ＮＨ４ＯＨ／９．５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン（１７ｍｇ、３％）を得た。
Figure 2012111784
 ［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル中の１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（１．２７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン（１．２５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミンを得た（７００ｍｇ、３２％）。
Figure 2012111784
 １−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン：
Figure 2012111784
 撹拌した、無水メタノール（５０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（３．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２．９ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７３８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。得られた溶液を室温で３６時間撹拌した。濃ＨＣｌを、ｐＨ２未満まで加えた。次いで、メタノールを蒸発させ、得られた白色の残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した（２×５０ｍＬ）。次いで、水相を、粉末状のＫＯＨでｐＨ１０より高くまで塩基性化し、ＮａＣｌで飽和させ、ジクロロメタンで抽出した（４×１０ｍＬ）。合わせたジクロロメタン抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、粗化合物まで蒸発させて、これをシリカゲルカラム（１％ＮＨ４ＯＨ／８％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミンを得た（１．４３ｇ、４０％）。
Figure 2012111784
 １−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノン：
Figure 2012111784
 アセトン（２００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（５．６７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、以前に調製したジョーンズ試薬（Ｈ２Ｏ−Ｈ２ＳＯ４−ＣｒＯ３、１００ｍＬ／２２ｍＬ／２０ｇ）の溶液を加えた（１００ｍＬ、滴下）。反応を３時間撹拌し、次いで、濃縮した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、３．０ＮのＮａＯＨ水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでろ過し、粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノンを得た（３．６５ｇ、６３％）。
Figure 2012111784
 １−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノール：
Figure 2012111784
 撹拌した、乾燥ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の５−クロロ−２，３−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（７．０ｇ、３４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中の３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを加えた（２９ｍＬ、８７．２２ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温に移し、３０分間撹拌し、３時間還流し、次いで、０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えることによって反応停止させた。２つの液体層を分離させた。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノールを得た（５．６７ｇ、７５％）。
Figure 2012111784
 （実施例２６）
Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン（１２０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の０．４ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１時間撹拌させ、その後、沈殿が形成した。回転蒸発によって溶媒を除去して、９４％収率で表題の化合物を収集した（１２２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−１−アミン（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．４６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（１２０ｍｇ、１８％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 ナフタレン−１−アミン（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および油中の６０％ＮａＨ（０．２４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、０℃で１５分間、および室温で３０分間撹拌した。２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．６７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、固体として反応に加えた。反応を室温で１６時間撹拌させた。反応を水に注ぎ、エーテルで抽出した。溶媒の除去の後、原料を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーで精製して、０．５６ｇの生成物を得た（０．３６ｍｇ、３８％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例２７）
１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（０．１８ｍＬの、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで１５分間温め、ジメチルエーテルを加え、白色の固体を形成させた。上清を除去し、固体をジエチルエーテルですすぎ、残った残渣を回転蒸発によって除去して、４７ｍｇ（７５％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミンを得た。
Figure 2012111784
 １，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（７２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５８３ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、１．０４ｇの粗アニリンを得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、２５７ｍｇ（３０％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミンを得た。
Figure 2012111784
 Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（０．８２ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で４８時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中にとり、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、２．１ｇの黄色の油を得た。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、７２０ｍｇ（３９％）の所望のアニリンを得た。
Figure 2012111784
 （実施例２８）
２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１時間撹拌させ、その後、沈殿が形成した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を、定量可能な収量で収集した。
Figure 2012111784
 ２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．１４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１５％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（２５％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）Ｎ−（１−（１−フェニル）エチル）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．９ｍｍｏｌ）、１−フェニルエチルアミン（２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（５９％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例２９）
Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のＮ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゼンアミン（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、９５％収率で表題の化合物を得た。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中、６０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（４９％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（３．１３ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミン（３．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、４５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（９％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例３０）
Ｎ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（０．１２ｍＬの、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌させた。回転蒸発によって溶媒を除去し、より多くのジエチルエーテルを加えて、塩を沈殿させた。回転蒸発による溶媒の除去の後、所望の生成物を収集した（５３ｍｇ、９９％）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エタンアミン（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を真空中で濃縮して、５３．４ｍｇの所望の生成物を収集し、これを、さらなる精製なしに、次の反応に使用した。アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（５３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２３９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって粗生成物を精製して、５０ｍｇ（８０％）の所望の生成物を得た。
Figure 2012111784
 １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エタノン（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．８４ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、およびエタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（２．９０ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を、室温で６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを１０分の間に一部ずつ加え（０．６６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応を、水酸化アンモニウム（２Ｍ、２０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、形成された沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（１０ｍＬ×３）。有機層を分離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０〜１２まで処理し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、６１％収率）。
Figure 2012111784
 １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エタノン：
Figure 2012111784
 １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エタノール（２５８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。ＰＣＣ（６４８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１６時間撹拌した（反応はより早く完了しそうである）。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。均一な混合物をセライトのプラグを通してろ過した。回転蒸発によって溶媒を除去して、所望の生成物を収集した（２４８ｍｇ、９７％）。
Figure 2012111784
 １−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エタノール：
Figure 2012111784
 ７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルバルデヒド（０．２６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジエチルエーテル中に溶解させ、０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（１．１ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、氷浴を除いた。反応を、室温で１０分間、および還流しながら３０分間撹拌させた。反応を０℃まで冷却し、１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させた。ジエチルエーテル層を分離し、水で洗浄した（２０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発によって溶媒を除去して、所望の生成物を収集した（２５８ｍｇ、９１％）。
Figure 2012111784
 ７−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルバルデヒド：
Figure 2012111784
 本明細書中にその全体が参照によって援用される、国際公開第２００４１１０３４４号の、公開されている手順に従って、表題の化合物を、４０．５％（０．２６ｇ）収率で、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
（実施例３１）
Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン（０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３０μＬの、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１０分間撹拌させ、その後、沈殿が形成した。回転蒸発によって溶媒を除去して、９１％の収率で表題の化合物を収集した。
Figure 2012111784
 Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン（１．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、さらなる精製なしに、以下の反応に使用した。Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−アミン（０．３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．００ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（１６％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例３２）
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２９μＬの、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１０分間撹拌させ、その後、沈殿が形成した。回転蒸発によって溶媒を除去して、１００％の収率で表題の化合物を収集した（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
Figure 2012111784
 １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシナフタレン−１−アミン（２００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１８５．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４９６．０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、さらなる精製なしに、以下の反応に使用した。Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシナフタレン−１−アミン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６８３ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（３０ｍｇ、１７％収率）。
Figure 2012111784
 １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５．００ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１４．１ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）およびエタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（６０．６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を、室温で６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを１０分間滴下し（１．３７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応を、水酸化アンモニウム（２Ｍ、１３０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、形成された沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（２５ｍＬ×３）。有機層を分離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０〜１２まで処理し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、４％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例３３）
１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン
Figure 2012111784
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１−アミン（１．２３４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（５．６３ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、１．０４ｇの粗アニリンを得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、６１０ｍｇ（４２％）の１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミンを得た。
Figure 2012111784
 Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１−アミン（１．１ｇ ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．９５ｇの黄色の油を得た。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）によって精製して、１．２６ｇ（６３％）の所望のアニリンを得た。
Figure 2012111784
 Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１−アミン（１．１ｇ ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．０２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．９５ｇの黄色の油を得た。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）によって精製して、１．２６ｇ（６３％）の所望のアニリンを得た。
Figure 2012111784
 １，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 ３，４−ジヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１４．２ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）およびエタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（６０．６ｍＬ、１２１．２ｍｍｏｌ）を、室温で６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを１０分間滴下し（１．４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、残渣混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応を、水酸化アンモニウム（２Ｍ、６０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、形成された沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（１５ｍＬ×３）。有機層を分離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０〜１２まで処置し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキシナフタレン−１−アミンを油として得た（４．６８ｇ、９３％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例３４）
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−アミン（１．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、さらなる精製なしに、以下の反応に使用した。Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−アミン（０．５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（２１％収率）。
Figure 2012111784
 １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 ３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２５．０ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５０．０ｍｍｏｌ）およびエタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（１２０ｍｍｏｌ）を、室温で６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを１０分間滴下し（４０．０ｍｍｏｌ）、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応を、水酸化アンモニウム（２Ｍ、１３０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、形成された沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（２５ｍＬ×３）。有機層を分離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０〜１２まで処理し、酢酸エチルで抽出した（７５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（２４％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例３５）
６−クロロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）クロマン−４−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）クロマン−４−アミン（２６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ジエチルエーテル中のＨＣｌ ３７μＬの２Ｍ溶液、（０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌させた。回転蒸発による溶媒の除去の後、所望の生成物を収集した（２７．０ｍｇ、９９％）。
Figure 2012111784
 ６−クロロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）クロマン−４−アミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）クロマン−４−アミン（１４３．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（６９４．０ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製して、２６．０ｍｇ（１５％収率）の所望の生成物を得た。
Figure 2012111784
 ６−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）クロマン−４−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−クロロクロマン−４−アミン塩酸塩（５５１．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（４９６．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、１４３．０ｍｇ（１６％）の所望の生成物を得た。
Figure 2012111784
 （実施例３６）
Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）クロマン−４−アミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）クロマン−４−アミン（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．８０ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、０．２３ｇの粗アニリンを得た。粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、１４４ｍｇ（４０％）のＮ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）クロマン−４−アミンを得た。
Figure 2012111784
 Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）クロマン−４−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のクロマン−４−アミン（０．３８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．４９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．４８ｇの黄色の油を得た。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）によって精製して、０．４５ｇ（５５％）の所望のアニリンを得た。
Figure 2012111784
 クロマン−４−アミン：
Figure 2012111784
 クロマン−４−オン（３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１２．０ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）およびエタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（６０．６ｍＬ、１２１．１ｍｍｏｌ）を、室温で６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを１０分間滴下し（１．１４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応を、水酸化アンモニウム（２Ｍ、６０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、形成された沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（１５ｍＬ×３）。有機層を分離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０〜１２まで処理し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、クロマン−４−アミンを油として得た（２．６１ｇ、８７％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例３７）
Ｎ−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＮ−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（１５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（３４μＬの、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌させた。回転蒸発によって溶媒を除去し、ヘキサンとともに同時蒸発させて、塩を沈殿させた。回転蒸発による溶媒の除去の後、所望の生成物を収集した（１６ｍｇ、９９％）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エタンアミン（５０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（４９．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２９．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を、室温まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。主にＮ−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを含んでいた粗抽出物を、さらなる精製なしに、以下の反応に使用した。アセトニトリル（１ｍＬ）中のＮ−（１−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（９３．０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピペラジン（４３２．０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、１５ｍｇ（１４％）の所望の生成物を得た。
Figure 2012111784
 １−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エタノン（９０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）およびエタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（１．１０ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）を、室温で６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを１０分間滴下し（２５．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、得られた混合物を、室温でさらに３時間撹拌した。反応を、水酸化アンモニウム（２Ｍ、１０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、形成された沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（５ｍＬ×３）。有機層を分離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した（５ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で洗浄した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０〜１２まで処理し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、５６％収率）。
１−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エタノン：
Figure 2012111784
 １−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エタノール（１５５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。ＰＣＣ（４１６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１６時間撹拌した（反応はより早く完了するようである）。混合物を、セライトのプラグを通してろ過した。回転蒸発によって溶媒を除去して、所望の生成物を収集した（９０ｍｇ、５９％収率）。
Figure 2012111784
 １−（５−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−７−イル）エタノール：
Figure 2012111784
 ６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド（１４７．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を６ｍＬのジエチルエーテル中に溶解させ、０℃まで冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（０．６０ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、氷浴を除いた。反応を室温で１０分間、および還流しながら３０分間撹拌させた。反応を０℃まで冷却し、１０ｍＬのＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させた。ジエチルエーテル層を分離し、水で洗浄した（１０ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発によって溶媒を除去して、所望の生成物を収集した（１５５．０ｍｇ、９８％）。
Figure 2012111784
 ６−クロロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド：
Figure 2012111784
 その全体が参照によって本明細書中に援用される、公開されている手順国際公開第２００４１１０３４４号に従って、表題の化合物を、３８％（０．１５ｇ）収率で、５−クロロ−２−ヒドロキシル−３−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
（実施例３８）
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−
Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン（７０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（９６μＬの、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌させた。回転蒸発による溶媒の除去の後、所望の生成物を収集した（８２．０ｍｇ、１００％）。
Figure 2012111784
 １，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルナフタレン−１−アミン（６３．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピペラジン（３２８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、１０ｍＬの水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製して、７０ｍｇ（９２％）の所望の生成物を得た。
Figure 2012111784
 Ｎ−（５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルナフタレン−１−アミン：
Figure 2012111784
 ３，４−ジヒドロ−２−メチルナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５．２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１９．３ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）およびエタノール中のアンモニアの２Ｍ溶液（８２．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を、室温で６時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを１０分間滴下し（１．８７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応を、水酸化アンモニウム（２Ｍ、２０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、形成された沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を分離し、残った水層を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ１０〜１２まで処理し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た（１．２０ｇ、２２．６％収率）。化合物を、さらなる精製なしに、以下の反応に使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルナフタレン−１−アミン（６３．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（８５．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水に注いで、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製して、６５．０ｍｇ（５０％）の所望の生成物を得た。
Figure 2012111784
 （実施例３９）
（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 （１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、槽中、ドライアイスおよびメタノールで冷却した。塩酸（１．０ｍＬ、エーテル中２．０Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を室温まで温めた。沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩を、白色の固体として得た（６０ｍｇ、８４％）。
Figure 2012111784
 （１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣を生じ、これを、調製用ＴＬＣ（３％メタノール／ジクロロメタン）によって、（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンまで精製した（７０ｍｇ、４０％）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタンアミン（０．３８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、水（２×２０）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、５−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを得た（０．１５ｇ、２６％）。
Figure 2012111784
 １−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 撹拌した、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタノン（１．９ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５．５４ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）、およびエタノール中のアンモニア（２３．５ｍＬ）を入れて、窒素雰囲気下、蓋をしたフラスコ中、周囲温度で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を、水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、得られた無機沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（２×４０ｍＬ）。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタンアミンを得た（１．７ｇ、８９％）。
Figure 2012111784
 １−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタノン：
Figure 2012111784
 アセトン（３０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタノール（２．１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、クロロクロム酸ピリジニウム（５．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。得られたスラッジを、セライトによってろ過した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでろ過し、粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタノンを得た（１．９ｇ、９７％）。
Figure 2012111784
 １−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）−エタノール：
Figure 2012111784
 撹拌した、乾燥ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エーテル中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウム（８．８ｍＬ、２７．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に移し、３０分間撹拌し、次いで、３時間還流した。次いで、これを０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応停止させた。２つの液体層を分離した。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロフェニル）エタノールを得た（２．１ｇ、９８％）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−２−メトキシ−３−クロロベンズアルデヒド：
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中に溶解させ、溶液にヨウ化メチル（１．１ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．４ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、水（４０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、固体残渣をメタノールで処理した。ろ過および乾燥の後、所望の化合物を得た２．０ｇ（９９％）。
Figure 2012111784
 （実施例４０）
（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 （１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、槽中、ドライアイスおよびメタノールで冷却した。塩酸（１．０ｍＬ、エーテル中２．０Ｍ）をゆっくり加えた。混合物を室温まで温めた。沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで抽出し、（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩を、白色の固体として得た（５２ｍｇ、８１％）。
Figure 2012111784
 （１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．０８３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して、粗残渣を生じ、これを調製用ＴＬＣ（３％メタノール／ジクロロメタン）によって、（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミンまで精製した（６０ｍｇ、９１％）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタンアミン（０．３４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−メタンスルホニル−ベンゼン（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、水（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、５−フルオロ−Ｎ−（１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミンを得た（８３ｍｇ、１４％）。
Figure 2012111784
 １−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタンアミン：
Figure 2012111784
 １−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１．２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．８９ｍＬ、１３．１７ｍｍｏｌ）、およびエタノール中のアンモニア（１６．５ｍＬ）を入れて、窒素下、蓋をしたフラスコ中、周囲温度で６時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応を、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）に注ぐことによって停止させ、得られた無機沈殿をろ去し、酢酸エチルで洗浄した（２×２５ｍＬ）。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタンアミンを得た（１．０ｇ、８２％）。
Figure 2012111784
 １−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノン：
Figure 2012111784
 アセトン（１５ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノール（１．３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、クロロクロム酸ピリジニウム（３．８ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３時間撹拌し、ジエチルエーテルを加えた（３０ｍＬ）。得られたスラッジをセライトによってろ過した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでろ過し、粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノンを得た（１．２ｇ、９８％）。
Figure 2012111784
 １−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）−エタノール：
Figure 2012111784
 撹拌した、乾燥ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、エタノール中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウム（６．０ｍＬ、１７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に移し、３０分間撹拌し、次いで、３時間還流した。次いで、これを０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによって反応停止させた。２つの液体層を分離した。水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、粗化合物まで濃縮して、これをシリカゲルカラム（ヘキサン中の１０〜２５％酢酸エチル）によって精製して、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノールを得た（１．０ｇ、７６％）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−２−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド：
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１．２４ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解させ、溶液にヨウ化メチル（０．８ｍＬ、１２．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、水で希釈した（４０ｍＬ）。酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、固体残渣をメタノールで処理した。ろ過および乾燥の後、所望の化合物を得た１．２ｇ（９９％）。
Figure 2012111784
 （実施例４１）
Ｎ−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン塩酸塩
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（４５．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０６ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）の、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１５分間撹拌させ、回転蒸発によって溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。回転蒸発によって溶媒を除去して、８９．６％の収率で表題の化合物を得た（４３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．６０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中、１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（４５．１ｍｇ、７．５％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例４２）
１−（３−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（３−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０６ｍＬ（０．０６ｍｍｏｌ）の、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１５分間撹拌させ、回転蒸発によって溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。回転蒸発によって溶媒を除去して、９７％収率で表題の化合物を収集した（２６．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
Figure 2012111784
 １−（３−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（２５．０ｍｇ、１９．６％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例４３）
（Ｒ）−１−（３−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１２ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）の、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１５分間撹拌させ、回転蒸発によって溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、ジエチルエーテルで粉砕した。回転蒸発によって溶媒を除去して、９３％収率で表題の化合物を得た（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）。
Figure 2012111784
 （Ｒ）−１−（３−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピロリジン−３−アミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−アミン（８６．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３３．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（３ｍＬ）中、１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１０％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（５０．０ｍｇ、４２．８％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例４４）
２−ニトロ−（Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−（ピペラジン−１−イル））ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を得た（６８％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 １−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−４−ニトロベンゼン（０．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、８０℃で２１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（２９％収率）。
Figure 2012111784
 １−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−２−ニトロベンゼン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（８．０ｍｍｏｌ）、１−フェニルエタンアミン（８．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中、室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（１６％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例４５）
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色の固体残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、ジエチルエーテル（１ｍＬ）中の１Ｎ
ＨＣｌと反応させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体として生じた（７６％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−ニトロフェニル−ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 １−（２−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−フルオロフェニル）−ニトロベンゼン（２．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を、還流しながら１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物を黄色の固体として生じた（３２％）。
Figure 2012111784
 １−（２−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−フルオロ−ニトロベンゼン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（５．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンジルアミン（５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物を、還流しながら１８時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物を帯黄色の固体として生じた（４６％）。
Figure 2012111784
 （実施例４６）
２−ニトロ−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（ニトロ）−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬの、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌを加えた。溶液を１時間撹拌させ、その後、沈殿が形成した。回転蒸発によって溶媒を除去して、表題の化合物を、オフホワイト色の固体として収集した（８９％）。
Figure 2012111784
 ２−ニトロ−Ｎ−（１−フェニル）エチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（１−（１−フェニルエチル）−ベンゼンアミン（０．１４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中、８０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ジクロロメタン中の１５％メタノールでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（３１％収率）。
Figure 2012111784
 ５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（１−（１−フェニルエチル）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２．９ｍｍｏｌ）、１−フェニルエチルアミン（２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、６５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（５４％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例４７）
Ｎ−（１−（３，５−クロロフェニル）エチル）−２−ニトロ５−（ピペラジン−１−イル）−ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のＮ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゼンアミン（０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のＨＣｌの飽和溶液（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去して、３９％収率で表題の化合物を得た。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−２−ニトロ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン（１．６２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中、６０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（１９％収率）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−ニトロベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロ−ニトロベンゼン（３．１３ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミン（３．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、４５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を収集した（１１％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例４８）
Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解させ、この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色の固体残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、エーテル中の１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）と反応させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体として生じた（５９％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（２．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を、還流しながら１８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物を黄色の固体として生じた（２３％）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロメチルスルホニルベンゼン（５．０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンジルアミン（５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）の混合物を、還流しながら１８時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、この溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題の化合物を帯黄色の固体として生じた（３７％）。
Figure 2012111784
 （実施例４９）
Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（０．３ｍＬ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）から沈殿を再結晶化した。ろ過によって生成物を収集し、真空下で乾燥して、表題の化合物を得た（６１％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．３ｍｍｏｌ）、３−クロロベンジルアミン（１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、８０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（４１％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 ２，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０．０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１１．７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１０ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１００ｍＬ）中、室温で１６時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。回転蒸発によってジクロロメタンを除去して、表題の化合物を収集した（１９．０ｇ、９３％）。
Figure 2012111784
 （実施例５０）
Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル−４−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジクロロベンジル）−４−ニトロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン（０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノール（０．３ｍＬ）、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）から沈殿を再結晶化した。ろ過によって生成物を収集し、真空下で乾燥させて、表題の化合物を得た（５８％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミノ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．３ｍｍｏｌ）、１−（３，５−ジクロロフェニル）エタンアミン（１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、８０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（４１％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例５１）
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−ニトロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−ニトロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、表題の化合物を得た（６８％）。
Figure 2012111784
 ｔ−ブチル４−（３−（１−フェニルエチルアミノ）−４−ニトロフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩：
Figure 2012111784
 １−（２−（１−フェニルエチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−４−ニトロベンゼン（０．５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（２５ｍＬ）中、８０℃で２１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。ジクロロメタンを蒸発させ、ヘキサン中の２５％酢酸エチルでのシリカクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、表題の化合物を得た（１８％収率）。
Figure 2012111784
 （実施例５２）
Ｎ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン）−ベンゼンアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン）−ベンゼンアミン（０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（０．１２ｍＬの、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌させた。回転蒸発によって溶媒を除去し、より多くのジエチルエーテルを加えて、塩を沈殿させた。回転蒸発による溶媒の除去の後、所望の生成物を収集した（８２％）。
Figure 2012111784
 Ｎ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン）−ベンゼンアミン：
Figure 2012111784
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エタンアミン（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒を真空下で濃縮して、５３．４ｍｇの所望の生成物を収集し、これを、さらなる精製なしに、次の反応に使用した。アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．１ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペラジン（３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１２％）。
Figure 2012111784
 （実施例５３）
Ｎ３−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−４−（メチルスルホニル）−ベンゼン−１，３−ジアミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ３−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−４−（メチルスルホニル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（０．１２ｍＬの、ジエチルエーテル中の１Ｍ溶液、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を得た（７５％）。
Figure 2012111784
 Ｎ３−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル−Ｎ１−（２−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチル−４−（メチルスルホニル）−ベンゼン−１，３−ジアミン：
Figure 2012111784
 アセトニトリル（２ｍＬ）中のＮ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−５−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンアミン（０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミノ（３．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら１６時間撹拌した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中にとり、水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を得た（１２％）。
Figure 2012111784
 （実施例５４）
［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン塩酸塩：
Figure 2012111784
 １−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン塩酸塩（実施例２５参照）の大規模合成を、以下の実施例で説明する。［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン（５９ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０．２ＬのＤＣＭ中に懸濁し、混合物を加熱して溶液を得た。ｉ−ＰｒＯＨ（２６ｍＬ）中の５Ｍ ＨＣｌを加えると、発熱が観察された。１０〜１５分の撹拌の後、固体が沈殿し始めた。濃厚なスラリーを、１０〜１５ｍＬの溶媒が残るまで真空下で濃縮した。１８０ｍＬのＴＢＭＥを加え、固体をろ過し、１８０ｍＬのＴＢＭＥで洗浄し、真空下ｏ／ｎで乾燥した。固体を５０Ｃで２時間乾燥させ（３０”Ｈｇ真空）、５８．７ｇを得た。ＨＰＬＣ９８．３％純度。
［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン：
Figure 2012111784
 ［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミン（１００ｇ、０．２６ｍｏｌ）、ピペラジン（４４４ｇ、５．１６ｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．４５Ｌ、２．６ｍｏｌ）およびＡＣＮ（０．７５Ｌ）を、８０℃で１３．５時間加熱した（６７℃まで加熱すると溶液が形成された）。冷却すると、大量の固体が沈殿した。ろ過、ＡＣＮでのろ過ケーキの洗浄、および濃縮によって固体を得て、これを１ＬのＥｔＯＡｃで処理した。ＥｔＯＡｃ層を合わせて、３×１Ｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２６ｇの生成物得た。ろ過によって収集された固体を０．５ＬのＤＣＭ中に懸濁し、０．５Ｌの水で洗浄した。０．２５ＬのＤＣＭで水を逆抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、７×０．５Ｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。６５ｇの、得られた白色の固体を、ＴＢＭＥ中に懸濁し、ｏ／ｎで放置した。混合物ろ過し、２１０ｍＬのＴＢＭＥ中で再粉砕し、ろ過し、７０ｍＬのＴＢＭＥで洗浄し、空気乾燥させて、５９．４ｇ（５０．７％）の生成物を白色の固体として得た。
［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−アミン：
Figure 2012111784
 ＤＭＦ（０．５Ｌ）中の１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン（１１２ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．３６Ｌ、２．１ｍｏｌ）の溶液に、スルホン（９９．９ｇ、０．５２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、２つの層を分離した。底の層（黄色の溶液、０．９Ｌ）を１．５Ｌの水と混合した。形成されたエマルジョンおよびいくらかの油を分離した。１．５ＬのＴＢＭＥを加え、有機相を分離した。水相を０．５ＬのＴＢＭＥで再抽出した。合わせたＴＢＭＥ層（１．６Ｌ）を水で洗浄し（３×０．５Ｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。濃縮物をシリカゲル（１２８ｇ）に予め吸着させ、シリカゲルプラグ（３８４ｇ）にロードした。ＤＣＭ溶出および濃縮によって、１４８．７ｇの凝固した油を得た。これを３２５ｍＬのＥｔＯＨから再結晶化し、０．１ＬのＥｔＯＨで洗浄して、生成物および残りのＥｔＯＨを含む１１２．３ｇの固体を生じた（ＮＭＲによる）。ＥｔＯＨをトルエンで追跡して、１０３．２ｇの固体を生じた（５１．１％収率）。
１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミン：
Figure 2012111784
 ＮＨ３／ＥｔＯＨ（２Ｍ、２．０Ｌ）中の１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１４５．８ｇ、０．６８ｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポキシド（４８２ｇ、１．６ｍｏｌ）を、５〜１０分間にわたって加えた。半分のチタンイソプロポキシドを加えた後で、温度が１６から２６℃に上昇した。全量のチタンイソプロポキシドを加えた後、温度は３２．４℃に上昇していた。反応溶液を、窒素下で１６時間撹拌させた。これを１．４℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６１．７ｇ、１．６ｍｏｌ）を、４０分間にわたって一部ずつ加えた。発熱を観察した（温度は５〜１９℃の間の範囲であった）。冷却槽を取り除き、反応混合物を３．５時間撹拌した。ＴＬＣ（１：４のヘプタン：アセトン）は、出発物質の存在を示さなかった。
０．５２Ｌの３０％水酸化アンモニウムを、２Ｌの総体積まで、水で希釈した。反応混合物をこの溶液に一部ずつ加えた（温度は２１から２６℃に上昇した）。得られた濃厚な白色のスラリーを、ろ過によって分離した（ろ過は非常に遅かった）。ろ液（約５Ｌ）への酢酸エチル（約１Ｌ）の添加は、層の分離を引き起こさなかった。溶液を減圧下で約２Ｌの体積まで濃縮した。酢酸エチル（１Ｌ）および水（１Ｌ）を加え（ＥｔＯＡｃのみでは分離を引き起こすのに不十分であった）、有機相を分離し、水相を０．５ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム（約２Ｋｇ）で乾燥させ、濃縮した。約０．５Ｌまで濃縮すると、油が水性部分から分離した。層を分離し、水層を約０．１ＬのＥｔＯＡｃで抽出し、油および酢酸エチル溶液を再び濃縮した。２×０．２Ｌのトルエンで追跡することによって、残りの水を除去した。油を真空下に放置して、１３４．５ｇの生成物を生じた（９１．７％収率、ＨＰＬＣ９３％純度）。
１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノン：
Figure 2012111784
 １−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノール（２０４ｇ、９４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０Ｌ）中に溶解させ、ＰＣＣ（を、２時間にわたって反応混合物に一部ずつ加えた。合計３１５ｇのＰＣＣを加える間に、最初の１．５時間にわたって、温度は１７．２℃から３０．７℃に上昇した。残りのＰＣＣの添加は、温度の上昇を生じなかった。ＰＣＣ添加が完了した１時間後に、反応混合物をＴＬＣによって試験し、完全な転換を観察した。さらに４０分後、２ＬのＴＢＭＥを加え、４℃の発熱を観察した。薄黒いスラリーを０．２ｇのセライトに加え、混合し、次いで、さらなる０．２ｋｇのセライトでろ過した。タール様物質が反応フラスコに残った。ＤＣＭ／ＴＢＭＥ溶液を減圧下で濃縮した。タールのコーティングがフラスコ壁に形成され、固体もまた形成された。固体を０．２ＬのＤＣＭ中に溶解させた（タールは溶解しなかった）。溶液を０．２ｋｇのシリカゲルと混合し、ＤＣＭを蒸発させた。シリカゲルに予め吸着させた生成物を、シリカゲルプラグ（０．４ｋｇのシリカゲル）の上端に置き、ＴＬＣによって生成物が観察されなくなるまで、有機性物質をＴＢＭＥで溶出させた。得られた黄色の溶液を濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をＴＢＭＥ中に再懸濁し、溶液を、０．４ｋｇのシリカゲルプラグを通して流した。得られた溶液を濃縮して、１４５．８ｇの、乾燥固体を生じた（７２％収率、ＨＰＬＣによる９５％純度）。
１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エタノール：
Figure 2012111784
 ＴＢＭＥ（５．６Ｌ）中の５−クロロ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（３３９、１．６９ｍｏｌ）の混合物に、エーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム（６６０ｍＬ、１．９８ｍｏｌ）を、１時間にわたって、９〜１２℃で加えた。混合物を３３℃で１時間２０分温めた。相当な出発物質が存在したので、より多くの臭化メチルマグネシウムを、１時間２０分にわたって、３３℃の反応温度で加えた（５９０ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）。反応を室温まで一晩冷却し、５分間にわたって塩化アンモニウム（２０重量％、３ｋｇ）に注いだ。温度は１１から２８℃に上昇した。反応フラスコを塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）およびＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）ですすいだ。層を分離し、有機層を、橙黄色の濃厚な油まで濃縮した。収量：３４８ｇ（９６％収率、９４％純度）。
５−クロロ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド：
Figure 2012111784
 ５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２７５ｇ、１．４７ｍｏｌ）およびＤＭＦの混合物を、炭酸カリウム（４１１ｇ、２．９７ｍｏｌ）を５分間にわたって加えながら、撹拌した。混合物温度は、１０分間にわたって、２２から２９℃に上昇した。硫酸ジメチル（２８３ｇ、２．２４ｍｏｌ）を１５分間にわたって加えて、２８から４７℃までの温度の上昇を引き起こした。次いで、混合物を、１５分間にわたって加熱マントルで６１℃まで加熱し、６１℃で１．５時間撹拌し、反応をＴＬＣによって完了させた。反応混合物を２２℃まで冷却し、２２Ｌのフラスコに移し、水（８．２Ｌ）で５分間にわたって希釈し、温度は３８℃まで上昇した。淡黄色の混合物をろ過し、フラスコおよびろ過ケーキを１．５Ｌの水で洗浄した。固体を、真空下、５０℃で１５時間乾燥させた。物質は無機塩を含み、水（３Ｌ）に、１．５時間懸濁させた。ろ過および５００ｍＬの水でのすすぎの後、ろ過ケーキを、吸引によって、および真空下、６５℃で一晩乾燥させた。収量：３０５ｇ（１００％収率、９９．１％純度）。
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド：
Figure 2012111784
 ｏ−バニリン（１００．５ｇ、６６０ｍｍｏｌ）、酢酸（５０４ｍＬ）およびＮ−クロロスクシンイミド（８３．８ｇ、６２７ｍｍｏｌ）を混合し、３０分間にわたって１０５℃まで加熱した。７分間にわたって、５５から１０５℃までの急速な発熱が起こった。混合物を数分間還流し、室温までゆっくり冷却させた（２．５時間）。水（１Ｌ、２体積等量）を、１０分間にわたってゆっくりと混合物に加えた。混合物を５分間撹拌し、ろ過し、粗生成物を空気乾燥して、１４６．９ｇの湿ったケーキを、淡黄色の粉末として、９０％生成物、３％ｏ−バニリンおよび７％ジクロロバニリンで得た。２００ｇのエタノールからの再結晶化によって、６１ｇ（５２％収率）を得た。
生物学的試験
本発明の化合物が５−ＨＴ６受容体に結合できるかどうか、および薬学的に有用であることができるかどうかを、当該分野で公知のｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを用いて判定することができる。公知の抗精神病薬と比較した本発明の化合物の例を、以下の表に示す。
Figure 2012111784
 以下の実施例は、本発明の化合物の有用性を示す。
１Ｎ−（１−（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−８−イル）エチル）−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩：
（実施例５５）
食物摂取の減少のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ。セロトニンおよび食物摂取に関する概説については、Ｂｌｕｎｄｅｌｌ，Ｊ．Ｅ．およびＨａｌｆｏｒｄ，Ｊ．Ｃ．Ｇ．（１９９８年）Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ａｎｄ Ａｐｐｅｔｉｔｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ．ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ９：４７３〜４９５頁を参照のこと。肥満（ｏｂ／ｏｂ）マウスは、この変異マウスが多量の食物を消費して高い信号雑音比を生じるので、スクリーニングのための主要な動物モデルとして選択してもよい。効能データをさらに具体化および比較するために、食物消費に対する化合物の効果はまた、野生型（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）マウスで研究してもよい。１５〜２０時間の化合物の注入の間に消費される食物の量を記録する。
平均体重が５０ｇ（肥満）および２５ｇ（痩せた）の８〜９週齢の雄マウス（肥満Ｃ５７ＢＬ／６ＪＢｏｍ−Ｌｅｐｏｂおよび痩せた野生型Ｃ５７Ｂｌ／６ＪＢｏｍ、Ｂｏｍｈｏｌｔｓｇａａｒｄ、デンマーク）を、全ての研究で使用する。動物を、２３±１℃、４０〜６０％湿度でケージ中に単独で収容し、水および標準的な実験室の固形飼料に自由に接近させる。１２／１２時間の明／暗周期を設定して、午後５時に消灯する。動物を、研究の開始前に少なくとも１週間順化させる。
試験化合物を、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール／メタンスルホン酸、および生理食塩水等の、各特定の化合物に適した溶媒中に溶解させる。各研究について、新しい溶液を作製する。３０、５０および１００ｍｇ ｋｇ／日の用量を使用する。試験化合物の純度は、分析用グレードのものである。
研究の開始時に動物を計量し、体重に基づいて無作為化する。浸透圧ミニポンプを使用する。２４時間の保持時間の継続的皮下注入を使用する。ミニポンプを、ビヒクル中に溶解させた異なる濃度の試験化合物またはビヒクル溶液のみのいずれかで充填し、約３７℃まで予め温めたビヒクル中で維持する。ミニポンプを、短時間作用性の麻酔下で頸／背部に皮下移植する。この外科手順は、およそ５分間続く。
ミニポンプ移植前の２日間（ベースライン）および１日後に、食物ペレット重量を午後５時および午後８時に測定する。コンピュータ支援バランスで計量を行う。時々こぼれたものを補正する。研究の最後に、頸部脱臼によって動物を殺し、体幹血液を、後の血漿薬物濃度の分析のためにサンプリングする。血漿試料タンパク質をメタノールで沈殿させ、遠心分離し、上清をＨＰＬＣバイアルに移し、ＬＣ／ＭＳシステムに注入する。質量分析計を、エレクトロスプレー陽イオンモードおよび多重反応モニタリングに設定する。原点に押し通した標準試料の線形回帰分析を使用して、未知の試料の濃度を計算する。
１５時間の食物消費を、連続した３日間測定し、基底レベル値のパーセンテージを、各動物について、処置の前日および翌日から導く。値を、用量グループあたり８匹の動物からの平均値±ＳＤおよび±ＳＥＭとして表す。統計的評価を、パーセント基底値を用いたクラスカル−ワリス一方向ＡＮＯＶＡによって行う。統計的有意性が、ｐ＜０．０５のレベルに達する場合、対照と処置群との間の統計的比較のためのマンホイットニーＵ検定を行う。本発明による化合物は、５〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の効果を示す。
本発明の２つの化合物、化合物Ｂ（２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゼンアミン塩酸塩、Ｋｉ＝４７ｎＭ）および化合物Ｃ（１−（２−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルアミノ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン塩酸塩、Ｋｉ＝３４ｎＭ）の食欲減退効果を、上述のように、ｏｂ／ｏｂマウスで評価した。図１ＡおよびＢに示されるデータからわかるように、７日間の化合物Ｂ（３０ｍｇ／ｋｇ １日２回腹腔内）および化合物Ｃ（３０ｍｇ／ｋｇ 毎日腹腔内）の投与によって、６０〜７０％の、食物摂取の有意な減少が生じ、これはまた、体重の有意な減少を伴った（１０〜１５％）。
本発明のさらなる化合物、化合物Ｄ（Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−２−（メチルスルホニル）−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−ベンゼンアミン塩酸塩、Ｋｉ＝２７ｎＭ）は、図２Ａおよび２Ｂに見られるように、ＤＩＯ（食餌性肥満）ラットにおいて、３、１０ｍｇ／ｋｇで１日２回の２週間の投薬の後、食物摂取および体重の有意な減少を誘導した。インスリン、レプチン、トリグリセリド、およびＮＥＦＡの血漿レベルの減少もまた、観察された（図３）。
高度に選択的な（７０より多い試験した受容体に対して、安全域の１００倍より高い）５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（Ｋｉ＝４ｎＭ）である化合物Ａ（［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミン塩酸塩）は、イヌ（Ｆ＝８１％）において、経口投与（５ｍｇ／ｋｇ）の後に、優れたバイオアベイラビリティおよび半減期（Ｔ１／２＝５時間）を有することがわかった。げっ歯動物においては、経口投与（５ｍｇ／ｋｇ）の後に、観察されたバイオアベイラビリティは３８％であり、Ｔ１／２は１．５時間であった。化合物Ａはまた、有意なＣＹＰ阻害を示さず（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｃ１９についてはＩＣ５０＞７．５ｍＭ、ＣＹＰ２Ｄ６についてはＩＣ５０＝７．８μＭ）、優れた安定性を有する（ＨＬＭ≧９０分）。ｉｎ ｖｉｖｏ研究において、化合物Ａは、亜慢性投薬（１０および３０ｍｇ／ｋｇ 毎日、腹腔内）の後に、ラットおよびマウスにおいて、食物摂取および体重の有意な減少を誘導する。これらのデータを、図４Ａおよび４Ｂに示す。
したがって、これらのｉｎ ｖｉｖｏ実験から、本発明の有効で選択的な５−ＨＴ６受容体アンタゴニストが、種々の肥満関連動物モデルにおいて、食物摂取および体重の用量依存的減少を誘導することが示される。体重のこの減少は、ｏｂ／ｏｂマウスおよび食餌性肥満ラットにおいて、多くの併存する代謝因子の血漿プロフィールの改善を伴った。このように、本発明の化合物は、肥満のための有用な治療を提供すると予想される。
（実施例５６）
この研究は、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて新規の対象認識試験を使用して、化合物Ａの潜在的な認知増強特性を試験するよう意図した。
材料および方法
動物
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（メイン、バーハーバー）雄Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを使用した。マウスは、６週齢で受け取った。受け取りのときに、マウスに特有の識別番号を割り振り（尾にマークをつけた）、フィルターのふたを有するポリカーボネート製のケージ中に、グループで収容した。全ての動物は、研究の残りの間、４匹のグループで収容し続けた。全てのマウスを、試験前の少なくとも２週間、コロニー室に順化させ、その後に、平均８週齢で試験した。順化の期間の間、マウスを定期的に調べ、操作し、計量して、十分な健康および適合を確実にした。マウスを１２／１２の明／暗周期で維持し、午前６時に点灯した。室温を２０〜２３℃の間に維持し、相対湿度は３０％〜７０％の間に維持した。研究の継続期間の間、固形飼料および水を随意に提供した。各試験において、処置群全体で、動物を無作為に割り振った。
薬物
以下の化合物をこの研究に使用した。
試験化合物：
化合物Ａ（用量１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）。１０ｍｇ／ｋｇでのｐＨは約５．５。
参照化合物：
ロリプラム（０．１ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、ロット番号０５４Ｋ４６１０）
化合物Ａを１０％ＤＭＳＯ中に溶解させ、順化後１日目、および２日目のトレーニングの２０分前に、滅菌水を腹腔内投与した。同様に１０％ＤＭＳＯ中に溶解させたロリプラムは、２日目のトレーニングの２０分前にのみ投与した。
方法
新規の対象認識
１日目に、４匹のケージグループで、１時間、マウスを環状のオープンフィールド環境（直径＝１８インチ、高さ＝１５ｃｍ）に順化させた。各アリーナは、黒色に塗装して反射をブロックしたアクリル樹脂から構築した。２日目に、トレーニング試験のためにマウスを同じアリーナに戻し、互いに、およびアリーナ壁からともに等距離に離れて配置した、一対の２つの同一の対象を探索させた。個々のマウスを、合計１５分間トレーニングし、次いで、それらのホームケージに戻した。３日目に、慣れた（以前に探索した）対象および新しい対象の両方の存在下で、マウスを同じアリーナに戻した。慣れた対象および新しい対象の空間的位置（すなわち、左−右側）を、対象の間で釣り合わせた。試験の間に各対象の探索にかけた時間の差を、対象認識および記憶保持の指数として使用した。各動物試験を記録し、これらのテープを観察し、試験完了後に点数付けした。各セッションの最初の１０分を点数付けし、対象認識を、式：
（新しい対象にかけた時間＊１００）／（両方の対照を探索した合計時間）
を用いて計算した。
組織採取
４日目に、マウスにビヒクルまたは化合物Ａを注射し、注射２０分後に心血液および脳を収集した。用量レベルあたり４匹のマウスから試料を収集し、分析用の実験室に発送するまで、−８０℃で保存した。
統計的解析
分散分析（ＡＮＯＶＡ）と、適当な場合、それに続くフィッシャー検定での事後比較によって、データを解析した。効果は、ｐ＜０．０５の場合に有意と見なした。データを、平均値および平均値に対する標準誤差として表す。
結果
記憶指数
記憶指数に対する化合物Ａおよびロリプラムの効果を図５に示す。ＡＮＯＶＡによって、有意な治療効果が見出された。参照化合物ロリプラム（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、１０分間の試験の間に、認識指数を有意に増大させた。また、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで、化合物Ａは、認識指数を有意に増大させた（それぞれｐ＝０．００２および０．０１）。
Figure 2012111784
Figure 2012111784
Figure 2012111784
 探索時間に対する化合物Ａの効果
新しい対象および慣れた対象の両方の化合物Ａ探索時間の効果を図６に示す。ＡＮＯＶＡから、この測定に対する有意な治療効果は見出されなかったが、有意な時間効果および有意な時間×処置相互作用が見出された。事後解析から、ロリプラムまたは化合物Ａ（１、３、および１０ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスは、慣れた対象よりも新しい対象に長い時間をかけて探索したことがわかった。
Figure 2012111784
Figure 2012111784
 上記のデータから、化合物Ａ（３および１０ｍｇ／ｋｇ）が、ビヒクル処置マウスと比較して、対象認識に対する、有意で良い効果を生じることがわかる。この効果は、この化合物の、認知増強活性の可能性を示唆する。参照化合物ロリプラム（０．１ｍｇ／ｋｇ腹腔内）は、予想されるように、対象認識に対して有意で良い効果を有し、この実験が機能していたことが示された。新しい対象対慣れた対象の探索時間に対して、有意な治療効果は見られなかった。ロリプラムおよび化合物Ａ処置マウスは、新しい対象の探索に、より長い時間をかけた。
（実施例５７）
以下の実施例は、実施例２５の化合物、［１−（５−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−（２−メタンスルホニル−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）
−アミン塩酸塩の、鏡像異性体の分割を詳述する。
遊離塩基鏡像異性体のキラル分離
カラム充填： ５０：５０のＩＰＡ：ヘプタンをスラリー溶媒として使用して、２インチカラムに５００グラムのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪを充填した。カラムを２０００ｐｓｉまで充填した。第１回のパス注入を開始する前に、カラムに液を通して平衡させた。
精製のための方法： ７０：３０のヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）／エタノールが移動相であった。
第１回の分取用パス注入：
添加：１０ｍＬのエタノール中の２００〜２５０ｍｇの遊離塩基を、溶解するまで加熱した。
分取用注入：２２回の注入を行った。２．０グラムのピーク１を、オフホワイト色の固体として単離した（キラル純度：９９％）。キラル純度が９０％より高い場合、ピーク２をプールした。
第２回の分取用パス注入：
添加：１０ｍＬのエタノール中の２００〜２５０ｍｇの規格外ピーク２を、溶解するまで加熱した。
分取用注入：８回の注入を行った。１．３グラムのピーク２を、オフホワイト色の固体として単離した（キラル純度：９９％）。
２．（＋）−および（−）−鏡像異性体の調製
Figure 2012111784
 ピーク１の塩：
出発物質：ピーク１、２ｇ、４．４ｍｍｏｌ；２−ＰｒＯＨ、４０ｍＬ；２−ＰｒＯＨ中の５．５Ｍ ＨＣｌ、０．９２ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．１５等量
遊離塩基（９９．９％キラル純度）および２−プロパノールを８０℃まで加熱して、透明な溶液を得た。この溶液に、２−プロパノール中のＨＣｌを加え、溶液を熱から取り除き、室温まで、次いで、氷浴中で１０分間、冷却させた。混合物をろ過し、ろ過ケーキを室温の２−プロパノールで洗浄し、吸引によって一晩乾燥させた。固体を４０℃で３日間、および５５〜７０℃で２日間乾燥させた。最終的な質量：１．０８ｇ（５０％収率）。１Ｈ ＮＭＲは、およそ３．９％の残りの２−プロパノールの存在を示した。ＨＰＬＣ純度：９９．３％ＡＵＣ；キラル純度：１００％。これは、右旋性または（＋）異性体である。この化合物は、１８ｎＭの５−ＨＴ６Ｋｉを示す。
ピーク２の塩：
出発物質：ピーク２、１．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ；２−ＰｒＯＨ、２６ｍＬ；２−ＰｒＯＨ中の５．５Ｍ ＨＣｌ、０．６０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、１．１５等量
遊離塩基（９９．０％キラル純度）および２−プロパノールを８０℃まで加熱して、透明な暗黄色の溶液を得た。この溶液に、２−プロパノール中のＨＣｌを加え、溶液を熱から取り除き、室温まで一晩冷却させた。褐色の混合物をろ過し、薄ピンク色のろ過ケーキを、室温の２−プロパノールで、洗浄液が無色になるまで洗浄した。固体を４０℃で３日間、ならびに日中７５℃および夜間６０℃で２日間、乾燥させた。最終的な質量：０．９５ｇ（６７％収率）。１Ｈ ＮＭＲは、およそ２．７％の残りの２−プロパノールの存在を示した。ＨＰＬＣ純度：１００％ＡＵＣ。これは左旋性または（−）異性体である。この化合物は、４．５ｎＭの５−ＨＴ６Ｋｉを示す。
均等物
当業者は、本明細書中に記載される特定の手順の多数の均等物を、認識するか、または通法の実験だけを用いて確かめることができる。かかる均等物は、本明細書中の範囲内であると考えられ、以下の特許請求の範囲によって包含される。特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に、種々の置換、改変および変更を行ってもよい。他の態様、利点、および変更は、本発明の範囲内である。本願全体で引用された全ての参考文献、発行された特許、および公開された特許出願の内容は、参照によって本明細書中に援用される。これらの特許、出願および他の文書の適当な成分、過程、および方法は、その発明および実施形態について選択してもよい。

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