NL8105282A - Naphthyridine derivatives, the preparation of these derivatives and the therapeutic use thereof. - Google Patents
Naphthyridine derivatives, the preparation of these derivatives and the therapeutic use thereof. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105282A NL8105282A NL8105282A NL8105282A NL8105282A NL 8105282 A NL8105282 A NL 8105282A NL 8105282 A NL8105282 A NL 8105282A NL 8105282 A NL8105282 A NL 8105282A NL 8105282 A NL8105282 A NL 8105282A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- naphthyridine
- carbon atoms
- derivatives
- hydrogen atom
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- LMJDWRWZTXQWTI-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CCC=C2NCCC21 LMJDWRWZTXQWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSCPUSXORKSAZ-UHFFFAOYSA-N 6h-indole Chemical compound C1C=CC2=CC=NC2=C1 RWSCPUSXORKSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000496 anti-anoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N methane;sulfuric acid Chemical compound C.OS(O)(=O)=O LRPCLTPZMUIPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/16—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Electrolytic Production Of Metals (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- X-Ray Techniques (AREA)
Description
---------------- ------ '' 9¾¾. -* »'* a' M £ -1- 22228/Vk/mb---------------- ------ '' 9¾¾. - * »'* a' M £ -1- 22228 / Vk / mb
Korte aanduiding: Naftyridinederivaten, de bereiding van deze derivaten en de therapeutische toepassing hiervan.Short designation: Naphthyridine derivatives, the preparation of these derivatives and their therapeutic application.
De uitvinding heeft betrekking op naftyridinederivaten.The invention relates to naphthyridine derivatives.
5 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van deze derivaten en op de therapeutische toepassing hiervan. De naftyridinederivaten volgens de uitvinding worden hierdoor gekenmerkt dat dit 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1H-indool£3}2,1-deJ - £naftyridine~1,5^ zijn in de vorm van raceraaten of enatiomeren overeenkomend met formule 1, 10 waarbij aanwezig is op de plaats 9 of 10 en de betekenis heeft van een waterstofatoom, halogeenatoom of een alkyl- of alkoxyradicaal mst 1-4 kooi-stofatomen en R^ een waterstofatoom is of een alkylradicaaï mstT 1-4 koolstof at omen.The invention further relates to a process for the preparation of these derivatives and to the therapeutic application thereof. The naphthyridine derivatives according to the invention are characterized in that they are 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro 1H-indole 3 3} 2,1-de-naphthyridine ~ 1,5 ^ in the form of racerates or enatiomers corresponding to formula 1, 10 wherein is in position 9 or 10 and has the meaning of a hydrogen atom, halogen atom or an alkyl or alkoxy radical mst 1-4 cage atoms and R 1 is a hydrogen atom or an alkyl radical mstT 1-4 carbon ate omen.
Deze verbindingen hebben een asymmetrisch koolstofatoom op positie 3a. De racematen en de optisch actieve isomeren van de ver-15 bindingen met formule 1 maken ook deel uit van de uitvinding.These compounds have an asymmetric carbon atom at position 3a. The racemates and the optically active isomers of the compounds of formula 1 are also part of the invention.
De bij voorkeur toegepaste verbindingen volgens de uitvinding zijn die verbindingen waarbij R^ een waterstofatoom voorstelt, chloor, broom of fluor of een methyl-of methoxyradicaal en waarbij R^ een waterstofatoom is of de methylradicaal.The preferred compounds of the invention are those compounds wherein R 1 represents a hydrogen atom, chlorine, bromine or fluorine or a methyl or methoxy radical and wherein R 1 is a hydrogen atom or the methyl radical.
20 De meest bij voorkeur toegepaste verbindingen zijn die ·' waarbij R^ een waterstofatoom is, fluor, chloor of broom en waarbij R2 een waterstofatoom is.The most preferred compounds are those wherein R 1 is a hydrogen atom, fluorine, chlorine or bromine and where R 2 is a hydrogen atom.
De verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reductie van de verbindingen met 25 algemene formule 2, aangegeven op het formuleblad, waarbij R^ en R2 dezelfde betekenis hebben als boven is aangegeven.For example, the compounds of formula 1 of the invention can be prepared by reduction of the compounds of general formula 2, indicated on the formula sheet, wherein R 1 and R 2 have the same meaning as indicated above.
De verbindingen met formule 2 zijn reeds bekend uit de literatuur met name beschreven door R.G. Taborsky et coll, in J. Med.The compounds of formula II are already known from the literature, in particular described by R.G. Taborsky et coll, in J. Med.
Chem. 7 (2), 135-141 (1964), door G. Hahn et coll, in Ber. 71B, 30 2163-2175 (1938) en in het Franse octrooi 2.434.165.Chem. 7 (2), 135-141 (1964), by G. Hahn et coll, in Ber. 71B, 30 2163-2175 (1938) and in French Patent 2,434,165.
De werkwijze volgens de uitvinding bestaat in de reductie van de verbindingen met formule 2 volgens een bekende methode, bijvoorbeeld door de verbinding: met formule 2 te doen reageren met een hydride zoals het dubbele hydride van lithium en aluminium in aanwezigheid van een 35 Lewis-zuur zoals aluminiumchloride.The process according to the invention consists in the reduction of the compounds of the formula II by a known method, for example by reacting the compound: of the formula II with a hydride such as the double hydride of lithium and aluminum in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride.
De reactie wordt bewerkstelligd bij een temperatuur tussen -40 °C en +80 °C in een oplosmiddel zoals Watervrije ether.The reaction is effected at a temperature between -40 ° C and +80 ° C in a solvent such as anhydrous ether.
De verbindingen volgens de uitvinding hebben de volgende 8 1 0 5 282 _____ -2- 22228/Vk/mb *The compounds of the invention have the following 8 1 0 5 282 _____ -2- 22228 / Vk / mb *
* I* I
farmacologische eigenschappen.pharmacological properties.
1) Toxiciteit.1) Toxicity.
De letale dosis (DL-50) van de verbindingen is bepaald bij muizen van de soort CD1 volgens een grafische methode. De DL-50 waarde 5 bedraagt 120-500 mg/kg bij intraperitoneale toediening.The lethal dose (DL-50) of the compounds has been determined in mice of the CD1 species by a graphical method. The DL-50 value 5 is 120-500 mg / kg by intraperitoneal administration.
2) Hypobare hypoxie.2) Hypobaric hypoxia.
CD1-muizen worden in een atmosfeer gehouden die verarmd is aan zuurstof door het bewerkstelligen van een partiële verlaagde druk (190 mm kwik; overeenkomend met 5,25? zuurstof).CD1 mice are kept in an atmosphere depleted of oxygen by effecting partial reduced pressure (190 mm mercury; corresponding to 5.25 oxygen).
10 De overlevingstijd van de dieren werd genoteerd. Deze tijd wordt verbeterd door middelen die de zuurstofdoordringing door weefsel begunstigen met name de cerebrale zuurstofdoordringing. De onderzochte verbindingen zijn in meerdere doseringen toegediend bijvoorbeeld intra-peritoneaal op een tijdstip 10 minuten voor het experiment. De procentuele 15 verbetering in de overlevingstijd ten opzichte van de waarden die zijn verkregen bij vergelijkende dieren werd berekend. De gemiddelde actieve dosis (DAM) hetgeen de dosering is die de overlevingstijd met 100? verbeterde werd grafisch bepaald. De DAM-waarde bedroeg Ί0-15 mg/kg.10 The survival time of the animals was noted. This time is enhanced by agents that favor tissue oxygen permeability, especially cerebral oxygen permeability. The tested compounds were administered in multiple dosages, for example intraperitoneally at a time 10 minutes before the experiment. The percent improvement in survival time over the values obtained in comparative animals was calculated. The average active dose (DAM) which is the dose that the survival time by 100? improved was determined graphically. The DAM value was -150-15 mg / kg.
3) De invloed op de duur van de '’slaap" bewerkstelligd met 20 4-hydroxybutyraat in de natriumvorm.3) The influence on the duration of the "sleep" is effected with 20 4-hydroxybutyrate in the sodium form.
* * Deze werking werd bepaald door de invloed van een verbinding op de duur van de "slaap" bewerkstelligd met 4-hydroxynatrium-butyraat (GHB) bij onder narcose gebrachte ratten.* * This activity was determined by the influence of a compound on the duration of the "sleep" effected with 4-hydroxy sodium butyrate (GHB) in anesthetized rats.
De hiervoor gebruikte dieren zijn mannelijke ratten van 25 de soort Charles River met een gewicht van 200 + 20 g. De met alloferine behandelde dieren in een hoeveelheid van 1 mg/kg door intraperitoneale toediening werden onder de verlaagde kunstmatige druk gebracht met behul-p van een opgebracht masker op de snuit(respiratoire frequentie is 50/minuut en het respiratoire volume bedraagt 14 cm ). De slokdarm werd eerst afge-30 bonden ten einde het binnendringen van lucht in de maag te. voorkomen.The animals used for this are male rats of the Charles River species weighing 200 + 20 g. The alloferin-treated animals at 1 mg / kg by intraperitoneal administration were placed under reduced artificial pressure using a mask applied to the muzzle (respiratory rate is 50 / minute and the respiratory volume is 14 cm). The esophagus was first ligated to allow air to enter the stomach. appearance.
Corticale elektroden aangebracht aan de voorkant en aan de zijkant maakten de registratie mogelijk van de elektrocorticografische activiteit op een polygraaf van het model Grass model 79 P met een snelheid van 6 mm/seconden.Cortical electrodes applied to the front and to the side allowed the recording of the electrocorticographic activity on a polygraph of the Grass model 79 P at a speed of 6 mm / second.
35 De voorbereiding ten aanzien van hèt dier werd onder plaat selijke verdoving (xylocaïne in een hoeveelheid van 2?) bewerkstelligd. De ratten werden gedurende de tijdsduur van het experiment gehouden op een constante temperatuur van 37,5 °C. Tien minuten nadat het prepareren van 8105282 _ -3- 22228/Vk/mb de ratten was beëindigd werd een dosering van 200 rag/kg van de natriuraverbinding van 4-hydroxybutyraat intraveneus geïnjecteerd ter plaatse van de staart.Preparation for the animal was accomplished under local anesthesia (xylocaine in an amount of 2?). The rats were kept at a constant temperature of 37.5 ° C for the duration of the experiment. Ten minutes after preparation of 8105282-322228 / Vk / mb rats was finished, a dose of 200 rag / kg of the sodium compound of 4-hydroxybutyrate was injected intravenously at the tail.
Een dosering van 10 mg/kg van de te onderzoeken verbinding 5 werd intraperitoneaal toegediend drie minuten na de toediening van de natriumverbinding van 4-hydroxybutyraat.A dose of 10 mg / kg of the compound 5 to be tested was administered intraperitoneally three minutes after the administration of the sodium compound of 4-hydroxybutyrate.
De ontwikkeling van tekens werd bewerkstelligd gedurende een periode van 15 minuten tot 75 minuten na de injectie van GHB. Tijdens deze analyseperiode werd de totale duur van de "slaap" bepaald. Een serie 10 van 15 vergelijkende dieren maakten het mogelijk om de duur van de "slaap" onder invloed van GHB te bepalen.Sign development was accomplished from 15 minutes to 75 minutes after GHB injection. During this analysis period, the total duration of "sleep" was determined. A series 10 of 15 comparative animals made it possible to determine the duration of the "sleep" under the influence of GHB.
De statistische analyse van de resultaten werd bewerkstelligd met behulp van de test "U" van Mann-Whitney. De vermindering van de slaap-duur bedroeg 25-40¾.Statistical analysis of the results was accomplished using the Mann-Whitney test "U". The sleep duration reduction was 25-40¾.
15 Het farmacologische onderzoek van de verbindingen volgens de uitvinding gaf aan dat deze actief zijn bij hypobare hypoxie, met name bij muizen en niet toxisch waren en dat deze een significante werking hadden die tot uitdrukking kwam bij het slaapexperiment dat werd bewerkstelligd met behulp van de natriumverbinding van 4-hydroxybutyraat.The pharmacological study of the compounds of the invention indicated that they are active in hypobaric hypoxia, especially in mice, and they are nontoxic and had significant activity expressed in the sleep experiment accomplished using the sodium compound of 4-hydroxybutyrate.
20 De verbindingen volgens de uitvinding hebben een anti- anoxische activiteit en een psychotrope activiteit en kunnen worden gebruikt voor de therapeutische behandeling van problemen met betrekking tot de waakzaamheid, met name voor het bestrijden van problemen die kunnen worden toegeschreven aan cerebrale vasculaire pijnen en aan 25 cerebrale sclerose bij de geriatrie evenals voor het behandelen van de absentie door een trauma in de hersenen, voor het behandelen van metabolische enoefalopathie en voor het behandelen van depressieve toestanden.The compounds of the invention have an anti-anoxic activity and a psychotropic activity and can be used for the therapeutic treatment of problems related to vigilance, in particular to combat problems attributable to cerebral vascular pain and to cerebral sclerosis in geriatrics as well as for the treatment of absence due to trauma in the brain, for the treatment of metabolic enoepalopathy and for the treatment of depressive states.
De uitvinding heeft dan ook betrekking op alle farmaceutische samenstelligen die de verbindingen volgens de uitvinding en/of 30 de zouten hiervan bevatten als actieve bestanddelen samen met hulpstoffen die geschikt zijn om het preparaat toe te dienen, met name voor orale of parenterale toediening.The invention therefore relates to all pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and / or their salts as active ingredients together with auxiliaries suitable for administering the preparation, in particular for oral or parenteral administration.
De toediening kan oraal en parenteraal plaatshebben.Administration can take place orally and parenterally.
De dagelijkse dosering kan 10-100 mg bedragen. De eenheids-35 doseringen kunnen zodoende 2 tot 50 mg actieve stof bedragen samen met de gebruikelijke hulpstoffen en kunnen worden verkregen in de vorm van tabletten, dragees, gel, suspensie of drinkbare oplossing of injecteer-bare oplossing en dergelijke.The daily dose can be 10-100 mg. The unit doses can thus be from 2 to 50 mg of active substance together with the usual excipients and can be obtained in the form of tablets, dragees, gel, suspension or drinkable solution or injectable solution and the like.
8105282 -4- 22228/Vk/mb -. v-ΐ8105282 -4- 22228 / Vk / mb -. v-ΐ
De bereiding van de actieve stof wordt toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden. De uitgevoerde analyses hebben betrekking op de IR en NMR-spektra waarmee de struktuur van de verbindingen is bevestigd.The preparation of the active substance is illustrated by the following examples. The analyzes performed relate to the IR and NMR spectra with which the structure of the compounds is confirmed.
5 Voorbeeld IExample I
2,3,3a,4,5,6-Hexahydro 1H-indool [3,2,1-de jjjnaftyridine-1,5j en het methaansulfonaat.2,3,3a, 4,5,6-Hexahydro 1H-indole [3,2,1-the-naphthyridine-1,5j and the methanesulfonate.
In een driehalskolf van een liter werd 5,4 g (0,04 mol) aluminiumchloride gedaan. Hieraan werd in een keer 50 ml watervrije èther 10 toegevoegd. Aan de verkregen.pplossing werd in kleine hoeveelheden 2,3 g (0,06 mol) van het dubbele hydride van lithium en aluminium toegevoegd. De verkregensuspensie werd gedurende 10 minuten geroerd. In kleine hoeveelheden werd een suspensie toegevoegd van 5,3 g (0,02 mol) van het hydrochloride van 1,2,3,3a,4,5rhexahydro-6H-indool [^3,2,1-de] 15 [naftyridine-1,sj on-6 in 70 ml watervrije tetrahydrfuran. Bij omgevingstemperatuur werd het mengsel gedurende 30 minuten geroerd. Daarna werd het mengsel afgekoeld in een ijsbad en langzaam 10 ml water toegevoegd. Daarna werd het mengsel gedurende 10 minuten geroerd en achtereenvolgens toegevoegd 10 ml natronloog (d=1,38) 150 ml ethylacetaat en 100 ml 20 water. Het mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd. De organische fase werd gedécanteerd. De waterige fase werd twee keer geëxtraheerd met 60 ml ethylacetaat. De organische extracten werden samengevoegd, gewassen met water, gedroogd over natriumsulfaat en ingedarapt op een waterbad onder verlaagde druk. Zodoende verkreeg men een olie-achtig preparaat dat werd 25 gedroogd door aze'otropische meevoering met tolueen. De verkregen base is zuiver volgens een chromatografische bepaling. Deze olie werd opgelost 3h 80 ml watervrije dther. Hieraan werd een oplossing toegevoegd van 2 g (0,02 mol) raethaansulfonzuur in 20 ml ethanol. Het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd bij omgevingstemperatuur. Het witte verkregen neerslag 30 werd afgefiltreerd en gewassen met ether en gedroogd in een exsiccator.5.4 g (0.04 mol) of aluminum chloride was placed in a one-liter three-necked flask. To this was added 50 ml of anhydrous ether 10 at once. 2.3 g (0.06 mol) of the double hydride of lithium and aluminum were added in small amounts to the resulting solution. The obtained suspension was stirred for 10 minutes. A suspension of 5.3 g (0.02 mol) of the hydrochloride of 1,2,3,3a, 4,5-hexahydro-6H-indole [^ 3,2,1-de] 15 [naphthyridine] was added in small amounts. -1, shon-6 in 70 ml of anhydrous tetrahydrfuran. The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The mixture was then cooled in an ice bath and 10 ml of water was slowly added. The mixture was then stirred for 10 minutes and successively added 10 ml of sodium hydroxide (d = 1.38), 150 ml of ethyl acetate and 100 ml of water. The mixture was stirred for 15 minutes. The organic phase was decanted. The aqueous phase was extracted twice with 60 ml of ethyl acetate. The organic extracts were combined, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated on a water bath under reduced pressure. This gave an oily preparation which was dried by azeotropic entrainment with toluene. The base obtained is pure according to a chromatographic determination. This oil was dissolved 3h 80 ml anhydrous dther. To this was added a solution of 2 g (0.02 mol) of raethane sulfonic acid in 20 ml of ethanol. The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes. The white precipitate obtained was filtered and washed with ether and dried in a desiccator.
Het zout Werd herkristalliseerd in 80 ml ethanol. Het smeltpunt hiervan was 246-248 °C.The salt was recrystallized in 80 ml of ethanol. Its melting point was 246-248 ° C.
-VOORBEELD II- 8105282 -5- 22228/Vk/mb-EXAMPLE II- 8105282 -5- 22228 / Vk / mb
Voorbeeld IIExample II
10-Chloor 2,3,3a,4,5,6-hexahydro 1H-indool f 3«2,1-de^ fnaftyridine-1,5l en het methaansulfonaat hiervan.10-Chloro 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro 1H-indole f 3, 2,1-dephaphthyridine-1,5l and its methanesulfonate.
J oJ o
In een driehalskolf van 500 cm deed men 2,25 g (0,0168 mol) watervrij aluminiumchloride, 25 ml watervrije ether en 0,96 g 5 (0,0252 mol) van het dubbele hydride van lithium en aluminium. Aan deze suspensie voegde men onder roeren toe een suspensie van 2,5 g (0,0084 mol) hydrochloride van 10-chloor 1,2,3,3a,4,5-hexahydro 6H-indool[3,2,1-deJ £naftyridine-1,5^ -on-6 in 60 ml watervrije tetrahydrofuran. Op het einde van de toevoeging verkreeg men een grijze oplossing en deze werd gedurende ' 10 30 minuten geroerd. Het volledig verdwijnen van de uitgangsstof werd chromatografisch gecontroleerd.2.25 g (0.0168 mol) anhydrous aluminum chloride, 25 ml anhydrous ether and 0.96 g (0.0252 mol) of the double hydride of lithium and aluminum were placed in a 500 cm three-necked flask. To this suspension was added a suspension of 2.5 g (0.0084 mol) hydrochloride of 10-chloro 1,2,3,3a, 4,5-hexahydro 6H-indole [3,2,1-deJ) with stirring Naphthyridine-1,5-one-6 in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran. At the end of the addition, a gray solution was obtained and it was stirred for 30 minutes. Complete disappearance of the starting material was checked chromatographically.
- Het complex werd ontleed door de langzame toevoeging van 5 ml water, waarna 15 ml wasloog (d=1,38) werd toegevoegd. Het mengsel werd verdund met 150 ml water daarna drie keer geëxtraheerd met 70 ml 15 ethylacetaat. Het extract werd gewassen met water daarna gedroogd over natriumsulfaat en afgefiltreerd. Aan het filtraat werd 0,9 g ,(0,0093 mol) methaansulfonzuur, opgelost in 2 ml ethylacetaat, toegevoegd. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd. Het werd herkristalliseerd in ongeveer 50 ml methanol in aanwezigheid van ontkleurende actieve kool. Het mengsel werd warm 20 afgefiltreerd en het filtraat bewaard totdat kristallen neersloegen. Dit werd afgefiltreerd en de kristallen werden gedroogd. Het smeltpunt bedroeg 275-278 °C.- The complex was decomposed by the slow addition of 5 ml of water, after which 15 ml of washing liquor (d = 1.38) was added. The mixture was diluted with 150 ml of water then extracted three times with 70 ml of ethyl acetate. The extract was washed with water then dried over sodium sulfate and filtered. To the filtrate was added 0.9 g (0.0093 mol) of methanesulfonic acid dissolved in 2 ml of ethyl acetate. The precipitate formed was filtered off. It was recrystallized from about 50 ml of methanol in the presence of decolorizing activated carbon. The mixture was filtered while warm and the filtrate kept until crystals precipitated. This was filtered off and the crystals were dried. The melting point was 275-278 ° C.
In de tabel zijn voorbeelden weergegeven van de verbindingen volgens de uitvinding die zijn bereid volgens de werkwijze die 25 beschreven is in het bovenvermelde voorbeeld.The table shows examples of the compounds of the invention prepared according to the method described in the above example.
De in de tabel vermelde verbindingen zijn stoffen met formule 1, waarbij de verbindingen 1-4 zijn bereid volgens voorbeeld I en de verbindingen 5-9 volgaas voorbeeld II.The compounds listed in the table are substances of formula 1, the compounds 1-4 having been prepared according to example I and the compounds 5-9 following mesh example II.
-TABEL- 8105282 -6- 22228/Vk/mb a *.-TABLE- 8105282 -6- 22228 / Vk / mb a *.
* \* \
TABELTABLE
verbinding R2 base of zout smeltpunt (°C) 51 Η H 246 - 248 2 CH3-10 H base 122-3 3 0^0-10 H m.s. 248 - 250 4 F-10 H HC1 > 300 10 5 Cl-10 H base/m.s. 142-3/275-8 6 H CH3 m.s. >260 7 Cl-9 H m.s. 251 - 253 8 Br-10 H m.s. 265 15 9 CH 0-9 H m.s. 214-6 * 1)compound R2 base or salt melting point (° C) 51 Η H 246 - 248 2 CH3-10 H base 122-3 3 0 ^ 0-10 H m.s. 248 - 250 4 F-10 H HCl> 300 10 5 Cl-10 H base / m.s. 142-3 / 275-8 6 H CH3 m.s. > 260 7 Cl-9 H m.s. 251 - 253 8 Br-10 H m.s. 265 15 9 CH 0-9 H m.s. 214-6 * 1)
Opmerking: m.s. = methaansulfcnaat.Note: m.s. methane sulfate.
**
VV
-CONCLUSIES- 8105282- CONCLUSIONS - 8105282
Claims (13)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8024717A FR2494693A1 (en) | 1980-11-21 | 1980-11-21 | DERIVATIVES OF HEXAHYDRO-2,3,3A, 4,5,6 1H-INDOLO (3,2,1-DE) (NAPHTHYRIDINE-1,5), THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| FR8024717 | 1980-11-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105282A true NL8105282A (en) | 1982-06-16 |
Family
ID=9248208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8105282A NL8105282A (en) | 1980-11-21 | 1981-11-23 | Naphthyridine derivatives, the preparation of these derivatives and the therapeutic use thereof. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57116070A (en) |
| AT (1) | AT379594B (en) |
| AU (1) | AU546924B2 (en) |
| BE (1) | BE891204A (en) |
| CA (1) | CA1162544A (en) |
| CH (1) | CH649549A5 (en) |
| DE (1) | DE3143179A1 (en) |
| DK (1) | DK515681A (en) |
| ES (1) | ES8207176A1 (en) |
| FR (1) | FR2494693A1 (en) |
| GB (1) | GB2087889B (en) |
| GR (1) | GR78026B (en) |
| IE (1) | IE52160B1 (en) |
| IL (1) | IL64328A (en) |
| IT (1) | IT1195292B (en) |
| LU (1) | LU83775A1 (en) |
| NL (1) | NL8105282A (en) |
| NO (1) | NO813945L (en) |
| NZ (1) | NZ199008A (en) |
| PT (1) | PT74019B (en) |
| SE (1) | SE8106918L (en) |
| ZA (1) | ZA818082B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2527210A1 (en) * | 1982-05-18 | 1983-11-25 | Synthelabo | ENANTIOMERS OF HEXAHYDRO-2,3,3A, 4,5,6 1H-INDOLO (3,2,1-DE) (NAPHTHYRIDINE-1,5), THEIR SEPARATION METHOD AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
| JPH02180885A (en) * | 1988-09-01 | 1990-07-13 | Glaxo Group Ltd | Lactam derivative |
| CN113214250B (en) * | 2021-04-28 | 2022-06-14 | 华南理工大学 | Synthetic method of fused hexahydro-1, 6-naphthyridine compound |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD129791A5 (en) * | 1976-04-13 | 1978-02-08 | Synthelabo | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NAPHTYRIDINE DERIVATIVES |
| GB1550496A (en) * | 1976-12-31 | 1979-08-15 | Logeais Labor Jacques | 1,2,3,3a4,5-hexahydro-canthine derivatives a process for their preparation and their therapeutic applications |
-
1980
- 1980-11-21 FR FR8024717A patent/FR2494693A1/en active Granted
-
1981
- 1981-10-30 DE DE19813143179 patent/DE3143179A1/en not_active Withdrawn
- 1981-11-17 GR GR66585A patent/GR78026B/el unknown
- 1981-11-19 LU LU83775A patent/LU83775A1/en unknown
- 1981-11-20 CA CA000390531A patent/CA1162544A/en not_active Expired
- 1981-11-20 NO NO813945A patent/NO813945L/en unknown
- 1981-11-20 AU AU77700/81A patent/AU546924B2/en not_active Ceased
- 1981-11-20 DK DK515681A patent/DK515681A/en not_active Application Discontinuation
- 1981-11-20 IE IE2722/81A patent/IE52160B1/en unknown
- 1981-11-20 CH CH7460/81A patent/CH649549A5/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 NZ NZ199008A patent/NZ199008A/en unknown
- 1981-11-20 IL IL64328A patent/IL64328A/en unknown
- 1981-11-20 IT IT25212/81A patent/IT1195292B/en active
- 1981-11-20 SE SE8106918A patent/SE8106918L/en not_active Application Discontinuation
- 1981-11-20 ES ES507317A patent/ES8207176A1/en not_active Expired
- 1981-11-20 PT PT74019A patent/PT74019B/en unknown
- 1981-11-20 JP JP56187652A patent/JPS57116070A/en active Pending
- 1981-11-20 GB GB8135005A patent/GB2087889B/en not_active Expired
- 1981-11-20 AT AT0501381A patent/AT379594B/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 BE BE0/206615A patent/BE891204A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-20 ZA ZA818082A patent/ZA818082B/en unknown
- 1981-11-23 NL NL8105282A patent/NL8105282A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2087889B (en) | 1984-01-25 |
| GR78026B (en) | 1984-09-26 |
| SE8106918L (en) | 1982-05-22 |
| ZA818082B (en) | 1982-10-27 |
| PT74019A (en) | 1981-12-01 |
| CH649549A5 (en) | 1985-05-31 |
| AU546924B2 (en) | 1985-09-26 |
| IE812722L (en) | 1982-05-21 |
| AU7770081A (en) | 1982-05-27 |
| JPS57116070A (en) | 1982-07-19 |
| DE3143179A1 (en) | 1982-06-24 |
| IE52160B1 (en) | 1987-07-22 |
| IT1195292B (en) | 1988-10-12 |
| IL64328A (en) | 1985-02-28 |
| ATA501381A (en) | 1985-06-15 |
| CA1162544A (en) | 1984-02-21 |
| NO813945L (en) | 1982-05-24 |
| NZ199008A (en) | 1984-07-31 |
| GB2087889A (en) | 1982-06-03 |
| FR2494693B1 (en) | 1983-03-04 |
| IL64328A0 (en) | 1982-02-28 |
| FR2494693A1 (en) | 1982-05-28 |
| ES507317A0 (en) | 1982-09-01 |
| DK515681A (en) | 1982-05-22 |
| AT379594B (en) | 1986-01-27 |
| BE891204A (en) | 1982-05-21 |
| PT74019B (en) | 1983-12-07 |
| IT8125212A0 (en) | 1981-11-20 |
| ES8207176A1 (en) | 1982-09-01 |
| LU83775A1 (en) | 1983-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69223157T2 (en) | OXYGEN-SUBSTITUTED DERIVATIVES OF NUCLEOPHIL NITROGEN OXIDE ADDUCTS AND THEIR USE AS NITROGEN OXIDE DONOR PRODRUGS | |
| JP4169365B2 (en) | Use of cGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| ES2454366T3 (en) | Bicyclic compounds containing nitrogen active in chronic pain conditions | |
| BG64939B1 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitor for treating arthropathies | |
| KR20220131520A (en) | Arylcyclohexylamine derivatives and their use in the treatment of psychiatric disorders | |
| SK3898A3 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| EP0705244A1 (en) | Nitrato amino acid disulphides for use in the therapy of disorders of the cardiovasculary system | |
| CH647757A5 (en) | DERIVATIVES OF 3-AMINOPROPANESULFONIC ACID WITH ENHANCED MEMBRANE ACTIVITY. | |
| IE49184B1 (en) | 3-alkylxanthines,processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| JP2001508400A (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| NL8105282A (en) | Naphthyridine derivatives, the preparation of these derivatives and the therapeutic use thereof. | |
| JPS58159489A (en) | 2,3-diaryl-5-halothiophene compound | |
| FI63404B (en) | FRONTAL PROTECTION OF ANTANOXIC 1,2,3,3A 4,5-HEXAHYDRO-6-OXO-6H-INDOLO (3,2,1-DE) (1,5) NAPHTHYRIDINE | |
| CN118178369A (en) | Use of aminothiol compounds as cranial nerve or heart protective agents | |
| US5578626A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| SU1551245A3 (en) | Method of producing derivatives of 3-(hydroxymethyl)-isoquinoline or their pharmaceutically active acid-additive salts | |
| KR880001009B1 (en) | Ester of dihydrolysergic acid and process for preparation thereof | |
| JP2006514064A (en) | Porphyrin derivative | |
| KR102457316B1 (en) | Novel type 5 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
| JPH02138252A (en) | 5-substituted-1-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl) -2-pyrrolidones and analogue compound | |
| EA000951B1 (en) | Method for treatment of pain of visceral origin | |
| CA3130821A1 (en) | Antihypertensive polyol compound and derivative thereof | |
| RU2024520C1 (en) | Method of synthesis of 10-methoxy -5- methyl-6- (1',1'- dioxido-2' -metachlorophenylazo -3'- hydroxy -4'-methoxybenzo[b] thiophene -7-yl) -5h- 3,4,6,7-tetra- hydrofuro[4,3,2-q] [3]benzazocine | |
| NO763566L (en) | ||
| RU2233279C1 (en) | 9-ω-ARYLOXYALKYL-2,3-DIHYDROIMIDAZO[1,2-A]-BENZIMIDAZOLE SALTS ELICITING TOPICALLY ANESTHETIC EFFECT |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |