RU2024520C1

RU2024520C1 - Method of synthesis of 10-methoxy -5- methyl-6- (1',1'- dioxido-2' -metachlorophenylazo -3'- hydroxy -4'-methoxybenzo[b] thiophene -7-yl) -5h- 3,4,6,7-tetra- hydrofuro[4,3,2-q] [3]benzazocine

Info

Publication number: RU2024520C1
Authority: RU
Inventors: Г.А. Толстиков; Э.Э. Шульц; Т.Ш. Мухаметянова; Т.Г. Толстикова; В.Г. Попов; Ф.А. Зарудий; В.А. Давыдова; Д.Н. Лазарева
Original assignee: Институт органической химии Уральского отделения РАН
Priority date: 1991-10-08
Filing date: 1991-10-08
Publication date: 1994-12-15

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product - 10-methoxy -5- methyl-6 -(1′,1′ -dioxido- 2-meta-chlorophenylazo -3′- hydroxy -4'- methoxybenzo[b] thiophene-7-yl)-5H-3,4,6,7-tetr - ahydrofuro [4,3,2-Q][3] benzazocine, empirical formula is C₁₉H₂₆ClN₃O₆, yield is 80%, m. p. is 205-208 C. Reagent 1: 10-methoxy -6- (4′-methoxy -1′, 1′, 3′- trioxo-2′, 3′-dihydrobenzothienyl - 7′) -5-methyl -3,4,6,7- tetrahydro-5H- furo[4,3,2-Q][3]benzazoci- ne. Reagent 2: diazonium salt prepared from meta-aniline and sodium nitrite in aqueuos HCl. Reaction conditions: azo coupling reaction in the mixture of pyridine and water at 5 C firstly and then at the room temperature. Synthesized compound is used in medicine. EFFECT: improved method of synthesis. 4 tbl

Description

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к 10-метокси-5-метил-6-(1', 1'-диоксидо-2' -мета-хлорфенилазо-3'-гидрокси-4' -метокси-бензо[в] тиофен-7 -ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидро[4,3,2-Q]-[3]бензазоцину формулы

(I) обладающему антидепрессивным действием.The invention relates to a new chemical compound, specifically to 10-methoxy-5-methyl-6- (1 ', 1'-dioxo-2'-meta-chlorophenylazo-3'-hydroxy-4'-methoxy-benzo [v] thiophene -7-yl) -5H-3,4,6,7-tetrahydro [4,3,2-Q] - [3] benzazocine of the formula

(I) having an antidepressant effect.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны. Номер Государственной регистрации - 10258691. The specified compound and its properties are not described in the literature. The state registration number is 10258691.

Несмотря на наличие большой группы веществ, оказывающих положительное влияние на эмоциональную сферу больных, страдающих депрессиями, что проявляется в улучшении общего психического состояния, изыскание новых соединений подобного действия не ослабевает. Это связано с относительно медленным (через 5-10 дней) наступлением терапевтического эффекта ряда препаратов, незначительным снижением интенсивности различных расстройств невротического уровня многих известных препаратов, а также наличием серьезных побочных эффектов (кардиотоксическое действие трициклических антидепрессантов, холинолитическая активность имизина). Кроме того, важным побочным эффектом антидепрессантов является несовместимость с другими лекарственными препаратами некоторыми пищевыми продуктами (1). Despite the presence of a large group of substances that have a positive effect on the emotional sphere of patients suffering from depression, which manifests itself in an improvement in the general mental state, the search for new compounds of this effect does not weaken. This is due to the relatively slow (after 5-10 days) onset of the therapeutic effect of a number of drugs, a slight decrease in the intensity of various disorders of the neurotic level of many known drugs, as well as the presence of serious side effects (cardiotoxic effect of tricyclic antidepressants, cholinolytic activity of imizine). In addition, the incompatibility of certain foods with other drugs is an important side effect of antidepressants (1).

Аналогом по строению заявляемого соединения является галантамин (нивалин) - обратимый ингибитор холинэстеразы (2) формулы

Аналогом по свойствам заявляемого соединения является имизин (мелипрамин) формулы

Целью изобретения является поиск новых производных бензазоцина, обладающих стимулирующим действием на центральную нервную систему и имеющих преимущества перед известными аналогами. Поставленная цель достигалась новым 10-метокси-5-метил-6-(1' ,1' -диоксидо-2 -метахлорфенилазо-3 -гидрокси-4' -метокси-бензо [в]тиофен-7' -ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидро- фуро[4,3,2,Q] [3] бензазоцином формулы I, обладающий антидепрессивным действием. Способ получения предлагаемого соединения заключается в азосочетании 10-метокси-6-(4 -метокси-1' ,1' ,3' -триоксо-2 ,3 -дигидробензо-тиенил-7 )-5-метил-3,4,6,7-тетрагидро-5Н-фуро[4,3,2, Q] [3] бензазоцина с диазониевой солью, полученной из m-хлоранилина и NaNO₂ в водном HCl по методике 3

Острая токсичность и антидепрессивное действие соединения изучалась в лаборатории новых лекарственных средств Института химии и отдела биохимии УрО АН СССР. В табл. 1 приведены данные острой токсичности изучаемого соединения и наиболее широко применяемых антидепрессантов.An analog in the structure of the claimed compounds is galantamine (nivalin) - a reversible cholinesterase inhibitor (2) of the formula

An analogue in the properties of the claimed compounds is imizin (melipramine) of the formula

The aim of the invention is the search for new benzazocine derivatives that have a stimulating effect on the central nervous system and have advantages over known analogues. The goal was achieved by the new 10-methoxy-5-methyl-6- (1 ', 1' -dioxo-2-methachlorophenylazo-3-hydroxy-4 '-methoxy-benzo [v] thiophen-7' -yl) -5H- 3,4,6,7-tetrahydrofuro [4,3,2, Q] [3] benzazocine of formula I, which has an antidepressant effect. The method of obtaining the proposed compound consists in the azo combination of 10-methoxy-6- (4-methoxy-1 ', 1', 3 '-trioxo-2, 3-dihydrobenzothienyl-7) -5-methyl-3,4,6, 7-tetrahydro-5H-furo [4,3,2, Q] [3] benzazocine with a diazonium salt obtained from m-chloroaniline and NaNO ₂ in aqueous HCl according to procedure 3

The acute toxicity and antidepressant effect of the compound was studied in the laboratory of new drugs of the Institute of Chemistry and the Department of Biochemistry, Ural Branch of the USSR Academy of Sciences. In the table. 1 shows data on the acute toxicity of the studied compounds and the most widely used antidepressants.

Из данных табл. 1 видно, что соединение 1 является в 4-7 раз менее токсичным, чем применяемые в медицинской практике антидепрессанты. Вещество 1 относится к 3-ему классу умеренно-опасных веществ. From the data table. 1 shows that compound 1 is 4-7 times less toxic than antidepressants used in medical practice. Substance 1 belongs to the 3rd class of moderately hazardous substances.

Антидепрессивную активность предлагаемого соединения изучали на белых беспородных мышах массой 16-18 г. О действии соединения на центральную нервную систему судили по изменению ориентировочных реакций, продолжительности действия снотворных препаратов, апоморфиновой и фенаминовой стереотипии, по времени иммобилизации, по влиянию на эмоциональный статус и агрессивность. The antidepressant activity of the proposed compound was studied on white outbred mice weighing 16-18 g.The effect of the compound on the central nervous system was judged by the change in orientation reactions, duration of hypnotic drugs, apomorphine and phenamine stereotypes, by immobilization time, by the effect on emotional status and aggressiveness.

Исследуемое соединение вводили внутрь в дозе 5 мг/кг. Антидепрессивное действие вещества сравнивали с действием мелипрамина, введенного в дозе 10 мг/кг и амитриптилина, введенного в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний приведены в табл. 2-4. The test compound was administered orally at a dose of 5 mg / kg. The antidepressant effect of the substance was compared with the action of melipramine, administered at a dose of 10 mg / kg and amitriptyline, administered at a dose of 10 mg / kg. The test results are given in table. 2-4.

Из данных табл. 2 видно, что соединение 1 не изменяет ориентировочные реакции по горизонтальному тесту, но по числу вертикальных вставаний в 3 раза превышает активность животных контрольной группы, а также мелипрамина и амитриптилина - аналогов по свойствам. From the data table. 2 shows that compound 1 does not change the orientational reactions according to the horizontal test, but in the number of vertical ups is 3 times higher than the activity of animals of the control group, as well as melipramine and amitriptyline - analogues in properties.

В табл. 3 приведены данные по влиянию нового фуробензазоцина на продолжительность снотворного эффекта барбитуратов (хлоралгидрата и гексенала, и на продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии. In the table. 3 shows data on the effect of the new furobenzazocin on the duration of the hypnotic effect of barbiturates (chloral hydrate and hexenal, and on the duration of phenamine and apomorphine stereotypes.

Из данных табл. 3 видно, что изучаемое соединение потенциирует действие снотворных препаратов - гексенала в 1,3 раза, хлорадгидрата в 3 раза, что говорит о наличии у него седативного компонента. Эффект соединения на продолжительность действия барбитуратов превышает эффект амитриптилина и мелипрамина. Изучаемое соединение также потенциациирует действие фенамина и апоморфина, что по-видимому связано со стимулированием серотониновых и апоморфиновых рецепторов. From the data table. Figure 3 shows that the studied compound potentiates the effect of sleeping pills - hexenal 1.3 times, chlohydrate 3 times, which indicates the presence of a sedative component. The effect of the compound on the duration of action of barbiturates exceeds the effect of amitriptyline and melipramine. The studied compound also potentiates the effects of phenamine and apomorphine, which is apparently associated with the stimulation of serotonin and apomorphine receptors.

В табл. 4 приведены данные по влиянию соединения 1 на эмоциональный статус животного, агрессивность, определенную методом провокации и электроболевым раздражением (4), и изменение времени иммобилизации по тесту "подвешивание за хвост" (5). In the table. Figure 4 shows data on the effect of compound 1 on the emotional status of the animal, aggressiveness determined by the method of provocation and electric pain stimulation (4), and the change in immobilization time according to the tail-suspension test (5).

Из данных табл. 4 видно, что изучаемое соединение 1 не изменяет эмоциональный статус животных по сравнению с контролем и известными антидепрессантами, соединение не изменяет время иммобилизации по тесту "подвешивание за хвост", а значит, в отличие от имизина не обладает тимолептическим действием. Дополнительным аргументом в пользу наличия седативного эффекта у заявляемого соединения является в 1,5 раза более низкое напряжение, необходимое для возникновения агрессивной реакции, чем у мелипрамина (имизина). From the data table. Figure 4 shows that the studied compound 1 does not change the emotional status of animals in comparison with the control and the known antidepressants, the compound does not change the immobilization time according to the test "hanging by the tail", which means that, unlike imizin, it does not have a timoleptic effect. An additional argument in favor of the sedative effect of the claimed compound is a 1.5 times lower voltage necessary for the occurrence of an aggressive reaction than melipramine (imizine).

Таким образом, 10-метокси-5-метил-6-(1,1-диоксидо-2-метахлорфенилазо-3-гидро- кси-4 -метоксибензо [в] тиофен-7-ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидрофуро[4,3,2 Q] [3] бензазоцин - соединение умеренно токсичное, по спектру действия на центральную нервную систему обладает выраженным антидепрессивным действием, сопровождающимся седативным эффектом. Предлагаемое соединение активно при введении его в дозах в 10 раз меньших (от ЛД₅₀) по сравнению с известными антидепрессантами.Thus, 10-methoxy-5-methyl-6- (1,1-dioxo-2-methachlorophenylazo-3-hydroxy-4-methoxybenzo [v] thiophen-7-yl) -5H-3,4,6 , 7-tetrahydrofuro [4,3,2 Q] [3] benzazocine - the compound is moderately toxic, in terms of the spectrum of action on the central nervous system it has a pronounced antidepressant effect, accompanied by a sedative effect. The proposed compound is active when administered in doses 10 times lower (from LD ₅₀ ) compared with the known antidepressants.

П р и м е р 1. Синтез 10-метокси-5-метил-6-(1' ,1' -диоксидо-2' -метахлорфенилазо-3-гидрокси-4' -метоксибензо[в] тиофен-7' -ил)-5Н-3,4,6,7-тетрагидрофуро[4,3,2,Q][3] бензазоцина (1). PRI me R 1. Synthesis of 10-methoxy-5-methyl-6- (1 ', 1' -dioxo-2 '-methachlorophenylazo-3-hydroxy-4'-methoxybenzo [v] thiophen-7'-yl ) -5H-3,4,6,7-tetrahydrofuro [4,3,2, Q] [3] benzazocine (1).

К раствору 0,44 г (0,001 моль) 10-метокси-6-(4' -метокси-1' ,1' ,3' -триоксо-2 ,3 -дигидробензо[в]тиенил-7' )-5-метил-3,4,6,7 - -тетрагидро-5Н-фуро[4,3,2, Q] [3] бензазоцина в смеси 10 мл пиридина и 10 мл воды при 5^оС прикапывали 20 мл диазониевой соли (из 10,8 мл HCl, 18 мл воды, 1,1 г мета-хлоранилина, 0,6 г NaNO₂). Через 30 мин температуру подняли до комнатной, реакционную массу проэкстрагировали метилен хлоридом, органический слой промывали водой, рассолом, сушили MgSO₄, упаривали в вакууме водоструйного насоса, остаток кристаллизовали из этилацетата. Получили 0,46 г (80%) вещества (1). Т. пл. 205-208^оС. ИК спектр (ν , см^-1): 720, 780, 1025, 1065, 1080, 1120, 1145, 1210, 1265, 1275, 1295, 1339, 1510, 1580, 1600, 1620, 1670, 3520.To a solution of 0.44 g (0.001 mol) of 10-methoxy-6- (4 '-methoxy-1', 1 ', 3' -trioxo-2, 3-dihydrobenzo [v] thienyl-7 ') -5-methyl -3,4,6,7 - tetrahydro-5H-furo [4,3,2, Q] [3] benzazocine in a mixture of 10 ml of pyridine and 10 ml of water at ⁵ ° C was added dropwise 20 ml of a diazonium salt (from 10 8 ml of HCl, 18 ml of water, 1.1 g of meta-chloraniline, 0.6 g of NaNO ₂ ). After 30 minutes, the temperature was raised to room temperature, the reaction mixture was extracted with methylene chloride, the organic layer was washed with water, brine, dried with MgSO ₄ , evaporated in a vacuum of a water-jet pump, and the residue was crystallized from ethyl acetate. Received 0.46 g (80%) of the substance (1). T. pl. 205-208 ^about C. IR spectrum (ν, cm ^-1 ): 720, 780, 1025, 1065, 1080, 1120, 1145, 1210, 1265, 1275, 1295, 1339, 1510, 1580, 1600, 1620, 1670, 3520.

Спектр ПМР (δ , м.д.): 2,45 с (3Н, NMe), 2,85 м (4Н, Н ^4,6,7), 3,50 м (2Н, Н³), 3,94 с (3Н, ОМе), 3,97 с (3Н, ОМе), 6,77 дд (2Н , Н^8,9), 7,05 м (4Н, Ph и 2Н, Н ^5,6), 7,98 с (1Н, Н²).1 H-NMR spectrum (δ, ppm): 2.45 s (3H, NMe), 2.85 m (4H, H ^4.6.7 ), 3.50 m (2H, H ³ ), 3.94 s (3H, OMe), 3.97 s (3H, OMe), 6.77 dd (2H, H ^8.9 ), 7.05 m (4H, Ph and 2H, H ^5.6 ), 7.98 s (1H, H ² ).

Найдено, %: С 59,9; Н 4,8; N 7,5; Сl 6,4; S 5,2. Found,%: C 59.9; H 4.8; N, 7.5; Cl 6.4; S 5.2.

С₂₉Н₂₆ClN₃O₆S.C ₂₉ H ₂₆ ClN ₃ O ₆ S.

Вычислено, %: С 60,0; Н 4,5; N 7,1; Cl 6,1; S 5,5. Calculated,%: C 60.0; H 4.5; N, 7.1; Cl 6.1; S 5.5.

П р и м е р 2. Влияние предлагаемого соединения на ориентировочные реакции изучали на 28 животных при условии внутрибрюшинного введения. Изучаемое вещество вводили в дозах 5,0 мг/кг, активность соединения сравнивали с активностью мелипрамина и амитриптилина, введенных в дозах 10,0 мг/кг. Описываемое соединение не изменяет ориентировочные реакции по горизонтальному тесту по сравнению с контрольной группой, тогда как амитриптилин и мелипрамин увеличивают их. По вертикальному тесту вещество 1 увеличивает ориентировочные реакции до 16,9 за 1 мин, тогда как в контрольной группе количество вертикальных вставаний составило 5,5, т.е. в 3 раза меньше. PRI me R 2. The influence of the proposed compounds on the orientation of the reaction was studied in 28 animals subject to intraperitoneal administration. The studied substance was administered in doses of 5.0 mg / kg, the activity of the compound was compared with the activity of melipramine and amitriptyline administered in doses of 10.0 mg / kg. The described compound does not change the orientational reactions according to the horizontal test compared with the control group, while amitriptyline and melipramine increase them. According to the vertical test, substance 1 increases the approximate reactions to 16.9 in 1 min, while in the control group the number of vertical ups was 5.5, i.e. 3 times less.

П р и м е р 3. Влияние соединения 1 на действие снотворных препаратов изучено на 56 животных. Гексенал или хлоралгидрат вводили внутрибрюшинно в дозах 75,0 или 300 мг/кг соответственно. Изучаемое соединение вводили внутрь в дозе 5,0 мг/кг. Продолжительность хлоралгидратового сна при введении соединения 1 составляет 280 мин, в 3,5 раза больше, чем в контрольной группе. Продолжительность гексеналового сна при введении заявляемого соединения увеличивается в 1,3 раза по сравнению с контрольной группой. PRI me R 3. The effect of compound 1 on the effect of sleeping pills is studied in 56 animals. Hexenal or chloral hydrate was administered intraperitoneally at doses of 75.0 or 300 mg / kg, respectively. The test compound was administered orally at a dose of 5.0 mg / kg. The duration of chloral hydrate sleep with the introduction of compound 1 is 280 minutes, 3.5 times more than in the control group. The duration of hexenal sleep with the introduction of the claimed compounds increases by 1.3 times compared with the control group.

П р и м е р 4. Влияние пpедлагаемого соединения на серотониновые и - дофаминовые рецепторы изучали по изменению продолжительности фенаминовой и апоморфиновой стереотипии. Исследования проводили на 48 животных. Апоморфин вводили в дозе 20 мг/кг, фенамин - в дозе 10 мг/кг подкожно через 1 ч после введения соединения 1 внутрь в дозе 5,0 мг/кг. Изучаемое соединение увеличивает продолжительность фенаминовой и апоморфиновой стереотипии. Время действия апоморфина при введении вещества 1 составляет 65 мин, фенамина - 155 мин, в контрольной группе - 60 мин и 125 мин соответственно. Example 4. The effect of the proposed compound on serotonin and dopamine receptors was studied by changing the duration of the phenamine and apomorphine stereotypes. Studies were performed on 48 animals. Apomorphine was administered at a dose of 20 mg / kg, phenamine at a dose of 10 mg / kg subcutaneously 1 hour after the administration of compound 1 orally at a dose of 5.0 mg / kg. The studied compound increases the duration of phenamine and apomorphine stereotypes. The duration of apomorphine with the introduction of substance 1 is 65 minutes, phenamine - 155 minutes, in the control group - 60 minutes and 125 minutes, respectively.

П р и м е р 5. Влияние предлагаемого соединения на эмоциональный статус оценивали по уровню эмоционального напряжения при захвате животного рукой (по 3 - бальной шкале). Величина эмоционального напряжения при введении соединения в дозе 5,0 мг/кг составила 1,1 балл, в контрольной группе - 0,96 балла. PRI me R 5. The influence of the proposed compounds on the emotional status was evaluated by the level of emotional stress during the capture of the animal by hand (on a 3-point scale). The value of emotional stress with the introduction of the compound at a dose of 5.0 mg / kg was 1.1 points, in the control group - 0.96 points.

П р и м е р 6. Влияние изучаемого соединения на агрессивность животных проводили методом провокации - электроболевого раздражения при пропускании импульсного электрического тока через электродный пол камеры с животными (по 2) (5). В качестве ответа учитывали первые признаки реакции животных на раздражение. При введении соединения 1 агрессивность животных наступала при напряжении 81 В, тогда как в контрольной группе эта величина составляет 57 В. PRI me R 6. The influence of the studied compounds on the aggressiveness of animals was carried out by the method of provocation - electric pain stimulation by passing a pulsed electric current through the electrode floor of the chamber with animals (2) (5). As an answer, the first signs of animal reaction to irritation were taken into account. With the introduction of compound 1, the aggressiveness of the animals occurred at a voltage of 81 V, while in the control group this value was 57 V.

П р и м е р 7. Влияние заявляемого соединения на иммобилизацию животных изучали по тесту "подвешивание за хвост", по методике (6). При введении вещества в дозе 5,0 мг/кг соединение практически не изменяет время иммобилизации (190 мин - соединение (1) - 192 мин - контроль). PRI me R 7. The influence of the claimed compounds on the immobilization of animals was studied by the test "hanging by the tail", according to the method (6). With the introduction of a substance in a dose of 5.0 mg / kg, the compound practically does not change the immobilization time (190 min - compound (1) - 192 min - control).

Claims

10-Methoxy-5-methyl-6- (1 ', 1'-dioxo-2'-methachlorophenylazo-3'-hydroxy-4'-methoxybenzo (b) thiophen-7-yl) -5H- 3,4,6 7-tetrahydrofuro [4.3.2-Q] (3) benzazocine of the formula

possessing antidepressant action.