NL8005102A - Een n4-acylcytosine arabinoside als actieve component bevattend geneesmiddelpreparaat. - Google Patents

Description

jfc>\ ·— Λ ί> é

Uw. 9^0 k

Een N -acylcytosine arabmoside als actieve component bevattend geneesmiddelpreparaat.

De uitvinding heeft "betrekking op een geneesmiddelpreparaat dat k als actieve component een U -acylcytosine arahmoside bevat dat als middel ter bestrijding van kanker bruikbaar is.

Zoals beschreven in het .Amerikaanse octrooischrift 3.991 .0U5 is een 5 U^-acylcytosine een geschikt anti-kankermiddel dat bijzonder effektief is tegen muizen leukemie en dat bestendig is tegen inactivering door deaminase.

h

Wanneer echter een N -acylcytosine arabmoside als zodanig bij kamertemperatuur of onder strengere omstandigheden wordt bewaard gaat 10 het ontleden onder vorming van het gedeacyleerde produkt' dat geen therapeutisch effekt meer heeft. Bij de bereiding van orale medicijnen die een U -acylcytosine arabmoside bevatten is het derhalve noodzakelijk de ont-ledingsreactie te voorkomen.

Anti-oxydantia, pH-regelaars, verdunningsmiddelen enz. die gewcon- 15 lijk worden toegepast ter verbetering van chemische stabiliteit zijn niet k geschikt gebleken ter voorkoming van de ontleding van U -acylcytosine arabinoside.

Er bestaat derhalve behoefte aan een geneesmiddelpreparaat dat een .1* ... ....

li -acylcytosine arabmoside met een uitstekende langdurige stabiliteit 20 bevat.

. ij·

Er is nu gevonden dat het mogelijk is een N -acylcytosine arabmo-se te stabiliseren en geschikt te maken voor praktisch gebruik door dit met ten minste een alifatisch zuurmonoglyceride met een hydrofobe lange alifatische zuurgroep en een niet-ionogeen oppervlakte-actief middel met 25 een hydrofiele polyoxyethyleengroep als zijketen, samen te stellenwaarbij een geneesmiddelpreparaat als actieve component een aanmerkelijk ge-h . .

stabiliseerd I-i -acylcytosine arabmoside kan worden verkregen.

De uitvinding voorziet derhalve in een geneesmiddelpreparaat dat ij . . .

100 gew.delen U -acylcytosine arabmoside en 10-100 gew.delen van een 30 alifatisch zuurmonoglyceride en/of 5-500 gew.delen van een niet-ionogeen 8005102 -2- oppervlakte-actief middel met een polyaxyethyleengioep als zijketen omvat.

Door het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel met een hydrofie-

Ie polyoxyethyleengroep als zijketen te mengen met het N -acylcytosme 5 arabinoside wordt dit laatste aanmerkelijk gestabiliseerd; zelfs 30 dagen na het begin van een opslagproef bij 50°C wordt bijna geen ontleding van H^-acylcytosine arabinoside waargenomen. Volgens de uitvinding wordt het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel in een hoeveelheid van 5-500 gew.

1; delen, bij voorkeur 10-200 gew.delen, per 100 gew.delen van het N -acyl-10 cytosine arabinoside toegevoegd. In kleinere hoeveelheden dan 5 gew.delen . wordt het N^-acylcytosine arabinoside niet gestabiliseerd. Zijn daarentegen de hoeveelheden groter dan 500 gew.delen dan gaan de poedereigenschappen die vereist zijn voor de bereiding van praktisch bruikbaar orale medicijnen verloren, zelfs bij gebruik van excipiënten.

15 Wanneer het alifatisehe zuurmonoglyceride met hydrofobe lange ali- k ...

fatische zuurgroep wordt toegevoegd wordt het N -acylcytosme arabinoside opvallend gestabiliseerd; zelfs 90 dagen na het begin van een opélag- .. o . · k . .

proef bij 50 C wordt1 bijna geen ontleding van het N -acylcytosme arabinoside waargenomen. Door slechts kleine hoeveelheden van het alifatisehe 20 zuurmonoglyceride toe te voegen kan geen stabilisatie-effekt warden verkregen. Wanneer men grotere hoeveelheden van het monoglyceride toevoegt verkrijgt men geen verbetering van het stabilisatie-effekt; dergelijke hoeveelheden zijn aldus uit economisch oogpunt niet wenselijk. Het ali- fatische zuurmonoglyceride wordt derhalve bij voorkeur toegepast in een . k 25 hoeveelheid van 10-100 gew.delen per 100 gew.delen van het H -acylcyto- sine arabinoside.

Dit alifatisehe zuurmonoglyceride is bijzonder effektief wat belt· . .

treft het stabiliseren van Ν' -acylcytosme arabinoside maar het vermindert enigszins het farmaceutische effekt van het betreffende middel.

30 Ir is echter gevonden dat dit nadeel kan worden weggenomen door zowel het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel'als het alifatisehe zuurmonoglyceride toe te voegen. Aldus heeft het bijzondere voorkeur zowel het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel als het alifatisehe zuurmonoglyceride toe te voegen, waardoor een uitstekende stabiliteit kan 35 worden gehandhaafd zonder vermindering van het farmaceutische effekt, terwijl tevens de hoeveelheden van het oppervlakte-actieve middel en de monoglycerideverbinding kunnen worden verlaagd. Wanneer een dergelijke 8005102 wxnirwni'Tnmi—^wm ,, ·,. ., ,., ............

* * -3- geneesmiddelpreparaat gedurende 90 dagen bij 5Ö°C wordt bewaard vindt 4 bijna geen ontleding van bet N -acylcytosme arabxnoside of verlaging van bet farmaceutische effekt plaats. Het beeft daarbij de voorkeur 50-50 gew.delen van bet alifatiscbe zuurmonoglyceride en 5-100 gew.delen 5 van hetniet-ionogene oppervlakte-actieve middel te mengen met 100 gew.

4 delen van bet N -acylcytosine arabmoside.

Het alifatiscbe zuurmonoglyceride dat in de uitvinding wordt toegepast is algeaeen bruikbaar als een emulgeermiddel voor voedingsmiddelen of als een zalfbasis voor kosmetika of medicijnen. Steeds is bet alifati-10 scbe zuurmonoglyceride tot dusver toegepast met bet doel een emulsie te stabiliseren; bet is nog niet eerder toegepast met bet doel een farma-ceutiscb.-actieve component cbemiscb te stabiliseren.

Het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel met een polyaxyethy-ieengroep als zijketen wordt algemeen toegepast als oplosbaarmakend mid-15 del, emulgeermiddel, suspendeermiddel..en dergelijke. Het was echter niet bekend dat bet niet-ionogene oppervlakte-actieve middel een stabiliserende • 4 werking op H -acylcytosme arabmoside beeft: d.w.z. dat bet de vrijma- 4 ...

kmg en overdracht van de acylgroepe van het H -acylcytosme arabmoside remt.

20 Hoewel anionisehe oppervlakte-actieve middelen, zoals natriumdode- cylsulfaat, een stabilisatie-effekt vertonen is dit in de praktijk echter onvoldoende. Aangezien in bet algemeen wordt aangenomen dat water deelneemt aan de vrijmaking en de overdrachtsreactie van de acylgroep, zijn dragers met lage watergehaltes en toevoegsels met hygroscopische en voeht-25 bindende eigenschappen zoals mannitol, fijne kristallijne cellulose, anhydriscb kiezelzuur, metakiezelzuurmagnesiumaluminaat, synthetisch aluminiumsilicaat enz. onderzocht. Er is echter gevonden dat deze geen positief stabilisatie-eff ekt op bet H -acylcytosine arabmoside hebben.

Aldus is bet stabilisatie-effekt van bet alifatische zuuimonoglyce-30 ride en bet niet-ionogene oppervlakte-actieve middel dat een polyoxyethy- leengroep als zijketen bevat op zich zelf als bijzonder te beschouwen.

% H -acylcytosine arabinosiden die in de uitvinding kunnen worden toegepast als actieve component omvatten verbindingen met een alifatische , 4 4 acylgroep van 3-24 koolstofatomen op de ïï -plaats, zoals N -propionyl- . 4 . . 4 35 cytosme arabmoside, H -butyrylcytosme arabmoside, N -valerylcytosme . 4 . . 4 .

arabmoside, H -caproylcytosme arabmoside, H -caprylcytosme arabmo- 4 4 side, H -heptanoylcytosme arabmoside, N -caprylylcytosme arabmoside, 8005102 -4- .....

1* 1* k !I -lauroylcytosine arabxnosxde, If -myrxstoylcytosxne arabxnosxde, E -pen- U . k tadecanoylcytosxne arabxnosxde, B -palmxtoylcytosxne arabxnosxde, B— k margaroylcytosine arabinoside, II -stearoylcytosine arabinoside, B -nona- I4, 1|.

deeanoylcytosine arabinoside, N -arachidoylcytosine arabinoside, N -henè- k 1).

5 icosanoylcytosine arabinoside, E -behenoylcytosine arabinoside, E -trxco- k 4 sanoylcytosine arabinoside, B -lxgnoceroylcytosxne arabxnosxde, E -pal- lj, 1|. , mitooleylcytosine arabinoside, E -oleoylcytosine arabinoside, E -elax-<doyl- it- . h .

cytosine arabxnosxde, E -vaccenoylcytosxne arabxnosxde, E -linooleyl- k 1+ cytosine arabinoside, E -linoleylcytosine arabinoside, E -rachidonoyl-10 cytosine arabinoside, etc.

In de uitvinding bruikbare alifatiscbe zuurmonoglyeeriden zijn afgeleid van een bog er alifatiscb zuur met 12-18 koolstofatomen en glycerol, zoals stearinezuurmonoglyceride, pabnitinezuurmonoglyceride, myristinezuur-monoglyceride, laurinezuurmonoglyceride enz. Deze monoglyeeriden kunnen 15 alleen of in combinatie met elkaar worden toegepast. Voorbeelden van niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen met een polyoxyethyleengroep als zijketen of ketens die in de uitvinding kunnen warden toegepast omvatten polyoxyetbyleen alifatische zuuresters (bij voorkeur worden die met gemiddeld 20-100 molen oxyetbyleeneenheden en met de meeste voorkeur steara-20 ten met ganiddeld 20-55 mol axyethyleeneenheden toegevoegd, polyaxyethy-leen ricinus-olie of gehydrogeneerde ricinus-olie (in beide gevallen worden in bet bijzonder die met gemiddeld 20-100 molen axyethyleeneenheden toegevoegd, polyaxyetbyleenglycerol alifatische zuuresters of polyaxyethy-leenpropyleenglyeol alifatische zuuresters (bijzondere voorkeur hebben 25 monostearaten of oleaten met gemiddeld 10-60 molen oxyetbyleeneenheden), polyoxyethyleenlanoline of bijenwasderivaten (in het bijzonder de voorkeur hebben die met gemiddeld 30-100 molen axyethyleeneenheden), polyaxy-ethyleensorbitan alifatische zuuresters en polyaxyethyleensorbitol alifa-tische zuuresters, polyoxyethyleenalkylethers (bijzondere voorkeur hebben 30 die met gemiddeld 20-60 molen axyethyleeneenheden) polyoxyetbyleen alkyl-fenylethers (bijzondere voorkeur hebben die met gemiddeld 10-60 molen oxyethyleeneenheden), polyoxyethyleenpolyoxypropeenalkylethers (bijzondere voorkeur hebben die met gemiddeld 20-60 molen axyethyleeneenheden plus oxypropyleenheden), polyoxyethyleen.polyaxypropyleencondensaten 35 (bijzondere voorkeur hebben die met gemiddelde moleeuulgewichten van 2000-12.000 die 30-90 gev.% oxyethyleeneenheden bevatten) enz. Deze niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen kunnen alleen of in combinatie met 8005102 P * " -5- elkaar worden toegepast.

Van deze verbindingen hebben polyoxyethyleen alifatische zuur-esters, polyoxyethyleenricinusolie, polyaxyethyleen gehydrogeneerde ricinusolie, polyoxyethyleenglycerol alifatische zuuresters, polyoxyethy-5 leenpropyleenglycol alifatische zuuresters, polyoxyethyleenlanoline, polyaxyethyleen bijenwas, polyaxyethyleensorbitan alifatische zuuresters en polyoxyethyleensorbitol alifatische zuuresters bijzondere voorkeur aangezien zij in betrekkelijk kleine hoeveelheden een groot stabilisatie-effekt geven.

10 De meeste voorkeur hebben polyoxyethyleen alifatische zuuresters, polyoxyethyleenricinusolie, polyoxyethyleen gehydrogeneerde ricinusolie, polyoxyethyleenglycerol alifatische zuuresters en polyoxyethyleenpropy- leenglycol alifatische zuuresters. Bij toepassing in combinatie met de alifatische zuurmonoglyceriden geven zij goede resultaten.

15 Wanneer het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel alleen of 1* ....

afzonderlijk wordt gemengd met een ΪΓ -aeylcyfcosme arabmoside is de toe te passen aanvaardbare maximale hoeveelheid van dit middel gewoonlijk 50 gew.delen per 100 gew.delen ΙΓ -aeylcytosine arabinoside teneinde de fysische eigenschappen daarvan als een poeder te handhaven. Wanneer het 20 oppervlakte-actieve middel wordt taegepast in hoeveelheden groter dan * 50 gew.delen is het nodig dat verdunningsmiddelen met een laag waterge-halte, bij voorbeeld mannitol en toevoegsels die tevoren zijn gedehydra-teerd en gedroogd, bij voorbeeld fijn.kristallijn cellulose, anhydrisch kiezelzuur, metakiezelzuuimagnesiumaluminaat, synthetisch aluminiumsili-25 caat, zetmeel, hydroxypropylzetmeel enz. alleen of in combinatie met elkaar aan de verkregen olie-achtige of wasachtige samenstelling van het U . . . . .

N -aeylcytosine arabmoside en het oppervlakte-actieve middel worden toegevoegd, of dat deze toevoegsels van te voren warden toegevoegd aan het II -aeylcytosine arabmoside waarna het oppervlakte-actieve middel met 30 het verkregen mengsel wordt gemengd.

Wanneer een verdere verbetering van de bevochtigingseigenschappen en stabiliteit van het geneesmiddelpreparaat van de uitvinding vereist is kunnen anionische oppervlakte-actieve middelen, die gewoonlijk in medicijnen worden gebruikt, aan het preparaat worden toegevoegd. Aangezien 35 deze anionische oppervlakte-actieve middelen neveneffekten geven zoals bij voorbeeld irritatie van het maagdarmkanaal, is het gewenst dat de hoeveelheid wordt ingesteld beneden 50 gew.delen per 100 gew.delen “8005102 .............. -6- lf . .

N -aeyleytosme arabmoside.

Geschikte voorbeelden van dergelijke anionische oppervlakte-actie- ve middelen anvatten natriumlaurylsulfaat, natriumdeoxycholaat, natrium- dioctylsulfosuccinaat en de overeenkcmstige kaliumzouten daarvan. Het ver- 5 mogen van de ingrediënten ter bereiding van de geneesmiddelpreparaten van de uitvinding kan volgens bekende technieken worden uitgevoerd: bij voorbeeld volgens een natte methode waarbij het niet-ionogene oppervlakte- actieve middel en/of het alifatische zuurmonoglyceride worden opgelost in een laag-kokend oplosmiddel, zoals een alcohol, ester, keton, ether 10 en dergelijke, zo nodig onder verhitting, waarna de verkregen oplossing U . .

wordt toegevoegd aan ïï -aeyleytosme arabmoside of een mengsel daarvan met een verdunningsmiddel, waarna dit wordt geroeid en gekneed of opgelost, het oplosmiddel vervolgens verwijderd en de zo verkregen vaste stof verpulverd en gezeegd; een droge methode waarbij het niet-ionogene opper- 15 vlakte-actieve middel en/of het alifatische zuurmonoglyceride, die van te h voren worden verpulverd, worden toegevoegd aan N -aeyleytosme arabmoside of een mengsel daarvan met een verdunningsmiddel en zo nodig een glijmiddel, waarna het mengsel onder druk worden geroerd en verpulverd door een maalwerktuig, zoals een kogelmolen, een vibratiekogelmolen, een 20 penmolen, een verstuiver, een straalmenger, een vijzel enz. Verder kunnen deze methoden in combinatie worden toegepast.

Teneinde de praktische bruikbaarheid voor orale preparaten te vergroten kan een excipient, een binder, een desintegratiemiddel, een bekle-dingsmiddel, een dispersiemiddel, een verbeterend middel, een stabilisa-25 tor, een bevochtigingsmiddel, een glijmiddel, een kleurmiddel, een conserveermiddel, een smaakstof enz. aan het geneesmiddelpreparaat van de uitvinding worden toegevoegd, waarna het verkregen mengsel wordt gevormd tot tabletten, capsules, poeders, korrels, pillen, trocheën enz. Tevens kan door toevoeging van een basis met geneesmiddelpreparaat geschikt worden 30 gemaakt als uitwendig toe te dienen preparaat, zoals een zalf, zetpil enz.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding in meer bijzonderheden.

De stabiliteit van het geneesmiddelpreparaat afhankelijk van de 35 tijd werd als volgt gemeten: het geneesmiddelpreparaat liet men gedurende een voorafbepaalde tijds- . . . o U ...

periode bij 50 C staan, waarna het restgehalte N -aeyleytosme arabmoside 5005102 wt'~ '—— * * -7- werd gemeten door hoge capaciteitsvloeistofchromatografie, waarbij de stabiliteit van het geneesmiddelpreparaat wordt aangegeven in termen van 4 het restgehalte (gew.jS) van de actieve component (N -acylcytosine arabinoside) .

5 Voorbeeld I

3 g polyoxyethyleen (Ho) monostearaat [het cijfer tussen haakjes geeft het gemiddelde aantal molen oxyethyleeneenheden aan; volgende cijfers hebben dezelfde betekenissen] (MYS-40 van ïïikko Chemicals Co., Ltd.) werd onder verhitting opgelost in 20 ml ethanol. De zo verkregen oplos- 1* ...

10 sing werd toegevoegd aan 10 g. II -stearoylcytosme arabinoside, waarna het mengsel goed werd geroerd en gekneed in een vijzel en daarna onder vacuum gedroogd. De aldus verkregen vaste stof werd door een zeef met afmetingen van 0,250 mm geperst.

Voorbeeld II

15 Een mengsel van 1 g polyoxyethyleen (60) geharde ricinusolie (HCO-60, van Hikko. Chemical Co., Ltd.) en.1 g polyoxyethyleen (UO) monostearaat (MUS-lo) werden onder verhitting ougelost in 20 ml ethanol. De k aldus verkregen oplossing werd toegevoegd aan 10 g U -palmitoylcytosine arabinoside waarna hettnengsel goed werd geroerd en gekneed in een vijzel 20 en daarna onder vacuum gedroogd. De aldus verkregen vaste stof werd geperst door een zeef met openingen van 0,59 mm. Een mengsel van 5 g mannitol en 3 g gedroogd anhydrisch kiezelzuur werd daarna toegevoegd, waarna de componenten gedurende een uur werden gemengd en verpulverd in een kogelmolen.

25 Voorbeeld III

2 g polyoxyethyleen (Uo) monostearaat (MTS-lO) die grof waren verpulverd bij lage temperaturen en die door een zeef met openingen van

Ij.

0,250 mm waren geperst werden toegevoegd aan 10 g H -behenoyleytosme arabinoside, waarna de ccmponenten gedurende 30 min werden gemengd en 30 verpulverd in een vibratiekog elmolen.

Voorbeeld IV

10 g polyoxyethyleen (βθ) gehydrogeneerde ricinusolie (HCO-60) werden onder verhitting opgelost in 100 ml ethanol. De aldus verkregen oplossing werd toegevoegd aan een mengsel van 10 g N -myristoylcytosme 35 arabinoside en bo g mannitol, waarna de componenten grondig werden geroerd en gekneed in een vijzel en daarna onder vacuum gedroogd. De aldus verkregen vaste stof werd door een zeef met openingen van 0,59 mm geperst 8005102 ................................. -8- ' ' en gedurende een uur verpulverd in een kogelmolen.

- Voorbeeld V

5 g polyoxyethyleen (1(0) monostearaat (MYS-Uq) werd onder verhitting opgelost in 50 ml ether. De aldus verkregen oplossing werd toege-

Ij, 5 voegd aan 10 g N pentadecanoylcytosine arabxnosxde, waarna de componenten werden geroerd en gekneed in een vijzel en men het mengsel gedurende de nacht hij kamertemperatuur liet staan. Aan dit kleverige mengsel waarin een kleine hoeveelheid oplosmiddel achterbleef werd 10 g kiezelzuur-anhydride toegevoegd, en de componenten werden gemengd en verpulverd 10 tot het verkregen mengsel poedervormig werd, waarna het onder vacuum-werd -gedroogd. De aldus verkregen vaste stof werd door een zeef met openingen van 0,25 mm geperst.

De aldus volgens voorbeelden I-V verkregen poeders werden onder- . . . .. o worpen aan een stabxlitextsopslagproef bxj een temperatuur van 50 C en 15 een tijdsperiode van 30 dagen, waarna het restgedeelte van de actieve component werd ganeten. Ter vergelijking werden de actieve componenten als toegepast in voorbeelden I-V als zodanig op dezelfde wijze beproefd.

De resultaten worden aangegeven in tabel A.

TABEL A

20 Resthoeveelheid actieve

Monster_component (%)

Voorbeeld I 99»7

Voorbeeld II 99,0

Voorbeeld III 100,2

Voorbeeld IV 99,3 25 Voorbeeld V 99,6 k ...

ïï -stearolycytosxne arabxsonxde 92,5 1(- ...

N -palmytolylcytosxne arabmoside 92,2 ll N -behenoylcytosine arabinoside 93,0 k . . . .

ΪΓ -myrxstoylcytosxne arabxnosxde 90,3 30 1Γ-pentadecanoylcytosine arabinoside 91,8

Voorbeelden VI-XXII

De procedure van voorbeelden II, III, IV of V werd herhaald, met ... h . . .

gewxjzxgde N -acyleytosxne arabxnosxde en toevoegsels. De aldus verkregen vaste stof werd bij 50°C gedurende 30 dagen opgeslagen en het restgedeel-35 te van deactieve component gemeten. De resultaten worden aangegeven in tabel B. Alle verhoudingen zijn in gewicht.

8005102

* V

-P -.9.

S3 * φ •H Ö

CD O

3 I

Φ o <do m i> Q - W Ό vo Φ Φ * ·. T. Τ» 0 > CT\ ^ o CO * +3 ‘H CT\

CQ -P Φ o Pi csJ

1 « S H 3 3

SPo 53.8 ®fiï ofjS H

SjfS S®g yffl| S'-'S g-ri£ .533

l>MS aag^ §^§3 gdg> ®h§:> HoS

NWi>H NCÖ!>ih N CÖ > H ® H OH

, « « >H

g ^ A % r~ O ^ * *H S3 ^ ° 1- ro Φ -H ^ I , , ®H.hS_i ® ® 0 ®

, j J jjao O ‘göo o Ïflg *3 H

8,8¾ I 3 g>*3* S s öSS I 2¾^ i P'^hh § o-%3h § a a _2 2 §^;Ηι:0®2ίΗ·Ηα3φί0 5Η·Η0φ§ a d+3> S u^h+so 9 >clii-iso g 'vjihf o a 3

ί“Ί Q

W I

ο ιλ m tr\ Η Λ « - - ^

^ ° ο ο o eg I

φ Φ·Η I I 'Φ ^ τ~ o

►>rö , O H| II ShIO

p si i is j, $8 tw ,sra * A5 cstu 3~§5 fg,d§ ^8¾s £H CÖ Φ Φ00 ¢0¾) ΦΗΦ^^ 1?>>θ3

H ‘H^-> >s<D*HhT“ ·Η *P ^Οφ >,θφ$^ ®HOH

>-p tt· X φ k ¢3 i X-—· a c3 p—Jj*rj x piH ω·$ bS,Hri ®C0<P >ï>)üf ό ^floH i^flpi^pq §>rt o-pco O, O Η Φ K’sO·'-' ΗΦΛ Η Φ O a pq ΗΦΗΦνο rtm-P β-ΡΗ OEH ΟΦΗΟΟ ΟΦΦφ Ο Φ Sh Φ Pj Ο Φ >s «3 0®ΐ ρ,φ^)§^ &H P^C- Ρ-Η^Φ^ a o ,£} i)C _ _ _ UÏ r- 1- *- *“ Φ -H , I i ! s US II H§ •3 i 1-° £§ is ® m H „ § S OU 01 -Η φ a a

o ® >> 2 Od d 3 ocu-d c3 H

+3 'ö p *a· ° ® .H o o *h ω d 5¾ ·« «® -§S® '3£g 8® hq SSS n-3 §SS a&§ ftfl S 2d §0® So® ΛΗ.2 -°ïï,s 1¾ 13¾ J?SS V&s V33 -¾.¾ %.&§ ^i&a (B&·^ Böa

J *2 I—I M

Pi H i_j ps Ο Φ H b μ H >3 Ο Φ »> ^ >P Λ -ΙΟΙ CD Η © CD CD Η += ί> += d t~* vo vo tn vo φ Ü (U « ·> ·» ·> ·* onifl co oo cn cn cn Λ oiS.cn cn cn en en += Η π ©Hg Φ 25 o m '

(¾ cl Cl 01 CD

nö Η Η i> H

Η Η H d I H 03 I >

I CD CD CD 01 d & H

d h φ d © φ d © ® d φ φο φο φ © ο Η Η Π Η Η Π ϋ'ΗΡ Η Ο Η Η Ο Η

S tsDrSZj qn H d H d Η ί> H Η > H

ftö-P H CD O H CD O H CD O H _, © Η ® Φ·ΗΦ φ Η O φ Η O Φ Η O ί> Φ η Φ © d ©

{> Jsi g « CÖ ί> !> N d > r» N d ί> H NriP N Η H

0 ΙΛ ΙΛ 1Λ Π b£ ·* » »

f| C\l r CM i— r-O CM O CM O

φ -H if ί> H Ö I d CD Η I d H 34 d © Φ H d d Φ £5 13 INÖS ·ηφ ·ο Φ

CQ H §3 rl fj,ij3 γΙΌΦ«|3 Η τΙΗ® H tIHID

t£ O Η N O dj O N O . 0Ή CÖ H O H d O 0 4 0 0

ΦΦ +5 d H += OH += ,Χ S d +3 -P H -P -P H

34 O H SflH Φ H tuQ-r4 Φ H tlO -H Ö0023 ·Η

CD> p O >, t3 ö O 4 N Ö OH S d O E rl d OtQH

>ö ai d on© d o>d φ ri o d 3 3 ri ο·ηη d o η h do ra d Η H 3 14 >,H CÖ d d d H CÖ d d Φ d d d Φ d+= S H cö^j S ΗΠ.Χ S H+= n en a η m o a h ,*1 o d 0 tn in in £ lï ·*·»·> PQ d d i- . T- o o o c*

Φ H O

ί> H | Φ , CM

Η O Ή I I

H fla Ö H d-HO

(D * d I Ι^φφ ΦΟ ©do w © H d I Ο Φ d 01 Olid fit ch id o-p ιοφοοΗΉ Hoq H © w

ΦΟ H +5 CÖ >,©H_l >sd £,3 ïj'jH

d += -p >3·η cö rfl odrdo-p π d -0¾° M CQ Η Π © O CD +3 Ü aj^r, += H ^ += CÖ ·Η c_( h +=dd © o d © φ >, cö in ΦΟίχί © Π Η Η Φ Φ Ο 3 >ι<Μ Ο 5 >,Η d τ- >ρ·Η EH jg» 01 Ο > ί> bscnd'-' Hw a += χ tfl d ι x d o x so

d Φ X Hr O d—' O ©CQ O H- O CD

©H iV-> O | >sd 3 J>y^+=Ü >^l *7^ 3 ft+= HO ild ΗΦ-Ρ+3 Hin©S HOO Hod

PjO O CM O 03 O Φ ‘H CÖ Or 0& O H* O O CM Η

o cö fliw' Pil—I fi CÖ Pi'—' dw P-I·—O

3 o fi te tid r T- T- r- r- Φ -H i> >d

[ I I Φ I

O HO d I Φ o Φ

Φ ld >sd -Η OH +=H

d Η -rl O ·Η CD += -Η 1>5·Η •H ^fi Φ fi O >,01 O 03 οι o cö H cö += oo Hg o©dd od >,Φ Hd >, d

+=Γξ$ φ CÖ ocö OH >,·Η O *H

>5·Η 'o -P HH OH dH

ΟΦΟΦ ·ΗΦ >,CD Hcö ©CÖ

Hodd Sd og Hd gd >jd qoh hh ©d 3d od 0 Η H CO CÖ 03 H H H ra «aJH ΗΟΦ Pi O Φ OH ΦΦ >© ld | += H | += H ld ld IÖ

H- d H- >,*H H- fvri H* d Η- Η Η- H

Sd fe O CD S O 03 1¾ CÖ SCQ S 03

1 H

dH H

O Φ Η H > W S H R ft 80 ΰ 510 1 : '...... -11- i ® H i>

OJ ,H 4= ΓΟ CM CM

j>4Jd ·* *· ·» ·* <d o a) <T\ O σ ocöri^cri ο σι σ Λ o -ρ <ö pi ®η g φ φ ° ’ ^ 3 3 3 η ι φ φ 513 . φ . 5) L γη φ d φ φ d φ φ S φ © d φ Φ Φ Ο <d' ·Η <Φ Ό *ri r© 'ÖtIiQ JÖ Ή ,Ο 003η Η d Η d •Pd Η d d d -Ρ Η Φ Ο ΗΦΟΗΗΦΟ Η ® © Φ·ΗΦ Ο Η Ο Η Φ Η Ο Η (DijO > 2 Cj £ s» t>4s|S Ν cd >Η Ν Cd >Η Ν Cd ί> Η Ν Cd ί> i> ο ΙΛ 3 it ·*

tJ ö t- I CM O

Φ H

i> Ό pj 3 d r dn ® η φ | 1 g-P Φ Π Η Η·ΗΗΦ ΦΦ d 3 Η H ® ttf3 O O <H aj o g -ri d ·η d H Cd ο

43 -μ -Ρ Η ,¾ d Φ fl -PH

So Η H^)©d^5d©-Hi5fl©d

mj> d p} d O ΦΗ Orl N ö S O ®H

rrt φ d φ d O Η H O Cfl rl S) Ö O'HH

dO 3 Φ Cd d d Φ dCd©CdHdd© 3 -p g hQ grd^o H-pagcd-d^o- £ ro ro LT\ o· ·* * ·* Λ t«C O ' O O «“ d d

Φ H

<rd ' - ca cp Ή I cm * died d d d 7

H Φ d Φ^ Φ I Φ Φ I

φ Φ-P O Φ cd'-*' Φ Φ Μ ΦΗ-& o Ch Η Φ Φ Ή Η Φ tr\ HdEH H O Ph Φ o >sH O I >S-P CT\ (¾ d O fej-P o ,ο -P-P ,d 1¾ d CO ΛΦΙ ΛΗΜΦ jq-H'w' y to -p Sog -p o co -P o ι -ρ ,p cd Ί3 φ o ÖP4 Φ d Φ·ΗΟ © d © ΗΦ >sd E-t ï^qS j>jdO h>o g E-i 1> !> w PHw K gw H W Η © g d φ o o o o 95 φ -H [>y-vü-p jy'-P iy' φ iy·' φ

Pj+3 HO >jd HlfNCd Η O Ή ΗΟ'Π piO o^rl CÖ OlTNCd ΟΦ Η Ο CM ·Η Ο cd Pw d P-w d pwo pwr^ d o t Λ & dd <- ^

Φ H ï> H

ι ι g o o d

•p φ ld -H

φ I >jH Η Η Φ a >3 O -H ^rP o

H O Η Φ O cd -P

Φ H r*»0 dd >s 0 φ >» Od o cd ΟΦ

-prd φ d -H fö H "O

>3·Η Η φ P ·Η Φ rvH ' οω o Hed iïd o φ HO O od O-rl do s>,ddo deddep Pd

OH H d *H dl d H

<ιίρ3 HH ΗΦ d O O O rP

1 cd I Φ Id I +3 -d I Cd rj- d ^ o 'H Ί* 1=¾ *H 't, h

Sed S-p !^φ &οφ Sed

I Η H

d Η Η H

O Φ Η Η H W

Ο Φ ï> > > H

t> P ><! X Η X

ιω -12- H > <D 0 0) *H -P _ >+> 3 in cm O *

CD O <D ·* ·* ** rN

o 0 Pi CA CD 0¾ EH

Λ O ¢£. <Ts cn CTi O

43 <0 ο ΚΩ

cq-h a I

000 o

pri jq o ca co cn O

Η H d ^ 0 I 0 1 0 I > 10) 3 > 3 > 3 H tT\

3 φ 0 o 0)0 0)0 IA

0030 ^ o<d OOfd ΌοΌ I

5 5*0,3 cH>H 3-( > H cH>H w 3 3+3 HO) H . 0) H O) >j ο h © · 0 3 ο © 3 © © 3 © g i> M Si N -rl ΝΉΡ N -H & I o d <-o

ο LA LA A LA I

^ r] » λ CO

^ T- r-O *" O S

0 ·Η HH · >•0 II . & 'Ö 3 3 Ή 3+3

sail 1-3 HH ·>"3 » H

H >s 0 3 Η I 0 ·Η 0Ή O

0 jq ·Η ·πΗ 0 3 0 ήΗ 0 CM *« 03 3 γΜ ΉΗ ID Η >3,3 Η ΉΗ J! I · fcic 3 3 +Η 0 Ο 0 030 Ο <Η 0 Ο Ο Ο 0)0) rt a 43 Η +3 03 a +3 +3 Η ϋ Ο

$4 Ο 1)0 Ο 0 5(0 0 3 Η IsQ-H 3 Η ίϊΟ 0 3 W

0 > Ο 03 Ν Ο 02 Η 3 0-PH-PÖ Ο ΕΗ 03 Η 0 ΟΉΗ Ο Ή Η d 00)33 3 Ο Ή Η «Η do 330)330) 0 3 ,3 ·Η 0 0 330) Μ 0 3-Ρ rör^tgr^^o g Ό+3 a 3 3 <3^0 EH ©

O *H

1 a 3 10 · Ο ο Λ rj t)£ O Ü ·

tl fl T- CM CM M

0 ·Η ·* © . ·

!> Ό ^ ^ M

pq L Λ

j Η Ή O

*3 3H 33

H w 0 0)'>5 0 Φ SO

0 0 0 3^ 0 Λ · 3 O .

Φ Ή H 3 H 0 Ο H-P IACÖW3

0 Ο >3-H O >3 0 > . H

,Ο +3-P flH ΛΗ I Η Η I © H

Μ ® -P Q -P >iPn -P^ Θ ” -¾ oj 0 03 of ο ο 3 Wia3· H 0 Ai CM © ··

EH !> i> MHO MO MdA LO O

3 0 Ο <Ά 03 OHCM ·* M C3

0 *H >r-' f >3^ © Pv~^ I O ffl H

3.+3 HOSï HOfl HtAH ^ -S ® 3.0 OrOEH ΟΉ+3 O CM ffl I ·» 0 0

O 0 3*^v_, Pm-* 0 3.—^ O O 0 H

O ."A <! +3 1 K I . < 3 Ph 3 o - o 0 o xjfctCi- T- T- O > 0 3 3 cy * w 0 ·Η I O ** t> rrj 0 0 Ο Ή CO 3 3 3 © 0 1^3 Η -H 3 g ^ !> ω ra ' Η EH EH 3 0 Ο O © **

d+> +3 O mmOO

•H >3 >3 -p in LA -H CO

rao o >3 Ο 0 Η H Q I T— p 3 xarjjbL j>3 Η MI30 >3‘H H H >3 P S 2 ®

O0>3 >3 O gPPHS

Ho h. 3 3 Eh O Ph Eh >3 3 34 3. 3 Ο ·Η 0 0 0 t <aj ,Q Ο Ο H ·· 10 1 I I » H- 3 Η· Ή H· 3

0 525 1¾ a H

1 >0 ^

3 Η HO

ο ο η h a o o W X X P.

> Π JxJ x >=f o 8005102 *· * -13-

Voorbeeld XXIII

Polyaxyethyleen (Uo) monostearaat (MTS-40), (van Hikko Chem. Co.,

Ltd.) werd toegevoegd ηάπ 100 ml ethanol in de hoeveelheden als weergegeven in tabel C en onder verhitting opgelost. De aldus verkregen oplos-

Ij, 5 sing werd toegevoegd aan een mengsel van 10 g U -stearoylcytosine en 1*0 g mannitol, waarna de ccmponenten grondig werden geroerd en gekneed in een vijzel en daarna onder vacuum gedroogd. De aldus verkregen vaste stof werd geperst door een zeef met opening en van 0,59 mm en gedurende een uur verpulverd in een kogelmolen.

10 TABEL· C

Hoeveelheid polyoxyethyleen Resthoeveelheid actieve component na (1*0) monostearaat (g) opslag bi.i 50°C gedurende 30 dagen (%) 0 92,5

0,5 9M

15 1,0 98,3 20 99,5 50 99,6 ' •70* 99,2 *In dit geval werd de samenstelling niet poedervormig en was het 20 onmogelijk deze door een zeef met openingen van 0,59 mm te persen.

Voorbeeld XXIV

1* ...

Een mengsel van 3,0 g N -stearoylcytosine arabmoside, 1,5 g steari-nezuurmonoglyceride en 7,5 g mannitol (excipient) werden gedurende 3 uur gemalen in een vibratiekogelmolen waarbij een poedervormig geneesmiddel 25 voor oraal gebruik werd verkregen.

Het restgedeelte van de actieve component na opslag bij 50°C gedurende 90 dagen: d.w.z. de verhouding van de resthoeveelheid van de oorspronkelijk aanwezige hoeveelheid in het voornoende bereide preparaat was 99,5%, wanneer daarentegen het N^-stearoyleytosine arabinoside op zich 30 zelf onder dezelfde omstandigheden als bovenvermeld werd opgeslagen was het restgehalte van de actieve component 89,0$.

Voorbeeld XXV

Een mengsel van 3,0 g E -stearoylcytosine arabinoside en 1,5 g stearinezuurmonoglyceride werd onder verhitting opgelost in 300 ml etha-35 nol. Daarna werd de ethanol onder verlaagde druk verwijderd. Aan het aldus verkregen poeder werd 7,50 g mannitol toegevoegd en het mengsel werd gemalen in een vibratiekogelmolen gedurende 3 uur, waarbij een poedervormig geneesmiddel voor orale toediening werd verkregen.

80 0 5 1 0 2 -11+-

Het restgedeelte van déactieve component na opslag bij 50°C gedurende 90 dagen was 99,6%·

Voorbeeld XXVT

Een mengsel van 3,0 g N -palmitoylcytosine arabinoside, 1,5 g 5 stearinezuurmonoglyceride en 7,5 g mannitol werd gedurende 3 uren gemalen in een vibratiekogelmolen ter bereiding van een poedervormig geneesmiddel voor orale toediening.

Het restgedeelte van de actieve component na opslag bij 50°C ge- 1+ durende 90 dagen was 99»*$· Daarentegen was in het geval van N -palmitoyl-10 cytosine arabinoside afzonderlijk deze waarde 88,0$.

Voorbeeld XXVII

1+ ...

Een mengsel van 10 g N -stearoylcytosme arabinoside en stearinezuurmonoglyceride in de hoeveelheid als weergegeven in tabel D werd gemalen in een vibratiekogehuolen gedurende 3 uur ter bereiding van een 15 poedervormig geneesmiddel voor orale toediening. Het restgedeelte van de actieve component na opslag bij 50°C gedurende 90 dagen wordt aangegeven in tabel D.

TABEL· D

Hoeveelheid stearinezuur Resthoeveelheid actieve component na opslag 20 monoglyceride (g)_ bij 50°C gedurende 90 dagen {%) o 89,0 0,5 89,1 1,0 92,8 5,0 99,5 25 10,0 99,8

15,0 99,T

Voorbeeld XXVIII

k ...

Een mengsel van 5 g N -stearoylcytosme arabinoside, 2,5 g van elk van de alifatische zuurmonoglyceriden als aangegeven in tabel E of 2,5 g 30 polyoxyethyleen (ho) monostearaat (MTS-i+0, van Nikko Chem. Co., Ltd.) en 12,5 g mannitol werden gedurende 3 uur gemalen in een vibratiekogehuolen waarbij een poedervormig medicijn werd verkregen. De resthoeveelheid van de actieve component na opslag bij 50°C gedurende 90 dagen wordt weergegeven in tabel E.

8005102 -15-

TABEL· E

Resthoeveelheid actieve verbinding _m___

Laar ineauurmonogly c er i de 99,2 5 Myristinezuurmonoglyceride 99 j 3

Palmitinezuurmonoglyceride 99,5

Polyoxyethyleenmonostearaat (MYS-40) 95

Voorbeeld XXIX

Een mengsel van 2,5 g stearinezunrmonoglyceride, 5,0 g van elk 1} .

10 N -acylcytosme arabmosiden weergegeven m. tabel F en 12,5 g mannitol werden gedurende 3 uur gemalen in een vibratiekogelmolen ter bereiding van een poedervormig medicijn voor orale toediening. De resthoeveelheid van de actieve component na opslag bij 50°C gedurende 90 dagen wordt weergegeven in tabel F.

1005102 .............. -16-.............

.Tabel 3?

Restiioeveelbeid -actieve component( $)

Type N^-acylcytosine N^-acylcytosine ara- Geneesmiddel- arabinoside_ binoside afzonderlijk preparaat N^-propionylcytosine 85,0 95,8 arabinoside N^-butyrylcytosine 85,3 96,2 arabinoside H^-valerylcytosine 85,7 96,6 arabinoside N^-caproylcytosine 86,0 97,2 arabinoside IT^-beptanoylcytosine 86,4 97,5 arabinoside N^-capryllylcytosine 86,7 97,8 arabinoside N^-caprylcytosine 87,1 98,1 arabinoside ΪΤ^-lauroyl cytosine 87,5 98,3 arabinoside R^-myristoylcytosine 88,0 99,0 arabinoside N^-pentadecanoylcytosine 88,5 99,3 arabinoside N^-margarocyt o s ine 89,0 99,6 arabinoside N^-nonadecanoylcytosine 89,2 99,5 arabinoside N^-arachidoylcytosine 89,5 99,4 arabinoside N^-beneicosanoylcytosine 89,6 99,6 arabinoside R^-behenoylcyto sine 89,8 99,7 arabinoside N^-tricosanoylcytosine 90,0 99,6 arabinoside F^-lignoceroylcytosine 90,2 99,6 arabinoside N^-palmitooleoylcytosine 87,0 97,9 arabinoside N^-oleoylcytosine 87,2 98,1 arabinoside N^-elaidoylcytosine 87,1 97,8 arabinoside 8005102 c ¢..

Tabel ff -17- 5esfrh.oeveelb.eid actieve components

Type iH’-acylcytosine iH'-acyl cytosine ara- Geneesmiddel- arabinoside binoside afzonderlijk preparaat Π^-vaccenoylcytosine 87,2 98,0 arabinoside Ïï^-linoleoylcytosine 86,4 97,4 arabinoside iH’-linolenoylcytosine 86,0 97,2 arabinoside ïï^-arachidonoylcytosine 85,8 97,0.

arabinoside 8005102 '........ -18-

Voorbeeld XXX

1+ ...

Een mengsel van 10,0 g Ν -stearoylcytosine arabinoside, stearme-zuurmonoglyceride en polyoxyethyleenstearaat (MïS-U0,van likko Chem.

Co., Ltd.) in de hoeveelheden aangegeven in tabel G werden opgelost in 5 1500 ml ethanol onder verhitting tot 50°C. De ethanol werd door verdam ping onder verlaagde druk in een roterende verdamper verwijderd. De aldus verkregen vaste stof werd afgevoerd en in een vijzel verpulverd. Steeds werd een fijn poeder met een uitstekende vloeibaarheid verkregen.

Een deel van het fijne poeder liet men gedurende 3 maanden bij 50°C 10 staan, waarbij de stabiliteit als functie van de tijd werd. gemeten. Aan de rest werd een geschikte hoeveelheid water toegevoegd en het mengsel # 1| werd gekneed in een vijzel.om een dispersie te geven met een K -stearoyl- cytosine arabinoside concentratie van 30 mg/ml. Met deze dispersie werd een anti-kankeractiviteitsproef aan muizen uitgevoerd.

15 Ter beoordeling van de stabiliteit verd de hoeveelheid rest 1). · N -stearoylcytosine arabinose na opslag bij 50C gedurende 3 maanden gemeten, waarbij· de·:: stabiliteit werd aangeduid als de resthoeveelheid van de actieve component.

De anti-kankeractiviteitsproef werd als volgt uitgevoerd: 20 Elk geneesmiddelpreparaat werd direkt toegediend in de maag van een muis van een groep muizen elk bestaande uit 10 muizen van de CDF. lijn, 5 ' waarbij m elke muis 10 als L-12010 leukemische muizencellen mtrapen- toneaal werden geinjekteerd, in een hoeveelheid van 200 mg, uitgedrukt

Ij, t als N -stearoylcytosine arabinoside per kg muis, eenmaal per dag geduren- 25 de vijf dagen met behulp van een catheter.

Het gemiddelde aantal overlevingsdagen (T) van de muizen in de experimentele groepen en het gemiddelde aantal overlevingsdagen (C) van de controlemuizen waaraan geen actieve component was toegediend, werden bepaald, waarbij de anti-kankeractiviteit van het geneesmiddelpreparaat 30 werd uitgedrukt als het percentage T gebaseerd op C (T/C$), U ...

Aangezien het niet mogelijk was van N -stearylcytosine arabinoside afzonderlijk een waterige dispersie te bereiden werd dit gedispergeerd in een 0,5^’s Tween 80 (polyoxyethyleensorbitan monooleaat) waterige oplossing en als zodanig toegediend (allen in proef 1).

35 De resultaten worden weergegeven in tabel G.

8005102

Tabel G- •S’- Φί -19-

Hoeveelheid Hoeveel-,Resthoeveelheid stearinezuur Heden actieve component

Proef mono glyceride MTS-40 na

Nr. (g)_ (g) 50°C x 3 maanden _T/C

$ i> 1 0 0 89,0 182 2 0,25 0 89,0 181 3 0,50 0 89,2 172 4 1,00 0 92,6 164 5 2,50 0 96,4 159 6 5,00 0 99,6 152 7 10,00 0. 99,8 136 8 0 1,00 90,7 191 9 0,50 0,25 89,4 173 10 · 0,50 0,50 91,4 182 11 0,50 1,00 94,1 190 12 0,50 5,00 96,0 198 13 0,50 10,00 96,7 207 14 0,50 15,00 96,5 211 15 2,50 1,00 99,8 183 8005102

Voorbeeld XXXI

-20- h

Een mengsel van 10,0 g H -stearoylcytosine arabinoside, 2,5 g van elk van de alifatische zuurmonoglyceriden als weergegeven in tabel H en 1,0 g polyoxyethyleenstearaat (MYS-^Q) werden opgelost in 1500 ml 5 ethanol onder verhitting tot 50°C. De ethanol werd daarna door verdamping onder verlaagde druk in een roterende verdamper verwijderd. De aldus verkregen vaste stof werd af gevoerd en verpulverd in een vijzel waarbij een fijn poeder met uitstekende vloeibaarheid werd verkregen.

Het aldus verkregen fijne poeder werd onderworpen aan dezelfde 10 proeven als in voorbeeld XXX,. waarvan de resultaten worden aangegeven in tabel H.

TABEL H

Proef Alifatisch-zuur Resthoeveelheid actieve component T/C

nr. monoglyceride na 50°C x 3 maanden {%) {%) 15 1? Stearinezuur- 99» 8 183 monoglyceride 16 Palmitinezuur- 99»8 - 182 monoglyceride 17 Ifyristinezuur- 99 »5 18¾ monoglyceride 18 Laurinezuur- 99 »2 183 monoglyceride

Voorbeeld XXXII

1; 20 10,0 g N -stearylcytosine arabinoside, 2,5 g stearinezuurmonogly- ceride, 2,5 g van elk van de niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen die de oxyethyleeneenheden als weergegeven in tabel J bevatten en 26,5 g mannitol (excipient) werden gedurende een periode van een uur gemengd en verpulverd in een vibratiekogelmolen.

25 Het aldus verkregen poeder werd aan dezelfde proeven onderworpen als in voorbeeld XXX waarvan de resultaten warden weergegeven in tabel J.

8005102 st- Si -21-

TABEL J

Proef Niet-ionogene opper- Resthoeveelheid actieve

nr. vlakte-actieve middel component na 50°C x 3 maan- T/C

___ ____________________ cLen (%) (%) 19 Polyoxyethyleen 99 »2 182 stearaat (MS-hO) 20 Polyoxyethyleen gehy- 99,1 182 drogeneerde ricinusolie (ïïCO-60,. van

Rikko Chemicals Co.,

Ltd.)

5 21 Polyoxyethyleen rici- 98,9 18U

nusolie (CO-60 TX, van Nikko Chemicals Co.,

Ltd.) 22 Polyoxyethyleenglycerol 98,7 183 monostearaat (nikko

Chemicals Co., Ltd.) 23 Polyoxyethyleenpropyleen 99,0 18¾ stearaat (TPMS-30) 2¾ - 9U,8 161

10 Voorbeeld XXXIII

k ...

Een mengsel van 10,0 g van elk van de N -acylcytosme arabmosiden van tabel K, 2,5 g stearinezuurmonoglyceride en 1,0 g polyoxyethyleen- stearaat (MÏS—^O) werden onder verhitting tot 50°C opgelost in 1.500 ml ethanol. De ethanol werd daarna door verdamping onder verlaagde druk in 15 een roterende verdamper verwijderd. De aldus verkregen vaste stof werd af gevoerd en verpulverd in een vi j ael tot een fijn poeder.

Het aldus verkregen fijne poeder werd aan dezelfde stabiliteits- proef als in voorbeeld XXX onderworpen, waarvan de resultaten worden weer- k ...

gegeven in tabel K, tezamen met die van het N -acylcytosme arabmoside 20 afzonderlijk.

/ 8005102 -22-

Tabel K

Proef Acylgroep in U4-acylcy- Resthoeveelheid

Nr. to sine arabinoside_ · actieve component - * 25 H4-propionyl 85,0 26 " (samenstelling) .97,2 27 N4-butyrylyl - 85,3 28 n (samenstelling) 98,5 29 R4-valeryl ' 85,7 30 " (samenstelling) 98,8 31 ïï4-caproyl 86,0 32 " (samenstelling) 99,0 33 ïT4-h.eptanoyl 86,4 34 ” (samenstelling) 99,1 35 R4-caprylyl 86,7 36 . H (samenstelling) 99,1 37 ïï4-capryl 87,1 38 ” (samenstelling) 99,1 39 R4-lauroyl 87,5 40 " (samenstelling) 99,3 41 ïï4-iDyristoyl 88,0 42 " (samenstelling) 99,3 43 H4-pentadecanoyl 88,5 44 " (samenstelling) 99,5 45 ïï4-palmitoyl 88,0 46 " (samenstelling) 99,6 47 R4 margaroyl 89,0 48 " (samenstelling) 99,6 (t) H4 stearoyl 89,0 (15) " (samenstelling) 99,8 49 ïï4-nonade canoy 1 89,2 50 M (samenstelling) 99,5 51 ïï4-arachidoyl 89,5 52 " (samenstelling) 99,8 53 IT4-h.eneicosanoyl 89,6 54 " (samenstelling) 99,7 8005102 ym>_ ^ ' ............. '........‘ -23.......

latei Κ

Proef Acylgroep in N^-acylcy- Resthoeveelheid

Nr, to sine araMnoside actieve component * 55 N^-behenoyl 89,8 56 " (samenstelling) 99,7 57 N^-tricosanoyl 90,0 58 " (samenstelling) 99, δ 59 N^-lignoceroyl 90,2 60 " (samenstelling) 99,9 61 N^-palmitooleyl 87,0 62 " (samenstelling) 98,8 63 N4-oleoyl 87,2 64 n (samenstelling) 98,5 65 N^-elaidoyl 87,1 66 · " (samenstelling) 98,5 67 . N^-linooleyl 86,4 68 " (samenstelling) 98,5 69 N^-linolenoyl 86,0 70 " (samenstelling) 98,3 71 · N^-arachidonoyl 85,8 72 ” (samenstelling) 98,6 80 0 5 1 0 2

bijvoorbeeld XXXIV

10.0 g N -palmitoylcytosine arabinoside,1,5 g palmitinezuurmono-glyceride, 1,0 g polyoxyethyleenstearaat (MÏS-ljO), 0,5 g van elk van de anionisehe oppervlakte-actieve middel als weergegeven in tabel L, en 5 27,0 g mannitol (excipient) werden gedurende een uur gemengd en verpul verd in een vibratiekogelmolen.

Het aldus verkregen poeder werd onderworpen aan dezelfde proef als in voorbeeld XXX, waarvan de resultaten worden weergegeven in tabel L.

TABEL· L

10 Proef Anioniscb-oppervlakte- Resthoeveelheid actievè ν<\ ·ν

nr. actief middel component na 50°C x 3 maan- T/C

__den (%)_ (%) 73 Natriumlaurylsulfaat 99 , 5 226 7k Hatriumdeoxycholaat 99*7 223 75 Natriumdioctylsulfosuccinaat 99*6 227 15 76 - 98,7 201

Voorbeeld XXXV

k . .

10.0 g N -stearoylcytosine arabinoside, 1,5 g stearinezuurmono-glyceride, 1,0 g polyoxyethyleenstearaat (MÏS-ljO), 0,5 g van elk van de anionische oppervlakte-actieve middelen als weergegeven in tabel 0 en 20 27*0 g mannitol werden gedurende een periode van een uur gemengd en ver- -pulverd in een vibratiekogelmolen.

Het aldus verkregen poeder werd onderworpen aan dezelfde proef als in voorbeeld XXX, waarvan de resultaten worden weergegeven in tabel M.

TABEL M

25 Proef Anionisch oppervlakte- Resthoeveelheid actieve

nr. actief middel component na 50°C x 3 T/C

_maanden (%) (%) 77 Hatriumlaurylsulfaat 99,8 203 78 Natriumdeoxycholaat 99*8 202 79 Natriumdioctylsulfosuccinaat 99»8 199 30 80 - 98,6 187 8005102

Claims (12)

1. Geneesmiddelpreparaat, met het kenmerk, dat dit 100 gev.delen 4 N -acyleytosme arabinoside en 10-100 gew. delen van een alifatisch zuurmonoglyceride en/of 5-500 gew.delen van een niet-ionogeen oppervlakte-actief middel met een polyoxyethyleengroep als zijketen bevat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat . het N^-acylcytosine arabinoside en het alifatische zuurmonoglyceride omvat.

3* Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het genees- 4 . . middelpreparaat het N -acyleytosme arabinoside, het alifatische zuur-10 monoglyceride en het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel omvat.

4. Preparaat volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de acylgroep van het lA-acylcytosine arabinoside een alifatische acylgroep met 3-2½ koolstofatomen is. k

5» Preparaat volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het H -acyl- k 1*. 15 cytosine arabinoside, N -propionyleytosine arabinoside, H -butyryl- K 4 cytosine arabinoside, N valerylcytosine arabinoside, N -caproylcytosine . 4 4 arabinoside, N -caprylcytosine arabinoside, I -heptanoylcytosme arabi- 4 4 · . noside, N -caprylylcytosine arabinoside, N -lauroyleytosine arabinoside, 4 - . Ij. If -myristoyleytosine arabinoside, li -pentadecanoylcytosine arabinoside, '4 \

20 N -palmiitolylcytosine arabinoside, N -margaroyleytosine arabinoside, 4 ... 4 ... U -stearoyleytosme arabinoside, li -nonedecanoylcytosme arabinoside, 4 4 N -arachidoylcytosine arabinoside, N -heneichosaoylcytosine arabinoside, 4 . 4 ff -behenoylcytosine arabinoside, li -tncosanoylcytosme arabinoside, 4 . 4 . N -lignoceroylcytosme arabinoside, N -palmitóoleylcytosme arabinoside, 4 4 4 25. ii -oleoylcytosine arabinoside, II -eleidoylcytosine arabinoside, N - vaccenoylcytosine arabinoside, ff^-linooleylcytosine arabinoside, 4 ... 4 . . ff -Imoleylcytosine arabinoside, of ïï -arachidonoylcytosme arabinoside.

6. Preparaat volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het alifatische zuurmonoglyceride ten minste wordt gekozen uit stearinezuurmono- 30 glyceride, palmitinezuurmonoglyceride, myristinezuurmonoglyceride en laurinezuurmonoglyceride.

7. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het niet-iono-gene oppervlakte-actieve middel wordt gekozen uit ten minste een polyoxy-ethyleen alifatische zuurester, polyoxyethyleen gehydrogeneerde ricinus- 35 olie, polyoxyethyleen ricinusolie, polyoxyethyleenglycerol alifatische 8005102 -26- zuurester, polyoxyethyleenpropyleenglycol alifatische zuurester, polyoxy-ethyleenlanoline, polyoxyetiiyleen bijenwas, polyoxyethyleensorbitan alifatische zuurester, polyoxyethyleensorbitol alifatische zuurester, poly-oxyethyleenalkylether, polyoxyethyleenalkylfenylether, polyoxyethyleen-5 polyoxypropyleenalkylether en polyoxyethyleen-polyoxypropyleencondensaat.

8. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het niet-iono-gene oppervlakte-actieve middel wordt gekozen uit polyoxyethyleen alifa-tisch zuurester, polyoxyethyleen gehydrogeneerde ricinusolie, polyoxyethyleen ricinusolie, polyoxyethyleenglycerol alifatische zuur.ester, 10 polyoxyethyleen-propyleenglycol alifatische zuurester, polyoxyethyleen-lanoline, polyccxyethyleenbijenwas, polyoxyethyleensorbitan alifatische zuurester en polyoxyethyleensorbitol alifatische zuurester.

9. Geneesmiddelpreparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het niet-ionogene oppervlakte-actievemiddel wordt gekozen uit polyoxy- 15 ethyleen alifatische zuurester, polyoxyethyleen gehydrogeneerde ricinusolie, polyoxyethyleenricinusolie, polyoxyethyleenglycerol alifatische zuurester en polyoxyethyleenpropyleenglycol alifatische zuurester.

10. Preparaat volgens conclusie 1., met het kenmerk, dat het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel wordt toegevoegd in een hoeveelheid van h . . 20 10-200 gew.delen per 100 gew.delen van het N -aeylcytosxne arabxnosxde.

11. Preparaat volgens conclusie 3, met heiikenmerk, dat het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel wordt gekozen uit polyoxyethyleen alifar-tische zuurester, polyoxyethyleen gehydrogeneerde ricinusolie, polyoxyethyleen ricinusolie, polyoxyethyleenglycerol alifatische zuurester, poly- 25 oxyethyleenpropyleen alifatische zuurester.

12. Preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het alifatische zuurmonoglyceride en het niet-ionogene oppervlakte-actieve middel worden toegevoegd in hoeveelheden van resp. 5-50 gew.delen en 5-100 gew.delen Ij. . . per 100 gew.delen van het N -aeylcytosxne arabxnosxde. 8005102