NL8003803A

NL8003803A - Nieuwe zwavelhoudende isochinolinederivaten, deze ver- binding bevattende farmaceutische preparaten en werkwijze voor de bereiding van deze nieuwe ver- bindingen.

Info

Publication number: NL8003803A
Application number: NL8003803A
Authority: NL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-07-02
Filing date: 1980-07-01
Publication date: 1981-01-06
Also published as: HU178454B; CS221810B2; DE3023717A1; IN151448B; PL126804B1; SE455701B; DD151751A5; CH651554A5; PT71472A; BG36934A3; NL190700B; DE3023717C2; ATA334880A; IL60408A; CS221811B2; DK160422C; FI802093A; US4373104A; ES493569A0; SU936809A3

Description

e ” j

Nieuwe zwavelhoudende isochinolinederivaten, deze verbinding bevattende farmaceutische preparaten en werkwijze voor de bereiding van deze nieuwe verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe zwavel-bevattende isochinolinederivaten, zouten en cyclische amiden daarvan, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, alsmede een werkwijze voor de bereiding van de nieuwe ver-5 bindingen.

Het is reeds bekend, dat verbindingen met formule 1, waarin een heterocyclische groep is, spasmolytische en vaat-verwijdende werking bezitten (Japanse octrooiaanvrage 76.32569, 76.80867, 76.86178 en 76.86177). Deze derivaten kunnen op op 10 zichzelf bekende wijze doorreaktie van 1-halogeenmethyl-isochino- linederivaten en sulfhvdrylgroepen bevattende heterocyclische verbindingen worden bereid.

De uitvinding heeft nu betrekking op nieuve verbindingen met formule 1, waarin de groepen R onafhankelijk van 15 elkaar waterstof, een hydroxy- of alkoxygroep met 1-1 koolstof-atomen zijn, R^ waterstof, een desgewenst door fenyl gesubstitueerde alkylgroep met 1-1 koolstofatomen, een desgewenst enkel-of meervoudig door halogeen of door alkoxy gesubstitueerde fenyl-groep, cyaan of carbamoylgroep is, een desgewenst enkel- of 2Q meervoudig door halogeen of alkoxy of carboxy gesubstitueerde fenylgroep of een groen met formule 9 is, waarin R^ waterstof, een rechte of vertakte ketenalkylgroeo met 1-1 koolstofatomen of een fenylgroep is, m en n onafhankelijk van elkaar een getal van .· 0-2 zijn, waarbij m + n samen ten minste 1 zijn, en waterstof, 25 een fenyl, hydroxy, acyloxy, carboxy, alkoxy (met 1-6 koolstof-atomen)carbonyl, carbamoyl, carbazoyl of dialkylaminogroen met 800 3 8 03 - 2 - I 1 1-6 koolstof atomen in iedere alkylgroep, is, of Rg een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-6 koolstofatomen is en de stippellijn een aanvullende C-C-binding is of op de 3- en l*-plaats van het ringsysteem waterstofatomen voorstelt.

5 Er is ook gevonden, dat de isochinolinederivaten met formule 1 vaardevolle farmaceutische werking bezitten. Zo bevorderen deze verbindingen de vorming van prostaglandine uit arachidonzuur en werken ze derhalve diuretisch, antiasthmatisch, antiflogistisch en bloeddrukverlagend in het lichaam.

10 Verder is gevonden, dat men de neiuwe isochinoline derivaten met formule 1 verkrijgt, doordat men a) voor de bereiding van verbindingen met de formule 1, waarin R waterstof of een alkoxygroep met 1-1* koolstofatomen is, en R^,

Rg en de stippellijn de bovengenoemde betekenis bezitten, een 15 isochinolinederivaat met formule 2, waarin R de in deze werkvijze-variant aangegeven betekenis heeft en R1 en de stippellijn de bovenvermelde betekenis hebben en hal halogeen is, laat reageren met een thiol met formule 3, waarin Rg de bovenstaande betekenis heeft, of

20 b) voor de bereiding van verbindingen met formule 1, waarin R

waterstof of een alkoxygroep met ‘\-b koolstofatomen is, en R^ en de stippellijn de eerdervermelde betekenis hebben en Rg een groep met formule 9 is, waarin R^, R^, m en n de eerdervermelde betekenis hebben, een isothiuroniumzout met formule k, waarin R, R^ en 25 de stippellijn de bovenstaande betekenis hebben en X” een equivalent van een organisch of anorganisch anion is, in alkalisch medium hydrolyseert en het verkregen thiolaat met formule 5, waar-R, R.j en de stippellijn de bovenstaande betekenis hebben en Me+ een equivalent van een organisch of anorganisch cation is, zonder 30 isoleren laat reageren met halogenide met formule 6, waarin R^ hal de bovenstaande betekenis hebben, en desgewenst het verkregen isochinolinederivaat met formule 1, waarin R een alkoxygroep met 1-U koolstofatomen is en R1, en de stippellijn de bovenstaande betekenis hebben, dialkyleert tot een verbinding met formule 1, 35 waarin R een hydroxygroep is en R , R^ en de stippellijn de boven- 800 3 8 03 T r - 3 - staande betekenis hebben, en/of desgewenst het verkregen isochino-linederivaat met formule 1, waarin R^ een groep met formule 9 is, en R, R^ en de stippellijn, R^, m en n de bovenstaande betekenis hebben en R^ een hydroxygroep is, acyleert tot een verbinding 5 waarin een acyloxygroep is, en/of desgewenst het isochinoline-derivaat met formule 1, waarin R^ een groep met formule 9 is en R, R,j, de stippellijn, R^, π en n de bovenstaande betekenis hebben en R^ een carboxy- of carbalkoxygroep is, door verestering, amidering of door vorming van het hydrazide omzet in een isochino-10 linederivaat, waarin een groep met formule 9 is, R, , de stippellijn, R^, m en n de bovenstaande betekenis hebben en R^ een alkoxy(met 1-6 koolstofatomen)carbonylgroep, carbamoylgroen of carbazoylgroep is, of door behandeling met een wateronttrekkend middel omzet in een cyclisch zuuramide met formule 7, waarin R, 15 R^, de stippellijn, m en n de bovenstaande betekenis hebben, of het verkregen isochinolinederivaat met formule 1, waarin R^ een 2-carboxyfenylgroep is en R, R^ en de stippellijn de bovenstaande betekenis hebben, door behandeling met een wateronttrekkend middel omzet in een cyclisch zuuramide met formule 8, waarin R, R 20 en de stippellijn de bovenstaande betekenis hebben, of desgewenst het verkregen carboxygroepbevattende isochinolinederivaat omzet in een zout.

De werkwijze volgens a) volgens de uitvinding wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur in een alko-25 hol in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel. Als zuur- bindend middel kunnen alkalialkoholaten, hydroxyden of carbonaten worden gebruikt. In het algemeen werkt men bij een temperatuur in het trajekt van 0-120° C, bij voorkeur bij het kookpunt van het oplosmiddel. Wanneer de verbindingen oxydatiegevoelig zijn, werkt 30 men onder een inert gasdeken. Als inerte gassen worden hoofdzakelijk stikstof en argon gebruikt. Tijdens de reaktie wordt bij voorkeur het isochinolinederivaat met formule 2 of een oplossing daarvan toegevoegd aan de oplossing var. het thiol met formule 3 en het zuurbinöende middel. De opeenvolging kan echter ook omgekeerd 35 zijn. De als uitgangsverbindingen gebruikte isochinolinederivaten 800 3 8 03 - It - met formule 2 zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden bereid (DOS. 2.^26.267 en J.Chem.Soc., 1931. 36; en Arch.Pharm., 277, 177.(1939)).

Volgens werkwijzevariant b) wordt de hydrolyse in 5 een alkalisch medium uitgevoerd. Daarvoor worden bij voorkeur alkalihydroxyden gebruikt vermengd met uit met water mengbare organische oplosmiddelen en water. De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een waterige alkohol. De hydrolyse kan door verwarming van het reaktiemengsel worden bevorderd, bijv. wordt het 10 mengsel 1-2 uur gekookt. De tijdens de reaktie zich vormende thiolaten met formule 5 dienen niet geïsoleerd te worden. De halogeniden met formule 6 kunnen aan het na de hydrolyse verkregen reaktiemengsel worden toegevoegd. Voor voltooiing van de reaktie wordt het reaktiemengsel gekookt. Ter vermijding van oxydatie-15 reakties wordt de reaktie doelmatig uitgevoerd onder een deken van een inert gas. De als uitgangsverbindingen gebruikte iso-thiuroniumzouten met formule 1+ kunnen door reaktie van isochino-linederivaten met formule 2 en van thiocarbamiden worden bereid.

De dealkylering van P = een alkoxygroep tot een hydroxygroep ge-20 schiedt op op zichzelf bekende wijze, bijv. met een zuur reagens, zoals pyridinehydrochloride, onder verwarmen.

De acylering van = hydroxygroepen kan met car-bonzuurderivaten worden uitgevoerd. Daarvoor zijn bijv. de zuur-anhydriden en zuurhalogeniden geschikt. De reakties worden in een 25 inert organisch oplosmiddel of in een overmaat van het acylerings-middel uitgevoerd.

De = carboxygroep kan op op zichzelf bekende wijze worden veresterd of met ammoniak resp. met hydrazine worden omgezet in een carbamoyl- resp. carbazoylgroep. De esters worden 30 bij voorkeur bereid in een alkoholisch medium onder koken van het reaktiemengsel. De zuuramiden en zuurhydraziden worden bij voorkeur zo bereid,'dat men eerst de overeenkomstige ester vormt en deze verbinding met ammoniak of met hydrazine laat reageren.

De bereiding van het cyclische amide met formule 7 35 of formule 8 wordt zo uitgevoerd, dat men een isochinolinederivaat 800 3 803 τ - 5 - met formule 1, waarin R^ een carboxygroep is, laat reageren met een zuuranhydride, bij voorkeur azijnzuuranhydride of dicyclo-hexylcarbodiimide als wateronttrekkend middel. De cyclische amiden kunnen door alkalische hydrolyse worden omgezet in de overeenkom^ 5 stige carbonzuren.

De isochinolinederivaten, die voor de zoutwinning geschikte groepen bevatten, kunnen op op zichzelf bekende wijze met basen of met zuren worden omgezet in een overeenkomstig zout.

De verkregen isochinolinederivaten met formule 1 10 kunnen op op zichzelf bekende wijze, bijv. door filtreren, indampen, kristalliseren of extraheren, worden geïsoleerd en desgewenst volgens op zichzelf bekende wijzen uit de organische chemie, bijv. door omkristalliseren, worden gezuiverd. De verbindingen kunnen ook door zoutvorming worden gezuiverd.

15 De alkyl- en alkoxygroepen met resp. 1-k en 1-6 koolstofatomen kunnen recht of vertakt zijn en kunnen via een willekeurig atoom aan het aangrenzende molekuulgedeelte gebonden zijn. Van de alkylgroepen met 1-k resp. 1-6 koolstofatomen worden de volgende genoemd: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 20 isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl en hexyl. De overeenkomstige alkoxygroepen kunnen van deze alkylgroepen worden afgeleid. De halogenen kunnen bestaan uit fluor, chloor, broom of jood. Onder organische en anorganische basen en zuren verstaat men alkali- en aardalkalihydroxyden, ammoniumhydroxyde, alsmede gesub-25 stitueerde ammoniumcationen bevattende hydroxyden, resp. halogeen-waterstofzuren, anorganische hydroxyzuren, alsmede organische alifatische en aromatische carbonzuren. De uit deze basen resp. zuren afgeleide cationen zijn de Me+-cationen en de X--anionen. Geschikte basen resp. zuren en cationen resp. anionen zijn de 30 volgende: natrium-, kalium-, calcium- en ammoniumhydroxyde, zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur,benzoëzuur, oxaalzuur, wijnsteenzuur en cationen en anionen daarvan.

De werkingen van de verbindingen met formule 1 on de biosynthese van nrostaglandine werd volgens een uit de litera-35 tuur bekende methode (J. Eiol. Chem. 2k6, 6700 (1971)) benaald.

800 3803 i ï - 6 -

Voor het onderzoek werd als enzymeverschaffer het homogenisaat van zaadblaasjes van een schaap en als substraat arachidonzuur gebruikt. De reaktie van het substraat, die met zuurstofopname gepaard gaat, werd op grond van de wijziging van de concentratie 5 van de opgeloste zuurstof (de concentratie werd met Clarc-elektro-de gemeten) bepaald. Tijdens de onderzoekingen wordt de voor het verkrijgen van een verhoging van de zuurstofafname met 50 en 100¾ benodigde concentraties van de verbindingen met formule 1 bepaald (in m/umol/l). De resultaten zijn vermeld in de tabel.

10 De diuretische werking van de verbindingen met formule 1 werd bij ratten onderzocht. De blaasafscheiding en de Na+- en K+-afscheiding werd gedurende b uur volgens op zichzelf bekende methoden bepaald (Arzneimittel Forschung, 27., 559 (1978)). De antiflogistische werking werd volgens de zooloedeemproef bij 15 ratten onderzocht. Het oedeem werd opgewekt met carragenine.

De remming werd in ¾ aangegeven.

Tabel.

Cyclische oxygenaseaktiviteitverhogende werking van de verbindingen met formule 1. Substraat: arachidonzuur.

20 De voor het verkrijgen van een verhoging van de aktiviteit met 50 en 100¾ benodigde concentraties van de verbindingen met formule 1 zijn in /umol/l vermeld.

Voorbeeld Nr. ^50¾ 100¾ III 100 200 25 IV 70 1U0 V 1+0 80 VI 60 225 VIII 1+8 96 IX 95 3° XII 105 XIV 280 395 XV 62 121+ XVIII 69 138 XXII 720 1800 800 3 8 03 t - 7 -

Volgens de onderzoekingen aan geïsoleerde tra-cheeën van guinese biggetjes (J.Pharm.Pharmac., 3J., 798 (1979)) 9 zijn de verbindingen verslappend. De werking van de verbindingen volgens voorbeeld IX komt overeen met die van teofilline, de 5 werking van de verbinding volgens voorbeeld IV is vijf keer zo groot als die van teofilline, betrokken op een verslappende werking van 95-100$. In een dosis van 1 /ug/ml is de verbinding volgens voorbeeld IV vijf keer werkzamer als teofilline, maar de werkzaamheid van de verbinding volgens voorbeeld IX is de helft 10 van de werkzaamheid van die van teofilline. De werking van de verbinding volgens voorbeeld IV kan ook in een dosis van 0,1 /ug/ ml worden waargenomen.

Op het ileum van guinese biggetjes werken de verbindingen volgens de uitvinding als antagonisten ten opzichte 15 van acetylcholine en het histamine (N. Turner, Screening Methods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, biz. ^2-^3). In een dosis van 50 /ug/ml antagonist veroorzaakt teofilline een afremming van 16% ten opzichte van het acetylcholine. De werking van de verbinding volgens voorbeeld IX is dezelfde als die van teo-20 filline en de werking van de verbinding volgens voorbeeld IV is zes keer zo groot. De maximum afremming bedraagt bij teofilline 30$ (in een dosis van 200 /ug/ml), bij de verbinding volgens voorbeeld IV 100$ (in een dosis van 50 /ug/ml), bij de verbinding volgens voorbeeld IX 55$ (in een dosis van 100 /ug/ml). In een 25 dosis van 50 /ug/ml antagonist veroorzaakt teofilline een afremming van 18$ ten opzichte van het histamine. De remmende werking van de verbinding volgens voorbeeld IX is dezelfde als die voor teofilline, de werking van de verbinding volgens voorbeeld IV is zes keer zo groot. De maximum afremming bedraagt bij teofilline 30 37$ (in een dosis van 200/ug/ml), bij de verbinding volgens voor beeld IV 100% (in een dosis van 50 /ug/ml) en bij de verbinding volgens voorbeeld IX 265 (in een dosis van 100 /ug/ml).

De serotonine-antagonistische werking van de verbindingen volgens de uitvinding werd onderzocht aan een uitstrijk 35 van de maagfundus van ratten (Br.J.Pharm., _12_, 3^-.31+9 (1957))· 800 3 8 03 I 1 - 8 -

In een dosis van 10/ug/ml antagonist veroorzaakte teofilline een afremming van 8%, de verbinding volgens voorbeeld IX een van 8$, de verbinding volgens voorbeeld VI een van λβ% en de verbinding volgens voorbeeld IV een van 80%.

5 De verbindingen met formule 1 kunnen bij de thera pie worden toegepast in de vorm van farmaceutische preparaten, die de aktieve verbinding in voor toediening geschikte vorm bevat, zoals met een inerte of vloeibare, organische of anorganische drager. De bereiding van de preparaten geschiedt op op zichzelf 10 voor de bereiding van geneesmiddelen bekende wijze.

De farmaceutische preparaten kunnen oraal, parente-raal of door inademen worden toegepast. Dergelijke farmaceutische preparaten zijn bijv. tabletten, dragees, capsules, bonbons, poedermengsels, aerosolsproeisels, waterige suspensies en oplos-15 singen, injekteerbare oplossingen, alsmede stropen. De preparaten kunnen de gebruikelijke vaste verdunningsmiddelen als drager-stoffen, steriele, waterige oplosmiddelen of niet-giftige organische oplosmiddelen bevatten. Aan de preparaten voor orale toediening kunnen zoetmiddelen of smaakstoffen worden toegevoegd.

20 Tabletten kunnen als drager bijv. lactose, natriumcitraat, cal-ciumcarbonaat, als spreidmiddelen bijv. zetmeel of alginezuur, als glijmiddelen bijv. talk, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstea-raat, bevatten. Dragerstoffen voor capsules kunnen bijv. lactose of polyethyleenglycol zijn. Waterige suspensies kunnen emulgeer-25 en suspendeermiddelen bevatten, Verdunningsmiddelen van een suspensie in een organisch oplosmiddel kunnen bijv. ethanol, glycerol of chloroform zijn.

De door inademen toegepaste preparaten zijn de in een geschikt medium, bijv. een aardnootolie, sesamolie, poly-30 propyleenglycol of in water bereide oplossingen of suspensies van de aktieve verbindingen. De injektiepreparaten kunnen intramusku—' lair, intraveneus of subcutaan worden toegediend. De injektieop-lossingen kunnen bij voorkeur worden bereid in een waterim medium en de pH-waarde wordt dienovereenkomstig ingesteld. De oplossingen 35 kunnen, indien nodig, worden bereid in een isotonische zout- of 800 3 8 03

* J

- 9 - gluco s eoplo s s ing.

Bi j de behandeling van astma kunnen de preparaten met behulp van de bekende inademapparaten of vernevelingsapparaten door inhalen in het lichaam worden gebracht.

5 Het aktieve stofgehalte van de farmaceutische prepa raten kan binnen ruime grenzen worden gevarieerd en wel tussen 0,005 en 90$.

De dagelijkse dosis van de aktieve verbinding kan afhankelijk van de ernst van de ziekte, de leeftijd, het lichaams-10 gewicht van de te behandelen patiënt, de aard van het preparaat en de aktiviteit van de aktieve verbinding binnen ruime grenzen variëren. De dagelijkse dosis aktieve stof, in een of meer dose-ringseenheden, ligt bij orale toepassing in het algemeen tussen 0,05 en 15 mg/kg, bij inademen of bij intraveneuze toepassing 15 tussen 0,001 en 5 mg/kg. Deze aanduidingen zijn slechts ter informatie, en men kan daarvan afhankelijk van de vereisten van de bepaalde aandoening en van de voorschriften van de arts naar boven of naar beneden afwijken.

Voor de toepassing van de verbindingen volgens de 20 uitvinding wordt de bereiding van capsules vermeld, die Uo mg aktieve verbinding bevatten.

1+00,0 g aktieve verbinding met formule 1, 1590,0 g lactose en 10,0 g magnesiumstearaat 25 worden homogeen vermengd en bij een instelling van de afvulmachine van 200,0 mg afgevuld in harde gelatinecapsules.Men verkrijgt 10.000 capsules en iedere capsule bevat 10 mg van de aktieve verbinding.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toe-30 lichting van de utivinding.

Voorbeeld I

Aan 8,0 g S-(<X-cyaan-ö(-6,7-dimethoxy-3,l+-dihydro-1-isochinolyl)-methylisothiuroniumbromide worden 80 ml 96^ig alko-hol en 2U ml 10$ig natriumhydroxyde toegevoegd en het verkregen 35 reaktiemengsel wordt onder terugvloeien gekookt. Aan dit reaktie- 8003803 i 1 - 10 - mengsel vordt dan een oplossing van 2 ml ethyljodide in 20 ml alkohol toegevoegd, waarna nog 6 uur wordt gekookt. Het oplosmiddel wordt in vakuüm verwijderd en het residu met ware vermengd.

Men verkrijgt 5»6 g oi-(ethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,b-dihydro-1-5 chinolyl-acetronitril. Smpt. 113-115° C (uit absolute ethanol). Analyse: C15H18N2°2S Molekulairgewicht: 290,38 C % Η % N % S % berekend: 62,0b 6,25 9,65 11,0b gevonden: 62,00 6,10 9,73 11,15

10 Voorbeeld II

Overeenkomstig voorbeeld I verkrijgt men uit 8,0 g S-(öi-cyaan-<*-6,7-dimethoxy-3,b-dihydro-1-isochinolyl)-methylisothi-uroniumbromide en 2,5 ml allylbromide 5,1 g <*-( ally Imer cap to )-6,7-dimethoxy-3,b-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 1b6—1b7° C 15 (uit absoluut ethanol).

Analyse: C16^18^2^2^ Molekulairgewicht: 302,35 C % Η % N % berekend: 63,56 6,00 9,27 gevonden: 63,77 6,25 9,5b

20 Voorbeeld III

Overeenkomstig voorbeeld I verkrijgt men uit 8,0 g S-(<*-cyaan-tf-6,7-dimethoxy-3 ,b-dihydro-1-isochinolyl )-methyliso-thiuroniumbromide en 1,7 g ethyleenchloorhydrine 6,3 g <*-(2-hydro-xyethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,b-dihydro-1-isochinolylacetoni-25 trile. Smpt. 138—1b0° C (uit 50#ige ethanol).

Analyse: C^H^gïïgO^S Molekulairgewicht: 306,38 C % Η % N % 3 % berekend: 58,80 5,92 9,1b 10,b7 gevonden: 59,07 5,67 9,08 10,18 30 ... LD<-0 > 500 mg/kg per os bij muizen. In een dosis van 100 mg/kg per os veroorzaakte de verbinding een afremming van 20# bij de zooloedeemoroef bij ratten.

Voorbeeld IV

Overeenkomstig voorbeeld I verkrijgt men uit 8,0 g 35 S-(3-cyaan-d-6,7-dimethoxy-3,b-dihydro-1-isochinolyl-methyliso- 800 3 8 03 - 11 - thiuroniumbromide en 2,0 g 3-chloorpropanol 6,2 g <X-(3-hydroxy-propylmercapto)-6,7-dimethoxy-3 ,it-dihydro-1-isochinolylacetonitrile. Smpt. 155-1560 C (uit absoluut ethanol).

Analyse: C16^20^2^33 Molekulairgewicht: 3201 5 C % Η % N % Si berekend: 59,98 6,29 8,7¾ 10,01 gevonden: 59,96 6,33 8,89 10,39 LD^0> 500 mg/kg per os bij muizen. In een dosis van 100 mg/kg per os veroorzaakte de verbinding een afremming van 10 20$ bij de zooloedeemproef bij ratten.

Voorbeeld V

Aan 10,0 g s-(a-cyaan-»-3,it-dihydro-1-isochinolyl)-methylisothiuroniumbromide worden 200 ml 96$ig alkohol en itO ml 10$ig natriutnhydroxyde toegevoegd en het verkregen reaktiemengsel 15 wordt onder terugvloeien gekookt. Aan dit reaktiemengsel wordt een oplossing van 2,9 g chloorazijnzuur in 30 ral ethanol toegevoegd, waarna nog U uur wordt gekookt. Het oplosmiddel wordt in vakuüm verwijderd en het residu wordt met 25 ml water vermengd.

De oplossing wordt met aktieve kool behandeld, afgefiltreerd en 20 de pH-waarde wordt met geconcentreerd zoutzuur ingesteld op it.

Men verkrijgt lt,9 g* -carboxymethylmercanto-3,it-dihydro-1 -iso-chinolylacetonitrile. Smpt. 159—160° C (uit absoluut ethanol). Analyse: ^13^12^2°2S Molekulairgevicht: 260,32 C$ Έ. % S$ 25 berekend: 59,98 it,65 10,76 12,32 gevonden: 59,77 it,72 10,53 11,9it

Voorbeeld VI

Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit 19,2 g S- (<x-cyaan-«-6,7-dimethoxy-3,it-dihydro-1 -isachinolyl )-methylisc-30 thiuroniumbromide en it,7 g chloorazijnzuur 13,3 g<*-carboxynethyl-mercapto-6,7-dimethoxy-3 ,it-dihydro-1-isochinolylacetonitrile.

Smpt. 173-175° 0 (uit absoluut ethanol).

Analyse: Molekulairgewicht: 320,37 800 38 03 - 12 - C % Η % ÏÏ ί si berekend: 56,23 5,03 8,75 10,01 gevonden 56,22 ^,89 8,87 10,0¼ LD^q > 500 mg/kg per os bij muizen. In een dosis 5 van 2 mg/kg per os verhoogde de verbinding de hoeveelheid afgescheiden urine in gelijke mate als hypothiazide in een hoeveelheid van 2 mg/kg per os.

Voorbeeld VII

Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit 2,5 g 10 S-(1-isochinolylmethyl)-isothiuroniumchloride en 0,9 g chloorazijn- zuur 1,3 g S-(1-isochinolylmethyl)-thioglycolzuur. Smpt. 186— 187° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^NOgS Molekulairgewicht: 233^29 C % H 1 Ή % S % 15 berekend: 61,78 1+,75 6,01 13,75 gevonden: 61,90 1+,89 6,01 1U, 10

Voorbeeld VIII

Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit S-(c(-cyaan-tf-3 ,l+-dihydro-1-isochinolyl)-methylisothiuroniumbromide en 20 3,1+ g 3-chloorpropionzuur 5,1+ g oc-(2-carboxyethyl)-mercapto-3,l+- -dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 11+9-150° C (uit absoluut ethanol).

Analyse: C^H^NgOgS Molekulairgewicht: 271+,3¼ C % Η % N % S % 25 berekend: 61,29 5,1¼ 10,21 11,69 gevonden: 61,58 5,30 10,20 11,97

Voorbeeld IX

Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit 8,0 g S_(tt_cyaan-d-6,7-dimethoxy-3^-dihydro-1-isochinolyl)-nethylisothi-30 uroniumbromide en 2,3 g 3-chloorpropionzuur 5,5 gfl-(2-carboxy- ethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3^-dihydro-1-isochinolylacetonitri-le. Smpt. 169-170° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^gH^NgO^S Molekulairgewicht: 33^39 800 3 8 03 - 13 - C % Έ % N % S % berekend: 57,^7 5,^3 8,38 9,59 gevonden: 57,bh 5>^9 8,3^ 9,70 LD^q > 500 mg/kg per os bij muizen. In een dosis 5 van 2 mg/kg per os verhoogde de verbinding de hoeveelheid afgescheiden urine in dezelfde mate als hypothiazide in een hoeveelheid van 2 mg/kg per os.

Voorbeeld X

Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit 10,0 g 10 s-(rt-cyaan—Λ—6,7-diethoxy-3,U-dihydro-1-isochinolyl)-methyliso- thiuroniumbromide en 2,6 g 3-chloorpropionzuur 6,0 g <*-(2-carboxy-ethyl)-mercapto-6,7-diethoxy-3,U-dihydro-2-isochinolylacetonitrile. Smpt. 106-108° C (uit 50^-ig ethanol).

Analyse Ci8H22H2°liS Molekulairgewicht: 362,^5 15 S# berekend: 8,85 gevonden: 9,0^·

Voorbeeld XI

Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit 15,0 g 20 S-(1-isochinolylmethyl)-isothiuroniumchloride en 6,b g 3-chloor propionzuur 8,0 g S-(1-isochinolylmethyl)-3-mercaptopronionzuur. Smpt. 126-130° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^NO^S Molekulairgewicht: 2^7,31 S % 25 berekend: 12,97 gevonden: 12,65

Voorbeeld XII

Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit 8,0 g S-(<*-cyaan-e<-6,7“dimethoxy-3»k-dihydro-1-isochinolyl)-methyliso-30 thiuroniumbromide en 2,3 g 2-chloorpropionzuur 5,1 g 3-(1-carboxy--1-ethyl)-mercapto-6,7-dinethoxy-3,k-dihydro-1-isochinolylaceto-nitrile. Smpt. 155-158° C (uit ethylacetaat).

Analyse Molekulairgewicht: 33^,39 800 38 03 - Ill· - s % "berekend: 9,59 gevonden: 9,22

Voorbeeld XIII

5 Overeenkomstig voorbeeld V verkrijgt men uit 15,0 g S-(4-isochinolylmethyl)-isothiuroniumchloride en 6,h g 2-chloor-propionzuur 7,1 g S-(l-isochinolylmethyl)-2-mercaptopropionzuur. Smpt. 153-156° C (uit ethanol).

Analyse: C^H^NO^R Molekulairgewicht: 2^7,31 10 C % Η % N % B % berekend: 63,13 5,30 5,66 12,97 gevonden: 63,10 5,61 5,33 12,52

Voorbeeld XIV

Aan 8,0 g S-(o<-cyaan-°<-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-15 -1-isochinolyl)-methylisothiuroniumbromide worden 80 ml 96%-ise ethanol en 2h ml 10$-ig natriumhydroxyde toegevoegd. Het reaktie-mengsel wordt 20 min. onder terugvloeien gekookt en aan deze oplossing worden 3,6 g 2-diethylamino-ethylchloride-hydrochloride in 10 ml water toegedruppeld. Het reaktiemengsel wordt nog 3 uur lang 20 gekookt en het oplosmiddel wordt in vakuüm verwijderd. Het residu wordt met 20 ml absolute ethanol vermengd, opgekookt, met aktieve kool behandeld, afgefiltreerd, met zoutzuur bevattende ethanol aangezuurd. Uit de oolossing scheidt zich 6,h g ot- (2-diethyl-aminoethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-1-i sochinolyl-25 acetonitrile af. Smpt. 169-172° C ( uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^N^O^Cl Molekulairgewicht: 397,96 C % Η % N % S % Cl% berekend: 57,3¼ 7,09 10,56 8,06 8,91 gevonden: 57,37 7,05 10,09 7,83 9,00

30 Voorbeeld XV

overeenkomstig voorbeeld XIV verkrijgt men uit 8,0 g S-(a-cyaan-a-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-1-isochinolyl)--methylisothiuroniumbromide en 3,0 g 2-dimethylamino-ethylchlo-ride-hydrochloride 6,6 g «-(2-dimethylaminoethyl)-mercapto-6,7-di-35 methoxy-S,^—dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile-hydrochloride.

800 3 8 03 - 15 -

Snapt. 210-212° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^^N^O^Cl Molekulairgewicht: 369,91 N % S% Cl % berekend: 11,36 8,67 9,59 5 gevonden: 11,21 8,69 9,78

Voorbeeld XVI

0,1*6 g natrium wordt in 50 ml absolute ethanol opgelost en aan de oplossing van het verkregen natriumethylaat wordt 1,5l* g thiosalicylzuur toegevoegd. Het reaktiemengsel 10 wordt opgekookt en bij deze oplossing wordt 3,1 g «-broom-1- cyaanmethyl-6,7-dimethoxy-3 ,l*-dihydroisochinoline in 100 ml absolute ethanol bijgedruppeld. Het reaktiemengsel wordt nog een half uur lang gekookt en dan wordt het oplosmiddel in vakuüm verwijderd. Het residu wordt met water en met een paar druppels van 10#-ig 15 natriumhydroxyde vermengd, de zo verkregen oplossing wordt met aktieve kool behandeld en gefiltreerd. De pH-waarde van het fil-traat wordt met geconcentreerd zoutzuur op 4 ingesteld. Men verkrijgt 1,6 g c(-(2-carboxyfenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,l+-dihydro--1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 21*5-21*7° c (uit een mengsel 20 van dimethylformamide en water in een verhouding van 1:1).

Analyse: C^H.,Molekulairgewicht: 382,1*3 C % Η % I % berekend: 62,81 l*,7l* 7,33 gevonden: 63,03 1+,85 7,05

25 Voorbeeld XVII

Overeenkomstig voorbeeld XVI verkrijgt men uit 1,8 g 1-chloormethyl-isochinoline en 1,5^ g thiosalicylzuur 1,1 g S-(1-isochinolylmethyl)-2-mercaptobenzoëzuur.

Smpt. 170-172° C (uit isoprooanol) 30 Analyse: C^H^NOgS Molekulairgewicht: 295,35 S % berekend: ' 10,86 gevonden: 10,50

Voorbeeld XVIII

35 Aan 3,2 g (X-carboxymethylmercapto-β,7-dimethoxy- 800 3 8 03 i l - 16 - -3,l-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile worden 50 ml absolute ethanol en 0,3 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd. Het reaktie-mengsel wordt 6 uur lang onder terugvloeien gekookt. Dan concentreert men de oplossing in vakuüm tot de helft in. Na afkoelen 5 verkrijgt men 1,7 g c(-(ethoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-dime-thoxy-3,l-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile. Snpt. 128-130° C (uit 96f-ige ethanol).

Analyse: C^HggHgO^S Molekulairgewicht: 3^8,12 C f Hf N f S f 10 berekend: 58,60 5,79 8,0l 9,20 gevonden: 59,02 5,70 8,37 9,28

Voorbeeld XIX

Aan 1,6 g <A-carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy--3,l-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile worden 5 ml isobutanol, 15 50 ml benzeen en 3 druppels geconcentreerd zoutzuur toegevoegd.

Eet verkregen reaktiemengsel wordt gedurende 3 uur gekookt, dan tot drogen ingedampt. Na toevoegen van absolute ethanol kristalliseert het residu uit. Men verkrijgt 0,7 g<X-(2-butoxycarbonvl)--methylmercapto-6,7-dimethoxy-3,^-dihydro-1-isochinolyl-acetoni-20 trile. Smpt. 113—11C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^NgO^S Molekulairgewicht: 376,16

Cf Hf N % S f berekend: 6o,6l 6,1+2 7,^1 8,52 gevonden: 60,33 6,21 7,16 8,30

25 Voorbeeld XX

Overeenkomstig voorbeeld XIX verkrijgt men uit 1,67 g &-(2-carboxyethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,l-dihydro-1--isochinolyl-acetonitrile en 5 ml isobutanol 1 ,1 g <*-_/ 2-(2--butoxycarbonyl)-ethyl_7-mercanto-6,7-dimethoxy-3,l-dihydro-1-30 -isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 120°C (uit absolute ethanol). Analyse C20H26I’i2°lS Molekulairgewicht: 390,19

Cf Hf Nf Sf berekend: 61,51 6 ,Ή 7,17 8,21 gevonden: 6l,ll 6,70 7,35 8,1-8 800 3 8 03

Voorbeeld XXI

- 17 -

Overeenkomstig voorbeeld XIX verkrijgt men uit 1,67 g c(-(2-carboxyethyl)-nercapto-6,7-dimethoxy-3,k-dihydro-1--isochinolyl-acetonitrile en 5 ml isoamylalkohol 1,7 g <X-/”2-(3-5 -methylbutoxycarbonyl)-ethyl_7mercapto-6,7-dimethyl-3 j^-dihydro- -1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 120° C (uit isopropanol). Analyse: ^21H28^2°1S Molekulairgewicht: UO^-,52 N % S % berekend: 6,93 7»93 10 gevonden: 6,99 7»73

Voorbeeld XXII

Aan 3,5 g Λ-(ethoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7--dimethoxy-3,^-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile worden 0,7 g hydrazinehydraat en 70 ml absolute ethanol toegevoegd. Het reak-15 tiemengsel wordt onder terugvloeien 6 uur gekookt. Na afkoelen kristalliseert 3,2 g (carbhydrazidomethyl)-mercapto-6,7-dimetho- xy-3,^-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile uit. Smpt. 192-1911° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^gN^O^S Molekulairgewicht: 33^,39 20 C % Η % N % S % berekend: 53,87 5,^2 16,76 9»59 gevonden: 5^,22 5,26 16,30 9,89

Voorbeeld XXIII

Aan 1,0 g <X-(2-hydroxyethylmercapto)-6,7-dimethoxy-25 -3j^-dihydro-l-isochinolyl-acetonitrile worden 5 ml azijnzuur- anhydride en 15 ml benzeen toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt gedurende k uur onder terugvloeien gekookt, dan in vakuüm tot drogen ingedampt en het residu wordt met 20 ml tetrachloorkool-waterstof vermengd. Men verkrijgt 0,6 g öM2-acetoxyethylmercanto)-30 -ö^-dimethoxy-Sj^-dihydro-l-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 15^°C (uit butanol).

Analyse: Ci7H20^2°US Molekulairgewicht: 3U81 C % Ηί Ni B % berekend: 58,60 5,79 8,0k 9,20 35 gevonden: 58,62 5,^5 8,U6 8,92 800 3 8 03 - 18 -

Voorbeeld XXIV

Asm een oplossing van 3,2 g<ft-carboxymethylmercapto--ö^-dimethoxy-S,1)—dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile in pyridine wordt 2,1 g dicyclohexylcarbodiimide toegevoegd. Het reaktiemengsel 5 laat men 2 dagen lang bij kamertemperatuur staan. Het oplosmiddel wordt in vakuüm verwijderd en het residu wordt uit butanol omgekristalliseerd. Men verkrijgt 1,9 g 1-cyaan-9,10-dimethoxy-3,6,7--tetrahydro-1 ,i+-thiazino(3,^-a)isochinoline-1+-on. Smpt. 186— 18T°C (uit butanol).

10 Analyse: C^H^N^O^S Molekulairgewicht: 302,33 C % Η % N % S % berekend: 59,59 U,66 9,27 10,61 gevonden: 59,13 1+,60 8,93 10,7*+

Voorbeeld XXV

15 Aan 3,2 ga-carboxymethylmercapto-6,7-dinethoxy- -3, k-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile worden 15 ml pyridine en 15 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. Het reaktiemengsel laat men 2 dagen lang bij kamertemperatuur staan. 2,8 g 1-cyaan-9,10--dimethoxy-3,^i6ï7-tetrahydro-1,^-thiazino(3,k-a)isochinolin-U-on 20 kristalliseert uit, en dit is identiek aan het produkt volgens voorbeeld XXIV.

Voorbeeld XXVI

Overeenkomstig voorbeeld XXV verkrijgt men uit 3.3 g d-(1-carboxy-1-ethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,k-dihydro-1-25 -isochinolyl-acetonitrile 2,5 g 1-cyaan-3-methyl-9,10-dimethoxy- -3,^,6,7-tetrahydro-1 ,iv-thiazino( 3,H-a)isochinolin-H-on.

Smpt. 170—171° C (uit absolute ethanol).

Analyse: Ci6Hl6N2°3S Molekulairgewicht: 318,38 C % Η ί N % S Ü 30 berekend: 60,7^ 5,10 8,86 10,1^

gevonden: 60,32 5,1^ 8,79 10 ,lU

Voorbeeld XXVII

Overeenkomstig voorbeeld XXV verkrijgt men uit 3.3 g ft-(2-carboxyethyl)-mercapto-6,7-dinethoxy-3,k-dihydro-1-35 -isochinolyl-acetonitrile 1,9 g 1-cyaan-10,11-dimethoxy-3,1*,7,8- 800 3 8 03 -19- -tetrahydro-5H-1 ,i+-thiazepino(3,1+-a)isochinolin-5-on. Smpt. 192— 19¾0 C (uit butanol).

Analyse: C^H^NgO^S Molekulairgewicht: 316,38 C % Η % N % S % 5 berekend: 60,7^+ 5,10 8,86 10,1^ gevonden: 61,18 5,1+1 8,83 10,30

Voorbeeld XXVIII

Overeenkomstig voorbeeld XXIV verkrijgt men uit 2,3 g S-(1-isochinolyl-methyl)-thioglyeolzuur 1,1g 3,k-d.ihydro-10 -1 ,H-thiazino(3,1+-a)isochinolin-ii—on. Smpt. 10i+-108° C (uit ab solute ethanol).

Analyse: Molekulairgewicht: 215,27 C % Η % N % S % berekend: 66,95 i+,21 6,52 1^,90 15 gevonden: 66,6h l+,i+i+ 6,1+8 15,08

Voorbeeld XXIX

Overeenkomstig voorbeeld XXIV verkrijgt men uit 2,1+7 g S-(isochinolylmethyl)-2-mercapto-propionzuur 1,9 g 3-methyl-3,l+-dihydro-1 ,l+-thiazino(3,l+-a)isochinolin-l+-on. Smpt. 20 67-68° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^NOS Molekulairgewicht: 229,30 C % E % N# S £ berekend: 68,09 1+,81+ 6,11 13,99 gevonden: 68,01 1+,92 6,13 13,97

25 Voorbeeld XXX

Overeenkomstig voorbeeld XXV verkrijgt men uit 3,8 gd-(2-carboxyfenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,lj—dihydro-1--isochinolyl-acetonitrile 2,7 g 1-cyaan-12,13-dimethoxy-9,10--dihydro-7H-benzo (f) -1, k-thiazepino (3,l+-a) isochinolin-7-om.

30 Smpt. 233-2360 C (uit butanol).

TAnalyse: ^20^16^2^3^ Molekulairgewicht: 361t,l+2 C % E % E % S % berekend: 65,91 1+,1+3 7,69 8,80 gevonden: 65,60 it,32 7,61 8,55 800 38 03

Voorbeeld XXXI

t X

- 20 -

Overeenkomstig voorbeeld XXV verkrijgt men uit 2,95 g S-(1-isochinolyl-methyl)-2-mercaptobenzoëzuur 2,1 g 7H--benzo(f )-1 ,l*-thiazepino(3,l*-a)isochinolin-7-on. Smpt. 178—180° C 5 (uit butanol).

Analyse: C^H^NOS Molekulairgewicht: 277,33 N % S % berekend: 5,05 11,56 gevonden: 5,00 11,82

10 Voorbeeld XXXII

Aan 1,0 g 1-cyaan-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H--benzo(f )-1 ,l*-thiazepino(3,l*-a)isochinolin-7-on wordt 10 ml 10$-ig natriumhydroxyde en 20 ml ethanol toegevoegd. Het reaktie-mengsel wordt 8 uur onder terugvloeien gekookt, daarna ingedampt. 15 Het residu wordt in water opgelost, met aktieve kool behandeld, afgefiltreerd en met 5n zoutzuur aangezuurd. Men verkrijgt 0,8 g CL-(2-carboxyfenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,l*-dihydro-1-isochino-lyl-acetonitrile, dat gelijk is aan het produkt van voorbeeld XVI. Voorbeeld XXXIII

20 0,k6 g natriumwordt in 50 ml absolute ethanol opge-r lost en aan de verkregen oplossing van het gevormde natrium-ethylaat wordt 1,1 g thiofenol toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt opgekookt en aan deze oplossing wordt 3,1 g Λ-broom-1--cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,l*-dihydroisochinoline in 100 ml ab-25 solute ethanol toegevoegd. Het reaktiemengsel wordt nog l*-6 uur gekookt en daarna wordt het oplosmiddel in vakuüm verwijderd.

Het residu wordt met 20 ml absolute ethanol vermengd, met aktieve kool behandeld en gefiltreerd. Na afkoelen kristalliseert 2,8 g öi-fenylmercanto-6,7-dimethoxy-3,1*-dihydro-1-isochinolyl-aceto-30 nitrile uit. Smpt. l60-l6l° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^K^N^O^S Molekulairgewicht: 338,1*2 C % H % B % S 5 berekend: 67,1*3 5,36 8,28 9,1*8 gevonden: 66,83 5,1*9 8,39 9,39

35 Voorbeeld XXXIV

800 3803 - 21 -

Overeenkomstïf voorbeeld XXXIII verkrijgt men uit 3,^ g OUbroom-1-cyaanmethyl-6,7-diethoxy~3^-dihydro-1-isochinoline en 1,1 g thiofenol 2,¼ g <X-fenylraercapto-6,7-diethoxy-3^-dihyöro--1-ischinolylacetonitrile. Smpt. 118—119°C (uit absolute ethanol).

5 Analyse 1^22^2^2^ Molekulairgewicht: 366,hj C % Η % N % S % berekend: 68,82 6,05 7,65 8,75 gevonden: 68,8l 6,51 7,3¼ 8,62

Voorbeeld XXXV

10 Aan 5,25 g (cC-ethoxycarbonyl)-methylraercapto-6,7-dimethoxy-3^--dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile wordt 20 ml absolute ethanol en 20 ral 25$-ige ammoniakonlossing in koude toestand toegevoegd.

Het reaktiemengsel laat men 2¼ uur lang staan bij kamertemperatuur. Het uitgescheiden produkt wordt afgefiltreerd en gedroogd.

15 Aldus verkrijgt men 3,9 g c<-(carbonamidomethyl)-mercapto-6, 7--dimethoxy-3,^-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 167— 168° C (uit absolute ethanol).

Analyse: C^H^N^O^S Molekulairgewicht: 319,38 d Η % N % S % 20 berekend: 56,M 5,37 13,16 10,0¼ gevonden: 56,59 5^9 13,21 9,91

Voorbeeld XXXVI

Aan 1,7 g (X-( 1-carboxy-1-ethyl)-mercanto-6,7--dimethoxy-3^-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile wordt 10 ml 25 absolute ethanol en 0,2 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd.

Eet reaktiemengsel wordt 10 uur onder terugvloeien gekookt. Ha afkoelen kristalliseert 1,6 g OU (1-ethoxycarbonyl-1-ethyl)--mercapto-6,7-dimethoxy-3,h-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile uit. Smpt. 163-1650 C (uit 75$ -ige ethanol).

30 Analyse: ^18^22¾¾^ Molekulairgewicht: 362,U5 do H $ N % 3 % berekend: 59,6¼ 6,12 7,73 8,85 gevonden: 59,2¼ 5,88 7,93 9,21

Voorbeeld XXXVII

35 Overeenkomstig voorbeeld XXXIII verkrijgt men uit 800 38 03 - 22 — i i 3.1 g oi-broom-1-cyaanmethyl-6,7-dimethoxy-3,l*-dihydro-1-isochino-line en 1,5 g l*-chloorthiofenol 3,5 gtf-(l+-chloorfenyl)-mercapto--6,7-dimethoxy-3 ,l*-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 135-136° C (uit ethylacetaat).

5 Analyse: C19H17N2°2SC1 Molekulairgewicht: 372,87 C % Η % N ! S % Cl $ "berekend: 61,20 k,6 0 7,51 8,60 9,51 gevonden: 60,99 l*,65 7,60 8,70 9,71

Voorbeeld XXXVIII

10 Overeenkomstig voorbeeld XXXIII verkrijgt men uit 3.1 g <*-broom-1-cyaanmethyl-6,7-diethoxy-3,l*-dihydro-1-isochino-line en 1,5 g l*-chloorthiofenol 2,9 goc-(l*-chloorfenyl)-mercapto--6,7-diethoxy-3 ,l*-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 157-160° C (uit absolute ethanol).

15 Analyse: ^21^21^2^2^^- Molekulairgewicht: 1*00,92 C % Η % N % S % Cl % berekend: 62,91 5,28 6,99 7,90 8,81* gevonden: 62,1*3 5,26 7,10 7,56 8,81

Voorbeeld XXL

20 Uit 8,3 g S-(<x-cyaan-«-6,7-diethoxy-3,l*-dihydro-1- -isochinolyl)-methylisothiuroniumbromide, 80 ml 96%-ige ethanol en 2l* ml 10^-ig natriumhydroxyde wordt in warme toestand een oplossing bereid. Het verkregen reaktiemengsel wordt 2 uur onder terugvloeien gekookt, daarna wordt een oplossing van 1*,1 ml 25 ethyleenchloorhydrine in 20 ml absolute ethanol bijgedruppeld en wordt nog 1* uur gekookt. Het oplosmiddel wordt in vakuüm verwijderd en het residu met 1*0 ml water vermengd. 5 g -(2-hydroxy-ethyl-mercapto )-6,7-diethoxy-3 ,l*-dihydro-1 -isochinolyl-acetonitrile kristalliseert uit. Smpt. 9^-96° C (uit ethylacetaat).

30 Analyse: C^Hg^O^S Molekulairgewicht: 331*,1*!* C % Η % N % S % berekend: ' 61,05 6,63 8,38 9,59 gevonden: 60,76 6,58 8,21 9,70

Voorbeeld XL

35 Overeenkomstig voorbeeld IXL verkrijgt men uit 800 3 8 03 - 23 S-(tX-cyaan-0u6 ,7-di ethoxy-3 ^-dihydro-1-isochinolyl )-methyliso-thiuroniumbromide en H,2 ml 3-chloorpropanol 3,5 g ^-(S-hydroxy-propylmercapto)-6,T-diethoxy-3,^-dihydro-1-isochinolyl-acetonitrile. Smpt. 100-105° C (uit absolute ethanol).

5 Analyse: C^H^I^OgS Molekulairgewicht: 3^6,1)-6 C % Η % Ή % S % berekend: 62,0¼ 6,9¼ 8,0¼ 9,20 gevonden: 61,73 6,5¼ 8,3¼ 8,8θ 800 3 8 03

Claims

1. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe isochino-linederivaten, met het kenmerk, dat net een verbinding met formule 1, waarin de groep R onafhankelijk van elkaar waterstof, een 5 hydroxy of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen zijn, R^ waterstof, een desgewenst door fenyl gesubstitueerde alkylgroep met 1-1+ koolstofatomen, een desgewenst enkel- of meervoudig door halogeen of door alkoxy gesubstitueerde fenylgroep, een cyaan of carbamoyl-groep is, P,, een desgewenst enkel- of meervoudig door halogeen of 10 door alkoxy of door carboxy gesubstitueerde fenylgroep of een groep met formule 9 is, waarin R^ waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-1+ koolstofatomen of een fenylgroep is, m en n onafhankelijk van elkaar gelijk zijn aan 0 tot 2, waarbij m + n samen ten minste 1 moeten zijn en R^ waterstof, een fenyl, hydroxy, 15 acyloxy, carboxy, alkoxy (met 1-6 koolstofatomen)carbonyl, carbamoyl, carbazoyl of dialkylanino met 1-6 koolstofatomen in iedere alkylketen, groep is of een rechte of vertakte alkyleen(met 1-6 koolstofatomen)groep is en de stippellijn een aanvullende C-C-binding of op de 3- en 1+-plaats .van het ringsysteem een water-20 stofatoom weergeeft, bereidt doordat men a) voor de bereiding van isochinolinederivaten met formule 1, waarin R waterstof of een alkoxygroep met 1-1+ koolstofatomen is en R.j, R^ en de stippellijn de bovengenoemde betekenis bezitten, een isochinolinederivaat met formule 2, waarin R de in deze uit- 25 voeringsvariant genoemde betekenis heeft en P.^ en de stippellijn de bovenvermelde betekenis hebben.en hal staat voor halogeen, laat reageren met een thiol met formule 3, waarin R£ de bovenvermelde betekenis heeft, of b) voor de bereiding van isochinolinederivaten met formule 1, 30 waarin R waterstof of een alkoxygroep met 1-1+ koolstofatomen is en R^ en de stinpellijn de bovenvermelde betekenis hebben en R^ een groep met formule 9 is, waarin R^, m en n de bovenvermelde betekenis hebben, een isothiuroniumzout met formule 1+, waarin R, en de stippellijn de bovenvermelde betekenis hebben 35 en X een equivalent van een organisch of anorganisch anion is, 800 3 8 03 f ·*Γ - 25 - in alkalisch medium hydrolyseert en het verkregen thiolaat met formule 5, waarin R, en de stippellijn de "bovengenoemde betekenis hebben en Me+ een equivalent van een organisch of anorganisch kation is, dan zonder isoleren laat reageren met een halogenide 5 met formule 6, waarin Rg en hal de bovenvermelde betekenis hebben, en desgewenst het verkregen isochinolinederivaat met formule 1, waarin R een alkoxygroen met 1-k koolstofatomen is en Rg en de stippellijn de bovengenoemde betekenis hebben, omzet in een isochinolinederivaat met formule 1, waarin R een hdyroxygroep en 10 R^, Rg en de stipnellijn de bovengenoemde betekenis hebben, door dealkyleren en/of desgewenst het verkregen isochinolinederivaat met formule 1, waarin Rg een groep met formule 9 is, en R, de stippellijn, alsmede m en n de bovenstaande betekenis hebben, en een hydroxygroep is, acyleert tot een verbinding waarin R^ 15 een acyloxygroep is, en/of desgewenst het isochinolinederivaat met formule 1, waarin Rg een groep met formule 9 is en R, F^, de stippellijn, alsmede R^, m en n de bovenstaande betekenis hebben en R^ een carboxy of carbalkoxygroep is, door verestering, amide-ring of door vormig van het hydrazide omzet in een isochinoline-20 derivaat met formule 1, waarin R,, een groep met formule 9 is, R, R.j, de stippellijn, alsmede R^, m en n de bovenstaande betekenis hebben en R^ een alkoxy(met 1-6 koolstofatomen)carbonyl, carbamoyl, of carbazoylgroep is, of door behandeling met een wateronttrek-kend middel omzet in een cyclisch zuuramide met formule 7, waarin 25 R, R1, de stippellijn, m en n de bovenstaande betekenis hebben, of het verkregen isochinolinederivaat met formule 1, waarin Pg een 2-carboxyfenylgroep is, en R, ^ en de stippellijn de bovenstaande betekenis hebben, desgewenst door behandeling met een wateronttrekkend middel omzet in een cyclisch zuuramide met formule 30 8, waarin P, en de stippellijn de bovenstaande betekenis heb ben, of desgewenst het verkregen isochinolinederivaat met formule , 1 omzet in een zout daarvan.

2. Werkwijze volgens conclusie 1a, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert in een organisch oplosmiddel in tegen-35 woordigheid van een base. 800 3 8 03 - 26 - « *

3. Werkwijze volgens conclusie Vb, met het kenmerk, dat men de reaktie uitvoert in een mengsel van met water mengbare organische oplosmiddelen en water in tegenwoordigheid van alkalihydroxyde.

5 Werkwijze volgens een of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men isochinolinederivaten met formule 1.bereidt, waarin R een hydroxygroep is en F^ R2 en de stippellijn de eerdervermelde betekenis bezitten, en de dealkylering uitvoert met pyridinehydrochloride bij een temperatuur van 10 100-250° C.

5. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men een isochinolinederivaat met formule 1 bereidt, waarin R2 een groep met formule 9 is en R, en de stippellijn de eerdergenoemde betekenis hebben en in de groep 15 met formule 9 R^ een acyloxygroep is en R^, m en n de eerdergenoemde betekenis hebben, doordat men het verkregen isochinolinederi vaat met formule 1, waarin R^ een groep met formule 9 is en R, R.j en de stippellijn de eerdervermelde betekenis hebben en in de groep met formule 9 R^ een hydroxygroep is en R^, m en n 20 de eerdervermelde betekenis hebben, acyleert met een zuuranhydride of met een zuurhalogenide.

6. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men een isochinolinederivaat met formule 1 bereidt, waarin R2 een groep met formule 9 is en R, R^ en de 25 stippellijn de eerdergenoemde betekenis hebben en in de groep met formule 9 R^ een alkoxy(met 1-6 koolstofatomen)carbonylgroep is en R^, m en n de eerdergenoemde betekenis hebben, bereidt, doordat men het verkregen isochinolinederivaat met formule 1, waarin R2 een groep met formule 9 is en R, R^ en de stippellijn de eer-30 dervermelde betekenis hebben en in de groep met formule 9 R^ een carboxygroep is en R^, ra en n de eerdervermelde betekenis hebben, in een alkanol met 1-6 koolstofatomen in tegenwoordigheid van een zure katalysator onder koken verestert.

7· Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 35 1-3, met het kenmerk, dat men een isochinolinederivaat met formu- 800 3 8 03 * » - 27 - le 1, waarin Rg een £roeP met formule 9 is en R, en de stippellijn de eerdervermelde betekenis hebben en in de groep met formule 9 R^ een carbamoyl-of carbazoylgroep is en R^, m en n de eerdervermelde betekenis hebben, bereidt, doordat men het verkregen 5 isochinolinederivaat met formule 1, waarin Rg een groep met formule 9 is en R, R^ en de stippellijn de in conclusie 1 vermelde betekenis hebben en de groep met formule 9 Rj; een alkoxy(met 1-6 koolstofatomen)carbonylgroep is, en R^ m en n de in conclusie 1 vermelde betekenis hebben, in een organisch oplosmiddel, bij 10 voorkeur in een alkanol, bij een temperatuur van 0-130° C ontzet in het overeekomstige zuuramide of zuurhydrazide.

8. Werkwijze volgens een of meer van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men een isochinolinederivaat met formule 1, waarin R, , Rg en de stippellijn de eerdervermelde betekenis 15 hebben, bereidt, doordat men de zoutvorming met alkalihydroxyden uitvoert in een mengsel van een met water mengbaar oplosmiddel en water bij een temperatuur van 0-130° C.

9. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat met diuretische, anti-astmatische, antiflogis- 20 tische en vaatverwijdende werking, met het kenmerk, dat men een nieuw isochinolinederivaat met formule 1, waarin de groepen P onafhankelijk van elkaar waterstof, een hydroxyde of alkoxy(met 1-U kool stof at omen) groep zijn, waterstof, een desgewenst door fenyl gesubstitueerde alkyl(met 1-k koolstof atomen)groep, een 25 desgewenst enkel- of meervoudig door halogeen of door alkoxy gesubstitueerde fenylgroep, een cyaan of carbamoylgroep is, een desgewenst enkel- of meervoudige door halogeen of door alkoxy of carboxy gesubstitueerde fenylgroep is of een groep met formule 9, waarin waterstof, een rechte of vertakte alkyl(met 1-U koolstof-30 atomen)groep of fenylgroep is, m en n onafhankelijk van elkaar een getal van 0-2 zijn, waarbij m + n samen ten minste 1 zijn en R]j waterstof, een fenyl, hydroxy, acyloxy, carboxy, alkoxy (met 1-6 koolstofatömen)car'oonyl, carbamoyl, carbazoyl óf dialkylamino met 1-6 koolstofatomen in iedere alkylgroep, groep is of Pg een 35 rechte of vertakte alkyleengroep met 1-6 koolstofatomen is en de 800 3 8 03 -28- stippellijn en aanvullende C-C-binding of op de 3- en U-plaats van het ringsysteem waterstofatomen voorstelt, zouten of cyclische amiden daarvan, in voor toediening geschikte vorm brengt.

10. Nieuwe isochinolinederivaten met formule 1, 5 waarin de groepen R onafhankelijk van elkaar waterstof, een hydro-xyde of alkoxy(met 1-U koolstofatomen)groep zijn, waterstof, een desgewenst door fenyl gesubstitueerde alkyl(met 1-U koolstof-atomen)groep, een desgewenst enkel- of meervoudige door halogeen of door alkoxy gesubstitueerde fenylgroep, een cyaan of carbamoyl-10 groep is, Rg een desgewenst enkel- of meervoudig door halogeen of door alkoxy of carboxv gesubstitueerde fenylgroep is of een groep met formule 9, waarin R^ waterstof, een rechte of vertakte alkyl (met 1-U koolstofatomen)groep of fenylgroep is, m en n onafhankelijk van elkaar een getal van 0-2 zijn, waarbij m + n samen ten 15 minste 1 zijn en R^ waterstof, een fenyl, hydroxy, acyloxy,car- boxy, alkoxy(met 1-6 koolstofatomen)carbonyl, carbamoyl, carbazoyl of dialkylamino met 1-6 koolstofatomen in iedere alkylgroep, groep is of Rg een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-6 koolstofatomen is en de stippellijn en aanvallende C-C-binding of op de 20 3- en ^-plaats van het ringsysteem waterstofatomen voorstelt, zouten of cyclische amiden daarvan. 11-(ethylmercapto J-ö^-dimethoxy-S^-dihydro-l--isochinolylacetonitrile. 12. oc-(allylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,U-dihydro-1-25 -isochinolylacetonitrile. 13. o<-(2-hydroxyethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,U--dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 1h. 0<-(3-hydroxypropylmercapto )-6,7-dimethoxy-3 , U--dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 30 15· o{-(carboxymethylnercapto)-3,^-dihydro-1-iso chinolylacetonitrile . 16. £X-(carboxymethylmercapto )-6,7-dimethoxy-3 ,^t--dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 17. #-(2-carboxyethylmercapto)-3,^-dihydro-1-iso-35 chinolylacetonitrile. 800 3 8 03 - 29 - „ 1 1 ' * I 18. aC-(2-carboxyethylmervapto)-6,7-dimethoxy-3 -dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 19· #-(2~carboxyethylmercapto)-6,7-diethoxy-3,H- -dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 5 20. <x -(1 -carboxy-1 -ethylmercapto )-6,7-dimethoxy- -3,^-dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 21. o(-(2-diethylarainoethylmercanto)-6,7-dimethoxy--3 j^-dihydro-l-isochinolylacetonitrilehydrochloride. 22. «- (2-diir.ethylaminoethylmercapto)-6,7-dimethoxy-10 -3,^-dihydro-1-isochinolylacetonitrile-hydrochloride. 23. <*-(2-carboxyfenylaercapto)-6,7-dii5ethoxy-3,b-dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 2b. Λ -(ethoxyearbonylmethylmercapto)-6,7-dimethoxy--3,^-dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 15 25. α-(2-butoxycarbonylmethylmercapto)-6,7-dim.e- thoxy-3 ,k-dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 26. 2-(2-butoxycarbonyl)-ethylmercapto_7-6,7--dimethoxy-3,U-dihydro-1-isochinolylacetonitrile.

27. G -Γ2-( 3-methyl-1 -butoxycarbonyl )-ethylmercap- 20 to_7-6,7-dimethoxy-3 dihydro-1-isochinolylacetonitrile.

28. Ct - (carbazoylmethylmercanto)-6,7-dimethoxy-3 ,k--dihydro-1-isochinolylacetonitrile. 29. #-(2-acetoxyethylnercapto )-6,7-dinethoxy-3 ,b-dihydro-1-i sochinolylacetonitrile. 25 30. 1-cyaan-9,10-dimethoxy-3,6,7-tetrahydro-1 -thiazino/" 3,k-a_7isochinolin-U-on. 31. 1-cyaan-3-uiethyl-9,10-dimethoxy-3 ,6,7-tetra-hydro-1 ,U-thiazino/7 3 ,b-a_7isochinolin-k-on. 32. 1-cyaan-10,11-dinethoxy-3 Λ,7,8-tetrahydro-5H- 30 -1 ,^-thiazepino_/-3 ,^-a_7isochinolin-5-on. 33. 3 ,k-dihydro-1,U-·thiazino/f3,U-a_7isochinolin- -H-on. 3¼. 3-r.ethyl-3-Λ-dihydro-l ,l-thiazino/_ 3,k-a_7iso- chinolin-i—on. 35 35. 1-cyaan-12,13-dinethoxy-9,10-dihydro-7H-benzc 800 3 8 03 v I - 30 - Γ f_7—1 ,^-thiazepino_/”3,^—a_7isochinolin-T-on. 36. 7H-benzo/”f_7-1^-thiazepino/""3,k-a_7isochino- lin-7-on. 37· °< -fenylmercapto-6,7-dimethoxy-3,U-dihydro-1-5 -isochinolylacetonitrile. 38. «-fenylmercanto-6,7-diethoxy-3,U-dihydro-1--isochinolylacetonitrile. 39. 01 -(carbonamidomethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy--3,k-dihydro-1-isochinolylacetonitrile.

10 U0.«-(1-ethoxycarbonyl-1-ethyl)-mercapto-6,7- -dimethoxy-3dihydro-1-isochinolylacetonitrile. J+1. öi-(lt-chloorfenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3 -dihydro-1-isochinolylacetonitrile. h2. <* - (lt-chloorfeny 1)-mercapt0-6,7-diethoxy-3,^-15 -dihydro-1-isochinolylacetonitrile. U3. ot _(2-hydroxyethyl)-mercapto-6,7-diethoxy-3 ,^-dihydro-1-i sochinolylacetonitrile. Uh,<x-(3~hydroxypropylmercapto)-6,7-diethoxy-3,U--dihydro-1-i sochinolylacetonitrile.

20. Farmaceutisch preparaat met diuretische, anti- astmatische, vaatvervijdende en antiflogistische werking, met het kenmerk, dat dit in voor toediening geschikte vorm bevat ten minste een isochinolinederivaat met formule 1, waarin de' groepen R onafhankelijk van elkaar waterstof, een hydroxy of alkoxy(met 25 1-U koolstofatomen)groep zijn, R waterstof, een desgewenst door fenyl gesubstitueerde alkyl(met 1-k koolstofatomen)groep, een desgewenst enkel- of meervoudig door halogeen of door alkoxy gesubstitueerde fenylgroep, een cyaan of carbamoylgroep is, een desgewenst enkel- of meervoudig door halogeen of door alkoxy of 30 carboxy gesubstitueerde fenylgroep is of een groep met formule 9, waarin R^ waterstof, een rechte of vertakte alkyl(met 1-bkoolstof-atomen)groep Df fenylgroep is, m en n onafhankelijk van elkaar een getal van 0-2 zijn, waarbij m + n samen ten minste 1 zijn en waterstof, een fenyl, hydroxy, acyloxy, carboxy,alkoxy(met 35 1-6 koolstofatomen)carbonyl, carbamoyl, carbazoyl of dialkylamino 800 38 03 t * ~ - 31 - Λ Jt met 1-6 koolstofatomen in iedere alkylgroep, groep is of Fg een rechte of vertakte alkyleengroep met 1-6 koolstofatomen is en de stippellijn en aanvullende C-C-binding of op de 3- en 4-plaats van het ringsysteem waterstofatomen voorstelt, zouten of cyclische 5 amiden daarvan. 800 38 05 . <* t R^0O · R^0Q· R,- CH- S- Rj RrCH-hat 1 2 + R vAa, Rx-SH Tori ·> r A^Ai N x J R 11 NHj R,- CH-S-C- NHj r Ί 1 R W V haL r^^A^n 6 R„-CH_S‘ Me* . 5 ' RT^T^>1 c RTrV^i 0 β-^^ί-Ν"· N<CH), rA^I^n-c. Ri.c i«-*x T

7. R’-c\ e s I * R*

9 CHINOIN Guogyszer és Vegyészeti Termekek' 800 3 8 03 · Gyara R.t! te Budapest, Hongarije