FI77022C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolaettiksyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolaettiksyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77022C FI77022C FI822692A FI822692A FI77022C FI 77022 C FI77022 C FI 77022C FI 822692 A FI822692 A FI 822692A FI 822692 A FI822692 A FI 822692A FI 77022 C FI77022 C FI 77022C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethyl
- acid
- pyrrole
- methyl
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Measurement Of Optical Distance (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Power Steering Mechanism (AREA)
Description
1 77022
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrro-lietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, tera-5 peuttisesti käyttökelpoisten pyrrolietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
RY
\_
10 Ar-C^^^ CH-COR3 I
Il >1
O R
jossa Ar on pyrryyli, joka mahdollisesti on substituoi-15 tu yhdellä tai useammalla substituenteista alempialkyy-li, halogeeni, tioalempialkyyli ja trifluorimetyyli; pyridyyli tai tienyyli; RY on alempialkyyli tai alempialkoksi; R^- on alempialkyyli; ja 3 20 R on hydroksi tai alempialkyyliamino.
Toisin kuin tunnetuissa zomepirac-tyyppisissä tulehduksenvastaisissa aineissa, jotka rajoittuvat 5-aroyyli-pyrroli-2-etikkahapon 4-H-, 4-alkyyli-, 4-halo-geenialkyyli- ja 4-halogeenijohdannaisiin (ks. US-patent-25 tijulkaisu 3 952 012), uusissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä on substituentteina heteroatomeja, happea ja rikkiä. On ollut tunnettua, että sellaiset hetero-substitu-oidut pyrrolit ovat vaikeasti valmistettavissa johtuen pyrroli-systeemin herkästä luonteesta. Lisäksi uusien kaa-30 van I mukaisten yhdisteiden on todettu omaavan tulehduk-senvastaisia ja kivuntunnetta turruttavia vaikutuksia, jotka ovat verrattavissa zomepirac'in ja sitä lähellä olevien yhdisteiden vaikutuksiin, haavaumia aiheuttavan ärsytyksen ollessa kuitenkin paljon vähäisemmän. Pitkälli-35 sen sairauden, esim. niveltulehduksen yhteydessä on ratkaisevaa, että tulehduksenvastaista ainetta voidaan antaa rutiinimaisesti ja säännöllisesti tehoavina annosmäärinä aiheuttamatta mahan ärtymistä tai haavaumaa.
77022
Niinpä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat suuren tulehduksenvastaisen ja kivuntunnetta turruttavan vaikutuksen samalla, kun niiden haavaumia aiheuttava sivuvaikutus on aikaisempaa vähäisempi.
5 Tämän keksinnön mukaisiin edullisiin yhdistei siin sisältyvät 4-metoksi-5-(5-kloori-l-metyylipyrrol-2-oyyli)-1-metyyli-pyrroli-2-etikkahappo, 4-metoksi-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)-1-metyylipyrroli-10 2-etikkahappo, 4-metoksi-5-(2-tienyyli)karbonyyli-l-metyylipyrroli-2-etikkahappo, 1.4- dimetyyli-5-(l-metyyli-5-klooripyrrol-2-oyyli)pyrroli- 2-etikkahappo, 15 1,4-dimetyyli-5-nikotinoyylipyrroli-2-etikkahappo, 1.4- dimetyyli-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etik-kahappo, 1.4- dimetyyli-5-(l-metyyli-5-trifluorimetyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahappo, 20 1,4-dimetyyli-5-(1,5-dimetyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2- etikkahappo, ja 1.4- dimetyyli-5-(l-metyyli-5-metyylitiopyrrol-2-oyyli)-pyrrolietikkahappo, ja niiden asetamidoetyyliesterit.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaa van I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) esiaste-esteriä, jolla on kaava Ila RY \
Xl .
Ar-C N ^ CH0COOR
Il L
O R
35 1 4
jossa Ar, RY ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R
on alempi alkyyli, käsitellään veden ja hapon tai emäksen kanssa, tai 3 77022 b) yhdistettä, jolla on kaava Hb R\ COOR5 \_/ 5 Ar I I IIb \ / \ n //\ 5
C CH.-COOR
11 li
0 R
1 5 10 jossa Ar, RY ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R
on vety, t-butyyli, bentshydryyli tai muu hapolla poistettava suojaryhmä, käsitellään orgaanisella hapolla, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi amidiksi.
15 Menetelmän a) mukaan kaavan Ha mukaista esteriä käsitellään tavallisesti veden kanssa hapon (taulukko I) tai emäksen (taulukko II) läsnäollessa sopivassa liuotti-messa noin 10 -150°C:ssa, edullisesti 25 - 100°C:ssa, noin 0,5 - 48 tunnin ajan tai kunnes hydrolyysi on tapah-20 tunut pääasiallisesti täydellisesti.
Tavallisimmin käytettyjä liuottimia ovat 1) vesi; 2) C1_5~alkanoli, erityisesti metanoli, etanoli, isopro-panoli ja t-butyylialkoholi; 25 3) alempi ketoni, esim. asetoni ja metyylietyyliketoni; 4) alempi eetteri, mukaan luettuina dietyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dioksaani ja diety-leeniglykolidimetyylieetteri; 5) nestemäinen happo, esim. etikkahappo ja trifluorietik-30 kahappo; tai 6) ainakin kahden kohdissa 1) - 5) mainitun liuottimen seos, erityisesti niiden vesiliuokset.
4 77022
Taulukko I
Tavalliset hydrolyysissä käytettävät hapot kloorivetyhappo tai bromivetyhappo 5 rikkihappo fosforihappo C1_3~alkaanihapot, esim. etikkahappo trifluorietikkahappo trikloorietikkahappo 10 p-tolueenisulfonihappo
Taulukko II
Tavalliset hydrolyysissä käytettävät emäkset 15 natriumhydroksidi kaiiumhydroks idi natrium- tai kaliumvetykarbonaatti natrium- tai kaliumkarbonaatti kalsiumhydroksidi 20 litiumhydroksidi tetra(alempialkyyli)ammoniumhydroksidi, kuten tetrametyy-liammoniumhydroksidi tri-(alempialkyyli)amiini, esim. trietyyliamiini pyridiini 25 kollidiini
Menetelmän b) mukaan kaavan Hb mukainen esiaste dekarboksyloidaan happamissa, lievissä olosuhteissa. Esimerkiksi 5-(p-klooribentsoyyli)-3-hydroksikarbonyyli-4-30 metoksi-l-metyylipyrroli-2-etikkahappoa tai sen vastaa vaa di(t-butyyli)esteriä käsitellään kiehuvan trifluori-etikkahapon kanssa, jolloin saadaan 5-(p-klooribentsoyyli) -4-metoksi-l-metyylipyrroli-2-etikkahappoa. Muitakin happoja voidaan käyttää, esim. taulukossa III lueteltuja 35 happoja.
5 77022
Taulukko III
Dekarboksyloinnissa käytettäviä happoja 1) happo, jonka rakennekaava on R6 5 7 ·
J R -C-COOH
R8 6 8 jossa R ja R merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia, kuten jodia, bromia, klooria tai fluoria, 7 10 edullisesti klooria tai fluoria; ja R on H, C^_g-alkyy-li, halogeeni, erityisesti kloori tai fluori, tai halo-geeni-C^_g-alkyyli, kuten trifluorimetyyli, trikloorime-tyyli, 1,1-difluorietyyli, tai 1-kloori-l-fluoripropyyli tai tämän kaltainen ryhmä 15 2) ensisijaisia happoja ovat etikkahappo kloorietikkahappo klooridifluorietikkahappo dikloorietikkahappo 20 difluorietikkahappo trifluorietikkahappo trikloorietikkahappo pentafluoripropaanihappo 25 Dekarboksylointi voidaan suorittaa hapossa tai happoa sisältävässä neutraalissa liuottimessa. Usein käytettäviä liuottimia on esitetty taulukossa IV.
Taulukko IV 30
Happo-dekarboksyloinnissa käytettäviä liuottimia tolueeni ; bentseeni ksyleeni 35 tetrahydrofuraani 1,2-dimetoksietaani dioksaani 6 77022
Dekarboksylointi-lämpötilat voivat vaihdella käytettävistä hapoista tai liuottimista riippuen. Tavallisesti lämpötilat ovat välillä noin 30 - noin 120°C. Optimiolosuhteissa, s.o. kiehuvassa trifluorietikkahapos-5 sa, liuottimen kanssa tai ilman sitä, lämpötila on rajoissa noin 35 - noin 75°C.
Tavallisesti dekarboksyloituminen on pääasiallisesti tapahtunut täydellisesti sen jälkeen, kun lämmittämistä sopivassa lämpötilassa on jatkettu noin 1 - noin 10 20 tuntia, tai edullisemmissa olosuhteissa noin 0,5 - noin 5 tuntia.
Esiasteita Ha ja Hb, joissa Y on happi, valmistetaan yleensä esimerkiksi seuraavan synteesikaavion mukaisesti: 7 77022
Synteesikaavio: CH.-COOC2H. (C,H5oJ-C1 Wn? ?"-c00c2h5
oc/ —— =-> P-O-C
^CHj-COOC^ C2H5ONa C^O^ CH2-COOC2H5 c2h5oh C00C.H.
, I 3 C00C.H. CH-COOC.H.
R^-NH-CH. i 2 5 H 25 Δ ---> CH- . C -^ \ I ch2-cooc2h5 R1 HO COOC.H.
\_S 25 HO COOC.He X^x Y-if , CH-COOC.H. fZ = cl /\ νΆ 2 2 5 i 4. · ' Ar-C , N CH.COOC.H.
11 Br tai F) „ 2 2 5 R CF SO H ·' 1
^ 3ÖU2n O R
III
R\_^ COOC2H5 (R) I I hydrolyysi _I" 1 ->
Ar-Γ' ' N
alkylointi r CH.COOC.H.
II I, 225
0 R
RO COOH osittainen R0 COOH
-S esterdinti >. "-f
I FT
N^CH2COOH Ar-c^\ CH2COOR4 OR1 O Jl
Ila (R5) esteröinti 'f RY s COOR5
YnT
Ar-C'^' N CHCOOR5 I !i l2
0 R R
lib 8 77022
Esimerkiksi kun Ar on pyrryyli tai substituoitu pyrroli, esiasteen Ha ja Hb saamiseksi käytetään seu-raavaa synteesikaaviota, esim.
5 R\_/*' cocx2 “v_rR'
Xx —> Xi
N CHjCOOR9 C1·' | CE,COORS
10 I, Il >i 2
R1 O R
15 - RY^ /R' u n X7 I N C N CH^COOR9 k10 !0 II Ιχ 2
20 R O R
->
Ha, kun R' = COOH 25 Hb, kun R' = COOH, R9 = H
jossa R·*"9 on alempialkyyli.
9 77022
Vaihtoehtoisesti, esimerkiksi kun Ar on alkyyli-tiopyrryyli, lopputuotetta voidaan saada seuraavaa tietä: 5 I il coci2 n f X. j -> M 1 C1 R*s f r*s^n^c^
10 R10 i10 O
15 RY\_^R'
| I
\ M ^N, 9 N ch2coor R1
20 V
RY
25 i- ^-< jni jnr
R*S N C , CHoC00R
*io il I,
R 0 R
30 10 77022
Lopuksi, valmistettaessa esiasteita Ha ja Hb, joissa Ar on pyridinyyli, käytetään erikoissynteesiä käyttämällä asylointireagenssina syaanipyridiiniä, esim.
5 .N RY R' 1) H+ j ^ ,—ry 2) nh4ci \ L 11 —~—^ CN CH2COOR9 10 li M RY R’ 15 ( \ Γ c N/^ 9
„ | CH-COOR
1' I .
O R
20
Ha, kun R' = COOH
Hb, kun R' = COOH; R9 = H
25 Kaavan I mukaisten happojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmistetaan helposti alalla hyvin tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan I mukaista happoa käsitellään sopivan määrän kanssa emästä, esim. alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidia, 30 kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, kalsium- hydroksidia, tai orgaanisen emäksen, kuten amiinin, esim. trietyyliamiinin, dibentsyylietyleenidiamiinin, piperidii-nin, pyrrolidiinin, bentsyyliamiinin ja näiden kaltaisten emästen kanssa.
77022 11
Kaavan I mukaisten happojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi 1) kaavan I mukaista yhdistettä käsitellään alemman al- 5 kanolin tai fenolin kanssa hapon, kuten rikkihapon, kloo-rivetyhapon ja minkä tahansa edellä taulukossa I mainittujen happojen yhdistelmän kanssa; 2) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happohalogenidiksi, kuten happokloridiksi tai -bromidiksi käsittelemällä ha- 10 logenointiaineen, kuten tionyylikloridin tai fosforipen-takloridin kanssa, minkä jälkeen seuraa reaktio alkoholin tai fenolin kanssa. Käyttökelpoisia voivat olla muutkin tunnetut menetelmät, kuten menetelmät, joita on esitetty artikkelissa "Compendium of Organic Synthetic Met-15 hods", I. T. Harrison et ai., Wiely-Interscience (1971), s. 272.
Samoin kaavan I mukaisten happojen farmaseuttisesti hyväksyttäviä amideja valmistetaan helposti tavanomaisilla menetelmillä. Esim. kaavan I mukaisten happojen 20 halogenideja voidaan käsitellä ammoniakin tai subtituoi-tujen amiinien, kuten etyyliamiinin, bentsyyliamiinin tai glukoosiamiinin kanssa, jolloin saadaan vastaavia amideja. Muitakin menetelmiä, joihin sisältyy happojen käsittely amiinin kanssa katalyytin, kuten DDC:n tai tosyyliklori-25 din läsnäollessa, voidaan käyttää.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita tulehduksenvastaisia aineita, kuumelääkeaineita, ja ki-vuntunnetta turruttavia aineita hoidettaessa niveltuleh-dussairauksia tulehduksenvastaisille lääkeainelle herkis-30 sä samankaltaisissa olosuhteissa. Yleensä niitä esitetään käytettäväksi hyvin erilaisissa olosuhteissa, joissa on havaittavissa yksi tai useampia tulehdus- ja kipuoireita, esim. nivelreumaa, luuniveltulehdusta, kihtiä, tartunta-niveltulehdusta ja kuumereumaa hoidettaessa. Lisäksi, an-35 nosmäärien ollessa samat, niiden on todettu olevan yhtä tehokkaita kuin alalla tunnetut Zomepirac-tyyppiset yh-disteet (US-patenttijulkaisu 3 952 012), mutta ei-toivot-tavien mahaan kohdistuvien sivuvaikutusten esiintyminen on niillä vähäisempää.
i2 77022
Rotan tassun turvotuskoe, jonka avulla määritetään tulehduksenvastainen vaikutus, perustuu kaavan I mukaisten yhdisteiden kykyyn ehkäistä turvotusta, joka on aiheutettu ruiskuttamalla tulehdusta aiheuttavaa (tu-5 lehduksellista) ainetta rotan tassun kudokseen.
Kuuden urosrotan (Sprague Dawley-rotua, kunkin paino 150 + 30 g) ryhmille annettiin suun kautta kokeiltavia yhdisteitä tuntia ennen kuin rottien oikean takatassun jalkapohjapintaan ruiskutettiin 0,1 ml l-%:ista 10 karrageenin methocel-suspensiota (0,5-%). Tassun tilavuus mitattiin ja merkittiin muistiin heti ja jälleen 3 tunnin kuluttua. Immersio- ja lopputilavuuksien välinen erotus on aiheutetun turvotuksen mittana. Vertailua varten kokeiltavan yhdisteen vaikutus määritettiin sen vaikutuksen 15 suhteen, joka oli aiheutettu tunnetulla tulehduksenvas-taisella aineella, esim. Zomepirac-valmisteella.
Mitattu vaikutus korjattiin myös mahdollisella turpoamalla, mikä oli aiheutettu "kontrolli"-rotilla, jotka saivat ainoastaan methocel-liuosta. Näiden kokei-20 den tulokset olivat seuraavanlaiset: 13 77022
RY
Vi
Ar-C N CH„COOH
Il lx
O R
, , Turvotuksen
Ar RY R ehkaisy-% _____(mg/kq)__(C.F.E.) /5S! 3 18 S OCH3 CH3 10 21 30 26 JTTl 3 30 /V 0CHo CH0 10 35 Π ^ N 3 3 I 30 41 CH3_____
O
CH-, CH-, 30 26 | 3 3 ch3 Μ X 10 30
Cl ^ ch3 ch3 30 41 CH3 /T~j\ 10 34 CH3S I Cil3 ^ 3 30 45 CH3 3 34 [| CH3 CH3 10 47 30 33 ch3s -rj 10 33 \[JX CH3 CH3 30 53 _CH3______
^ ^ I
14 77022 'Myöskin tämän yhdisteen asetamidoetyyli-analogi, s.o. asetamidoetyyli-1/4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-metyylitio-pyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaatti, on aktiivinen:
Annos (mq/kq) Turvotuksen (C.F.E.) ehkäisy-% 5 10 13 30 21
Kaavan I mukaisten aktiivisten yhdisteiden on todettu olevan parempia kuin Zomepirac ja sitä lähellä 10 olevat kivuntunnetta turruttavat/tulehduksenvastaiset aineet Gastric Hemorrhage Lesion Formation-kokeessa (GHLF). Toisin sanoen, tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet ovay mahan ärsyyntymisen suhteen vähemmän toksisia. GHLF-koe suoritettiin seuraavan menetelmän mukaisesti: 15 Rottia (Sprague Dawley-urosrottia, paino 120 - 180 g) paastotettiin yön ajan ja niille annettiin suun kautta lääkeainetta suspendoituna 0,5-%:iseen metyylisel-luloosaan. Lääkeaineen konsentraatio säädettiin sellaiseksi, että kukin eläin sai sitä 1,0 ml kehon painon 100 g:aa 20 kohti. 4 tunnin kuluttua eläimet tapettiin tukehduttamalla hiilidioksidilla, mahalaukut poistettiin, leikattiin auki ja käännettiin nurin. Limakalvon sisäpuoli pestiin ja tutkittiin 3-kartaista suurennusta käyttäen. Vammaumat todettiin mahan limakalvon puhkeamina, joista useat ulot-25 tuivat mahalaukun seinämän läpi.
Tulokset on ilmoitettu kahdella tavalla, vammautumien lukumääränä mahalaukkua kohden, ja eläinten lukumääränä ryhmissä, joissa esiintyi ainakin yksi vamma.
15 77022 •H (0 H 0) >1 01 >ι ·Η
P O
CD ·η _ g «. <0 ro :nj |j VO «1 vo v O g U oon :(ΰ * ·Η f* •H id (O(oio vo vo vo vo vo iH :(0
g in (0 \ \ \ -x. v. \ x I <H C
-rl oi S ro vo o o o o -h w0 S# -rl 6 Ή rH O (0 >1 W -Γ-l > >1 0 P > -----a) p 0 (0 Ό -rl
1 -rt .· X
•H ::0 g C 01
X -P <0 <D <D
01 C -PC M
CD -H <D -H
C X :(0 01 > β - (DrHir)^^ in (0 -H ;(0 m u"> T-lCCDti--' oo" -H P rr| _ o :(0 (DOrHrH O O U rH .+):(0^000 g P 0 T3 OM «n g :(0 > K! »HO Eo (0 :(0 P 0 > g (0 A! » G G :(0
•HO 0) Z
K O' -o n O-----0 -H 0 .h O :<0 H +) § ;(β U G P (0 -P g h K ro CD «0 ¢(0(0/1.
U— PS -P :(0 :(0 Ö <0 (0 >
C g :(0 <D I -P
/ -HdETJvovovo vo vo vo vo vo -H <d
— \ «MÄÄ HIO C
' i—t 1—idi^o >ι «o <i) 2 —K W H P X >i I Ό PN Λ / <U I o
— -----0-H X
/ \ ~ OH
.J U—O oi cn -H 0 :(0 £ I O X g P :(0 **· p Ö-x. ro m σ o o _OO(0Pg < dtji σ\ σ> “ n vo ij >ι ϋ sd g <D (¾ >i —- m ~ p _____:<0 G >, .¾ vo vo vo
ro <D >i S
PS K K K K <U ° g _____oi (n e
. -H I <D
I I Ό rH +>
rH ro CO CO J1 d O C
PS KKK K >iP-H
υ υ υ ^ ρ :o C >ί Ή il L « a w
ro ro ro J g O
>H KKK K :3 -H
PS O U O u -P -P
,_____-H tji CH Λ •H >i -x X >i 01 ~ m -P g m υ * «D <u ^ K (0 . * >1 g ooo vo p / / — g I 01 rH ro σν U -H .-( r—/ rH o ΡιΗαι/'ζζ'ί 'κ-κΐΰ
Sd U g \_/ \ —/ Z-U * in < i o '—' '—f I —/ N ^01 ro
K
i6 77022
Tulehduksen, kuumeen tai kivun hoitamiseksi voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä antaa suun kautta, paikallisesti, parenteraalisesti, sisäänhengitettävänä suihkeena tai peräaukkoon, annosyksikkö-seosmuotoina, 5 jotka sisältävät tavanomaisia myrkyttömiä, farmaseuttises ti hyväksyttäviä kantajia, apuaineita ja välitysaineita. Tässä käytettynä termin "parenteraalinen" puitteisiin si-sisältyvät ihonalaiset ruiskeet, laskimonsisäiset, lihaksensisäiset, rintalastansisäiset ruiskutus- tai infuusio-10 menetelmät. Lämminveristen eläinten, kuten hiirien, rottien, hevosten, koirien, kissojen jne, hoitokäsittelyn lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita ihmisiä hoidettaessa.
Edellämainittuja tiloja hoidettaessa ovat käyttö-15 kelpoisia annosmäärät, jotka ovat suuruusluokkaa 0,2 mg - 140 mg kehon painon kiloa kohti päivässä (10 mg - 7 g potilasta kohden päivässä). Esimerkiksi tulehdusta hoidetaan tehokkaasti ja kuumeenvastainen ja kivuntunteen vastainen vaikutus on selvästi havaittavissa annoksen olles-20 sa noin 0,5 - 50 mg yhdistettä kehon painon kiloa kohti päivässä (25 mg - 3,5 g potilasta kohden päivässä). Edullisessa tapauksessa, päivittäisen annoksen ollessa noin 2 mg - noin 20 mg kehon painon kiloa kohti, saavutetaan erittäin tehokkaita tuloksia (50 mg - 1 g potilasta koh-25 den päivässä).
Aktiivisen aineosan määrä, joka voidaan yhdistää kantaja-aineiden kanssa yksittäisen annosmuodon valmistamiseksi, vaihtelee riippuen hoidettavasta kohteesta ja erityisesti antotavasta. Esimerkiksi seosmuoto, joka on 30 tarkoitettu annettavaksi ihmisille suun kautta, voi sisältää 5 mg - 5 g aktiivista ainetta yhdistettynä sopivan ja mukavan määrän kanssa kantaja-ainetta, jonka määrä voi vaihdella koko yhdistelmän määrästä laskien välillä noin 9 - 95 %. Annosyksikkömuodot sisältävät tavallisesti noin 35 25 mg - noin 500 mg aktiivista aineosaa.
i7 77022
On kuitenkin selvää, että spesifinen annosmäärä kunkin tietyn potilaan osalta riipuu erilaisista tekijöistä, mukaan luettuna käytettävän tietyn yhdisteen aktiivisuus, potilaan ikä, kehon paino, yleinen terveyden-5 tila, sukupuoli, dieetti, antoaika, antotie, erityksen määrä, lääkeyhdistelmä ja hoidon kohteena olevan tietyn sairauden vakavuus.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin. Esimerkki 1 10 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-klooripyrrol-2- oyyli)pyrroli-2-etikkahappo Vaihe A: l-metyyli-2-klooripyrrolin valmistus 8 g (0,1 moolia) 1-metyylipyrrolia liuotetaan 100 ml:aan kuivaa eetteriä ja sekoitetaan 0°C:ssa lisäten 15 hitaasti typpiatmosfäärin suojaamana 15 g (0,11 moolia) sulfuryylikloridia 50 ml:ssa eetteriä. Kehittyy kloorive-tykaasua ja liuos muuttuu heti keltaiseksi. Seosta sekoitetaan 0°C:ssa 10 min ja lisätään 140 ml 10-%:sta kalium-karbonaattiliuosta ja sekoitetaan voimakkaasti 30 min.
20 Kerrokset erotetaan. Eetterikerros kuivataan ja konsentroidaan vaaleankeltaiseksi nesteeksi. Fraktiotislaamalla vakuumissa (30 mm/87 - 90°C) saadaan 7,5 g (65 %) 1-metyy-li-2-klooripyrrolia värittömänä nesteenä.
Vaihe B: etyyli-1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-klooripyrrol-25 2-oyyli)pyrroli-2-asetaatin valmistus l-metyyli-2-klooripyrrolia (5,83 g; 0,05 moolia) ja etyyli-1,4-dimetyyli-5-kloorikarbonyylipyrroli-2-ase-taattia (11,5 g; 0,05 moolia) liuotetaan 25 ml:aan mety-leenikloridia ja sekoitetaan typpiatmosfäärin suojaamana 30 0°C:ssa. Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen lisätään hitaasti 13 g (0,05 moolia) SnCl^sa 10 ml:ssa metyleeniklo-ridia. Saatua oranssinruskeata seosta sekoitetaan 0°C:ssa 30 min, sen jälkeen huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jakson päätyttyä lisätään 20 ml 6-n hydrokloridia ja se-35 koitetaan 30 min. Seos uutetaan 3 x 100 ml:lla metyleeni-kloridia, ja raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla kolonnissa. Kiteytetään uudelleen eetteri/petrolieetteri- is 7 7022 seoksesta, jolloin saadaan 9,5 g (63 %) etyyli-1,4-dime-tyyli-5-(l-metyyli-5'-klooripyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaattia.
Vaihe C: 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5'-klooripyrrol-2-5 oyyli)pyrroli-2-etikkahapon valmistus 7 g etyyli-l,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5'-kloori-pyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaattia (0,23 moolia) hydrolysoidaan 25 ml:11a 10-%:sta natriumhydroksidiliuosta huoneen lämpötilassa. Happameksi tekemisen ja metyleeniklo-10 ridilla uuttamisen jälkeen raakatuote kiteytyy poistettaessa liuotin, jolloin saadaan 6,1 g (90 %) kiteistä 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5'-klooripyrrol-2-oyyli)pyrroli- 2-etikkahappoa; sp. 148 - 149°C.
Analyysi yhdisteelle C13H15N2C103 15 laskettu: C 57,01 H 5,12 N 9,50 Cl 12,05
Saatu: C 56,63 H 5,34 N 9,41 Cl 11,78
Esimerkki 2 1,4-dimetyyli-5-nikotinoyylipyrroli-2-etikkahap- 20 Vaihe A: etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-5-niko-tinoyylipyrroli-2-asetaatin valmistus 3-syaanipyridiiniä (1,12 g, 0,011 moolia) ja 2,45 g (0,01 moolia) etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbo-nyyli-pyrroli-2-asetaattia liuotetaan 25 ml:aan kuivaa 25 kloroformia ja sekoitetaan -10°C:ssa 10 min. Liuokseen johdetaan voimakkaasti sekoittaen kuplina kuivaa kloori-vetykaasua. Aluksi muodostuu valkeata sakkaa, joka liukenee vähitellen uudelleen vaaleanpunaiseksi ja sitten oranssinväriseksi liuokseksi. 2 tunnin HCl-kuplimisjakson 30 päättyessä reaktioseos erottuu kahdeksi kerrokseksi. Pintakerros erotetaan ja lisätään 100 ml:aan vettä, minkä jälkeen pH säädetään ammoniakin vesiliuoksella arvoon 4,0. Muodostunutta liuosta lämmitetään 70°C:ssa 1,5 tuntia ennen kuin se uutetaan 3 x 100 ml:11a metyleenikloridia.
35 Yhdistetyt metyleenikloridikerrokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja konsentroidaan vakuumissa, jolloin saadaan 2,10 g (60 %) etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksi-karbonyyli-5-nikotinoyylipyrroli-2-asetaattia.
19 77022
Vaihe B; 1,4-dimetyyli-3-hydroksi-karbonyyli-5-nikotino-yylipyrroli-2-etikkahapon valmistus 2 g etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-5-nikotinoyylipyrroli-2-asetaattia (6 mmoolia) lämmitetään 5 kiehuttaen 2 tuntia 10 ml:n kanssa 20-%:sta natriumhydr-oksidin vesiliuosta. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja tehdään happameksi pH-arvoon 1 6-n hydroklori-dilla. Muodostunut valkea sakka suodatetaan erilleen, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan huoneen lämpötilassa, 10 jolloin saadaan raakaa 1,4-dimetyyli-3-hydroksikarbonyy-li-5-nikotinoyylipyrroli-2-etikkahappoa, jota käytetään enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
Vaihe C: 1,4-dimetyyli-5-nikotinoyylipyrroli-2-etikkaha-pon valmistus 15 1,4-dimetyyli-3-hydroksikarbonyyli-5-nikotinoyy- lipyrroli-2-etikkahappoa (1,5 g) liuotetaan 10 ml:aan tri-fluorietikkahappoa ja lämmitetään kiehuttaen 1,5 tuntia. Trifluorietikkahapon poistamisen jälkeen muodostunut vaaleanpunainen kiinteä aine kuivataan vakuumissa, jolloin 20 saadaan 1,2 g (91 %) 1,4-dimetyyli-5-niko-tinoyylipyrroli- 2-etikkahappoa; sp. 186 - 188°C.
Analyysi yhdisteelle laskettu: C 65,1 H 5,42 N 10,78 saatu: C 64,4 H 5,47 N 10,44.
; 25 Esimerkki 3 1,4-dimetyyli-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli- 2-etikkahappo
Vaihe A: etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(1-me-tyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaatin valmis-30 tus 3 g (0,037 moolia) 1-metyyli-pyrrolia ja 9 g 1,4-dimetyyli-5-kloorikarbonyyli-3-etoksikarbonyyli-pyrroli- 2-asetaattia liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja sekoitetaan 30 min 0°C:ssa, jonka jälkeen sekoitetaan vielä 35 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän ajan päätyttyä lisä tään 20 ml 6-n hydrokloridia ja reaktioseosta sekoitetaan 30 min. Reaktioseos uutetaan 3 x 100 ml:11a metyleeniklo- 20 77022 ridia. Liuottimen poistamisen jälkeen raakatuote puhdistetaan suurpaine-nestekromatografiaa käyttäen (HPLC). Saadaan Oi- ja /^-isomeerejä suhteessa 2:1. Halutun Oi -isomeerin, s.o. etyyli 1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyy-5 li-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaatin saanto on 7,2 g (57 %).
Vaihe B: etyyli-1,4-dimetyyli-3-hydroksikarbonyyli-5-(1-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaatin valmistus 10 Etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(1- metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaattia (7 g) liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 50-%:Sta natriumhydr-oksidin vesiliuosta (50 ml), ja saatua liuosta lämmitetään kiehuttaen noin tunnin ajan. Jäähdytetään huoneen 15 lämpötilaan ja tehdään happameksi, jolloin saadaan valkeata sakkaa, joka puolestaan suodatetaan erilleen ja kuivataan, jolloin saadaan 5,2 g 1,4-dimetyyli-hydroksikar-bonyyli-5-(±—metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahap-poa (di-happoa). DI-happo esteröidään osittain käsittele-20 mällä 200 ml: 11a etanolia, jossa on 1,0 g Bio-Rad® 50Wx8 H+-hartsia, ja kiehuttamalla 2 tuntia. Suodattamisen ja ylimääräisen etanolin poistamisen jälkeen raaka-tuote puhdistetaan HPLC:tä käyttäen, jolloin saadaan 3,8 g (55 %) valkeata kiteistä etyyli-1,4-dimetyyli-3-hydroksi-25 karbonyyli-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaat- tia.
Vaihe C: 1, 4-dimetyyli-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli- 2-etikkahapon valmistus
Etyyli-1,4-dimetyyli-3-hydroksikarbonyyli-5-(Ι-ΙΟ metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaattia (3,0 g) pyro- lysoidaan 190°C:ssa typen suojaamana tunnin ajan tai kunnes hiilidioksidin kehittyminen lakkaa. Tämä reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen seuraa käsittely 10 ml:n kanssa 10-%:sta natriumhydroksidin ve-35 siliuosta. Saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia ennen kuin se muutetaan menetelmän mukaisesti, jota on selostettu esimerkin 1 vaiheessa C, 1,7 g:ksi 1,4-dimetyyli-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahap- 21 77022 poa; sp. 127 - 129°C.
Analyysi yhdisteelle ci3Hi6N2®3 laskettu: C 64,57 H 6,19 N 10,70 saatu: C 64,36 H 6,33 N 10,45.
5 Esimerkki 4 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-trifluorimetyyli-pyrrol-2-oyyli) pyrroli-2-etikkahappo Vaihe A: etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-5-time tyyli-5-trifluorimetyylipyrrol-2-oyyli)pyrro-10 li-2-asetaatin valmistus
Liuos, jossa on 7,20 g etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaattia (0,02 moolia) ja 6,5 g pyridiiniä 150 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytetään -78°C:seen ja sitten lisä-15 tään 30 g trifluorimetyylijodidia. Seos siirretään kvart-siastiaan, jossa on 10 g elohopeaa ja fotolysoidaan huoneen lämpötilassa Hanovia medium pressure 450 lamp-yksi-köllä. Muodostunut ruskea liuos suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Kromatografoimalla kolonnissa (kvartsi, hek-20 saani/etyyliasetaatti 4:1) ja kiteyttämällä sen jälkeen uudelleen, saadaan 6,1 g (71 %) kiteistä etyyli-1,4-di-metyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(l-metyyli-5-trifluorimetyy-lipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaattia.
Vaihe B: 1,4-dimetyyli-3-hydroksikarbonyyli-5-(1-metyyli-25 5-trifluorimetyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etik- kahapon valmistus
Suspensiota, jossa on 4,30 g (0,01 moolia) etyyli-1,4-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-5-(l-metyyli-5-tri-fluorimetyylipyrroyyli)pyrroli-2-asetaattia 50 ml:ssa 30 liuosta, jossa on etanolia ja 20-%:sta natriumhydroksi-din vesiliuosta suhteessa 1:1, lämmitetään vesihauteella 3 tuntia. Muodostunut liuos tehdään happameksi 6-n hydro-kloridillä, jonka ansiosta saostuu valkeata kiinteätä ainetta. Sakka suodatetaan erilleen ja kuivataan ilmassa, 35 jolloin saadaan 2,70 g (73 %) 1,4-dimetyyli-3-hydroksikar- bonyyli-5-(l-metyyli-5-trifluorimetyylipyrrol-2-oyyli)-pyrroli-2-etikkahappoa.
22 77022
Vaihe C; 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-trifluorimetyyli-pyrroyyli)pyrroli-2-etikkahapon valmistus Seosta, jossa on 1,87 g (5 mmoolia) 1,4-dimetyy-li-3-hydroksikarbonyyli-5-(l-metyyli-5-trifluorimetyyli-5 pyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahappoa, lämmitetään 10 ml:n kanssa trifluorietikkahappoa 80°C:ssa 30 min.
Trifluorietikkahappo poistetaan vakuumissa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta. Kuivauksen jälkeen saadaan 1,1 g 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-tri-10 fluorimetyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahappoa.
Esimerkki 5 1,4-dimetyyli-5-(1,5-dimetyylipyrrol-2-oyyli)-pyrroli-2-etikkahappo Vaihe A: 1,2-dimetyylipyrrolin valmistus 15 13,9 g (0,1 moolia) l-metyyli-2-etikkahappoa läm mitetään typen suojaamana 160°C:een. Kiinteä aine sulaa ja samalla kehittyy voimakkaasti hiilidioksidia. Hiilidioksidin kehittymisen päätyttyä muodostunut punainen öljy tislataan vakuumissa (30 mm Hg 60°C:ssa), jolloin saadaan 20 8,5g(87%) puhdasta 1,2-dimetyylipyrrolia.
Vaihe B; t-butyyli-1,4-dimetyyli-5-(1,5-dimetyylipyrrol- 2-oyyli)pyrroli-2-asetaatin valmistus 0,95 g (10 mmoolia) 1,2-dimetyylipyrrolia ja ek-vivalenttimäärä t-butyyli-1,4-dimetyyli-5-kloorikarbonyy-25 li-2-pyrroliasetaattia liuotetaan 10 ml:aan metyleeniklo- ridia ja sekoitetaan 0°C:ssa typen suojaamana. Lisätään tiputtamalla 3 g (12 mmoolia) SnCl^ta 10 ml:ssa metylee-nikloridia ja saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen se kaadetaan 25 ml:aan 6-n 30 hydrokloridia 0°C:ssa voimakkaasti sekoittaen. Muodostu nut suspensio uutetaan 3 x 20 ml:11a metyleenikloridia. Raakauute kromatografoidaan kolonnissa ja kiteytetään eet-teri/heksaani-seoksesta, jolloin saadaan 1,6 g (50 %) t-butyyli-1,4-dimetyyli-5-(1,5-dimetyylipyrrol-2-oyyli)-35 pyrroliasetaattia.
23 7 7 0 2 2
Vaihe C: 1,4-dimetyyli-5-(1,5-dimetyylipyrrol-2-oyyli)-pyrroli-2-etikkahapon valmistus
Noudattamalla pääasiallisesti samaa menetelmää, joka on selostettu esimerkin 1 vaiheessa C, tai yksinker-5 taisesti käsittelemällä trifluorietikkahapon kanssa huoneen lämpötilassa, saatiin 90 %:n saannolla 1,4-dimetyy-li-5-(1,5-dimetyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahappoa. Esimerkki 6
Asetamidoetyyli-1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-10 metyylitiopyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaatti
Vaihe A: l-metyyli-5-syaanitiopyrrolin valmistus
Seokseen, jossa on 25,08 g (0,125 moolia) KSCN:a 60 mlrssa kuivaa metanolia jäähdytettynä -78°Creen, lisätään tiputtaen typen suojaamana 20 g Br2ra 40 mlrssa 15 metanolia. Saadaan keltaista liuosta, jota sekoitetaan 5-10 min ja lisätään yhtenä eränä 10,1 g (0,125 moolia) 1-metyylipyrrolia. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitetaan tunnin ajan. Seos kaadetaan 600 mlraan jää/vesi-seosta, uutetaan 2 x 300 mlrlla 20 CH2Cl2:a. CH2Cl2-uute kuivataan ja konsentroidaan 16,1 grksi (90 %) l-metyyli-5-syaanipyrrolia.
Vaihe Br l-metyyli-5-metyylitiopyrrolin valmistus
Seosta, jossa on 16,1 g l-metyyli-2-tiosyaani-pyrrolia ja 33 g metyylijodidia, sekoitetaan 0°C:ssa.
: 25 Lisätään 11 g natriummetylaattia yhtenä eränä. Seosta se koitetaan 0°C:ssa tunnin ajan, ja sen jälkeen ympäristön lämpötilassa 3 tuntia. Seos konsentroidaan ja uutetaan eetterillä. Haihduttamisen jälkeen saadaan 14,0 g 1-metyy-li-5-metyylitiopyrrolia.
30 Vaihe C: l-metyyli-5-metyylitiopyrroli-2-happokloridin valmistus
Liuosta, jossa on 0,1 moolia l-metyyli-2-metyy-litiopyrrolia 200 mlrssa kuivaa eetteriä, sekoitetaan 0°Crssa. Tähän liuokseen lisätään 11 g (0,11 moolia) fos-35 geeniä liuotettuna 20 mlraan eetteriä. Lämpötila pidetään 0 - 5°C:ssa 3 tuntia, sitten huoneen lämpötilassa typen suojaamana 14 tuntia. Jäljellä olevan fosgeenin poistami- 24 77022 seksi liuoksen läpi johdetaan kuplina typpeä. Eetteri poistetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen hek-saanista, jolloin saadaan 17,0 g (90 %) kiteistä 1-metyy-li-5-metyylitiopyrroli-2-happokloridia.
5 Vaihe D; etyyli-1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-metyylitio-pyrrol-2-oyyli)-3-etoksikarbonyylipyrroli-2-asetaatin valmistus 500 ml:n kolmikaulaisessa pyöreäpohjäisessä pullossa, joka on varustettu mekaanisella sekoittajalla ja 10 typen sisäänjohtoputkella, sekoitetaan 0°C:ssa 250 ml me-tyleenikloridiliuosta, jossa on 17,0 g (0,09 moolia) 1-metyyli-5-metyylitiopyrroli-happokloridia ja 22,7 g etyyli-1, 4-dimetyyli-3-etoksikarbonyylipyrroli-2-asetaattia. Lisätään hitaasti voimakkaasti sekoittaen 2 ekvivalenttia 15 SnCl^sa. Liuos muuttuu heleän oranssinväriseksi, sitten tumman oranssinväriseksi. Sitä sekoitetaan 0°C:ssa 2 tuntia, sitten huoneen lämpötilassa vielä tunnin ajan. Lisätään 200 ml 6-n hydrokloridia ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos uutetaan 3 x 200 ml:11a 20 Cl^C^sa. Yhdistetyt Cl^C^-uutteet suodatetaan 100 g:n silikageelierän läpi. Metyleenikloridi poistetaan ja vaaleankeltainen jäännös kiteytetään eetteristä ja heksaanis-ta, jolloin saadaan etyyli-1,4-dimetyyli-5-(1-metyylitio-pyrrol-2-oyyli)-3-etoksikarbonyylipyrroli-2-asetaattia 25 95 %:n saannolla.
Vaihe E; 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-metyylitiopyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahapon valmistus Noudattamalla pääasiallisesti samoja menetelmiä, joita on selostettu esimerkin 3 vaiheissa B, C ja D, 10 g 30 etyyli-1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-metyylitiopyrrol-2- oyyli)-3-etoksikarbonyylipyrroli-2-asetaattia muutetaan kolmessa vaiheessa 6,3 g:ksi 1,4-dimetyyli-5-(1-metyyli- 5-metyylitiopyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahappoa.
25 77022
Vaihe F; asetamidoetvyli-lt4-dimetvyli-5-(i-metvvlitio-pyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaatin valmistus Seosta, jossa on 1,1 g l,4-dimetyyli-5-(l-metyy-li-5-metyylitiopyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etikkahappoa, 5 0,52 g N-asetyyliaminoetanolia, 1,05 g DCC:tä ja 0,21 g N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 75 mlissa kuivaa CH2Cl2:a, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, konsentroidaan ja uutetaan 2 x 10 ml:11a CH2Cl2:a. Raakatuote kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,95 g (70 %) 10 asetamidoetyyli-1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-metyylitio-pyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-asetaattia.
Claims (3)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joil-5 la on kaava I Ίγπι Ar-C^N CH9COR3 io Ar Ϊ | . 2
0 R1 jossa Ar on pyrryyli, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla substituenteista alempialkyyli, halogeeni, tioalempialkyyli tai trifluorimetyyli; pyri-15 dyyli tai tienyyli; RY on alempialkyyli tai alempialkoksi; R1 on alempialkyyli; ja R on hydroksi tai alempialkyyliamino; tunnettu siitä, että 20 a) esiaste-esteriä, jolla on kaava Ha 1 11 Ila
25 Ar-C '/\*j ''''CI^COOR4 H il O R i 4 jossa Ar, RY ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on alempialkyyli, käsitellään veden ja hapon tai emäksen kanssa, tai 30 b) yhdistettä, jolla on kaava Hb Ry__ COOR5 ArNr /^N^^CH^-COOR5 Hb Ϊ il
0 R 77022 27 1 5 jossa Ar, RY ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on vety, t-butyyli, bentshydryyli tai muu hapolla poistettava suojaryhmä, käsitellään orgaanisella hapolla, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 5 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi amidiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jolloin valmistetaan yhdiste, joka on 4-metoksi-5-(2-tienyyli)karbonyyli-l-metyylipyrroli-2-etikkahappo, 10 1,4-dimetyyli-5-(l-metyyli-5-klooripyrrol-2-oyyli)pyrro- li-2-etikkahappo, 1.4- dimetyyli-5-nikotinoyylipyrroli-2-etikkahappo, 1.4- dimetyyli-5-(l-metyylipyrrol-2-oyyli)pyrroli-2-etik-kahappo tai 15 asetamidoetyyli-1,4-dimetyyli-5-(1,5-dimetyylipyrrol-2- oyyli)pyrroli-2-asetaatti, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään vastaavia kaavan Ha mukaisia monoestereitä tai vastaavia kaavan Hb mukaisia diestereitä. 28 77022
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI873721A FI873721A (fi) | 1982-08-02 | 1987-08-27 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara bensoylpyrrolaettiksyraderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29168881A | 1981-08-10 | 1981-08-10 | |
| US29168881 | 1981-08-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822692A0 FI822692A0 (fi) | 1982-08-02 |
| FI822692L FI822692L (fi) | 1983-02-11 |
| FI77022B FI77022B (fi) | 1988-09-30 |
| FI77022C true FI77022C (fi) | 1989-01-10 |
Family
ID=23121395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822692A FI77022C (fi) | 1981-08-10 | 1982-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolaettiksyraderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0072013B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5838255A (fi) |
| AT (1) | ATE19239T1 (fi) |
| AU (1) | AU556243B2 (fi) |
| CA (1) | CA1209989A (fi) |
| DE (1) | DE3270625D1 (fi) |
| DK (1) | DK356382A (fi) |
| ES (1) | ES514783A0 (fi) |
| FI (1) | FI77022C (fi) |
| GR (1) | GR77260B (fi) |
| IE (1) | IE53667B1 (fi) |
| NO (1) | NO157697C (fi) |
| NZ (1) | NZ201468A (fi) |
| PT (1) | PT75381A (fi) |
| ZA (1) | ZA825746B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1170244B (it) * | 1983-11-14 | 1987-06-03 | Poli Ind Chimica Spa | Acidi pirrol-3 carbossilici con attivita' analgesica centrale |
| DE10331496A1 (de) * | 2003-07-01 | 2005-01-27 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum Herstellen von Difluoracetessigsäurealkylestern |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3952012A (en) * | 1970-01-26 | 1976-04-20 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Aroyl-substituted pyrroles |
| US3998844A (en) * | 1975-06-02 | 1976-12-27 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
| GB1592997A (en) * | 1977-10-14 | 1981-07-15 | Rolland Sa A | Aroyl-pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof |
| DE2861595D1 (en) * | 1978-07-10 | 1982-03-11 | Mcneilab Inc | Pharmaceutical composition comprising a 5-aroyl-1-c1-5 alkyl-pyrrole-2-acetic acid compound and acetaminophen or acetylsalicylic acid |
| EP0032048A1 (en) * | 1980-01-08 | 1981-07-15 | Beecham Group Plc | Pyrroloylpyrrole derivatives, processes for their preparation and their use |
| NZ196700A (en) * | 1980-04-18 | 1983-04-12 | Smith & Nephew Ass | Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
-
1982
- 1982-08-02 NZ NZ201468A patent/NZ201468A/en unknown
- 1982-08-02 FI FI822692A patent/FI77022C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-03 AU AU86690/82A patent/AU556243B2/en not_active Ceased
- 1982-08-04 PT PT75381A patent/PT75381A/pt unknown
- 1982-08-05 ES ES514783A patent/ES514783A0/es active Granted
- 1982-08-06 GR GR68970A patent/GR77260B/el unknown
- 1982-08-09 IE IE1915/82A patent/IE53667B1/en unknown
- 1982-08-09 CA CA000409045A patent/CA1209989A/en not_active Expired
- 1982-08-09 EP EP82107173A patent/EP0072013B1/en not_active Expired
- 1982-08-09 DE DE8282107173T patent/DE3270625D1/de not_active Expired
- 1982-08-09 NO NO822706A patent/NO157697C/no unknown
- 1982-08-09 ZA ZA825746A patent/ZA825746B/xx unknown
- 1982-08-09 AT AT82107173T patent/ATE19239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-09 DK DK356382A patent/DK356382A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-10 JP JP57138083A patent/JPS5838255A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU556243B2 (en) | 1986-10-30 |
| ATE19239T1 (de) | 1986-05-15 |
| DK356382A (da) | 1983-02-11 |
| EP0072013B1 (en) | 1986-04-16 |
| IE821915L (en) | 1983-02-10 |
| FI77022B (fi) | 1988-09-30 |
| ES8402818A1 (es) | 1984-02-01 |
| CA1209989A (en) | 1986-08-19 |
| EP0072013A1 (en) | 1983-02-16 |
| FI822692L (fi) | 1983-02-11 |
| NO157697B (no) | 1988-01-25 |
| JPS5838255A (ja) | 1983-03-05 |
| AU8669082A (en) | 1983-02-17 |
| FI822692A0 (fi) | 1982-08-02 |
| ES514783A0 (es) | 1984-02-01 |
| NO822706L (no) | 1983-02-11 |
| GR77260B (fi) | 1984-09-11 |
| IE53667B1 (en) | 1989-01-04 |
| DE3270625D1 (en) | 1986-05-22 |
| PT75381A (en) | 1982-09-01 |
| NO157697C (no) | 1988-05-04 |
| NZ201468A (en) | 1986-02-21 |
| ZA825746B (en) | 1984-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100343243B1 (ko) | 항-염증성및/또는진통성활성을가지는니트릭에스테르들과그제조방법 | |
| KR100378884B1 (ko) | [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도 | |
| US3629284A (en) | Process for the preparation of 3-indolyl aliphatic acid derivatives | |
| EP0289262A2 (en) | Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| EP0236329A1 (en) | Amino-salicylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH08508720A (ja) | ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物 | |
| KR880000434B1 (ko) | 3-치환된 옥스인돌 화합물 및 그의 제조방법 | |
| KR0178281B1 (ko) | 3-인돌릴 티오아세테이트 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| GB2091251A (en) | Derivatives of anti-phlogistically active carboxylic acids | |
| JPS61257967A (ja) | ２−ピロリドン誘導体 | |
| FI77022C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolaettiksyraderivat. | |
| US4434175A (en) | Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents | |
| JPH0222059B2 (fi) | ||
| JPS61267562A (ja) | オキソチアゾリジン化合物 | |
| EP0053017B1 (en) | Amide derivatives | |
| FI76324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| IE59783B1 (en) | 1,6-Naphthyridine-derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of blood vessel diseases | |
| US3564008A (en) | Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives | |
| FI68622B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| GB2134111A (en) | Pyrrole-2-acetylamino acid derivatives | |
| FI60561B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinacetami-dderivat | |
| FR2660310A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo[1,2a] thieno[2,3-f] diazepine[1,4], leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| JP2002511451A (ja) | アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERCK & CO., INC. |