FI68622B - Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68622B FI68622B FI812418A FI812418A FI68622B FI 68622 B FI68622 B FI 68622B FI 812418 A FI812418 A FI 812418A FI 812418 A FI812418 A FI 812418A FI 68622 B FI68622 B FI 68622B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorobenzoyl
- methoxy
- methyl
- acceptable salts
- pharmacologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
68622 jossa X:118 ja ns 11a on sama tarkoitus kuin kaavassa (I), orgaanisessa inertissä liuottimessa, tai b) l-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksl-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon annetaan reagoida yllä olevan yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa karbodi-imidin läsnäollessa tai Ν,Ν-dime-tyylifosforiasnididiklorldin ja heikon emäksen läsnäollessa, orgaanisessa lnertlssä liuottimessa, tai c) l-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoll-3-etikkahappo-Cj_4-alkyyliesterin annetaan reagoida yllä olevan kaavan (II) yhdisteen kanssa trlmetyylialumiinin läsnäollessa orgaanisessa inertlssä liuottimessa. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut indolietikkahapon johdannaiset ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa reumaattisia sairauksia kuten niveltauteja tai kroonista niveltulehdusta.
(57)Sammandrag
Uppfinningen berör ett förfarande för framställnlng av indolättiksyraderivat enligt formeln (X) "·ιοο:.Λ"·"··θ" i 3 oo ό
Cl där X är H, F, Cl eller C^_j-alkylgrupp, n är ett heltal mellan 0 och 3, eller farmaceutiskt acceptable salt därav.
Vid förfarandet a) omsättes 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-indol-3-ättiksyraklorid med ett alkalisalt av en fö-rening med formeln (II) (CH2)n-SH (II) där X och n betecknar detsamma son i formeln (I), i ett organiskt inert lösningsmedel eller b) omsättes 1-(p-klorbenzoyl) -5-metoxi-2-metyl-lndol-3-ättikssyra med en före-ning enligt ovannämnda formel (II) vid närvaro av karbo-di-irald eller Ν,Ν-dimetylfosforamiddiklorid och en svag bas, 1 ett organiskt inert lösningsmedel eller c) l-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-indol-3-ättikssyra-Cj_<-al-kylester omsättes med en förening enligt ovannämnda formel (II) vid närvaro av trimetylaluminium i ett organiskt inert lösningsmedel. Indolättikssyraderivaten framställda med förfarandet enligt uppfinningen är speciellt användba-ra vid vird av reumatiska sjukdomar sAsom ledgingssjuk-domar eller kronisk ledgSngsinf 1 animation.
1 68622
Menetelmä indolietikkahapon johdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee uusia indolietikkahapon johdannaisia, joilla on yleinen kaava I
_/CKj-i-S- <CH2> X
Tiu r 0 ci jossa X on H, F, Cl tai C-^^-alkyyliryhmä, mieluimmin H, Cl tai CH3, n on kokonaisluku 0:sta 3:een, ja farmaseuttisesti sopivat, so. näiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat kuten hydrokloridi, fumaraatti, tart-raatti, sukkinaatti, 2-ketoglutaraatti, sitraatti, salisy-laatti tai asetyylisalisylaatti.
Parhaimmat arvokkaiden ominaisuuksiensa johdosta ovat kaavan I ne yhdisteet, joissa X on vety ja n on 1 ja sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
Keksintöön kuuluu vielä menetelmä kaavan I yhdisteiden tuottamiseksi käsittäen joko a) 1-(ρ-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappokloridin reaktion yleisen kaavan II yhdis teen alkalisuolan kanssa
Χ-Γ" J-(CH2) n-SH II
2 68622 jossa X:llä ja n:llä on saraa tarkoitus kuin kaavassa I, erityisesti sen natrium- tai kaliumsuolat, orgaanisessa inertissä liuottimessa kuten syklisessä tai alifaattises-sa hiilivedyssä tai halogenoidussa hiilivedyssä, erityisesti tolueenissa, bentseenissä, heksaanissa, kloroformissa, dimetyyliformamidissa tai dikloorimetaanissa, tai b) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon reaktion yllä olevan yleisen kaavan II yhdisteen kanssa, karbodi-imidin, erityisesti NjN'-disykloheksyyli-karbodi-imidin, läsnäollessa, tai N,N-dimetyylifosforiami-din dikloridin ja heikon emäksen (kuten pyridiinin, tri-etyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin) läsnäollessa orgaanisessa inertissä liuottimessa kuten tolueenissa, bentseenissä, heksaanissa, dimetyyliformamidissa tai dikloorimetaanissa, tai c) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon C^_^-alkyyliesterin, erityisesti metyyli- tai etyyliesterin, reaktion yllä olevan yleisen kaavan II yhdisteen kanssa orgaanisessa inertissä liuottimessa kuten tolueenissa, bentseenissä, heksaanissa tai dimetyyliformamidissa, erityisesti dikloorimetaanissa trimetyylialumii-niin liuotettuna hiilivedyn läsnäollessa ja saadun tuotteen muuttamisen, haluttaessa, farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Yllä olevat prosessin suoritusmuodot tähän keksintöön liittyen suoritetaan lämpötilassa, joka vaihtelee 0°C:sta 60°C:een, parhaiten 20°C:sta 25°C:een. Prosessin suoritusmuoto c) suoritetaan mieluimmin suojakaasun läsnäollessa.
Tämän keksinnön yhdisteillä on antitromboottinen, antiarte-rioskleroottinen, analgeettinen ja erityisesti antiflogis-tinen vaikutus. Ne ovat erityisesti hyödyksi reumaattisten sairauksien kuten niveltaudin tai kroonisen nivel- 3 68622 tulehduksen hoidossa. Uudet yhdisteet tunnetaan erityisesti erittäin hyvästä siedettävyydestä koska niillä on alhainen myrkyllisyys, eikä tunnettujen antiflogististen lääkeaineiden vastakohtana, mitään sivuvaikutuksia vatsassa, so. ne esimerkiksi eivät tuota vatsahaavaa tai vatsa-suoliseudun ärsytystä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisiksi valmisteiksi, sisältäen näitä yhdisteitä tunnetuin koostumuksin. Täten tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan käyttää sellaisinaan tai yhdistettynä sopivien farmaseuttisten laimennusaineiden ja/tai kantoaineiden kanssa ja ne voidaan muotoilla tavalliseen tapaan. Tämän keksinnön yhdisteet voidaan käyttää niin ihmis- kuin eläinlääketieteissäkin missä halutussa muodossa hyvänsä kuten systeemisessä muodossa edellyttäen, että tarvittavaa veri- ja kudostasoa ylläpidetään. Tämä on mahdollista suullisen, rektaalisen tai parenteraalisen annon yhteydessä sopivien annosyksikköjen avulla. On parempi käyttää farmaseuttisia valmisteita, jotka sallivat yksittäisten annosten määräämisen sopivissa muodoissa kuten tableteissa, rakeissa, kapseleissa, peräpuikoissa, liuoksissa, suspensioissa, dispersioissa tai geeleissä. Annostus on tavallisesti 20:n ja 500:n mg:n välillä päivässä, parhaiten 30:n ja 200 mg:n välillä päivässä ja voidaan määrätä yksittäisenä annoksena tai useampana annoksena, parhaiten kahtena tai kolmena päivittäisenä annoksena.
Sopivia kantoaineita suullisesti nautittaville valmisteille, esimerkiksi tableteille, kapseleille, rakeille tai jauheille, ovat esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsium-fosfaatti, tärkkelys, sokeri, laktoosi, talkki, magnesium-stearaatti, gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni, arabikumi, sorbitoli, mikrokristalliselluloosa, polyetyleeniglykoli, karboksimetyyliselluloosa, sellakka tms. Tabletit voidaan pinnoittaa tavalliseen tapaan. Nestemäiset tuotteet suullista käyttöä varten voivat olla vesipitoisia tai öljy-mäisiä lietteitä tai liuotteita. Ne voivat myös olla jauhe- 4 68622 maisia tuotteita täyteaineella, saavutettu pakaste-kuivaamalla, mitkä tuotteet liuotetaan ennen käyttöä.
Tämän keksinnön farmaseuttiset valmisteet voivat myös olla peräpuikkoja rektaalista käyttöä varten, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita kuten polyetylee-niglykolia, lanoliinia, kookosvoita, witepsolia tms.
Tuotteet voivat myöskin olla valmistettuja ulkoista käyttöä varten voiteiden tai salvojen muodossa, mitkä on tehty tavallisin keinoin tavallisin lisäainein.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä kuitenkaan sitä niihin rajoittamatta.
Esimerkki 1 1- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-2-pyridyylimetyylitioesterin valmistus suoritustavan b) mukaan.
6,5 g (0,018 moolia) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappoa liuotetaan 60 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen kun on lisätty 2,9 g (0,023 moolia) 2- merkaptometyylipyridiiniä ja 4,9 g (0,023 moolia) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, reaktioseosta hämmennetään 24 tuntia poistaen kosteus. Saostettu aines suodatetaan pois ja saatu liuos tislataan tyhjössä. Saatu jäännös kromatografoidaan piihappo-geelikolonnissa käyttäen 1:1-sekoitusta kloroformia ja heksaania eluanttina.
Tulos: 7,1 g (84,7 % teoreettisesta) Jäätymispiste: 153:sta 154°C:een.
Alkuaineanalyysi: CH22°3N2SC1 laskettu: C 63,21%; H 4,57%; N 5,88%; S 6,72% todettu : C 64,44%; H 4,74%; N 6,01%; S 6,88%.
Esimerkki 2 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-3-pyridyylimetyylitioesterin valmistus suoritustavan a) mukaan 5 68622 34.2 g (0,1 moolia 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-me-tyyli-3-indolietikkahappokloridi (saatu vastaavasta indoli-etikkahapon johdannaisesta reaktiossa oksalyylikloridin kanssa) liuotetaan 500 mitään vedetöntä dikloorimetaania.
16.2 g (0,12 moolia) 3-merkaptometyylipyridiinin natrium-suolaa lisätään kosteus pois sulkien ja reaktioseosta sekoitetaan 6 tunnin ajan huoneenlämpötilassa kosteus pois sulkien. Saostunut natriumkloridi suodatetaan pois ja saatu liuos tislataan tyhjössä. Saatu reaktiotuote puhdistetaan kromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä absorboivana aineena ja kloroformia eluanttina.
Tulos: 33 g (70,8 % teoreettisesta).
Jäätymispiste: 127:sta 128:aan °C Hydrokloridi: jäätymispiste 159:sta 161 °C:een (metanoli/eetteristä).
Esimerkki 3 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-3-(3-pyridyyli)-propyylitioesterin valmistus suoritustavan c) mukaan.
5,76 g (0,02 moolia) trimetyylialumiinia (joka vastaa 8 ml 25 % liuosta trimetyylialumiinia heksaanissa) liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä metyylikloridia ja jäähdytetään 0° C:een. 2,74 g (0,02 moolia) 3-(3-pyridyyli)-1-propyyli-merkaptaania lisätään hämmentäen kosteus poissulkien typpikaasuatmosfäärissä. Reaktiotuote lämmitetään huoneenlämpötilaan 15-20 minuutissa, jonka jälkeen lisätään 8,12 g (0,02 moolia) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-l-indolietikkahappoetyyliesteriä liuotettuna 5 ml:aan mety-leenikloridia. Reaktiotuotetta hämmennetään samanaikaisesti päästämällä typpikaasua reaktioastiaan suojakaasuksi jatkean hämmentämistä kunnes reaktio on loppunut ohutkerros-kromatografiän avulla todettuna. Noin 100 ml eetteriä lisätään ja syntynyttä liuosta ravistetaan ensin 3 %:n vesipitoisen vetykloridin ja sitten 5 %:n vesipitoisen NaOH:n kanssa.
6 68622
Eetterifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäävä sakka puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen kolonnia, joka sisältää piihappogeeliä adsorptioaineena sekä kloroformia eluanttina.
Tulos: 8,5 g (89,9 % teoreettisesta) hieman keltaista hyd-roskooppista tuotetta, jolla on RF-arvo 0,813 (käyttäen esivalmistettuja piihappogeelilevyjä, eluantti: kloroformi/metanoli 95:5 molekyylianalyysi: C27H26°3N2S1C11 laskettu: C 65,65%; H 5,31%; N 5,6%; S 6,48% todettu : C 63,91%; H 5,18%; N 5,42%; S 6,52% Salisylaatti sulaa jäätymispisteessä: 224:sta 225 C:een.
Esimerkkien 1-3 kanssa analogisella tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
O
CH3° ^CH?-C-S-(CH?)n-Py φ
Cl
Esimerkki n Py____Suola Jäät.p. (°C) 4 2 2-pyridyyli hydrokloridi 125-126+* 5 1 4-pyridyyli - 207-209 6 1 6-metyyli-3-pyri- - 136-138 dyyli 7 0 2-pyridyyli - 175-138 8 1 6-kloori-2-pyri- - 168-170 dyyli 9 1 5-fluori-2-pyri- - 165-166 dyyli 10 1 3-pyridyyli fumaraatti 127 11 2 2-pyridyyli asetyylisa- 210-211 hydroskooppinen lisylaatti 7 68622
Vertailuesimerkit
Verrattaessa keksinnön mukaista ainetta 1- (p-klooribentsoyyli)- 5-metoksi-2-metyyli-indolietikkahappo-3-pyridyylimetyylitio-esteri (esim. 2) US-patenttijulkaisun 411 638 mukaiseen aineeseen 1- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-4-tert.-butyylifenyyli-tioesteri (vertailuesimerkki 1) ja lähtöaineeseen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo (vertailuesimerkki 2 indometacin) saatiin seuraavat farmakologiset ja toksikologiset tulokset: 1. Apuaineen aiheuttama niveltulehdus (terapeuttisesti, 17. päivä p.i.). Aiheutetaan niveltulehdus Wistar-rotille vasemman takajalan jalkapohjan alle suoritetulla 0,05 ml:n "Täydellisen Freund-tyyppisen apuaineen" injektiolla. Koska koe-eläimissä muodostuu moniniveltulehdus 8. päivänä P.i., annetaan suun kautta koeainettä 10. päivästä p.i. lähtien (terapeuttinen käyttö). 14. ja 17. päivänä p.i. mitataan ruiskut-tamattoman takajalan tilavuuden kasvu moniniveltulehduksen mittana.
2. Vatsakalvon subakuutti kestokyky käsitellään Wistar-rottia (ruumiinpaino ~150 g) kolmena peräkkäisenä päivänä suun kautta annettavalla, kokeiltavalla aineella. Juomavettä ja ruokaa on käytettävissä mielin määrin. Kolmantena päivänä tapetaan koe-eläimet, tutkitaan niiden vatsalimakalvo ja arvioidaan esiintyvät vauriot määrätyllä arviointisysteemillä ja annetaan niille indeksi.
3. Myrkyllisyys (LD 50)
Ilmoitetaan kolmelle mainitulle aineelle "dosis letalis" 50 yhden suun kautta tapahtuvan annostuksen jälkeen tarkkailuajan ollessa 1 4 päivää.
8 68622
Tehokkaat annokset ja terapeuttinen laajuus
Vertailu- Vertailu-
Esim. 2 esim. 1 esim. 2 1. ED 50
Adj: Arthritis ther. ->» 0,5 mg/kg <100 mg/kg 0,34 mg/kg 17. päivä 2. LD 50
Hiiri p.o. 315,2 mg/kg 2150 mg/kg 40,3 mg/kg 3. Tasoilman vaikutusta subakuutti VLK* 56,2 mg/kg < 1 mg/kg 1 mg/kg 4. Terap. laajuus 1 630,4 < 21,5 ^ 118,6 2/1 5. Terap. laajuus 2 r\, 112^4 K 0/01 .n 2/9 3/1 * vatsalimakalvon sopeutuvuus Nämä tulokset osoittavat, että verrattaessa terapeuttisia laajuuksia 1 +2, jotka kuvaavat annosväliä niveltulehduksen vastaisen annoksen ja myrkyllisen tai vatsalimakalvoa vahingoittavan annoksen välillä, keksinnön mukainen aine (esim. 2) osoittautuu sekä indometasiinia (vertailuesimerkki 2) että patentin US 4 119 638 mukaista ainetta (vertailuesimerkki 1) moninkertaisesti paremmaksi ja edustaa siten yllättävää edistystä. Muutkin keksinnön mukaiset aineet antavat yhtä hyviä tuloksia, esim.
Esimerkki 1: 1- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo- 2- pyridyylimetyylitioesterin terapeuttinen laajuus 1 = 326,5.
68622
Esimerkki 4 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-2-(2-pyridyyli)-etyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 562,3.
Esimerkki 5 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-4-pyridyylimetyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 452,4.
Esimerkki 6 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-(6-metyyli~3~pyridyyli)-metyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 384,7.
Esimerkki 8 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-6(-kloori-2-pyridyyli)-metyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 416,8.
Claims (9)
1. Menetelmä mm. reumaattisten sairauksien hoidossa käytettävien indolietikkahapon sellaisten johdannaisten, joilla on yleinen kaava I o CH3° ch2-c-s-(ch2)b-T j-x r rl ^Y-ch3 C=0 J V Cl jossa X on H, F, Cl tai C^^-alkyyliryhmä, n on kokonaisluku välillä 0-3, ja näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , tunnettu siitä, että a) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo-kloridin annetaan reagoida yleisen kaavan II yhdisteen aikaiisuolan kanssa X —I- -H—<CH0) -SH II YY 2n jossa X:llä ja n:llä on sama tarkoitus kuin kaavassa I, orgaanisessa inertissä liuottimessa, tai b) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon annetaan reagoida yllä olevan yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa karbodi-imidin läsnäollessa tai N,N-dimetyylifosforiamididikloridin ja heikon emäksen läsnäollessa, orgaanisessa inertissä liuottimessa, tai c) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo-C^^-alkyyliesterin annetaan reagoida yllä olevan kaavan II yhdisteen kanssa trimetyylialumiinin läsnäollessa orgaanisessa inertissä liuottimessa. 11 68622
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-3-metyyli-3-indolietikkahappo-2-pyridyylimetyylitio-esteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-me-toksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-3-pyridyylimetyylitio-esteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-2-(3-pyridyyli)etyylitioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-3-(3-pyridyyli)propyylitioes-teriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-4-pyridyylimetyylitioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-(6-metyyli-3-pyridyyli)-metyyli-tioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siiä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-2-pyridyylitioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja. 12 68622
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä/ tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5~metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-(6-kloori-2-pyridyyli)metyyli-tioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034005 | 1980-09-10 | ||
| DE3034005A DE3034005C2 (de) | 1980-09-10 | 1980-09-10 | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812418L FI812418L (fi) | 1982-03-11 |
| FI68622B true FI68622B (fi) | 1985-06-28 |
| FI68622C FI68622C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=6111558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812418A FI68622C (fi) | 1980-09-10 | 1981-08-04 | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0047358B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5750988A (fi) |
| AR (1) | AR229470A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9470T1 (fi) |
| AU (1) | AU539442B2 (fi) |
| CA (1) | CA1164862A (fi) |
| DE (1) | DE3034005C2 (fi) |
| DK (1) | DK236781A (fi) |
| ES (1) | ES8300747A1 (fi) |
| FI (1) | FI68622C (fi) |
| HU (1) | HU187338B (fi) |
| IE (1) | IE51776B1 (fi) |
| PT (1) | PT73435B (fi) |
| YU (1) | YU135081A (fi) |
| ZA (1) | ZA813637B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3236243A1 (de) * | 1982-09-30 | 1984-04-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwefelhaltige indolderivate |
| PL377320A1 (pl) | 2002-11-25 | 2006-01-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pochodne indolilowe |
| CN104876848B (zh) * | 2015-05-15 | 2017-05-17 | 南开大学 | 一种1‑酰基‑3‑吲哚硫酯化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD70880A (fi) * | ||||
| US3966956A (en) * | 1972-07-14 | 1976-06-29 | Troponwerke Dinklage & Company | [1-(P-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole]acetoxyacetic acid and salts in treating inflammation |
| US4119638A (en) * | 1976-11-29 | 1978-10-10 | G. D. Searle & Co. | Thio-ester of 1 (p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid |
| DE2735537A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1980
- 1980-09-10 DE DE3034005A patent/DE3034005C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-05-26 YU YU01350/81A patent/YU135081A/xx unknown
- 1981-05-26 AT AT81104024T patent/ATE9470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-26 EP EP81104024A patent/EP0047358B1/en not_active Expired
- 1981-05-29 CA CA000378654A patent/CA1164862A/en not_active Expired
- 1981-05-29 IE IE1209/81A patent/IE51776B1/en unknown
- 1981-05-29 JP JP56081284A patent/JPS5750988A/ja active Pending
- 1981-05-29 ZA ZA00813637A patent/ZA813637B/xx unknown
- 1981-05-29 DK DK236781A patent/DK236781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-06-08 ES ES502848A patent/ES8300747A1/es not_active Expired
- 1981-06-12 AR AR285704A patent/AR229470A1/es active
- 1981-07-08 AU AU72650/81A patent/AU539442B2/en not_active Ceased
- 1981-07-15 HU HU812076A patent/HU187338B/hu unknown
- 1981-07-27 PT PT73435A patent/PT73435B/pt unknown
- 1981-08-04 FI FI812418A patent/FI68622C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5750988A (en) | 1982-03-25 |
| ES502848A0 (es) | 1982-11-01 |
| PT73435A (en) | 1981-08-01 |
| FI812418L (fi) | 1982-03-11 |
| ATE9470T1 (de) | 1984-10-15 |
| DE3034005A1 (de) | 1982-05-06 |
| EP0047358A1 (en) | 1982-03-17 |
| PT73435B (en) | 1982-10-08 |
| IE51776B1 (en) | 1987-04-01 |
| CA1164862A (en) | 1984-04-03 |
| AU7265081A (en) | 1982-03-18 |
| HU187338B (en) | 1985-12-28 |
| EP0047358B1 (en) | 1984-09-19 |
| YU135081A (en) | 1984-02-29 |
| DE3034005C2 (de) | 1982-12-09 |
| FI68622C (fi) | 1985-10-10 |
| AR229470A1 (es) | 1983-08-31 |
| DK236781A (da) | 1982-03-11 |
| AU539442B2 (en) | 1984-09-27 |
| IE811209L (en) | 1982-03-10 |
| ZA813637B (en) | 1982-06-30 |
| ES8300747A1 (es) | 1982-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| US20050038029A1 (en) | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs | |
| FI100969B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo£1,5-a|pyridii niyhdistettä | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| Tiwari et al. | Microwave assisted synthesis and QSAR study of novel NSAID acetaminophen conjugates with amino acid linkers | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| US4267190A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| FI68622B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| US4255446A (en) | Cysteine derivatives | |
| FI72967B (fi) | Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. | |
| EP0299513A1 (en) | Azetidine derivatives, compositions and their use | |
| AU606819B2 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1271481A (en) | Process for the preparation of novel isoxazole derivatives | |
| US4277496A (en) | Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
| EP0106251B1 (en) | Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| GB2154585A (en) | Prodrugs of antiinflammatory oxicams | |
| US4656265A (en) | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams | |
| US3886279A (en) | Anti-inflammatory analgesic method of treatment and composition | |
| KR890005204B1 (ko) | 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법 | |
| FI77022C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrrolaettiksyraderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE. G.M.B.H |