NL8003186A - Cefalosporine-verbindingen die geschikt zijn voor orale toediening. - Google Patents
Cefalosporine-verbindingen die geschikt zijn voor orale toediening. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8003186A NL8003186A NL8003186A NL8003186A NL8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A NL 8003186 A NL8003186 A NL 8003186A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- cephem
- compound
- methyl
- group
- Prior art date
Links
- -1 CEPHALOSPORIN COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 68
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 NLZHNYNXJJFHRW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 22
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCBr ACBDNFPUXYGKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFVSVLCXCDOPD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 JVFVSVLCXCDOPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDJRBFOXKCGFY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=NC=CS1 LSDJRBFOXKCGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGJPHUUDJCUEC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Ca] Chemical compound OC(=O)C[Ca] MJGJPHUUDJCUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GBQYEKPIKRAANB-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)OCBr GBQYEKPIKRAANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N bromomethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCBr YXASHNSJWVCWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCCl ILUWVORABZTBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical compound OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M potassium nitrite Chemical compound [K+].[O-]N=O BXNHTSHTPBPRFX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N proglumide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N pyridine;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1=CC=NC=C1 JQSBVBURTZTVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
803218/vdYeken
Korte aanduiding: Yoor orale toediening geschikte cefalosporineverbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde nieuwe cefalo-sporine-esters, in het bijzonder acylo2^ethyl-7-/2-(2-aminothia-zool-4-yl)-3-(hydroxy- of methoxy-)imino-aceetamido7-3-Jaethyl-3-cefem-4-carboxylaten, op werkwijzen voor hun bereiding en farmaceu-5 tische samenstellingen, die deze esters als werkzaam bestanddeel bevatten.
Met uitzondering van noodgevallen, waarin een grote dosis antibioticum zeer snel in de bloedbaan gebracht moet worden, is de bij voorkeur toegepaste toedieningswijze voor antibiotica en in 10 feite voor de meeste, zo niet alle geneesmiddelen, langs orale weg» aangezien dit mogelijk maakt om nauwkeurige doses van het geneesmiddel op eenvoudige, veilige en hygiënische wijze en bovendien zonder geschoolde medische hulp of toezicht toe te dienen. Yan de vele penicilline- en cefalosporine-antibiotica, die de laatste 15 tientallen jaren zijn ontwikkeld, waarvan sommige een uitstekende antibiotische werkzaamheid bezitten, worden echter slechts weinig op doelmatige wijze geabsorbeerd door het spijsverteringskanaal.
Yan de antibiotica van het cefalosporine-type zijn in feite slechts verbindingen met een zeer speciale struktuur, zoals cefalexine of 20 soortgelijke verbindingen, in de praktijk beschikbaar voor orale toediening. Geringe absorptie na orale toediening heeft geleid tot onderzoek aan vele verbindingen, die verworpen zijn, ondanks het feit dat deze verbindingen anderzijds uitstekende eigenschappen kunnen bezitten. Sen aantal pogingen is gedaan om de absorptie door 25 het spijsverteringsstelsel te verbeteren door verestering van de 3-carbonzuurgroep van de penicillinen of de 4-carbon zuurgro ep van de cefalosporinen en tot op heden zijn een of twee penicillinever-bindingen ontwikkeld voor klinische toepassing. Yoorzover bekend, is een dergelijk resultaat niet bereikt in het geval van oefalo-30 sporineverb indingen.
Ua een aanzienlijk onderzoek met betrekking tot de verbetering van de absorptie van cefalosporineverbindingen door het spijsverteringsstelsel en met betrekking tot het bereiken van hogere concentraties daarvan in het bloed na orale toediening door che-35 mische modificatie van cefalosporineverbindingen heeft men thans gevonden, dat deze eigenschappen een funktie zijn van de totale 8003186 - 2 - chemische struktuur van de verbinding en dat zelfs wanneer een type chemische modificatie (bijvoorbeeld verestering) bij een bepaalde groep cefalosporineverbindingen succesvol is gebleken, het niet mogelijk is om te voorspellen of een soortgelijke modificatie suc-5 cesvol zal zijn bij andere groepen van cefalosporineverbindingen met verschillende substituenten in andere gedeelten van het molecuul·
Ben ander probleem is, dat zelfs wanneer een bepaalde chemische modificatie een cefalosporineverbinding oplevert, die door 10 het spijsverteringsstelsel geabsorbeerd kan worden, de verkregen verbinding een sterk verlaagde antibiotische werkzaamheid kan bezitten·
Het 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyimino-aceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur en 7-/2-(2-aminothizool-4-yl)-2-metho-15 zyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur, zijn respektieve-lijk bekend uit het Belgische octrooischrift 856*045 (overeenkomende met de Japanse octrooiaanvrage no. 53-34794) en uit Tetrahedron, 34, 2733 (1978). Van beide zuren is gevonden, dat ze een uitstekende antibacteriële werkzaamheid tegen een grote groep van zowel 20 gram-positieve als gram-negatieve bacteriën bezitten* Zoals echter hierna wordt aangetoond, worden beide zuren in zeer geringe mate geabsorbeerd door het spijsverteringsstelsel en zelfs wanneer deze zuren van voldoende belang geacht zouden worden om de aanzienlijke hoeveelheid werk en enorme kosten om hen in commerciële produktie 25 en praktische toepassing te brengen, te rechtvaardigen, zou hun toepassing beperkt zijn tot het betrekkelijk begrensde gebied van parenterale toediening·
Men heeft nu op verrassende wijze gevonden, dat bepaalde specifieke acyloxymethylesters van deze zuren zeer goed door het 30 spijsverteringsstelsel geabsorbeerd worden* Voorts worden de esters, hoewel deze op zich een betrekkelijk geringe werkzaamheid tegen vele bacteriën bezitten, gemakkelijk door enzymen in het bloed omgezet in de oorspronkelijke zuren, die zoals reeds opgemerkt een uitstekende werkzaamheid tegen een groot aantal bacteriën bezitten. 35 Dientengevolge maakt de onderhavige uitvinding het op zeer verrassende wijze mogelijk om een zeer goede absorptie door het spijsverteringsstelsel te kombineren met een uitstekende antibacteriële 800 31 86 ï» -4 - 3 - werkzaamheid ·
De esters volgens de uitvinding zijn verbindingen met formule 1 met syn-configuratie, waarin R1 een alkylgroep met 1-7 koolstof-atomen en R2 een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, en 5 zouten daarvan.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutische samenstelling, die 1 of meer van de verbindingen volgens de uitvinding als werkzaam bestanddeel gemengd met een farmacologisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel bevat.
10 Zoals hierna nog nader zal worden beschreven kunnen de ver bindingen volgens de uitvinding bereid worden volgens een der volgende methoden: (a) reaktie van een ac:yloxymethyl-7-aminodesacetoxycefalosporanaat of een zuur additie zout daarvan met 2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- 15 (hydroxy- of methoxy-)iminoazijnzuur (waarin de aminogroep en/of de hydroxygroep desgewenst beschermd zijn) of met een aktief derivaat daarvan en, indien noodzakelijk, verwijdering van de beschermende groep of groepen, (b) verestering van 7-/^-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(hydroxy- of me-20 thoxy-)iminoaceetamido7-3-iaethyl-3-cefem-4-carbonsuur met formule 2 van het formuleblad, waarin H2 de eerdergenoemde betekenissen bezit, of een aktief derivaat daarvan met een alcohol of een aktief deri- s vaat daarvan overeenkomende met de estergroep, die men op de 4-plaats wenst in te voeren, of 25 (c) omzetting van een andere acylaminogroep op de 7-plaats van de cefem-kem in de gewenste 7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(hydroxy- of methoxy-)iminoaceetamido7groep·
In de verbindingen met formule 1 stelt R1 een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, bij voorkeur een alkylgroep met 2-5 koolstof- 30 atomen voor. Voorbeelden van dergelijke alkylgroepen zijn de ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, t-butyl-, pentyl-, neopentyl- en t- pentylgroep, waarvan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven aan de ethyl-, isopropyl-, t-butyl- en neopentylgroep.
De verbindingen met formule 1 kunnen zure additie zouten vor- saipeterzuur 35 men met bijvoorbeeld anorganische zuren zoals zoutzuur, zwavelzuur/ of fosforzuur of met organische zuren zoals maleinezuur, azijnzuur, citroenzuur, malonzuur, appelzuur of melkzuur en deze zure additie-F methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur 8003186 - 4 - zouten maken eveneens deel uit van de uitvinding. De zuuradditie-zouten kunnen volgens bekende methoden uit de verbindingen met formule 1 bereid worden, bijvoorbeeld door de verbinding met formule 1 op eenvoudige wijze in aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt 5 oplosmiddel in aanraking te brengen met het gekozen zuur.
Sijzondere voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn vermeld in de onderstaande lijst. De aan de verbindingen gegeven nummers worden later gebruikt voor hun identificatie. De verbindingen bezitten alle de syn-configuratie.
10 1. ?ivaloyloxymethyl-7-^2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyimino- aceetamidpZ.3-inethyl-3-cefem-4-carboxylaat.
2. Isobutyryloxymethyl-7-j/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido7-3-2iethyl-3-cefem-4-oarhoxylaat.
3-r Propionyloxymethyl-7-//2- (2-aminothiazool -4-yl)-2-methoxy- 15 iminoaceetamido/-3-methyl-3-cefem-4-carborylaat.
4. 3,3“Dimethylbutyrylorymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4--carboxylaat.
5. Pivaloyloxymethyl-7-/2- (2-aminothiazool-4-yl)- 2-hydroxyimino-aceetamido7~3-Jaethyl-3-cefem-4-carboxylaat.
20 De verbindingen met formule 1 en hun zuur additiezouten wor den gemakkelijk geabsorbeerd door het spijsverteringsstelsel en bereiken snel een doelmatige concentratie in het bloed. Deze eigenschap en de antibacteriële werking van sommige van de verbindingen volgens de uitvinding worden getoond door de volgende proeven.
25 Mate van terugwinning uit urine.
Bepaalde verbindingen volgens de uitvinding werden oraal in een enkele dosis van 50 mg/kg toegediend aan muizen en de door de muis geproduceerde urine werd gedurende een periode van 24 uren na de toediening verzameld. De urine werd geanalyseerd en de hoeveel-30 heid van de oorspronkelijk toegediende verbinding of de metabolische produkten daarvan in de urine werd bepaald. De resultaten zijn vermeld in tabel A als percentage van de oorspronkelijk toegediende hoeveelheid verbinding.
Ter vergelijking werd dezelfde proef herhaald, waarbij ech-35 ter een van de volgende verbindingen werd toegediend: (a) 7-j/2-(2-Aminothiazool-4-yl )-2-methoxyiminoaceetamido7-3-me- thyl-3-cefem-4-carbonzuur met formule 2a van het formuleblad.
800 3 1 86 - 5 -
* A
Dit is het vrije zuur overeenkomende met de verbindingen volgens de uitvinding, die vermeld zijn als verbindingen 1 t/m 4· Ter vereenvoudiging wordt dit vrije zuur hierna aangeduid als zuur (ila).
(b) Pivaloyloxymethyl-7-^2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy- 5 iminoaceetamidoT- 3-(l-methyl-lH-1,2,3,4-tetrazool-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-carboxylaat met formule 10 van het formuleblad* Deze verbinding heeft precies dezelfde struktuur als die van verbinding no* 1 volgens de uitvinding, met uitzondering dat de methylgroep op de 3-plaats vervangen is door een l-methyl-lH-1,2,3»4-tetrazool-5-10 ylthiomethylgroep· Deze verbinding is in tabel A aangegeven als de "tetrazoolverbinding".
(c) 7-/2-(2-Aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoac eetamidο/- 3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur met formule 2b van het formuleblad.
Deze verbinding, die hierna "zuur (ilb)" wordt genoemd, is het 15 vrije zuur, waarvan verbinding no. 5 volgens de uitvinding een ester is.
De resultaten van al deze proeven zijn vermeld in tabel A.
Om aan te tonen, dat de verkregen resultaten het effekt van verschillende maten van absorptie door het spijsverteringsstelsel to-20 nen werden de proeven herhaald, waarbij de verbindingen echter toegediend werden door subcutane injektie. Deze resultaten zijn eveneens vermeld in tabel A.
ftnn % 1«fi - 6 -
Tabel A
5 Verbinding Percentage teruggewonnen in urine oraal subcutaan 1 66,7 80,9 10 2 52,9 54,2 3 50,3 97,4 4 51,1 86,7 zuur (2a) 3,2 74,5 tetrazool- 15 verbinding 14,0 67,4 5 53,9 74,3 zuur (2b) 5,0 71,3 20 De resultaten tonen duidelijk, dat de mate van terugwinning van de verbindingen volgens de uitvinding tenminste tienmaal zo groot is als de mate van terugwinning van de vrije zuren, waarvan ze zijn afgeleid. Voorts bedraagt de mate van terugwinning van verbinding no. 1 bijna vijfmaal zoveel als die van de tetrazoolverbin-25 ding met een soortgelijke struktuur. De soortgelijke hoge mate van terugwinning, die verkregen wordt na subcutane injektie, toont dat de aanzienlijke verschillen aa orale toediening een betekenis hebben en niet het gevolg zijn van bijvoorbeeld analytische fouten of een buitengewone retentie van een van de verbindingen in het 30 lichaam.
Concentraties in het_bloed.
Verbinding no. 1 werd oraal in een enkele dosis van 50 mg/kg toegediend aan ratten. Met tussenpozen na de toediening werd de concentratie van de verbinding in het bloed bepaald. De resultaten 35 zijn vermeld in tabel 3.
800 3 1 86 - 7 -
Tabel 3.
Tijd (uren Concentratie in het bloed (μ§/ιηΐ) 5 ----------------------------------------------------------------- 0,25 29,5 0,5 32,0 1 20,5 1,5 13,5 10 2 12,5 3 8,0
De resultaten tonen, dat de verbinding een zeer hoge concentratie in het bloed, vrijwel het verkregen maximum, bereikt binnen 15 een zeer korte tijd (15 min.), doch dat aanzienlijke en doelmatige concentratie in het bloed gedurende tenminste 3 uur blijven bestaan. Minimale_remmende o oneentraties.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn in vitro onderzocht op hun -werkzaamheid tegen een groot aantal bacteriën. De 20 resultaten, uitgedrukt als minimale remmende concentraties ^g/ml), zijn vermeld in tabel C. Aangezien van de verbindingen volgens de uitvinding bekend is, dat ze door de aanwezigheid van enzymen in het bloed gehydrolyseerd worden onder vorming (zoals wordt aangenomen) van de vrije zuren, wordt een meer betrouwbare indicatie van 25 de werkzaamheid van de verbindingen volgens de uitvinding gegeven door het produkt van een dergelijke hydrolyse. Dientengevolge werden de verbindingen volgens de uitvinding alle behandeld met serum-enzymen en werden de produkten van deze hydrolyse eveneens onderzocht op hun werkzaamheid tegen dezelfde bacteriën. De resultaten 30 van deze proeven zijn tussenhaakjes onder de voor de oorspronkelijke verbindingen vermelde waarden aangegeven. Tevens zijn de minimale remmende concentraties van de twee vrije zuren voor dezelfde bacteriën vermeld.
800 3 1 86 - 8 -
Tabel C
Microorganisme Verbinding no.
1234 zuur (2a) ^nhylococcns 200 50 100 >200 25 aureus 209P (12.5! (3.1) (12.5) (50)
Staphylococcus 200 100 100 >200 25 aureus 56 (25) (25) (25) (lOO)
Escherichia 50 6.2 6.2 50 0,4 ooli ÏTIÏÏJ JO (1.5) (0.4) (0.8) (6.2)
Escherichia 50 25 12.5 100 0*8 ooli 609-R (1.5) (0.8) (0.8) (12.5)
Shigella 25 6.2 6.2 25 0.4 flexneri 2a (0.8) (0.4) (0.8) (6.2)
Pseudomonas >200 >200 >200 >200 - aeruginosa 1001 (>200) (>200) (>200) (>200)
Klebsiella 12.5 6.2 3.1 12.5 £0.1 pneumoniae 806 (0.4) (0.2) (0.2) (3«l)
Klebsiella 200 50 25 200 sE. 846 M-H (3.1) (1.5) (1.5) (25)
Proteus 6.2 1*5 1.5 6.2 ^0.1 vulgaris (0.2) (0.05] (O.l) (l.5)
Salmonella 25 12.5 6.2 25 0.2 enteritidis Gaertner (0,8) (0.4) (0.4) (3«l) 80 0 3 1 86 - 9 -
Tabel C ^vervolg) ———————---——--------------— —-----—----———.
Microorganisme Verbinding no, !---------------------r------------------ 5 zuur (2b)
Staphylococcus 3*1 0,4 aureus 209P (θ·4)
Staphylococcus 6,2 1,5 aureus 56 (3·ΐ)
Escherichia 100 0,8 coli IIHJ JC (0.8)
Escherichia 200 0,8 coli 609-H (0.8)
Shigella 100 1.5 flexneri 2a (l,5)
Pseudomonas - h .">200 aeruginosa 1001 (>200)
Klebsiella 100 0,4 gneumoniae 806 (0.8)
Klebsiella *200 sp. 846 M-E (12.5)
Proteus 100 1.5 vulgaris (l,5)
Salmonella 200 0,8 enteritidis Gaertner (0.8) 8003 1 86 - 10 -
De gegevens in tafcel C tonen, dat de verbindingen volgens de uitvinding waardevolle antibiotica voor geneeskundige toepassing zijn. Ze kunnen in preparaten opgenomen worden met gebruikelijke farmacologisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen en toe-5 gediend worden op elke gebruikelijke wijze voor cefalosporine-anti-biotica, hoewel ze zoals in het voorafgaande is aangetoond, bijzonder geschikt zijn voor orale toediening. Voor orale toediening geschikte preparaten zijn bijvoorbeeld capsules, poeders, korrels of tabletten. De verbindingen kunnen gekombineerd worden met bij-10 voorbeeld verdunningsmiddelen, zoals zetmeel, lactose, suiker, calciumcarbonaat of calciumfosfaat, bindmiddelen, zoals arabische gom, carboxymethylcellulose of hydroxypropylcellulose, smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat of talk, of desintegratiemiddelen, bijvoorbeeld carboxymethyl-calcium, terwijl vanzelfsprekend elke 15 kombinatie van twee of meer van deze materialen toegepast kan worden. De dosis van de verbinding volgens de uitvinding varieert afhankelijk van de leeftijd, het lichaamsgewicht en de conditie van de patient, doch bedraagt voor volwassenen bij voorkeur 0,2 tot 5 S per dag, in het bijzonder 1 tot 5 g per dag, en kan toegediend wor-20 den in een enkele dosis of, bij voorkeur in drie of vier verdeelde doses. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bereid worden volgens een der onderstaande methoden.
Methode^A.
Volgens deze werkwijze laat men een acyloxymethy1-7-amino-25 desacetoxycefalosporanaat met formule 3 van het formuleblad, waarin R1 de eerdergenoemde betekenissen bezit, of een zuur additiezout daarvan reageren met een carbonzuur met formule 4 van het formuleblad, waarin R3 een aminogroep of een beschermde aminogroep en E4, een methoxygroep, een hydroxylgroep of een beschermde hydroxylgroep 30 voorstelt, of een reaktief derivaat daarvan onder vorming van een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin E1, R3 en R4 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, waarna men, wanneer R3 en/ of R4 een beschermde groep voorstelt, de beschermende groep of groepen verwijdert onder vorming van de gewenste verbinding met 35 formule 1.
Bij voorkeur toegepaste beschermende groepen voor de aminogroep R3 zijn de groepen, die gemakkelijk verwijderd kunnen worden 800 3 1 86 * % -liter verkrijging van een vrije aminogroep. Voorbeelden van geschikte beschermende groepen zijn de tritylgroep, de formylgroep, de t-bu-toxyearbonylgroep of de 2-ethoxycarbonyl-l-methylvinylgroep, die alle verwijderd kunnen worden door een zure behandeling, de 2,2,2-5 trichloorethoxycarbonylgroep, die verwijderd kan worden door reduk-tie, de 2-methylsulfonylethyloxycarbonylgroep, die verwijderd kan worden door behandeling met een base en de chlooracetylgroep, die verwijderd kan worden door behandeling met thioureum.
Bij voorkeur toegepaste beschermende groepen voor de hydro-10 xylgroep R4 zijn de groepen, die gemakkelijk verwijderd kunnen worden ter verkrijging van een vrije hydroxylgroep. Voorbeelden van dergelijke beschermende groepen zijn de tritylgroep en de dichloor-acetylgroep, die beide verwijderd kunnen worden door behandeling met een zuur.
15 Bij de acylering, waarbij *men het cefalosporanaat met for mule 3 laat reageren met het carbonzuur met formule 4» lean het zuur met formule 4 toegepast worden in de vorm van het vrije zuur of een reaktief derivaat ervan. Bij toepassing van het vrije zuur wordt de reaktie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een geschikt 20 condensatiemiddel. Voorbeelden van dergelijke condensatiemiddelen zijn di-gesubstitueerde carbodiimiden, zoals dicyclohexylcarbodi-imide, imidazoliden, zoals carbonyldiimidazool of thionyldiinida-zool, R-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinoline of een Vilsmeier reagens, bereid uit dimethylformamide en bijvoorbeeld 25 fosforoxychloride of thionylchloride.
Voorbeelden van reaktieve derivaten van het zuur met formule 4 zijn het zuur halogenide, zuur anhydride, gemengde zure anhydriden, reaktieve esters, reaktieve amiden en het zuur azide. Bij voorkeur toegepaste gemengde zure anhydriden zijn gemengde anhydriden met 30 koolzure mono-(lager alkyl)esters, zoals monomethylearbonaat of monoisobutylearbonaat, of met lagere alkaancarbonzuren, zoals piva-linezuur of trichloorazijnzuur. Bij voorkeur toegepaste reaktieve esters zijn de p-nitrofenylesters, pentachloorfenylesters en R-hydroxyftaalimide-esters.
35 Be aeyleringsreaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwe zigheid van een oplosmiddel. De aard van het oplosmiddel is niet bijzonder kritisch, mits het de reaktie niet nadelig beinvloedt.
fl 0 0 3 1 86 - 12 -
Voorbeelden van geschikte inerte organische oplosmiddelen zijn ace-ton, methylethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, ethylacetaat, chloroform, dichloormethaan, acetonitril, dimethylformamide of dimethyl-sulfoxyde. Men kan een enkel oplosmiddel of een mengsel van twee of 5 meer toepassen. Het is tevens mogelijk om gebruik te maken van een mengsel van een of meer van deze oplosmiddelen met water.
Afhankelijk van de aard van het toe te passen reaktieve derivaat kan de reaktie bij voorkeur uitgevoerd worden in aanwezigheid van een base. Voorbeelden van geschikte basen zijn alkalimetaal-10 carbonaten, zoals natriumcarbonaat of kaliumcarbonaat, alkalimetaal-bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat of kaliumbicarbonaat, of alifatische, aromatische of stikstof-bevattende heterocyclische basen, bijvoorbeeld triethylamine, dimethylaniline, ïf-methylpiperi-dine, N-methylpyrrolidine, pyridine, collidine of lutidine.
15 Er is geen bijzondere beperking van de reaktietemperatuur en ter vergemakkelijking voert men de reaktie gewoonlijk bij voorkeur uit bij kamertemperatuur of onder koeling. De voor de reaktie benodigde tijd varieert binnen wijde grenzen en hangt in hoofdzaak af van de aard van de reaktiebestanddelen, de acyleringsmethode en de 20 reaktietemperatuur. De reaktie zal echter gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min. tot 50 uur.
Na voltooiing van de reaktie kan de verbinding met formule 4 op gebruikelijke wijze uit het reaktiemengsel gewonnen worden, wanneer de reaktie bijvoorbeeld uitgevoerd wordt in aanwezigheid van 25 een met water mengbaar oplosmiddel, verwijdert men het oplosmiddel bij voorkeur door destillatie onder verminderde druk, waarna men het residu oplost in een niet met water mengbaar oplosmiddel. De verkregen oplossing wordt dan bij voorkeur gewassen met een zuur of een base en gedroogd, waarna het oplosmiddel af gedampt wordt ter 50 verkrijging van de verbinding met formule 5· Bij toepassing van een niet met water mengbaar oplosmiddel is het gewoonlijk slechts noodzakelijk om het reaktiemengsel te wassen met een zuur of een base, waarna het mengsel wordt gedroogd en het oplosmiddel wordt afgedampt. Indien noodzakelijk, kan de aldus verkregen verbinding op ge-55 bruikelijke wijze verder gezuiverd worden, bijvoorbeeld door chroma-tografie. De verbinding kan echter gewoonlijk toegepast worden zonder een tussenliggende zuivering, wanneer deze onderworpen moet 80 0 3 1 86 - 13 - worden aan een verdere reaktie of reakties ter verwijdering van "beschermende groepen.
Ter verwijdering van de beschermende groepen kunnen gebruikelijke reakties uitgevoerd worden, zoals eerder beschreven, af-5 hankelijk van de aard van de beschermende groep. Het verkregen ruwe produkt kan dan gezuiverd worden ter verkrijging van de gewenste verbinding met formule 1. Bijvoorbeeld kan de door de acylerings-reaktie verkregen verbinding met formule 5 in aanraking gebracht worden met een sterk zuur zoals trifluorazijnzuur of waterige 10 mierenzuur. Ha voltooiing van de reaktie wordt het reaktiemengsel bij voorkeur geconcentreerd door indampen onder verminderde druk en wordt het residu opgelost in een niet met water mengbaar oplosmiddel. Ha wassen van de verkregen oplossing met een base wordt het oplosmiddel af gedampt ter verkrijging van de gewenste verbinding 15 met formule 1.
Methode_B.
Yolgens deze werkwijze laat men 7-/2- (2-arninothiazool-4-yl)-2-(hydroxy- of methoxy-)iminoaceetamido7-3-methyl-5-cefem-4-carbon-zuur of een verbinding daarvan, waarin de aminogroep en/of de hy-20 droxylgroep beschermd is, d.w.z. een verbinding met formule 6 van het formuleblad, waarin R3 en R4 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, of een reaktief derivaat daarvan reageren met een hydroxy1-verbinding met formule 7 van het formuleblad, waarin R1 de eerdergenoemde betekenissen bezit, of een reaktief derivaat daarvan, 25 waarna men, indien R3 en/of R4 een beschermde groep voorstelt, de beschermende groepen uit het verkregen produkt verwijdert.
Bij deze reaktie kunnen de beide uitgangsverbindingen, d.w.z. de verbindingen met formule 6 en 7 in de vrije vorm toegepast worden, doch bij voorkeur gebruikt men een of beide in de vorm van een J0 reaktief derivaat. Bij het zuur met formule 6 is de in een reaktie-ve groep om te zetten groep de 4-carbonzuur groep. Yoorbeelden van reaktieve derivaten van deze 4“carbonzuurgroep zijn zouten met metalen, zoals natrium of kalium, zouten met organische aminen, zoals triethylamine, het zuur halogenide, bijvoorbeeld het zuur chloride 35 of zuur bromide, het zuur anhydride of het gemengde zuur anhydride met een carbonaat, zoals ethylcarbonaat of isobutylcarbonaat.
Bij de verbinding met formule 7 is het de hydroxylgroep, die 800 3 1 86 - 14 - omgezet moet worden in een reaktief derivaat. Voorbeelden van reak-tieve derivaten van deze hydroxylgroep zijn sulfonylesters, zoals methaansulfonaat of p-tolueensulfonaat, of een halogeen-gesubsjitu-èerd derivaat, waarin de hydroxylgroep vervangen is door een chloor-,/ 5 of broomatoom. Bij deze reaktie wordt bijzondere voorkeur gegeven aan een kombinatie van een alkalimetaalzout van het zuur met formule 6 met een halogeen-gesubstitueerd derivaat van de verbinding met formule 7» aangezien daardoor nevenreakties verminderd worden.
Be reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van 10 een oplosmiddel. Be aard van het oplosmiddel is niet bijzonder kritisch, mits het de reaktie niet nadelig beïnvloedt. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn dimethylformamide, dimethylaceet-amide, dimethylsulfoxyde, hexamethylfosfortriamide of acetonitril.
Be reaktietemperatuur is eveneens niet bijzonder kritisch en de 15 reaktie wordt derhalve gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur of onder koeling, Be voor de reaktie benodigde tijd zal afhangen van de aard van de reaktiebestanddelen en de reaktietemperatuur, doch de reaktie zal gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min. tot 20 uur.
20 Ha voltooiing van de reaktie kan het produkt uit het reaktie- mengsel afgescheiden worden door het reaktiemengsel te verdunnen met een niet met water mengbaar oplosmiddel, wassen van het verkre·* gen mengsel met achtereenvolgens een waterige oplossig^va^na-^ triumbisülfaat en een waterige oplossing van natrium/ en drogen van 25 het mengsel, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt ter verkrijging van het gewenste produkt. ïïanneer de aminogroep en/of de hydroxylgroep in het produkt beschermd is, kunnen de beschermende groepen verwijderd worden op de bij methode A voor de verbinding met formule 5 beschreven wijze.
50 Be verkregen verbinding kan desgewenst verder gezuiverd wor den met gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld door middel van chroma'tografie.
Methode C.
Tolgens deze werkwijze zet men de verbinding met formule 8 55 van het formuleblad, waarin R1 de eerdergenoemde betekenissen bezit en X een halogeenatoom, bij voorkeur een chloor- of broomatoom voorstelt, om in een hydroxyiminoverbinding met formule 9 van het 800 3 1 86 - 15 - formuleblad, waarin R1 en X de eerdergenoemde betekenissen bezitten, en laat deze hydroxyiminoverbinding dan reageren met thioureum onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin R2 een waterstofatoom voorstelt. Ter verkrijging van een verbinding met formule 1, 5 waarin R2 een methylgroep voorstelt, onderwerpt men de verbinding met formule 9 of de verbinding met formule 1, waarin R2 een hydro-xylgroep voorstelt, aan een gebruikelijke verethering.
De omzetting van de verbinding met formule δ in de verbinding met formule 9 kan uitgevoerd worden onder toepassing van bekende 10 methoden voor de nitrosering van β-diketonen. Bijvoorbeeld kan de reaictie uitgevoerd worden door de verbinding met formule 8 onder zure omstandigheden te laten reageren met een nitritverbinding, bijvoorbeeld een zout van salpeterig zuur zoals natriumnitrit of kaliumnitrit, of een salpeterig zure ester, bijvoorbeeld amylnitrit 15 of butylnitrit. De reaktietemperatuur is niet kritisch en men voert de reaktie derhalve bij voorkeur bij of beneden kamertemperatuur uit. De voor de reaktie benodigde tijd zal variëren afhankelijk van de aard van het nitroseringsmiddel, doch de reaktie zal gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min. tot 5 uur. Deze nitro-20 seringsreaktie levert overwegend het sin-isomeer.
Ra voltooiing van de reaktie kan de verbinding met formule 9 op gebruikelijke wijze uit het reaktiemengsel gewonnen worden. Bijvoorbeeld kan de verbinding eenvoudig gewonnen worden door het oplosmiddel onder verminderde druk af te dampen. Desgewenst kan de al-25 dus verkregen verbinding verder gezuiverd worden met behulp van gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld door chromatografie.
De reaktie van de verkregen verbinding met formule 9 met thioureum is een standaardreaktie van een a-halogeenketonverbinding met thioureum en kan op eenvoudige wijze uitgevoerd worden door de 50 twee reaktiebestanddelen in een geschikt oplosmiddel met elkaar in aanraking te brengen. De aard van het toegepaste oplosmiddel is niet bijzonder kritisch, mits het de reaktie niet nadelig beïnvloedt, een
Toorbeelden van/bijvoorkeur toegepaste oplosmiddel zijn dimethyl-formamide, aceetamide of acetonitril. De aanwezigheid van een base 55 draagt er toe bij om de reaktie te voltooien. Bij voorkeur toege-paste basen zijn alkalimetaalearbonaten of -bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat of kaliumbicarbonaato De reaktietemperatuur is 8003 1 86 - 16 - niet kritisch en aangezien de reaktie goed verloopt bij kamertemperatuur, is dit de temperatuur, waarbij men de reaktie bij voorkeur uitvoert. De voor de reaktie benodigde tijd zal afhangen van de reaktiebestanddelen en de teaktietemperatuur, doch de reaktie zal 5 gewoonlijk voltooid zijn binnen een periode van 10 min* tot 5 uur.
Na voltooiing van de reaktie kan de verkregen verbinding met formule 1, waarin R2 een waterstofatoom is, met behulp van gebruikelijke middelen uit het reaktiemengsel gewonnen worden. Bijvoorbeeld wordt na voltooiing van de reaktie het reaktiemengsel ge-10 oonoentreerd door indampen onder verminderde druk en wordt het verkregen residu opgelost in een geschikt organisch oplosmiddel. Deze oplossing 7/ordt gewassen met water en gedroogd, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt ter verkrijging van het gewenste produkt.
Dit produkt kan verder gezuiverd worden met behulp van gebruikelij-15 ke middelen, bij voorbeeld door chromatografie.
Toor of na de reaktie van de verbinding met formule 9 met thioureum kan de hydroxyiminogroep met behulp van gebruikelijke middelen veretherd worden om deze om te zetten in een methoxyimino- 2 groep onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin R een 20 methylgroep voorstelt.
De uitvinding zal nader toegelicht worden door de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden.
7oorbeeld_I.
Pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy-iminoaceet- 25 amido7-3-methyl-5-cefem-4-carboxylaat, sin-isomeer (verbinding no.l) (a) Aan een oplossing van 145 mg 2-(chlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoazijnzuur (syn-isomeer) in 10 ml watervrije tetra-hydrofuran voegt men 0,074 ml triethylamine en 0,068 ml isobutyl-chloorformiaat toe onder koelen met ijs en roeren. Na 1 uur roeren 50 van het mengsel voegt men 191 mg pivaloyloxymethyl-7-aminodesaceto-xycefalosporanaat-hydrochloride en 0,o74 ml triethylamine toe. Men roert het verkregen mengsel 20 uur bij kamertemperatuur, waarna men de tetrahydrofuran onder verminderde druk afdampt. Men lost het residu op in ethylacetaat en wast de verkregen oplossing aehtereen-35 volgens met verdund zoutzuur, water, een 5 gew./vol.^'s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat.. Men dampt de oplossing onder verminderde druk in.
8003 1 86 - 17 -
Men zuivert het residu door preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van een 20 x 20 x 0,05 cm laag silicagel (F-254> een produkt van Merck & Co.}, en ontwikkelt met een mengsel van benzeen en ethylacetaat in een volumeverhouding van 1:2. Men ver-5 krijgt 72 mg van het gewenste pivaloyloxyaethyi-7-/2-(2-chloor-aceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-5-methyl-5-ce-fem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een gele amorfe stof (2f-waarde: ongeveer 0,5)·
Magnetisch kemspin-resonantiespectrum (CDCl^) $ppm: 10 1,23 (9Ξ, sinsulet); 2,17 (3H, singulet); 3,41 (2H, AB-kwartet, J=l8,0 Hz); 4,07 (3H, singulet); 4,28 (2H, singulet); 15 5,17 (1H, doublet, J=5»0 Hz); 5,90 (2H, singulet); 6,05 (1H, dubbel doublet, J=5j0 en S,0 Hz); 7,13 (lH, singalet); 8,10 (1H, doublet, £=9,0 Hz); 20 10,67 (1H, singulet).
(b) Men lost 72 mg van de in trap (a) verkregen verbinding en 19 mg’ thioureum op in 2 ml dimethylaceetamide en roert de oplossing 24 uur bij kamertemperatuur. Men giet het reaktiemengsel uit in een 5 gew./vol.^’s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en extra-25 heert het verkregen mengsel met ethylacetaat. Men droogt het extract boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert door indampen onder verminderde druk. Men zuivert het residu door preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van een 20 x 10 x 0,05 cm laag silicagel (F-254, produkt van Merck & Co.) en ontwik-30 kelt met ethylacetaat, waarbij men 46 mg van het gewenste produkt in de vorm van een licht rose poeder verkrijgt. (Hf-waarde: ongeveer 0,43)·
Magnetisch kernspin-resonantiespectrum (CDC1_) 6 ppm: 1,23 (9H, singulet); 35 2,13 (3H, singulet); 3,37 (2H, breed singulet); 4,03 (3Ξ, singulet); 800 3 1 86 - 18 - 5,10 (1H, doublet, J=5,0 Hz)} 5,80 (2H, breed singulet); 5,90 (2H, singulet); 6,03 (lH, dubbel doublet, J=5,0 en 9,° Hz); 5 6,70 (lH, singulet); 8,28 (1H, doublet, J=9,0 Hz).
Toorbeeld II.
Hit voorbeeld licht een alternatieve methode voor de bereiding van het als uitgangsmateriaal in trap (b) van voorbeeld I toe-10 gepaste pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-ehlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiiainoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4~carboxylaat toe.
Men voegt 500 mg natrium-7-/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4-yl )-2-methozyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 230 mg broommethylpivalaat toe aan 5 ml dimethylsulfo-15 xyde en roert de oplossing 15 min. bij kamertemperatuur.
Men verdunt het reaktiemengsel met 20 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van kalium-bisulfaat en een 5 gew./vol.^’s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het 20 oplosmiddel onder verminderde druk af. Men zuivert het residu door preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van silica-gel zoals beschreven in trap (a) van voorbeeld I, waarbij men 250 mg pivaloyloxyme thyl-7-/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-metho-xy-iminoaceetamido7-3-fflethyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) 25 verkrijgt.
Toorbeeld III.
Pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-^inothiazool-4-yl2-2-methoxyiminoaceet-amido7-3-Eiethyl-3-cefem-4-carboxylaat, syn-isomeer (verbinding no.l).
Men voegt 500 mg natrium-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-metho-30 xyiminoaceetamido7“3-fflethyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 220 mg broommethylpivalaat toe aan 5 ml van een mengsel van ethylacetaat en dimethylsulfoxyde in een volumeverhouding van 1:1« Men roert het mengsel 15 min. bij kamertemperatuur, verdunt met 20 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige op-35 lossing van kaliumbisulfaat en een 5 gew./vol./S’s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel af. Men zuivert het residu door 800 3 1 86 - 19 - preparatieve dunne laag-chromatografie onder toepassing van silica-gel zoals beschreven in trap (b) van voorbeeld I, waarbij men 100 mg pivaloyloxymethyl-7-/2- (2-aminothiazool-4~yl )-2-methoxyimino-aceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) verkrijgt.
5 Voorbeeld IY.
Pivaloyloxymethyl-7-72-^2-aminothiazool-4~yl)-2-hydroxyiminoaceet- amido7“3-iaethyl-5-cöieia-4-carboxylaat_,_syn-isomeer_(verbinding_no.
5).
(a) Men lost 0,55 si gedestilleerd diketeen op in 5 si methyleen-10 chloride en koelt de oplossing tot -30°C. Aan deze oplossing voegt men druppelsgewijs een oplossing van 0,36 ml broom in 5 sl methy-leenchloride bij -30°C gedurende een periode van 20 min. toe. Ha voltooiing van de toevoeging zet men het roeren 10 min. voort. Men laat de temperatuur van het mengsel dan stijgen tot 5° 0 en voegt 15 druppelsgewijs een oplossing van 1,82 g pivaloyloxymethyl-7-amino-desaeetoxycefalosporanaat-hydroehloride en 1,12 ml diethylaniline in 40 ml methyleenchloride toe. Men zet het roeren bij 5°0 gedurende 10 min. voort en dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af. Men lost het residu op in ethylacetaat en wast de verkregen oplos-20 sing achtereenvolgens met verdund zoutzuur, water, en 5 gew./vól.£*s waterige oplossing van natriumbicarbonaat en water en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit het mengsel af, waarbij men een bruin amorf residu verkrijgt, dat men zuivert door kolomchromatografie met silicagel 25 onder toepassing van een mengsel van benzeen en ethylacetaat in een volumeverhouding van 1:1 als elutiemiddel, waarbij men 1,95 S piva-loyloxymethyl-7- (4-broom-3-oxobutyrylamino )-3-ineth}l_3_cef em-4-car-boxylaat in devorm van een lichte bruine stof verkrijgt.
Dunne laag-chromatografie: 30 Drager : silicagel, ontwikkelaar : benzeen/ethylacetaat in een vol.verhouding van 1:1.
If-waarde : 0,6.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (CDCl^) Sppm: 1,23 (9Ξ, singulet); 35 2,13 (3H, singulet)? 3,40 (2Ξ, breed singulet); 3,71 (2ïï, singulet); enrm 8fi - 20 - 4,10 (2Ξ, singulet); 4,97 (1H, doublet, J=5,0 Hz); 5,60 - 6,00 (3H, multiples); 7,80 (1H, doublet, J=9,0 Hz).
5 (b) Men lost 915 mg van de in trap (a) verkregen verbinding op in 5 ml ijsazijn. Men voegt 130 mg natriumnitrisbkristallen bij 10°C aan de oplossing toe en roert het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af en lost het residu op in ethylacetaat. Men wast de verkregen oplossing met 10 een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men concentreert de: oplossing door indampen onder verminderde druk en zuivert het residu door kolomchromatografie met silicagel onder toepassing van een mengsel van benzeen en ethylacetaat in een volumeverhouding van 3*1 als 15 elutiemiddel, waarbij men 770 mg pivaloyloxymethyl-7-(4-broom-3-oxo-2-hydroxyiminobutyrylamino)-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtbruine amorfe stof verkrijgt. Hunne laag-chromatografie Drager ’· silicagel, 20 ontwikkelaar: benzeen/ethylacetaat in een vol.verhouding van 3*1»
Rf-waarde : 0,32.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (CDCl^) Sppm: 1,27 (9H, singulet); 2,20 (3H, singulet); 25 3,45 (2H, A3-kwartet); 4,78 (2Ξ, singulet); 5,13 (1Ξ, doublet, J=5,0 Hz); 5,70 - 6,07 (3H, multiplet); 9,30 (1H, doublet, J=9,0 Hz); 30 16,20 (lH, breed singulet).
(c) Men lost 770 mg van de in trap (b) verkregen verbinding en 112 mg thioureum op in 5 ^1 dimethylformamide en roert de oplossing 1,5 uur bij kamertemperatuur. Men voegt 125 mg1 natriumbicarbonaat aan deze oplossing toe en roert het verkregen mengsel gedurende 30 35 min. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit het mengsel af. Men voegt 40 ml water en 40 ml ethylacetaat aan het residu toe en roert het verkregen mengsel» Men scheidt de ethylacetaat-laag 800 3 t 86 - 21 - af, wast met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit de oplossing af. Men zuivert het verkregen residu door kolomchromatografie met silicagel onder toe-5 passing van een mengsel van chloroform en methanol in een volume-verhouding van 10:1, waarbij men 740 mg pivaloy 1oxymethy1-7-fê-( 2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat in de vorm van een lichtgeel poeder verkrijgt. Magnetisch kernspinresonantiespectrum (dimethylsulfoxyde) £ppm: 10 1,18 (9H, singulet); 2,08 (3H, singulet); 3,50 (2H, breed singulet); 5,13 (1H, doublet, J=5,0 Hz); 5,65 - 6,10 (3H, mtiltiplet); 15 6,63 (1H, singulet); 7,07 (2H, breed singulet); 9,43 (1Ξ, doublet, J=9>0 Hz); 11,27 (lH, singulet).
7oorbeeld_Y.
20 Pivaloylozymethyl-7-^-( 2-amino thiazoo 1-4-yl )-2-hydroxyiminoaceet-amido7-3-methyl-3-cefem-4-oarboxylaat, syn-isomeer (verbinding_no.5)
Men lost 1,7 g 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-2-tritylhydro-xyiminoazijnzuur /"tetrahedron, 34» blz. 2233 (1978)7 °P £& 20 ml methyleenchloride. Men voegt 0,3 g dicyclohexylcarbodiimide aan de 25 oplossing toe en roert het mengsel 1 uur. Men voegt 0,8 g pivaloyl-oxymethyl-7-aminodesacetoxycefalosporanaat bij kamertemperatuur aan het mengsel toe en roert het mengsel 2 uur bij dezelfde temperatuur. Men filtreert de onopgeloste stoffen af en wast het filtraat achtereenvolgens met 1ΪΓ zoutzuur, water, een 5 ge w./vol «7^ s waterige op-30 lossing van natriumbicarbonaat en water en droogt boven watervrij natriumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk uit de oplossing af. Men voegt 5 ml trifluorazijnzuur aan het residu toe en roert 30 min. bij kamertemperatuur. Men verdunt het reak-tiemengsel met 50 ml diisopropylether en verzamelt de gevormde 35 neerslagen op een filter. Men lost de neerslagen op in 10 ml tetra-hydrofuran. Men voegt 5 ml van een 50 gew./vol./'s waterige mieren-zuur-oplossing toe en roert het mengsel 15 min. bij 50°C« Men dampt onn t 1 on - 22 - het oplosmiddel onder verminderde druk uit de oplossing af. Men voegt 20 ml ethylacetaat en een 5 gew./vol.fS's waterige oplossing van natriumbicarbonaat aan het residu toe en schudt,waarna men de organische laag afscheidt. Men dampt het oplosmiddel onder vermin-5 derde druk uit de oplossing af en zuivert het residu door kolom-chromatografie onder toepassing van silicagel en een mengsel van chloroform en methanol in een volumeverhouding van 10:1 als elutie-middel, waarbij men 400 mg van het gewenste pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoaceetamido7-3-methyl-3-10 cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtgeel poeder verkrijgt. Het verkregen produkt bezit dezelfde fysisch-chemische eigenschappen als het produkt van voorbeeld IV.
Voorbeeld 71.
P iv al oyl oxyme thy 1- 7- /2- (2-aminothiazool-4-yl)-2-“hyAroxyiminoaceet-15 amido7-5-methyl-3-oefem-4-oarbo^la.at, syn-isomeer (verbinding no.5)>
Men lost 50$ mg natrium-7-/2- (2-aminothiazool-4-yl)-2-hydro-xyiminoaceetamido7~3-methyl-5-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 220 mg broommethylpivalaat op in 5 ml van een mengsel van ethylacetaat en dimethyl sulfoxyde in een volume verhouding van 1:1 en 20 roert het mengsel 30 min, bij kamertemperatuur. Men verdunt het reaktiemengsel met 20 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en droogt boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder vermin-25 derde druk af en zuivert het residu door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel en een mengsel van chloroform en methanol in een volumeverhouding van 10:1 als elutiemiddel, waarbij men 150 mg van het gewenste pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)~ 2-hydroxyiminoaceetamido7-3-2iethyl-3-cefem-4-carborylaat (syn-iso-30 meer) verkrijgt.
Voorbeeld VII.
Isobutyrylozymethyl~7-/2-(2-aminothiazool-4~yl)-2-methoxyiminoaceet-^i^7'”3“aethyl-3~cefem-4-oarboxylaat,_syn-isomeer_(yerbinding_no.2X
(a) Men roert een mengsel van 1 g 7-/2-(2-chlooraceetamidothia-35 zool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7”3-ittethyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer), 31^,8 mg chloormethylisobutyraat en 244 mg kalium-fluoride in 10 ml dimethylsulfoxyde 14 uur bij kamertemperatuur, 8003186 4 * - 23 -
Men verdunt het reaktiemengsel met 100 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met water, een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat, een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en droogt 5 boven watervrij magnesiumsulfaat. Men dampt het oplosmiddel onder verminderde druk af en zuivert het residu door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel (ïïakogel C-200, een produkt van ïïakojunyaku Co*, Ltd.) en een mengsel van chloroform en ethylace-taat in een volumeverhouding van Itl als elutiemiddel, waarbij men 10 J08 mg isob.utyrylo3cymethyl-7-/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4“yl)- 2-methoxyiminoaceetamido7-3-2iethyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-iso-meer) in de vorm van een gele amorfe stof verkrijgt*
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) fjppm; 1,21 (6H, doublet, J=6,5 Hz); 15 2,19 (3H singulet); 2,63 (1H, septet, J=6,5 Hz); 3,44 (2ïï, A3-kwartet, J=l8 Hz); 4,09 (3H, singulet); 4,50 (2ÏÏ, singulet); 20 5,19 (1H, doublet, J=5,0 Hz); 5,92 (2Ξ, singalet); 6,01 (lH, dubbel doublet, J=5,0 en 9,0 Hz); 7.15 (lH, singulet); 8.15 (lH, doublet, J=9»0 Hz).
25 (b) Men lost 308 mg van de in trap (a) verkregen verbinding en 6l mg thioureum op in 3 ml dimethylaceetamide en roert het mengsel 14 uur bij kamertemperatuur. Men giet het reaktiemengsel uit in 10 ml van een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en extraheert met 30 ml ethylacetaat. Men wast het extract achtereen-30 volgens met een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert door indampen onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchromatografie onder toepassing van silicagel (Tfakogel C-200, produkt van 35 Wakojunyaku Co., Ltd.) en ethylacetaat als elutiemiddel, waarbij men 177 mg van de gewenste verbinding no. 2 in de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt.
8003 1 86 - 24 -
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) 5ppm: 1.19 (6H, doublet, J=6,5 Hz); 2,12 (3H, singulet); 2,67 (lïï, septet, J=6,5 Hz); 5 3*41 (2H, AB-kwartet, J-17 Hz); 4.03 (3H, singulet); 5,01 (1Ξ, doublet, J=5,0 Hz); 5,65 - 6,2 (5H, multiplet); 6,58 (1H, singulet); 10 8,09 (1H, doublet, J=9,0 Hz).
Voorbeeld VIII.
Propion^loxpie th^l-T-j/S-( 2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy iminoaceet-aaido7-5-methyl-3-cefem-4-carboxylaat, syn-isomeer_(verbinding no.3).
7-^/2-(2-chlooraceetamidothiazool-4-yl)-2-metho3yiminoaceet·-15 amido7-3-m®thyl-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer), 194 mg broom-methylpropionaat en 122 mg kaliumfluoride in 5 ml dimethylsulfoxyde 1 uur bij kamertemperatuur. Men behandelt het reaktiemengsel als beschreven in trap (a) van voorbeeld VII, waarbij men 300 mg pro-pionyl orymethy 1-7-/^2-(2-chl ooraoeetamidothiazool-4-yl )-2-methoxy-20 iminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtgele amorfe stof verkrijgt.
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) 6ppm: 1.17 (3H, triplet, J=7,0 Hz); 2.19 (3Ξ, singulet); 25 2,41 (2H, kwartet, J=7»0 Hz); 3,41 (2H, AB-kwartet, J*l8 Hz); 4,05 (3H, singulet); 4,29 (2E, singulet); 5,15 (12, doublet, J=5,0 Hz); 30 5»91 (2H, singulet); 6.04 (lH, dubbel doublet, J=5»0 en 9»0 Hz); 7,10 (1H, singulet); 8.18 (lH, doublet, J=»9>0 Hz).
(b) Men lost 300 mg van de in trap (a) verkregen verbinding en 35 6l mg thioureum op in 3 ml dimethylaceetamide. Men behandelt het mengsel zoals beschreven in trap (b) van voorbeeld VII, waarbij men 128 mg van gewenste verbinding no. 3 in de vorm van een kleurloos 8003 1 86 - 25 - poeder verkrijgt*
Magnetisch kernspinresonantiespeetrum (CBCl^) $ppm: 1,17 (3Ξ, triplet, J=6,5 Hz); 2,19 (3H, singulet); 5 2,41 (2H, kwartet, J=6,5 Hz); 3.30 (2ÏÏ, AB-kwartet, J«l8 Hz),· 4,02 (3H, singulet); 5,11 (1Ξ, doublet, J=5,0 Hz); 5,6 - 6,3 (5H, multiplet); 10 6,68 (1H, singulet); 8.30 (1H, doublet, J=9,0 Hz).
Toorbeeld_IX.
3,3-H ime thyl butyr^l oxynie th:/l-7-^2-^2-amino thia zoo 1-4-3rl)~ 2-me thoxy-iminoaceetamido^'-3-iaethyl-3-cefein-4-carboxylaat, syn-isomeer (ver-15 binding no. 4)> (a) Men roert een mengsel van 49& natrium-7-/2-(2-chloor-aceeiamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-niethyl-3-c efem-4-carboxylaat (syn-isomeer) en 240 mg broommethyl-3,3-dimethyl-butyraat in 5 ml van een mengsel van dimethylsulfoxyde en acetoni-20 tril in een volumeverhouding van lil 1 uur bij kamertemperatuur.
Men verdunt het reaktiemengsel met 50 ml ethylacetaat, wast achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van kaliumbisulfaat, droogt boven watervrij magnesiumsulfaat en concentreert door indam-25 pen onder verminderde druk. Men zuivert het residu door kolomchroma-tografie onder toepassing van silicagel en een mengsel van chloroform en ethylacetaat in een volumeverhouding van 1:1 als elutiemid-del, waarbij men 258 mg 3i3-dimethylbutyryloxymethyl-7-/2-(2-chloor-aceetamidothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7~3-methyl-5-30 cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) in de vorm van een lichtgele amorfe stof verkrijgt.
Magnetisch kemspinresonantiespectrum (GDCl^) Sppra: 1.07 (93, singulet); 2,20 (2H, singulet^; 35 2,30 (3H singulet); 3,46 (2H AB-kwartet, J=17 Hz); 4.07 (3H, singulet); 800 3 1 86 - 26 - 4,31 (2Ξ, singulet); 5.20 (lH, doublet, J=5»0 Hz); 5,96 (2H, singulet); 6,09, 1H, dubbel doublet, J=5»0 en 9»° Hz); 5 7,09 (lH, singulet); 8,25 (lH, doublet, J=9»0 Hz).
(b) Men lost 258 mg van de In trap (a) verkregen verbinding en 97 mg thioureum op in 2 ml dimethylaceetamide en behandelt de verkregen oplossing zoals beschreven in trap (b) van voorbeeld VII, 10 waarbij men 185 mg van de gewenste verbinding no. 4 im de vorm van een kleurloos poeder verkrijgt.
Magnetisch kernspinresonantiespectrum (CDCl^) $ppm: 1.07 (9H, singulet); 2.20 (233, singulet); 15 2,30 (3Ξ, singulet); 3,42 (2H, breed singalet); 4.07 (3H, singulet); 5,17 (1H, doublet, J=5,0Hz); 5,6 - 6,2 (5H, multiplet); 20 6,71 (1H, singulet); 8,41 (lïï, doublet, J=9,0 Hz).
800 3186
Claims (13)
1. Als antibiotica geschikte cefalosporineverbindingen, net het kenmerk, dat deze bestaan uit verbindingen met formule 1 van het formuleblad in de syn-configuratie, waarin R1 een alkyl-groep met 1-7 koolstofatomen en R2 een waterstofatoom of een me- 5 thylgroep voorstelt, en zouten daarvan.
2. Cefalosporineverbindingen volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat E1 een alkylgroep met 2-5 koolstofatomen voorstelt.
3. Cefalosporineverbindingen volgens conclusie 2, m e t het 10 kenmerk, dat R1 een ethyl-, isopropyl-, t-butyl- of neopen- tylgroep voorstelt.
4. Pivaloyloxymethyl-7-/2- ( 2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy-iminoaceetamido7“3“3ttethyl-3-cefem-4-carboxylaat en zuuradditiezou-ten daarvan.
5. Isobutyryloxymethyl-7-/2-(2-aminothiasool-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-ca^boxylaat en zuuradditiezou-ten daarvan. o. Prop ionyloxyme thyl-7-/2- (2-amino thiazool- 4-yl) - 2-me tho:ty- iminoaceetamido7-3-methyl-5-cefem-4-oarboxylaat en zuuradditiezou-20 ten daarvan. 7. 5,3-3imethylbutyryloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat en zuur-additiezouten daarvan.
8. Pivaloylozymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-hydroxyimino-25 aceetamido7-3“fflethyl-*3“G®iem-4-oarboxylaat en zuuraddit ie zouten daarvan.
9. Farmaceutische samenstelling, die een antibioticum en een farmacologisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel bevat, met het kenmerk, dat het antibioticum een cefalosporine- 30 verbinding met formule 1 van het formuleblad in de syn-configuratie, waarin R1 een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen en R2 een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, of een zout daarvan is.
10. Samenstelling volgens conclusie 9, 1 e t het kenmerk, dat deze een voor orale toediening geschikte vorm bezit.
11. Samenstelling volgens conclusie 9 of 10, m e t het kenmerk, dat in de verbinding met formule 1 R1 een alkylgroep 800 3 1 86 - 28 - met 2-5 koolstofatomen voorstelt.
12. Samenstelling volgens conclusie 11, met het ken- Λ merk, dat in de verbinding met formule 1 R*- een ethyl-, isopropyl-, t-butyl- of neopentylgroep voorstelt.
13. Samenstelling volgens conclusie 9 of 10,met het kenmerk, dat de verbinding met formule 1 bestaat uit piva-loyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl )-2-me thoxyiminoaceetamido7 -3-methyl-»3-cefem-4-carboxylaat, isobutyrylosymethyl-7-/2- (2-amino-thizool-4-yl)“2-methoxyiminoaceetamido7-3-niethyl-3-cefem-4-carboxy-10 laat, propionyloxymethyl-7-/2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido7~3'’inethyl-3-cefem-4-carboxylaat; 3»3-dimethylbuty-ryl oxyme thyl- 7-/2- ( 2-amino thi zo ol- 4-yl) - 2-methoxyiminoac eetamido7-3-methyl-3-cefem-4-carboxylaat; of pivaloyloxymethyl-7-/2-(2-amino-thiazool-4-yl)-2-hydroxyiminoaceetamido7“,3“®e'fchyl-3-cefem-4-carbo-15 xylaat; of een zuuradditiezout daarvan.
14. Merkwijze voor de bereiding van cefalosporineverbindingen, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R1 een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen en R2 een waterstofatoom of een methylgroep voorstelt, of een 20 zout daarvan, bereid op voor analoge verbindingen bekende wijze. 800 3 1 86 „ c_c°.NH-w-S H,nAs %*· c3 <* 1,1 0* N0CH20-cf N-j]—C—CO.NH —pt^'l HoN-^-S^ N J"NAu (2) * S0R2 0 I CHa COOH H2N"V N Nf\- (2a) OCH3 0 I CH3 3 COOH 5f-χ- 5—C0-NH T^3! H,N s %>„ cxA*, <»> COOH 8 Ο σ 3 1 d6 o^fcn N-jj-C—COOH cAocHio-c-R’ S %. o (3) (4) N -j—C — CO.NH —r-rSv| „As? " <Un^A (5) R3 nv4 I CH3 (5) R C P1 /r\ o och2o-c. N~1 C— CO.NH —I—r'^'i .0 AH Τ^Λη, COOH R (6) (7) X- CH2C - CH2 - CO.NH —l—f Sv1 o ^NnA o' j, ch3 R1 ^ o' och2o-c^ ¢3 0 3186 ° X—CH2C— C — CO.NH —f— II II i—ig)
0 Nn cT T ch3 (9) OH ,Q R1 <f \>CH20-c/ % N—iï-C-C0.NH-I—fSs| N-N /-S^ N δ^Ν'Ν 00) H2N \ 0 ch2s i och3 <L ch3 Xoch2o-c-c(CH3)3 •>o 800 31 86
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6829179A JPS55160782A (en) | 1979-06-01 | 1979-06-01 | Cephalosporin compound for oral administration |
| JP6829179 | 1979-06-01 | ||
| JP8421979 | 1979-07-03 | ||
| JP8421979A JPS568391A (en) | 1979-07-03 | 1979-07-03 | Cephalosporin compound for oral use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8003186A true NL8003186A (nl) | 1980-12-03 |
Family
ID=26409507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8003186A NL8003186A (nl) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | Cefalosporine-verbindingen die geschikt zijn voor orale toediening. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3020625A1 (nl) |
| ES (2) | ES492045A0 (nl) |
| FR (1) | FR2457870A1 (nl) |
| GB (1) | GB2051066A (nl) |
| IT (1) | IT8067851A0 (nl) |
| NL (1) | NL8003186A (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK379681A (da) * | 1981-07-17 | 1983-01-18 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporiderivater |
| EP0148007A3 (en) * | 1983-12-26 | 1986-04-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Cephalosporin compounds and medicaments and their production |
| US4914091A (en) * | 1984-04-02 | 1990-04-03 | American Cyanamid Company | Esters of cephalosporin derivitives |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
-
1980
- 1980-05-30 IT IT8067851A patent/IT8067851A0/it unknown
- 1980-05-30 DE DE19803020625 patent/DE3020625A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-30 NL NL8003186A patent/NL8003186A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-30 ES ES492045A patent/ES492045A0/es active Granted
- 1980-05-30 GB GB8017766A patent/GB2051066A/en not_active Withdrawn
- 1980-06-02 FR FR8012193A patent/FR2457870A1/fr not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-02-03 ES ES499081A patent/ES499081A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8105326A1 (es) | 1981-05-16 |
| GB2051066A (en) | 1981-01-14 |
| FR2457870A1 (fr) | 1980-12-26 |
| ES492045A0 (es) | 1981-05-16 |
| DE3020625A1 (de) | 1980-12-04 |
| ES8202559A1 (es) | 1982-02-01 |
| ES499081A0 (es) | 1982-02-01 |
| IT8067851A0 (it) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0049119B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| JPS609719B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| FR2512449A1 (fr) | Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique | |
| FR2522659A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine, leur procede de preparation et composition anti-bacterienne les contenant | |
| NO173736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse bestaaende hovedsaklig av diastereomer (i)av cefalosporinderivater | |
| LU82429A1 (fr) | Derives heterocycliques de cephalosporines oxy-imino-substituees | |
| SU1598880A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами | |
| NL8003186A (nl) | Cefalosporine-verbindingen die geschikt zijn voor orale toediening. | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| FR2583757A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
| EP0209751A2 (en) | Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| BE1007544A3 (fr) | Derives de thioalkylthiocarbacephalosporines. | |
| JPH0776226B2 (ja) | セファロスポリン系抗生物質の新規製造法 | |
| NO138375B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cefalosporinderivater | |
| FR2564095A1 (fr) | Antibiotiques de cephalosporine, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0334281A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH0324477B2 (nl) | ||
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| BE882359A (fr) | Antibiotiques du type cephalosporine et procede de preparation | |
| EP0068403A2 (en) | Cephalosporin compound | |
| CA2013226C (en) | Cephalosporin derivatives and processes for their preparation | |
| FR2536074A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines, procedes pour les preparer, agents antibacteriens les contenant, intermediaires pour leur preparation, et procede de preparation des intermediaires | |
| LU85101A1 (fr) | Antibiotiques du genre des cephalosporines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |