NL8001021A - METHOD FOR PREPARING METALIZED OLEGINS. - Google Patents
METHOD FOR PREPARING METALIZED OLEGINS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8001021A NL8001021A NL8001021A NL8001021A NL8001021A NL 8001021 A NL8001021 A NL 8001021A NL 8001021 A NL8001021 A NL 8001021A NL 8001021 A NL8001021 A NL 8001021A NL 8001021 A NL8001021 A NL 8001021A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- group
- metal compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- NNBUKAPOVBEMNI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1-ethoxyethane Chemical compound CCOC(Cl)CCl NNBUKAPOVBEMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFCHIOZFUUTWEM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethene Chemical group CCOC=CCl OFCHIOZFUUTWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- -1 sec Chemical compound 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JHAFXXYNIXYHRR-KYUOHKCGSA-N (8s,10s,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)[C@@H](C(=O)CC)CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JHAFXXYNIXYHRR-KYUOHKCGSA-N 0.000 description 1
- QBMJPHAEZNVUOH-NSCUHMNNSA-N (e)-1-chloro-2-methoxyethene Chemical group CO\C=C\Cl QBMJPHAEZNVUOH-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- CDHLQZJRWKQATP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-2,2-diethoxyethane Chemical compound CCOC(C(Cl)Cl)OCC CDHLQZJRWKQATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUCLHUUEEKVBGT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-2-methoxyethane Chemical compound COCC(Cl)Cl QUCLHUUEEKVBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSQDQGSTPHNTP-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-dichloroethoxy)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC(Cl)CCl AKSQDQGSTPHNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMQBMWRSHPVJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethenoxy)-2-methylpropane Chemical group CC(C)COC=CCl HNMQBMWRSHPVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCHIOZFUUTWEM-WFVSFCRTSA-N 1-chloro-1-deuterio-2-ethoxyethene Chemical group [2H]C(Cl)=COCC OFCHIOZFUUTWEM-WFVSFCRTSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWQWQKUXRJYXFH-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)C=O NWQWQKUXRJYXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CCl)OCC OVXJWSYBABKZMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HJTUINCBGMVXOB-LNMJFAINSA-N Androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HJTUINCBGMVXOB-LNMJFAINSA-N 0.000 description 1
- QXBZPOMHDJYBAN-LNMJFAINSA-N C1=C(O)CC[C@]2(C)C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 Chemical compound C1=C(O)CC[C@]2(C)C3=CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QXBZPOMHDJYBAN-LNMJFAINSA-N 0.000 description 1
- KCMZYCFSSYXEQR-UHFFFAOYSA-N CCCC[K] Chemical compound CCCC[K] KCMZYCFSSYXEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBULDJKFUGQBQC-PTRHGPIFSA-N [2-[(8s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,12,14,15-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)C(C(=O)COC(=O)C)=CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZBULDJKFUGQBQC-PTRHGPIFSA-N 0.000 description 1
- UFEOMHFPJREVTP-PTRHGPIFSA-N [2-[(8s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,12,14,15-hexahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)C(C(=O)COC(=O)C)=CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 UFEOMHFPJREVTP-PTRHGPIFSA-N 0.000 description 1
- MGKZEEXYDPKHGE-UHFFFAOYSA-N [Li]C(Cl)=COCC Chemical group [Li]C(Cl)=COCC MGKZEEXYDPKHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L calcium;butanoate Chemical compound [Ca+2].CCCC([O-])=O.CCCC([O-])=O FYPVXEILSNEKOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical class C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].C[CH-]C SZAVVKVUMPLRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical compound [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQJGTPWCKCEOQ-UHFFFAOYSA-L magnesium dipropionate Chemical compound [Mg+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O CQQJGTPWCKCEOQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 16 (17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/02—Lithium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/04—Sodium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
- C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
* ί* ί
Werkwijze voor het bereiden van gemetaleerde alkenen.Process for the preparation of metalized olefins.
Gemetaleerde alkenen (formule 9 en 10) adderen aan 17-ketosteroiden (formule 6) onder vorming van 16-ongesubstitu-eerde pregnanen (formule 5) die gemakkelijk kunnen worden omgezet tot 16-gesubstitueerde corticolden. Omdat trans-gemetaleerde alkenen 5 (formule 10) makkelijker aan 17-ketosteroiden adderen dan de overeenkomstige cis-isomeren (formule 9), is het gewenst, dat bij de bereiding van gemetaleerde alkenen met de formule 9 en 10 uit de overeenkomstige ongemetaleerde alkenen met de formule 7 en 8, een produkt wordt verkregen met een hoge verhouding trams- en cis-iso-10 meer.Metalized olefins (formulas 9 and 10) add to 17-ketosteroids (formula 6) to form 16 unsubstituted pregnanes (formula 5) which are readily convertible to 16 substituted corticolds. Since trans-metalated olefins 5 (Formula 10) are more likely to add to 17-ketosteroids than the corresponding cis isomers (Formula 9), it is desirable that in the preparation of metalized olefins of Formula 9 and 10 from the corresponding unmetallic olefins with formulas 7 and 8, a product is obtained with a high ratio of trams and cis-iso-10 more.
Bij de bekende werkwijzen voor het bereiden van de alkenen met de formule 7 en 8 worden echter mengsels verkregen met een lage verhouding trans- en cis-isomeer.However, in the known processes for preparing the olefins of the formulas 7 and 8, mixtures are obtained with a low trans- and cis-isomer ratio.
In Ree. Trav, chim. 77, 753 (1958) (J.F. Arens 15 et al) wordt de omzetting beschreven van chlooraceetaldehydediethyl-acetaal tot 1-chloor-2-ethoxyetheen door verwarmen met een zure katalysator. Op blz. 755 wordt vermeld dat het produkt overwegend uit het cis-isomeer bestaat.In Ree. Trav, chim. 77, 753 (1958) (J.F. Arens 15 et al) describes the conversion of chloroacetaldehyde diethyl acetal to 1-chloro-2-ethoxyethylene by heating with an acidic catalyst. On page 755, it is stated that the product consists predominantly of the cis isomer.
In Ree. Trav. Chim. 74, 271 (1955) (J.F. Arens) 20 wordt de dehydrohalogenering van l,2-dichloor-2-ethoxyethaan tot l-chloor-2-ethoxyetheen beschreven. Op blz. 274 wordt vermeld, dat het produkt voor ongeveer 75 % uit het cis-isomeer en voor ongeveer 25 % uit het lager kokende trans-isomeer bestaat.In Ree. Trav. Chim. 74, 271 (1955) (J.F. Arens), describes the dehydrohalogenation of 1,2-dichloro-2-ethoxyethane to 1-chloro-2-ethoxyethylene. It is stated on page 274 that the product consists of about 75% of the cis isomer and about 25% of the lower boiling trans isomer.
In Chem. Ber. 91_, 380 (1958) (S, Hunig en M, 25 Kiessel) wordt de omzetting beschreven van 1,2-dichloor-2-ethoxy-ethaan tot 1-chloor-2-ethoxyetheen door verwarmen met een tertiair amine. Het daarbij verkregen produkt bestaat overwegend uit het cis-isomeer.In Chem. Ber. 91, 380 (1958) (S, Hunig and M, Kiessel) describes the conversion of 1,2-dichloro-2-ethoxyethane to 1-chloro-2-ethoxyethylene by heating with a tertiary amine. The product obtained thereby mainly consists of the cis isomer.
In het Duitse Offenlegungsschrift 2.210.010 8 0 0 1 0 21 2 wordt de reactie beschreven van 1,l-dichloor-2-methoxyethaan en methoxide tot 1-chloor-2-methoxyetheen. De hoeveelheid waarin het cis-isomeer wordt gevormd overtreft die van het trans-isomeer (54 % tegen 46 %)» 5 In Ree. Trav. Chim. 70/ 289 (1951) (D.A. VanDorp) wordt de omzetting beschreven van dichlooraceetaldehydediethylace-taal tot 1-chloor-2-ethoxyetheen met geactiveerd zinkpoeder. Vermeld wordt, dat het cis-isomeer in een 4-5 keer grotere hoeveelheid wordt gevormd dan het trans-isomeer.German Offenlegungsschrift 2,210,010 8 0 0 1 0 21 2 describes the reaction of 1,1-dichloro-2-methoxyethane and methoxide to 1-chloro-2-methoxyethylene. The amount in which the cis isomer is formed exceeds that of the trans isomer (54% versus 46%). 5 In Ree. Trav. Chim. 70/289 (1951) (D.A. VanDorp) describes the conversion of dichloroacetaldehyde diethylacetal to 1-chloro-2-ethoxyethylene with activated zinc powder. The cis isomer is said to be formed in a 4-5 times greater amount than the trans isomer.
10 In Rend. 1st Lombardo Sci. Pt. 1 Classe Sci. Mat.10 In Rend. 1st Lombardo Sci. Pt. 1 Class Sci. Mat.
e Nat, 94A, 600 (1960) (M, Farina et al) wordt de omzetting van l,2-dichloor-2-iso-butoxyethaan tot l-chloor-2-iso-butoxyetheen met een tertiair amine en chloorwaterstofzuur beschreven. Het gevormde produkt bevat 75-90 % cis-isomeer.e Nat, 94A, 600 (1960) (M, Farina et al) describes the conversion of 1,2-dichloro-2-iso-butoxyethane to 1-chloro-2-iso-butoxyethylene with a tertiary amine and hydrochloric acid. The product formed contains 75-90% cis isomer.
15 In al de bovengenoemde artikelen wordt dus ge rapporteerd dat het trans-isomeer altijd in een kleinere hoeveelheid wordt gevormd dan het cis-isomeer. Men kon daarvoor geen verklaring geven maar in Tetrahedron Letters 32_ 593 (1976) (E. Taskinen en E. Sainio) wordt vermeld dat het cis-isomeer moet overheersen vanwege 20 zijn lagere enthalpie.Thus, in all of the above articles, it is reported that the trans isomer is always formed in a smaller amount than the cis isomer. No explanation could be given for this, but Tetrahedron Letters 32_593 (1976) (E. Taskinen and E. Sainio) state that the cis isomer must predominate because of its lower enthalpy.
Verrassenderwijs is nu gevonden, dat alkenen met de formule 7 en 8 kunnen worden bereid met een verhouding trams- en cis-isomeer van meer dan 70:30, en dit niet door gefractioneerde destillatie van een mengsel waarin het cis-isomeer overheerst zoals 25 tot nog toe gebruikelijk.Surprisingly, it has now been found that olefins of formulas 7 and 8 can be prepared with a ratio of trams and cis isomer greater than 70:30, and not by fractional distillation of a mixture in which the cis isomer predominates such as 25 to still customary.
Volgens de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van gemetaleerde alkenen met de formule 9 en 10 in een trans/cis verhouding van meer dan 70:30 door reactie en een, verbinding van een R-metaalverbinding/met de formule 6 bij een temperatuur 30 tussen -15 en -120° C.According to the invention, there is provided a process for preparing metalized olefins of formula 9 and 10 in a trans / cis ratio of greater than 70:30 by reaction and a compound of an R-metal compound / of the formula 6 at a temperature 30 between -15 and -120 ° C.
De uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 7 en 8 in een trans/cis verhouding van meer dan 70:30, door reactie van een verbinding met de formule 6 en een R-metaalverbinding bij een tempera-35 tuur tussen -15 en -120° C en beëindiging van de reactie met een 80 0 1 0 21 I «* 3 waterstofionen verschaffende verbinding.The invention further provides a process for preparing compounds of formulas 7 and 8 in a trans / cis ratio of greater than 70:30, by reaction of a compound of formula 6 and an R metal compound at a temperature between -15 and -120 ° C and termination of the reaction with an 80 0 1 0 21 1 * 3 hydrogen ion providing compound.
De alkenen met de formule 7 en 8 zijn tussenpro-dukten voor de bereiding van de geaetaleerde alkenen met de formule 9 en 10 die op hun beurt kunnen worden gebruikt voor additie van 5 een koolstofzijketen met 2 koolstofatomen aan een 17-ketostero£d dat op de C-3 plaats is beschermd (formules 2a-e) onder vorming van een 16-onverzadigd pregnaan (formule 5) dat gemakkelijk kan worden omgezet tot waardevolle 16-gesubstitueerde corticoiden.The olefins of formula 7 and 8 are intermediates for the preparation of the etched olefins of formula 9 and 10 which in turn can be used for addition of a carbon side chain with 2 carbon atoms to a 17-ketosteroid which is the C-3 site is protected (formulas 2a-e) to form a 16-unsaturated pregnane (formula 5) that can be easily converted to valuable 16-substituted corticoids.
De reactie die aan de werkwijze volgens de uit-10 vinding ten grondslag ligt, is weergegeven in schema A. Daarin stelt een fluor- of chlooratoom voor of een groep -NR R waarin R en 20 Ct p Cl R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep metThe reaction underlying the process of the invention is shown in Scheme A. In it, represents a fluorine or chlorine atom or a group -NR R wherein R and 20 Ct p Cl R, which may be the same or different each an alkyl group containing
PP
1-3 koolstofatomen voorstellen. Bij voorkeur stelt R2Q een chlooratoom voor. X stelt een zuurstof- of zwavelatoom voor, bij voorkeur 15 een zuurstofatoom. 2 stelt een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, fenylgroep of p-methylfenylgroep voor, bij voorkeur een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en in het bijzonder een methyl- of ethylgroep.Represent 1-3 carbon atoms. Preferably R2Q represents a chlorine atom. X represents an oxygen or sulfur atom, preferably an oxygen atom. 2 represents an alkyl group with 1-6 carbon atoms, phenyl group or p-methylphenyl group, preferably an alkyl group with 1-4 carbon atoms and in particular a methyl or ethyl group.
Q stelt een chloor-, broom- of joodatoom voor of een trimethylamino-groep, bij voorkeur een chlooratoom. De verbindingen met de formule 20 6 zijn bekend of kunnen gemakkelijk uit bekende verbindingen worden bereid.Q represents a chlorine, bromine or iodine atom or a trimethylamino group, preferably a chlorine atom. The compounds of the formula 206 are known or can be easily prepared from known compounds.
R in de R-metaalverbinding stelt een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een fenylgroep voor, bij voorkeur een primaire of secundaire alkylgroep met 1-4 koolstofatomen. Het metaal 25 is lithium, natrium of kalium, bij voorkeur lithium. R-metaalverbindingen die voorkeur hebben zijn n-butyllithium, propyllithium, sec,-butyllithium, n-butylkalium en isopropyllithium, in het bijzonder n-butyllithium. Ook de R-metaalverbindingen zijn bekend of kunnen gemakkelijk uit bekende verbindingen worden bereid.R in the R metal compound represents an alkyl group of 1-5 carbon atoms or a phenyl group, preferably a primary or secondary alkyl group of 1-4 carbon atoms. The metal 25 is lithium, sodium or potassium, preferably lithium. Preferred R-metal compounds are n-butyl lithium, propyl lithium, sec, butyl lithium, n-butyl potassium and isopropyl lithium, especially n-butyl lithium. The R metal compounds are also known or can be easily prepared from known compounds.
30 Het gesubstitueerde ethaan met de formule 6 en de R-metaalverbindingen worden gemengd in een organisch oplosmiddel.The substituted ethane of the formula 6 and the R metal compounds are mixed in an organic solvent.
Om het gebruik van extra R-metaalverbinding te vermijden, verdient het aanbeveling dat het ODlosmiddel geen of praktisch geen water bevat. Als oplosmiddel wordt bij voorkeur een ether gebruikt bijvoor-35 beeld tetrahvdrofuran, dimethoxyethaan, diethvlether of dioxan, en 800 1 0 21 4 bij voorkeur tetrahydrofuran. Het oplosmiddel kan bestaan uit een ether en een koolwaterstof of aromaat maar het mengsel moet tenminste ether bevatten, bij voorkeur in een zo hoog mogelijke concentratie.To avoid the use of additional R-metal compound, it is recommended that the OD solvent contain little or no water. As the solvent, preferably an ether is used, for example tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethyl ether or dioxane, and 800 1 0 21 4 preferably tetrahydrofuran. The solvent can consist of an ether and a hydrocarbon or aromatic but the mixture must contain at least ether, preferably in the highest possible concentration.
De reactie verloopt het best in zuiver tetrahydrofuran. Het gesub-5 stitueerde ethaan met de formule 6 wordt toegevoegd asm de R-metaal-verbinding of omgekeerd.The reaction proceeds best in pure tetrahydrofuran. The substituted ethane of the formula 6 is added as the R metal compound or vice versa.
De reactietemperatuur bedraagt in het algemeen -15 tot -120° C, bij voorkeur -30 tot -90° C en in het bijzonder ongeveer -60 tot -90° c. Omdat de reactie exotherm verloopt, ver-10 dient het aanbeveling de R-metaalverbinding langzaam toe te voegen bijvoorbeeld in 15 min. tot 1,5 uren. Verder verdient het aanbeveling om het reactiemengsel door koelen op een temperatuur niet hoger dan -15° C te houden. Bij een temperatuur van -90° C is de reactie gewoonlijk in ongeveer 1 uur voltooid en bij een temperatuur 15 van -30° C in ongeveer 15 min. Hoewel de reactie ook bij een temperatuur van -15° C verloopt, is de opbrengst laag. Maar zelfs dan is de verhouding trans-isomeer met de formule 10 en cis-isomeer met de formule 9 hoger dam 70:30.The reaction temperature is generally -15 to -120 ° C, preferably -30 to -90 ° C, and especially about -60 to -90 ° C. Since the reaction proceeds exothermically, it is recommended that the R-metal compound be added slowly, for example over 15 minutes to 1.5 hours. Furthermore, it is recommended to keep the reaction mixture at a temperature not higher than -15 ° C by cooling. At a temperature of -90 ° C, the reaction is usually completed in about 1 hour and at a temperature of -30 ° C in about 15 minutes. Although the reaction proceeds also at a temperature of -15 ° C, the yield is low . But even then the ratio of the trans isomer of the formula 10 and cis isomer of the formula 9 is higher than 70:30.
Wanneer het gewenst is om de alkenen met de 20 formule 7 en 8 tussentijds af te zonderen wordt het gesubstitueerde ethaan met de formule 6 tot reactie gebracht met de R-metaalverbinding waarbij een mengsel ontstaat van alkenen met de formule 7 en 8 en gemetaleerde alkenen met de formule 9 en 10, Voor een volledige reactie vam de uitgangsverbinding met de formule 6 wordt de R-metaal-25 verbinding toegepast in een hoeveelheid van tenminste één equivalent en bij voorkeur in een hoeveelheid vam tenminste twee equivalent.When it is desired to separate the olefins of formula 7 and 8 in between, the substituted ethane of formula 6 is reacted with the R metal compound to give a mixture of olefins of formula 7 and 8 and metalolefins with formulas 9 and 10, For a complete reaction of the starting compound of the formula 6, the R-metal-25 compound is used in an amount of at least one equivalent and preferably in an amount of at least two equivalents.
Na voltooiing van de reactie (ongeveer 1 uur) wordt aan het reactiemengsel een waterstofionen verschaffende verbinding toegevoegd waardoor de gemetaleerde alkenen met de formule 9 en 10 worden omgezet 30 tot de alkenen met de formule 7 en 8. Als waterstofionen verschaffende verbinding kunnen worden gebruikt water, een alcohol (Ra~OH), een carbonzuur (R^COOH), zwavelzuur of ammoniumzouten met voorkeur voor water, methanol, ethanol, azijnzuur en ammoniumchloride. De hoeveelheid wordt gewoonlijk zodanig gekozen, dat de pH van het 35 reactie-mengsel niet lager wordt dan 6.After completion of the reaction (about 1 hour), a hydrogen ion-providing compound is added to the reaction mixture, whereby the metalated olefins of formula 9 and 10 are converted into the olefins of formula 7 and 8. As hydrogen ion-providing compound can be used water , an alcohol (Ra ~ OH), a carboxylic acid (R ^ COOH), sulfuric acid or ammonium salts with preference for water, methanol, ethanol, acetic acid and ammonium chloride. The amount is usually chosen such that the pH of the reaction mixture does not fall below 6.
80 0 1 0 21 580 0 1 0 21 5
Om zuiver trans-alkeen met de formule 8 te verkrijgen, kam bijvoorbeeld gefractioneerde destillatie worden toegepast.For example, to obtain pure trans-olefin of the formula VIII, fractional distillation may be used.
Om de gemetaleerde alkenen met de formule 9 en 5 10 als gewenst reactieprodukt te verkrijgen, wordt de R-metaalverbin- ding bij voorkeur toegepast in een hoeveelheid van meer dan 1,5 equivalent en in het bijzonder van 1,5-2 equivalent per equivalent gesubstitueerd ethaan met de formule 6. De reactie wordt op dezelfde wijze en onder dezelfde omstandigheden uitgevoerd als boven aangege-10 ven voor de bereiding van de alkenen met de formule 7 en 8 maar dan bij voorkeur met 1,5-2 equivalent R-metaalverbinding en zonder aan het reactiemengsel een waterstofionen verschaffende verbinding toe te voegen. De verhouding trans-isomeer met de formule 10 en cis-isomeer met de formule 9 in het reactiemengsel is groter dan 70:30.In order to obtain the metalated olefins of the formulas 9 and 5 as the desired reaction product, the R-metal compound is preferably used in an amount of more than 1.5 equivalents and in particular 1.5-2 equivalents per equivalent. substituted ethane of the formula 6. The reaction is carried out in the same manner and under the same conditions as indicated above for the preparation of the olefins of the formula 7 and 8, but preferably with 1.5-2 equivalent R-metal compound and without adding a hydrogen ion-providing compound to the reaction mixture. The ratio of the trans isomer of formula 10 and cis isomer of formula 9 in the reaction mixture is greater than 70:30.
15 Het reactiemengsel wordt als zodanig of na opwerken tot zuiver trans-gemeta—leerd alkeen met de formule 10 tot reactie gebracht met pon 17-ketosteroid met de formule 1 in beschermde vorm (formule 2a-2e) onder vorming van een 16-onverzadigd pregnaan (formule 5) dat op zijn beurt gemakkelijk kan worden omgezet tot een waardevol 16-20 gesubstitueerd corticoid.The reaction mixture is reacted as such or after working up to pure transmetalated olefin of the formula 10 with pon 17-ketosteroid of the formula 1 in protected form (formula 2a-2e) to form a 16-unsaturated pregnane (formula 5) which in turn can be easily converted to a valuable 16-20 substituted corticoid.
De 17-ketosteroiden met de formule 1 zijn. bekend of kunnen gemakkelijk uit bekende verbindingen worden bereid. De Δ1'4-17-ketosteroiden (formule 1) zijn beschreven in het Amerikaans octrooischrift 2.902.410 (voorbeeld 1); de Δ4'9(11>-17-ketosteroiden 25 (formule 1) in het Amerikaans octrooischrift 3.441.559 (voorbeeld 1); de 6a-fluor-17-ketosteroiden (formule 1) in het Amerikaans octrooischrift 2.848.492 (voorbeeld 9 en 10) ? en de 6ct-methyl-17-ketostero£-den (formule 1) in het Amerikaans octrooischrift 3,166,551 (voorbeeld 8).The 17-ketosteroids of formula 1 are. known or can be easily prepared from known compounds. The Δ1'4-17-ketosteroids (Formula 1) are described in U.S. Patent 2,902,410 (Example 1); the Δ4'9 (11> -17-ketosteroids (formula 1) in U.S. Patent 3,441,559 (Example 1); the 6a-fluoro-17-ketosteroids (Formula 1) in U.S. Patent 2,848,492 (Example 9) and 10) and the 6ct-methyl-17-ketosteroids (Formula 1) in U.S. Patent 3,166,551 (Example 8).
30 De 166-methyl-17-ketostero£den (formule 1) kunnen gemakkelijk uit de overeenkomstige 17-ketosteroiden (formule 1) worden bereid volgens methoden die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.391.169 (voorbeeld 75 en 76), 3.704,253 (kolom 2 en voorbeeld 1-3) en 3.275.666.The 166-methyl-17-ketosteroids (Formula 1) can be readily prepared from the corresponding 17-ketosteroids (Formula 1) by methods described in U.S. Pat. Nos. 3,391,169 (Examples 75 and 76), 3,704, 253 (column 2 and examples 1-3) and 3,275,666.
35 De reactie van de alkenen met de formule 7 en 8 80 0 1 0 21 6 of gemetaleerde alkenen net de formule 9 en 10 en het 17-ketosteroid net de formule 1 is weergegeven in schema B. Daarin stelt Rg een waterstofatoom, fluoratoom of methylgroep voor. R^ stelt een a-OR^a of 3-OR^a groep voor waarin R^a een waterstofatoom voor-5 stelt of TMS met dien verstande dat wanneer R^ de groep ~0Rlla voorstelt, — in ring C een enkelvoudige binding is, R^g stelt een waterstofatoom of methylgroep voor. ^ Betekent dat de R^g groep in de a- of 8-configuratie kan verkeren.The reaction of the olefins of the formula 7 and 8 80 0 1 0 21 6 or metalated olefins of the formula 9 and 10 and the 17-ketosteroid of the formula 1 is shown in Scheme B. In which Rg represents a hydrogen atom, fluorine atom or methyl group for. R ^ represents an a-OR ^ a or 3-OR ^ a group in which R ^ a represents a hydrogen atom -5 or TMS with the proviso that when R ^ represents the group ~ 0R11a - in ring C is a single bond R ^ g represents a hydrogen atom or methyl group. ^ Means that the R ^ g group may be in the a or 8 configuration.
Alvorens de reactie met het gemetaleerde alkeen 10 uit te voeren, moet het 17-ketosteroid eerst op de 3-plaats worden beschermd. Dit kan zijn als de 3-enolether met de formule 2a, het 3-enamine met de formule 2b of ketaal met de formule 2c waarin R^ een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstelt waarbij het ketaal in de formule 2c ook het ethyleenketaal kan zijn, en R^' en R^", die 15 gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen voorstellen.Before carrying out the reaction with the metalated olefin 10, the 17-ketosteroid must first be protected in the 3-position. This can be as the 3-enol ether of the formula 2a, the 3-enamine of the formula 2b or ketal of the formula 2c in which R 1 represents an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, the ketal in the formula 2c also being the ethylene ketal , and R 3 and R 3, which may be the same or different, each represent an alkyl group of 1-5 carbon atoms.
Voor de bereiding van de enolethers (formule 2a) wordt verwezen naar J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reactions, Editie Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, blz. 42-45, en 20 het Amerikaans octrooischrift 3.516.991 (Preparation 1); voor de bereiding van 3-enaminen (formule 2b) naar het Amerikaans octrooischrift 3.629.298 en bovengenoemd Steroid Reactions blz. 49-53; en voor de bereiding van de ketalen (formule 2c) eveneens naar bovengenoemd Steroid Reactions blz. 11-14. De androsta-1,4-dieen-3,17-25 dionen (formule 1) worden beschermd als het 3-dialkyleenamine (formule 2d) of ketaal (2e).For the preparation of the enol ethers (formula 2a), see J. Org. Chem. 26, 3925 (1961), Steroid Reactions, Edition Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, pp. 42-45, and U.S. Patent 3,516,991 (Preparation 1); for the preparation of 3-enamines (formula 2b) to U.S. Pat. No. 3,629,298 and Steroid Reactions above 49-53; and for the preparation of the ketals (formula 2c) also to the above Steroid Reactions pp. 11-14. The androsta-1,4-diene-3,17-25 diones (Formula 1) are protected as the 3-dialkylene amine (Formula 2d) or ketal (2e).
in schema B kan de verbinding met de formule 2a worden vervangen door de verbinding met de formule 2b of 2c waarbij het overeenkomstige tussenprodukt met de formule 3a, 3b of 3c, het 30 21-aldehyde met de formule 4a en 16-onverzadigd pregnaan met de formule 5a ontstaan. Voor wat de Δ -steroiden betreft kan de verbinding met de formule 2d worden vervangen door de verbinding met de formule 2e waarbij het overeenkomstig tussenprodukt met de formule 3e, het 21-aldehyde met de formule 4b en het 16-onverzadigd pregnaan 35 met de formule 5b ontstaan.in scheme B the compound of formula 2a can be replaced by the compound of formula 2b or 2c wherein the corresponding intermediate of formula 3a, 3b or 3c, the 21-aldehyde of formula 4a and 16-unsaturated pregnane with the formula 5a has arisen. As for the Δ steroids, the compound of the formula 2d can be replaced by the compound of the formula 2e wherein the corresponding intermediate of the formula 3e, the 21-aldehyde of the formula 4b and the 16-unsaturated pregnane of the formula 5b arise.
80 0 1 0 21 780 0 1 0 21 7
Wanneer R^ een a- of 8-hydroxylgroep is, moet deze groep tijdens de reactie met het gemetaleerde alkeen (organoli thium) zijn beschermd, De beschermende groep (TMS) kan op bekende wijze worden verwijderd.When R 1 is an α or 8-hydroxyl group, this group must be protected during the reaction with the metalated olefin (organolithium). The protecting group (TMS) can be removed in known manner.
5 De beschermde 17-ketosteroIden (formule 2a, 2b of 2c) worden tot reactie gebracht met het gemetaleerde alkeen met de formule 10 of met een mengsel van de gemetaleerde alkenen met de formule 9 en 10.The protected 17-ketosteroids (formula 2a, 2b or 2c) are reacted with the metalated olefin of the formula 10 or with a mixture of the metalated olefins of the formula 9 and 10.
Het gemetaleerde trans-alkeen met de formule 10 10 of het mengsel van cis- en trans-isomeren met de formule 9 en 10 wordt in een inert aprotisch oplosmiddel bijvoorbeeld tetrahydro-furan,pentaan,diethylether, hexeen of tolueen, gekoeld tot een temperatuur tussen -100° en -20° C, bij voorkeur tussen -60 en -30° C en in het bijzonder tot ongeveer -45° C in een inerte atmosfeer 15 bijvoorbeeld stikstof.The metalized trans-olefin of the formula 10 10 or the mixture of cis and trans isomers of the formula 9 and 10 is cooled in an inert aprotic solvent, for example tetrahydrofuran, pentane, diethyl ether, hexene or toluene, to a temperature between -100 ° and -20 ° C, preferably between -60 and -30 ° C and in particular up to about -45 ° C in an inert atmosphere, for example nitrogen.
Het beschermde 17-ketosteroid (formule 2a-2e) wordt als vaste stof toegevoegd of gesuspendeerd in een inert aprotisch oolosmiddel zoals één van de bovengenoemde, bij voorkeur hetzelfde oplosmiddel als voor de gemetaleerde alkenen wordt ge-20 bruikt. Het beschermde 17-ketosteroid (formule 2a-2e) wordt gekoeld tot een temperatuur tussen ongeveer -60 en -30° C en bij voorkeur tot ongeveer -45° C. Het gemetaleerde trans-alkeen met de formule 10 of het mengsel van cis- en trans-isomeren met de formule 9 en 10 worden met het beschermde 17-ketosteroid (formule 2a-2e) tot 25 reactie gebracht bij een temperatuur beneden -25° C en bij voorkeur tussen ongeveer -60 en -35° C« Het trans-isomeer of het mengsel van cis- en trans-isomeren kan aan het beschermde steroid worden toegevoegd of omgekeerd. Om nevenreacties te vermijden verdient het aanbeveling om het gesubstitueerde ethaan met de formule 6 tevoren 30 te mengen met de metaalbase alvorens de reactie met het beschermde 17-ketosteroid (formule 2a-2e) uit te voeren.The protected 17-ketosteroid (formula 2a-2e) is added as a solid or suspended in an inert aprotic solubilizer such as any of the above, preferably the same solvent used for the metalolefined olefins. The protected 17-ketosteroid (formula 2a-2e) is cooled to a temperature between about -60 and -30 ° C and preferably to about -45 ° C. The metalized trans-olefin of the formula 10 or the mixture of cis- and trans isomers of formula 9 and 10 are reacted with the protected 17-ketosteroid (formula 2a-2e) at a temperature below -25 ° C and preferably between about -60 and -35 ° C. isomer or the mixture of cis and trans isomers can be added to the protected steroid or vice versa. To avoid side reactions, it is recommended to pre-mix the substituted ethane of formula 6 with the metal base before carrying out the reaction with the protected 17-ketosteroid (formula 2a-2e).
Het alkeen tussenprodukt (formule 3a-3e) kan na ongeveer 0,5-20 uren en bij voorkeur na ongeveer 3 uren worden afgezonderd wanneer het gewenst is om de reactie af te schrikken, 35 bijvoorbeeld met water, R^a~W, (Rj^CO^O of Rj^COM waarin een 80 0 1 0 21 8 alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en waarbij een waterstofatoom, alkylgroep met 1-3 koolstofatomen of een acvlgroep met 2-4 koolstofatomen voorstelt. M stelt een chlooratoom of broom-atoom voor en W een broomatoom of joodatoom. Voorkeursmiddelen om de 5 reactie af te schrikken omvatten methyljodide, methylbromide en ethyl-jodide met de meeste voorkeur voor methyljodide.The olefin intermediate (formula 3a-3e) can be separated after about 0.5-20 hours and preferably after about 3 hours if it is desired to quench the reaction, for example with water, R 2 a ~ W, ( Rj ^ CO ^ O or Rj ^ COM wherein an 80 0 1 0 21 8 represents alkyl group of 1-3 carbon atoms and a hydrogen atom, alkyl group of 1-3 carbon atoms or an acyl group of 2-4 carbon atoms M represents a chlorine atom or bromine atom for and W a bromine atom or iodine atom Preferred means to quench the reaction include methyl iodide, methyl bromide and ethyl iodide, most preferably methyl iodide.
In plaats van het alkeen tussenprodukt (formule 3a-3e) te isoleren wordt het bij voorkeur gehydrolyseerd met zuur in een hoeveelheid van meer dam 1 equivalent dan nodig en bij voor-10 keur ongeveer 6 equivalent* Als zuren komen in aanmerking zwavelzuur, fosforzuur, zoutzuur, azijnzuur, citroenzuur en benzoëzuur. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot ongeveer 25-50° C en geroerd totdat de reactie is voltooid zoals kan blijken uit dunne laag chroma-tografie. Het reactiemengsel wordt dan oogewerkt en geconcentreerd 15 tot het ruwe 21-aldehyde (formule 4). Wanneer wordt uitgegaan van het beschermde Δ^-3-ketosteroId (formule 2-2c) ontstaat het 21-alde- 1 4 hvde met de formule 4a. Uitgaande van het beschermde Δ ' -3-keto-steroid met de formule 2d of 2e ontstaat het 21-aldehyde met de formule 4b. De term 21-aldehyde (formule 4) omvat beide 21-aldehyden 20 met de formule 4a en 4b. Het 21-aldehyde (formule 4)wordt omgekristalliseerd, bijvoorbeeld in een mengsel van methyleenchloride en heptaan. De opbrengst aan het 21-aldehyde (formule 4) bij vier proeven met androst-4,9(11)-dieen-3,17-dion en trans-2-chloor-l-ethoxy-2-lithioetheen of een mengsel van trans- en cis-isomeren 25 (formule 9 en 10) met een hogere verhouding dan 70:30, bedroeg respectievelijk 86,6, 86,7, 84,0 en 83,5 % (zie onderstaande voorbeelden IV-VII).Rather than isolating the olefin intermediate (formula 3a-3e), it is preferably hydrolysed with acid in an amount of more than 1 equivalent than necessary and preferably about 6 equivalent * Acids include sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric, acetic, citric and benzoic acids. The reaction mixture is heated to about 25-50 ° C and stirred until the reaction is complete as can be seen from thin layer chromatography. The reaction mixture is then worked up and concentrated to the crude 21-aldehyde (Formula 4). When the protected Δ ^ -3-ketosteroid (formula 2-2c) is taken as a starting point, the 21-alde-1 4 hvde is formed with the formula 4a. The 21-aldehyde of the formula 4b is obtained from the protected Δ '-3-keto-steroid of the formula 2d or 2e. The term 21 aldehyde (Formula 4) includes both 21 aldehydes of Formula 4a and 4b. The 21-aldehyde (formula 4) is recrystallized, for example, in a mixture of methylene chloride and heptane. The yield of the 21-aldehyde (formula 4) in four runs with androst-4,9 (11) -diene-3,17-dione and trans-2-chloro-1-ethoxy-2-lithioethylene or a mixture of trans and cis isomers 25 (formulas 9 and 10) with a ratio higher than 70:30 were 86.6, 86.7, 84.0 and 83.5%, respectively (see Examples IV-VII below).
Het 21-aldehyde (formule 4) bestaat uit een mengsel van twee geometrische isomeren met de formule 11 en 12 die in 30 ongeveer gelijke hoeveelheden worden gevormd. Omdat beide isomere 21-aldehyden (formule 4) tot het gewenste 16-onverzadigde pregnaan (formule 5) worden omgezet, is het niet nodig noch gewenst om hen van elkaar te scheiden.The 21-aldehyde (formula 4) consists of a mixture of two geometric isomers of the formula 11 and 12 which are formed in approximately equal amounts. Since both isomeric 21 aldehydes (Formula 4) are converted to the desired 16 unsaturated pregnane (Formula 5), it is neither necessary nor desirable to separate them.
In schema C is een andere route voor de bereiding 35 van het 21-aldehyde (formule 4) via een isoleerbaar tussenprodukt 80 0 1 0 21 9 (3f of 3g) aangegeven, maar deze verdient minder voorkeur. De tussen-produkten (formule 3f en 3g) worden verkregen uit respectievelijk de verbindingen met de formule 3a-3c en de verbindingen met de formule 3d en 3e door reactie met bijvoorbeeld fosforoxychloride (POCl^) en 5 een base bijvoorbeeld pyridine, bij een temperatuur van ongeveer -45° C. De tussenprodukten (3f en 3g) worden dan tot het gewenste 21-aldehyde (formule 4) omgezet door reactie met een zuur zoals boven beschreven voor respectievelijk de verbindingen met de formule 3a-3c en de verbindingen met de formule 3d en 3e.Scheme C shows another route for the preparation of the 21-aldehyde (formula 4) via an isolatable intermediate 80 0 1 0 21 9 (3f or 3g), but it is less preferred. The intermediates (formulas 3f and 3g) are obtained from the compounds of the formulas 3a-3c and the compounds of the formulas 3d and 3e, respectively, by reaction with, for example, phosphorus oxychloride (POCl 2) and a base, for example pyridine, at a temperature of about -45 ° C. The intermediates (3f and 3g) are then converted to the desired 21-aldehyde (Formula 4) by reaction with an acid as described above for the compounds of formula 3a-3c and the compounds of the formula 3d and 3e.
10 In de verbindingen met de formules 3a-3g verkeert de dubbele binding op de 20-plaats in de trans-configuratie. Wanneer het gemetaleerde alkeen bestaat uit een mengsel van cis- en trans-isomeren (formule 9 en 10) verkeert de dubbele binding op de 20-plaats van de verbindingen met de formule 3a-3g zowel in de cis- als 15 in de trans-configuratie. Wanneer het gemtaleerde alkeen het trans-isomeer is, verkeert de dubbele binding op de 20-plaats vanzelfsprekend in de trans-configuratie. Waar in de beschrijving en voorbeelden de configuratie van de dubbele binding op de 20-plaats niet nader is aangegeven, wordt deze geacht dezelfde te zijn als die van het uit-20 gangs gemtaleerde alkeen. Het is overigens van ondergeschikte betekenis of de dubbele binding op de 20-21-plaats nu in de trans-configuratie of in de cis- en trans-configuratie verkeert omdat beide geometrische isomeren bij zure hydrolyse worden omgezet tot hetzelfde 21-aldehyde (formule 4) dat zelf twee geometrisch isomere vormen 25 heeft (die beide onder de formule 4 zijn begrepen), En omdat het 21-aldehyde in beide isomere vormen wordt omgezet tot hetzelfde 16-onverzadigd pregnaan (formule 5), is het ook hier van ondergeschikte betekenis welk 21-aldehyde isomeer ontstaat.In the compounds of formulas 3a-3g, the double bond is in the 20-position in the trans configuration. When the metalated olefin is a mixture of cis and trans isomers (formulas 9 and 10), the double bond is in the 20-position of the compounds of formula 3a-3g in both the cis and 15 in the trans- configuration. When the maltated olefin is the trans isomer, the double bond at the 20 position is, of course, in the trans configuration. Where in the description and examples the configuration of the double bond at the 20 position is not further specified, it is considered to be the same as that of the starting malted olefin. Incidentally, it is of minor importance whether the double bond at the 20-21 position is in the trans configuration or in the cis and trans configuration because both geometric isomers are converted to the same 21-aldehyde on acid hydrolysis (formula 4 ) which itself has two geometric isomeric forms (both of which are included under formula 4), and because the 21-aldehyde in both isomeric forms is converted to the same 16-unsaturated pregnane (formula 5), it is also of minor importance here which 21-aldehyde isomer is formed.
Tijdens de zure hydrolyse van de verbindingen met 30 de formule 3a-3d tot het 21-aldehyde met de formule 4 wordt de beschermende groep uit deze vijf verbindingen verwijderd ongeacht of zij zijn beschermd als een ether, enamine of ketaal, en wordt het 21-aldehyde (formule 4) als de 3-ketoverbinding verkregen.During the acid hydrolysis of the compounds of formula 3a-3d to the 21-aldehyde of formula 4, the protecting group is removed from these five compounds regardless of whether they are protected as an ether, enamine or ketal, and it becomes 21- aldehyde (formula 4) as the 3-keto compound.
Voor wat de enamines (formule 3b, 3d en 3g) be-35 treft, wanneer het reactiemengsel iets te zuur is dient het te worden 80 0 1 0 21 10 geneutraliseerd tot een pH van ongeveer 3-4 die gunstig is om de beschermende enaminegroep te verwijderen.As for the enamines (formula 3b, 3d and 3g), if the reaction mixture is slightly too acidic it should be neutralized 80 0 1 0 21 10 to a pH of about 3-4 which is favorable to the protective enamine group to delete.
De 21-aldehydes (formule 4) worden tot het overeenkomstige 16-onverzadigd pregnaan(formule 5) omgezet door reactie 5 met een alkalimetaalzout of aardalkalimetaalzout van een carbonzuur met de formule R^jCOOH in een polair organisch oplosmiddel. Wanneer het 21-aldehyde (formule 4} op de 1-plaats verzadigd is (formule 4a) wordt het overeenkomstige op de 1-plaats verzadigde 16-onverzadigd pregnaan(formule 5a) verkregen en wanneer het 21-aldehyde (formule 4) 10 de Δ*'^-verbinding (formule 4b) is, het overeenkomstige Δ*'^-16-onverzadigd pregnaan(formule 5). De term 16-onverzadigd pregnaan (formule 5) omvat beide 16-onverzadigde pregnanen met de formule 5a en 5b. R21 stelt een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een fenyl-groep voor. Geschikte (aard)alkalimetaalzouten omvatten natrium- en 15 kaliumacetaat, magnesiumpropionaat, calciumbutyraat en natriumben-zoaat. Voorbeelden van bruikbare organische oplosmiddelen voor de reactie omvatten dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran en dimethylaceetamide. Bij voorkeur wordt als zout natrium- of kaliumacetaat gebruikt en als oplosmiddel dimethylformamide. De reactie 20 wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 50-200° C en bij voorkeur 100-150° C. Afhankelijk van de aard van het 21-aldehyde (formule 4), het zout en het oplosmiddel is de reactie gewoonlijk in 4-8 uren voltooid. Bij voorkeur wordt kristallijn 21-aldehyde (formule 4) gebruikt dat langzaam wordt toegevoegd aan een mengsel van dimethyl-25 formamide en acetaat bij ongeveer 120° C onder stikstof. De reactie wordt gevolgd door dunnelaag chromatografie met een mengsel van gelijke vol.dln. ethylacetaat en hexaan als ontwikkelingsmiddel. Na afloop van de reactie wordt het reactiemengsel gekoeld en verdund met een organisch oplosmiddel bijvoorbeeld tolueen. Het mengsel wordt 30 dan twee keer geëxtraheerd met een 5 gew.%-ige natriumchloride-oplos-sing in water en de waterige oplossing wordt twee keer gewassen met een organisch oplosmiddel. Al de organische oplossingen worden verenigd en na drogen geconcentreerd onder verminderde druk waarbij het 16-onverzadigd pregnaan (formule 5) wordt verkregen (zie onder-35 staand voorbeeld VIII).The 21-aldehydes (Formula 4) are converted to the corresponding 16-unsaturated pregnane (Formula 5) by reaction 5 with an alkali metal salt or alkaline earth metal salt of a carboxylic acid of the formula R 4 COOH in a polar organic solvent. When the 21-aldehyde (Formula 4} is saturated in the 1-position (Formula 4a), the corresponding 1-saturated 16-unsaturated pregnane (Formula 5a) is obtained, and when the 21-aldehyde (Formula 4) is obtained. Δ * '^ - compound (formula 4b) is the corresponding Δ *' ^ - 16-unsaturated pregnane (formula 5) The term 16-unsaturated pregnane (formula 5) includes both 16-unsaturated pregnanes of formula 5a and 5b R21 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group Suitable (earth) alkali metal salts include sodium and potassium acetate, magnesium propionate, calcium butyrate and sodium benzoate Examples of useful organic solvents for the reaction include dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran and dimethylacetamide Preferably sodium or potassium acetate is used as salt and dimethylformamide as solvent The reaction is carried out at a temperature of 50-200 ° C and preferably 100-150 ° C. Depending on the nature of the 21- a 1dehyde (formula 4), the salt and the solvent, the reaction is usually completed in 4-8 hours. Preferably, crystalline 21-aldehyde (formula 4) is used which is slowly added to a mixture of dimethyl-formamide and acetate at about 120 ° C under nitrogen. The reaction is followed by thin layer chromatography with a mixture of equal parts by volume. ethyl acetate and hexane as a developing agent. After the reaction is complete, the reaction mixture is cooled and diluted with an organic solvent, for example, toluene. The mixture is then extracted twice with a 5 wt% aqueous sodium chloride solution and the aqueous solution is washed twice with an organic solvent. All the organic solutions are combined and, after drying, concentrated under reduced pressure to obtain the 16-unsaturated pregnane (Formula 5) (see Example VIII below).
80 0 1 0 21 A -* 1180 0 1 0 21 A - * 11
Het 16-onverzadigd pregnaan (formule 5) is van toepassing voor de bereiding van anti-inflammatoire corticosterofden.The 16-unsaturated pregnane (Formula 5) is applicable for the preparation of anti-inflammatory corticosteroids.
Waterstofatomen in het eindprodukt op de door R, en R, - bezette plaatsen kunnen desgewenst worden vervangen binnen b 16 5 het kader van de betekenissen van Rg en R^g. De bindingen op de 1(2)-plaats en 9(11)-plaats kunnen door hydrogeneren of dehydrogene-ren in de gewenste binding worden omgezet. Al deze modificaties van het eindprodukt kunnen ook eerst aan het uitgangs 17-ketosteroïd (formule 1) worden verleend.Hydrogen atoms in the final product at the positions occupied by R1 and R1 may be replaced, if desired, within the meaning of Rg and Rg. The bonds at the 1 (2) and 9 (11) positions can be converted into the desired bond by hydrogenation or dehydrogenation. All of these modifications of the final product may also first be imparted to the starting 17-ketosteroid (Formula 1).
10 2l-Acetoxypregna-4,9(11),16-trieen-3,20-dion (formule 5) is een belangrijk tussenprodukt voor de synthese van in de handel verkrijgbare waardevolle steroiden. zoals bekend kan het 16-onverzadigd pregnaan (formule 5) worden omgezet tot 16a-hydroxy, 16a-methyl en 160-methylstero£den. Zie het Amerikaans 15 octrooischrift 2.864.834 en J. Am. Chem, Soc, 78, 5693 waarin de omzetting wordt beschreven van 21-acetoxypregna-4,9(11),16-trieen-3,20-dion (formule 5) tot 9a-fluor-118,16a,17a,21-tetrahydroxypregna- l,4-dieen-3,20-dion (triamcinolon), en J. Am. Chem. Soc. 82, 3399 (1960) waarin de omzetting wordt beschreven van 21-acetoxypregna- .......2L-Acetoxypregna-4,9 (11), 16-triene-3,20-dione (Formula 5) is an important intermediate for the synthesis of commercially available valuable steroids. as is known, the 16-unsaturated pregnane (formula 5) can be converted to 16a-hydroxy, 16a-methyl and 160-methyl steroids. See U.S. Pat. No. 2,864,834 and J. Am. Chem. Soc, 78, 5693 which describes the conversion of 21-acetoxypregna-4,9 (11), 16-triene-3,20-dione (Formula 5) to 9a-fluoro-118,16a, 17a, 21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione (triamcinolone), and J. Am. Chem. Soc. 82, 3399 (1960) which describes the conversion of 21-acetoxypregna- .......
20 4,9(11),16-trieen-3,20-dion (formule 5) tot 6a,9a-dilfuor-110,16a, 17a,21-tetrahydropregna-l,4-dieen-3,20-dion-16,17-acetonide (fluo-cinolon acetonide). Verder wordt in het Amerikaans octrooischrift 3.923.985 een methode beschreven voor het invoeren van een 16a-methylgroeo in 21-acetoxypregna-l,4,9(11),16-tetraeen-3,20-dion 25 (formule 5) onder vorming van 21-acetoxy-16a,methylpregna-1,4,9(11)-trieen-3,20-dion dat op gebruikelijke wijze kan worden omgezet tot 16a-methylstero£den bijvoorbeeld 6a-fluor-118,17a,21-trihydroxy-16a-methyloregna-l,4-dieen-3,20-dion (paramethason) en het 21-acetaat; 9a-fluor-110,17a,21-trihydroxy-16a-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 30 (dexamethason) en 6a,9a-difluor-118,17a,21 -trihydroxy-16amethyl-pregna-1,4-dieen-3,20-dion (fluomethason).4.9 (11), 16-triene-3,20-dione (formula 5) to 6a, 9a-dilfuor-110,16a, 17a, 21-tetrahydropregna-1,4-diene-3,20-dione- 16.17-acetonide (fluocinolone acetonide). Further, U.S. Pat. No. 3,923,985 describes a method of introducing a 16a-methyl growth into 21-acetoxypregna-1,4,9 (11), 16-tetraene-3,20-dione 25 (Formula 5) to form of 21-acetoxy-16a, methylpregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione which can be conventionally converted to 16a-methyl steroids e.g. 6a-fluoro-118,17a, 21-trihydroxy -16a-methyloregna-1,4-diene-3,20-dione (paramethasone) and the 21-acetate; 9a-fluoro-110,17a, 21-trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione 30 (dexamethasone) and 6a, 9a-difluoro-118,17a, 21-trihydroxy-16amethyl-pregna- 1,4-diene-3,20-dione (fluomethasone).
Samenvattend hebben de symbolen in de formules de hierna volgende betekenis.· R is alkyl met 1-5 koolstofatomen of fenyl.In summary, the symbols in the formulas have the following meanings: R is alkyl of 1-5 carbon atoms or phenyl.
35 R^ is alkyl met 1-5 koolstofatomen waarbij beide 80 0 1 0 21 12R 3 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, both 80 0 1 0 21 12
Rg groepen in het ketaal ook een ethyleengroep kunnen vormen.Rg groups in the ketal can also form an ethylene group.
Rg is waterstof, fluor of methyl.Rg is hydrogen, fluorine or methyl.
Rjj is waterstof, a-0Rjja ^"0Rna dien verstande dat wanneer -0R^a — in ring c een enkele bin- 5 ding is.Rjj is hydrogen, a-0Rjja ^ 0Rna after the proviso that when -0R ^ a - in ring c is a single bond.
R,, is waterstof of trimethylsilyl.R1 is hydrogen or trimethylsilyl.
1 xa1 xa
Rjg is waterstof of methyl.Rjg is hydrogen or methyl.
Rj^ is waterstof, alkyl met 1-3 koolstofatomen of acyl met 2-4 koolstofatomen.R1 is hydrogen, alkyl of 1-3 carbon atoms or acyl of 2-4 carbon atoms.
10 R17a net 1-3 koolstof atomen.10 R17a just 1-3 carbon atoms.
Rort is fluor, chloor of -NR Ra.Rort is fluorine, chlorine or -NR Ra.
2U Ct p R21 is alkyl met 1-5 koolstofatomen of fenyl.2U Ct p R21 is alkyl of 1-5 carbon atoms or phenyl.
R^' en Rg" zijn alkyl met 1-5 koolstofatomen en kunnen gelijk of verschillend zijn, 15 R^ en Rg zijn elk alkyl met 1-3 koolstofatomen en kunnen gelijk of verschillend zijn.R 1 'and R 8' are alkyl of 1 to 5 carbon atoms and may be the same or different, R 1 and R 8 are each alkyl of 1 to 3 carbon atoms and may be the same or different.
R is alkyl met 1-4 koolstofatomen.R is alkyl of 1-4 carbon atoms.
51 R^ is alkyl met 1-6 koolstofatomen of fenyl.R 51 is alkyl of 1-6 carbon atoms or phenyl.
.........M is chloor of broom.......... M is chlorine or bromine.
20 0 is chloor, broom, jood of trimethylamino.20 0 is chlorine, bromine, iodine or trimethylamino.
W is broom of jood.W is bromine or iodine.
X is zuurstof of zwavel.X is oxygen or sulfur.
Z is alkyl met 1-6 koolstofatomen, fenyl of p-methvlfenvl.Z is alkyl of 1-6 carbon atoms, phenyl or p-methylphenyl.
25 Metaal is lithium, natrium of kalium.25 Metal is lithium, sodium or potassium.
'v geeft aan dat RJg in de a- of β-configuratie verkeert.v indicates that RJg is in the a or β configuration.
— is een enkele of dubbele binding.- is a single or double bond.
Alkyl omvat alle mogelijke isomeren,Alkyl includes all possible isomers,
30 Voorbeeld IExample I
1-Chloor-2-ethoxyetheen {formule 7 en 8).1-Chloro-2-ethoxyethylene (formula 7 and 8).
1,2-Dichloor-1-ethoxyethaan (formule 6, 153 mg, 90 % zuiver) in tetrahydrofuran (1 ml) wordt onder stikstof gekoeld 35 tot een temrseratuur lager dan -40° c, n-Butyl lithium in hexaan 80 0 1 0 21 Α i 13 (1,5 Μ, 1,35 ml) wordt in ongeveer 5 min. druppelsgewijs toegevoegd.1,2-Dichloro-1-ethoxyethane (formula 6,153mg, 90% pure) in tetrahydrofuran (1ml) is cooled under nitrogen to a temperature below -40 ° C, n-Butyl lithium in hexane 80 0 1 0 21 Α i 13 (1.5 Μ, 1.35 ml) is added dropwise in about 5 min.
Het mengsel wordt 20 min. geroerd bij een temperatuur lager dan -40° c. Na afloop van de reactie wordt water (100 ul) toegevoegd waarna men de temperatuur laat oplopen tot 20-25° C. Uit NMR analyse 5 blijkt dat de verhouding trams- en cis-l-chloor-2-ethoxyetheen in het reactiemengsel 78:22 bedraagt.The mixture is stirred at a temperature below -40 ° C for 20 min. After the reaction is complete, water (100 µl) is added and the temperature is allowed to rise to 20-25 ° C. NMR analysis 5 shows that the ratio of trams and cis-1-chloro-2-ethoxyethylene in the reaction mixture is 78: 22.
Voorbeeld IIExample II
1-Chloor-1-deutero-2-ethoxyetheen.1-Chloro-1-deutero-2-ethoxyethylene.
10 Te werk gaande volgens voorbeeld I wordt na af loop van de reactie D20 (100 yl) toegevoegd in plaats van water, uit NMR analyse blijkt, dat de verhouding trans- en cis-l-chloor-1-deutero-2-ethoxyetheen ongeveer 80:20 bedraagt.Proceeding according to example I, after the reaction D20 (100 µl) has been added instead of water, NMR analysis shows that the ratio of trans- and cis-1-chloro-1-deutero-2-ethoxyethylene is approximately 80:20.
Voorbeeld IIIExample III
15 Bereiding van 4-chloorpregna-4,9(11),17(20)-trieen-3-on-21-al (formule 4a) onder toepassing van l-chloor-2-ethoxy-l-lithioetheen, (formule 9 en 10).Preparation of 4-chloropregna-4,9 (11), 17 (20) -triene-3-on-21-al (formula 4a) using 1-chloro-2-ethoxy-1-lithioethylene, (formula 9 and 10).
1,2-Dichloor-l-ethoxyethaan (formule 6, 1,84 g, 20 90 % zuiver) in droge tetrahydrofuran (12 ml) wordt onder stikstof gekoeld tot een temperatuur lager dan -45° C. n-Butyllithium in hexaan (1,45 M, 15,5 ml) wordt in ongeveer 18 min. druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel wordt nog 30 min. geroerd waarna 3-hydroxy-androsta-3,5,9(ll),trieen-17-on-3-methvlether (formule 2a, Amerikaans 25 octrooischrift 3.516.991, 2,16 g) in één keer wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 3,25 uren geroerd bij een temperatuur van ongeveer -40° C waarna men de temperatuur laat oplopen tot -10° c. Hierna wordt verdund zoutzuur (6N, 1,8 ml) toegevoegd waarna de oplosmiddelen onder verminderde druk worden verwijderd. Het residu wordt opge-30 lost in methyleenchloride (7,2 ml) en verdund zoutzuur (6N, 9 ml) en de oplossing wordt 18 uren geroerd bij een temperatuur van 20-25° C. Vervolgens wordt het reactiemengsel verdund met methyleenchloride (20 ml) en water (60 ml). De organische laag wordt afgescheiden en gewassen met water (2 x 50 ml). Na drogen boven natrium-35 sulfaat wordt geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu 80 0 1 0 21 14 wordt onder roeren opgelost in methyleenchloride (3/15 ml) waarna heptaan (26 ml) in 45 min. druppelsgewijs wordt toegevoegd. De gevormde suspensie wordt 30 min. geroerd bij een temperatuur van 0-5° c en daarna gefiltreerd. De verzamelde vaste stof wordt gewassen 5 met een mengsel van 55 vol.dln, heptaan en 5 vol.dln. methyleenchloride (2,25 ml) en pentaan (2 x 3 ml), en tenslotte gedroogd bij een temperatuur van ongeveer 50° C onder verminderde druk. Aldus wordt 20-chloorpregna-4,9(11),17(20)-trieen-3-on-21-al (formule 4a) verkregen.1,2-Dichloro-1-ethoxyethane (formula 6, 1.84 g, 90% pure) in dry tetrahydrofuran (12 ml) is cooled under nitrogen to a temperature below -45 ° C. N-Butyllithium in hexane ( 1.45 M, 15.5 ml) is added dropwise in about 18 min. The mixture is stirred for an additional 30 minutes after which 3-hydroxy-androsta-3,5,9 (11), triene-17-on-3-methyl ether (formula 2a, U.S. Pat. No. 3,516,991, 2.16 g) in is added once. The mixture is stirred at a temperature of about -40 ° C for 3.25 hours after which the temperature is allowed to rise to -10 ° C. Then dilute hydrochloric acid (6N, 1.8 ml) is added and the solvents are removed under reduced pressure. The residue is dissolved in methylene chloride (7.2 ml) and dilute hydrochloric acid (6N, 9 ml) and the solution is stirred at a temperature of 20-25 ° C for 18 hours. Then the reaction mixture is diluted with methylene chloride (20 ml) and water (60 ml). The organic layer is separated and washed with water (2 x 50 ml). After drying over sodium 35 sulfate, it is concentrated under reduced pressure. The residue 80 0 1 0 21 14 is dissolved with stirring in methylene chloride (3/15 ml) and heptane (26 ml) is added dropwise over 45 min. The suspension formed is stirred at a temperature of 0-5 ° C for 30 min and then filtered. The collected solid is washed with a mixture of 55 parts by volume, heptane and 5 parts by volume. methylene chloride (2.25 ml) and pentane (2 x 3 ml), and finally dried at a temperature of about 50 ° C under reduced pressure. Thus, 20-chloropregna-4,9 (11), 17 (20) -triene-3-on-21-al (formula 4a) is obtained.
10 Voorbeeld IV-VIIExample IV-VII
2O-Chloorpregna-4,9(11),17(20)-trieen-3-on-21-al (formule 4a).2O-Chlorpregna-4,9 (11), 17 (20) -triene-3-on-21-al (formula 4a).
1,2-Dichloor-l-ethoxyethaan (formule 6, 22 ral, 25,1 g) in watervrije tetrahydrofuran (250 ral) wordt onder stikstof 15 gekoeld tot een temperatuur van -65° C. n-Butyllithium (323 mmol wordt in 60 min. druppelsgewijs toegevoegd bij een temperatuur lager dan -65° C. Na toevoegen van 10 ml hexaan wordt het mengsel ongeveer 60 min. geroerd. Vervolgens wordt 3-hydroxyandrosta-3,5,9(ll)-trieen-17-on 3-methylether (formule 2a, 33,1 g) in één keer toege-20 voegd. Het mengsel wordt 3 uren geroerd waarna men de temperatuur laat oplopen tot -45° C. Na 1 uur bij deze temperatuur laat men de temperatuur verder oplopen tot 0° C. Water (14 ml) wordt toegevoegd en daarna verdund zoutzuur (6N, 140 ml). Het mengsel wordt ongeveer 12 uren geroerd bij een temperatuur van 20-25° C. Na afloop worden 25 methyleenchloride (600 ml) en water (600 ml) toegevoegd, De waterige fase wordt na afscheiden geëxtraheerd met methyleenchloride (2 x 25 ml), De organische vloeistoffen worden verenigd en gewassen met water (400 ml) en een waterige kaliumcarbonaatoplossing (10 %-ig, 150 ml). Na drogen wordt het methyleenchloride verwijderd door 30 destillatie. Het ruwe chlooraldehyde (formule 4) wordt opnieuw opgelost in methyleenchloride (56 ml) waarna aan de oplossing heptaan (45 ml) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt geënt waarna heptaan (350 ml) in ongeveer 2,2 uren druppelsgewijs wordt toegevoegd. De gevormde suspensie wordt 1 uur geroerd bij een temperatuur van 20-35 25° C en 1 uur bij 0° C en daarna gefiltreerd, Het residu wordt 80 0 1 0 21 A - 15 gewassen roet een mengsel van 95 vol.dln, heptaan en 5 vol.dln. me-thvleenchloride en hexaan <2 x 25 ml)en tenslotte gedroogd. De hoeveelheid gevormd mengsel van isomeren van de titelverbinding bedraagt 33,1 g (opbrengst 86,6 %). NMR (CDCl3): 1,02, 1,1, 1,37, 5 5,55, 5,75, 9,7 en 9,9 ppo,1,2-Dichloro-1-ethoxyethane (formula 6.22 ral, 25.1 g) in anhydrous tetrahydrofuran (250 ral) is cooled under nitrogen to a temperature of -65 ° C. N-Butyllithium (323 mmol is dissolved in 60 min. Added dropwise at a temperature below -65 ° C. After adding 10 ml of hexane, the mixture is stirred for about 60 min. Then 3-hydroxyandrosta-3,5,9 (11) -trien-17-one 3-Methyl ether (formula 2a, 33.1 g) was added in one go The mixture is stirred for 3 hours after which the temperature is allowed to rise to -45 ° C. After 1 hour at this temperature the temperature is allowed to increase further to 0 ° C. Water (14 ml) is added and then dilute hydrochloric acid (6N, 140 ml) The mixture is stirred at a temperature of 20-25 ° C for about 12 hours. Afterwards, methylene chloride (600 ml) and water (600 ml) added, The aqueous phase is extracted after separation with methylene chloride (2 x 25 ml), The organic liquids are combined and washed with water (400 ml) and an aqueous potassium carbonate solution (10%, 150 ml). After drying, the methylene chloride is removed by distillation. The crude chloraldehyde (formula 4) is redissolved in methylene chloride (56 ml) and heptane (45 ml) is added to the solution. The mixture is seeded and heptane (350 ml) is added dropwise in about 2.2 hours. The suspension formed is stirred at a temperature of 20-35 ° C for 1 hour and at 0 ° C for 1 hour and then filtered. The residue is washed 80 0 1 0 21 A-15 with a mixture of 95 parts by volume, heptane and 5 parts by volume. methylene chloride and hexane <2 x 25 ml) and finally dried. The amount of isomer mixture of the title compound formed is 33.1 g (yield 86.6%). NMR (CDCl3): 1.02, 1.1, 1.37, 5.55, 5.75, 9.7 and 9.9 ppo,
De werkwijze volgens dit voorbeeld werd nog drie keer herhaald waarbij een opbrengst van respectievelijk 86,7, 84,0 en 83,5 % werd verkregen.The procedure of this example was repeated three more times to yield 86.7, 84.0 and 83.5% yields, respectively.
Voorbeeld VIIIExample VIII
10 21-Hydroxypregna-4,9(ll),16-trieen-3,20-dion-21-acetaat (formule 5a).21-Hydroxypregna-4,9 (11), 16-triene-3,20-dione-21-acetate (formula 5a).
Watervrij natriumacetaat (5,8 g) in dimethylforma-mide wordt onder roeren verwarmd bij een temperatuur van 120° C in een stikstofatmosfeer. Om de 20 min. wordt 2 g kristallijn 20-chloor-15 pregna-4,9(11),17(20)-trieen-3-on-21-al (formule 4a, voorbeeld IV, totaal 12 g) toegevoegd. Na afloop van het toevoegen wordt het mengsel 90 min. geroerd bij een temperatuur van 120° C. Het reactie-mengsel wordt gekoeld waarna tolueen (100 ml) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt geëxtraheerd met een oplossing van natriumchloride in 20 water (5 %-ig, 2 x 100 ml). De waterige oplossing wordt gewassen met tolueen (2 x 20 ml). De tolueenoplossingen worden verenigd en na drogen boven magnesiumsulfaat onder verminderde druk geconcentreerd. Aldus wordt de titelverbinding met een smeltpunt van 120-124° C verkregen. NMR (CDC13): 0,89, 1,35, 2,18, 4,95, 5,55, 5,72 25 en 6,74 ppm.Anhydrous sodium acetate (5.8 g) in dimethylformamide is heated under stirring at a temperature of 120 ° C in a nitrogen atmosphere. Every 20 min, 2 g of crystalline 20-chloro-15 pregna-4,9 (11), 17 (20) -triene-3-on-21-al (formula 4a, example IV, total 12 g) is added. After the addition is complete, the mixture is stirred at a temperature of 120 ° C for 90 min. The reaction mixture is cooled and toluene (100 ml) is added. The mixture is extracted with a solution of sodium chloride in water (5%, 2 x 100 ml). The aqueous solution is washed with toluene (2 x 20 ml). The toluene solutions are combined and, after drying over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure. Thus, the title compound having a melting point of 120-124 ° C is obtained. NMR (CDCl3): 0.89, 1.35, 2.18, 4.95, 5.55, 5.72 and 6.74 ppm.
80 0 1 0 2180 0 1 0 21
Claims (30)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1950979A | 1979-03-12 | 1979-03-12 | |
| US1950979 | 1979-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8001021A true NL8001021A (en) | 1980-09-16 |
| NL187484B NL187484B (en) | 1991-05-16 |
| NL187484C NL187484C (en) | 1991-10-16 |
Family
ID=21793590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8001021,A NL187484C (en) | 1979-03-12 | 1980-02-20 | PROCESS FOR PREPARING A CIS-TRANS MIXTURE OF SUBSTITUTED ETHENE DERIVATIVES. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56115789A (en) |
| CH (1) | CH643854A5 (en) |
| DE (1) | DE3008906A1 (en) |
| FR (1) | FR2451381A1 (en) |
| GB (1) | GB2046755B (en) |
| HU (1) | HU184729B (en) |
| IT (1) | IT1141259B (en) |
| NL (1) | NL187484C (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2677028B1 (en) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | NEW STEROUID DERIVATIVES OF PREGNA-4,9 (11), 17 (20) -TRIEN-3-ONE. |
| FR2676740B1 (en) * | 1991-05-23 | 1993-11-05 | Roussel Uclaf | NOVEL STEROUID DERIVATIVES OF PREGNA-4,9 (11), 17 (20) -TRIE-3-ONE, THEIR PREPARATION, THEIR APPLICATION TO THE PREPARATION OF PREGNA-4,9 (11), 16-TRIENE- STEROUID COMPOUNDS 3.20-DIONE AND NEW INTERMEDIATES. |
| FR2677029B1 (en) * | 1991-05-23 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | NEW STEROUID DERIVATIVES OF ANDOSTRA-4,9 (11), 16-TRIEN-3-ONE. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3053911A (en) * | 1959-06-25 | 1962-09-11 | Union Carbide Corp | New method for the preparation of metal-halogeno-acetylides |
| DE2210010A1 (en) * | 1972-03-02 | 1973-09-06 | Dynamit Nobel Ag | 2-chlorovinylmethyl ether prepn - useful in polymer mfr |
-
1980
- 1980-02-07 GB GB8004080A patent/GB2046755B/en not_active Expired
- 1980-02-20 NL NLAANVRAGE8001021,A patent/NL187484C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-29 IT IT20292/80A patent/IT1141259B/en active
- 1980-03-07 DE DE19803008906 patent/DE3008906A1/en active Granted
- 1980-03-10 CH CH186980A patent/CH643854A5/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-11 FR FR8005410A patent/FR2451381A1/en active Granted
- 1980-03-11 JP JP3082380A patent/JPS56115789A/en active Granted
- 1980-03-12 HU HU80587A patent/HU184729B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2451381B1 (en) | 1983-04-01 |
| NL187484B (en) | 1991-05-16 |
| FR2451381A1 (en) | 1980-10-10 |
| IT8020292A0 (en) | 1980-02-29 |
| HU184729B (en) | 1984-10-29 |
| JPS56115789A (en) | 1981-09-11 |
| CH643854A5 (en) | 1984-06-29 |
| GB2046755B (en) | 1983-01-12 |
| DE3008906C2 (en) | 1989-09-21 |
| NL187484C (en) | 1991-10-16 |
| DE3008906A1 (en) | 1980-09-25 |
| IT1141259B (en) | 1986-10-01 |
| JPS6337797B2 (en) | 1988-07-27 |
| GB2046755A (en) | 1980-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4041055A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes | |
| US20070129332A1 (en) | Processes to prepare eplerenone | |
| CS209916B2 (en) | Method of making the esters of 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrost-4en and 4-halogen-9-fluor-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 beta-thiocarboxyl acid | |
| CH533094A (en) | Cpds. (I) where R1, R2, R3 = H, Me; R4 = H, cyclopropyl, or aliphatic hydrocarbon (claims only alkyl), alkenyl, alkynyl, and haloalkynyl (all 1-6C)); R5 | |
| JPS6340198B2 (en) | ||
| US7414127B2 (en) | 7 α-Enedione-substituted steroid compounds | |
| NL8001021A (en) | METHOD FOR PREPARING METALIZED OLEGINS. | |
| HU186020B (en) | Process for preparing halogenated corticoid derivatives | |
| JPH07503466A (en) | Novel steroid intermediate and its production method | |
| US4021459A (en) | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy 20-keto-pregnenes | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| EP1422235B1 (en) | Stereoselective method of producing 6alpha-fluoropregnanes and intermediaries | |
| US3133913A (en) | 17alpha-methyl steroids and process to make same | |
| US3402173A (en) | 18-lower alkyl pregnanes and derivatives | |
| US4323512A (en) | Process for the preparation of steroidal 17α-arylcarboxylates | |
| US3374228A (en) | 14beta-estra-1, 3, 5(10)-trienes | |
| US4284827A (en) | Process to prepare metalated olefins | |
| US3728364A (en) | Preparation of 17alpha-propadienyl steroids | |
| DE2410443A1 (en) | 11BETA FLUOR ANDROSTENE | |
| US3029261A (en) | Steroidal fluoro compounds and process for the production thereof | |
| EP0378563B1 (en) | Conversion of steroidal 17-cyanohydrins to corticoids | |
| US3597418A (en) | Spiro(3alpha,5alpha - cyclo - 5alpha - androstane-7,1'-cyclopropanes),their 3beta-hydroxy-delta5 and 3-keto-delta4-counterparts,and the 19-nor analogues of the foregoing | |
| US3681411A (en) | Preparation of 17alpha propadienyl steroids | |
| DE1618957A1 (en) | Steroids and methods of making steroids | |
| US3475467A (en) | Process for preparing ethers of 1alpha-hydroxy-3-keto-5alpha-steroids and intermediates therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN COMPANY |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20000220 |