CH643854A5 - METHOD FOR PRODUCING METAL-SUBSTITUTED OLEFINS. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln: The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formulas:
R R
20 20th
X-Z X-Z
55 55
(IIIA) (IIIA)
Metal 1 Metal 1
Metal 1 Metal 1
X-Z X-Z
(HIB) (HIB)
v20 v20
643854 643854
4 4th
wobei das Verhältnis von Trans-(IIIB)- zu Cis-(IIIA)-Iso-meren grösser als 70:30 ist, und wobei man eine Verbindung der Formel wherein the ratio of trans (IIIB) to cis (IIIA) isomers is greater than 70:30, and wherein a compound of the formula
Q Q
mit einer Verbindung der Formel R-Metall in einem Temperaturbereich von -15° bis -120°C umsetzt. Es wird ebenso ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel with a compound of the formula R-metal in a temperature range from -15 ° to -120 ° C. It also becomes a process for the preparation of the compounds of formula
X-Z X-Z
R20 R20
10 10th
beschrieben, wobei das Verhältnis von Trans-(IIB)- zu Cisti IA)-Isomeren grösser ist als 70:30 und wobei man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel R-Metall in einem Temperaturbereich von -15° bis -120°C i5 umsetzt und mit einer Protonenquelle entmetallisiert. Das Olefin der Formel II ist nützlich als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines metallsubstituierten Olefines der Formel III. Das metallsubstituierte Olefin der Formel III ist nützlich für die Addition einer zwei Kohlenstoffatome umfassenden Seitenkette an ein in der C-3-Stellung geschütztes 17-Ketoste-roid (2 a-e), um ein 16-ungesättigtes Pregnan (5) herzustellen, welches leicht in nützliche 16-substituierte Coricosteroide übergeführt werden kann. described, wherein the ratio of trans (IIB) to Cisti IA) isomers is greater than 70:30 and and a compound of the formula I with a compound of the formula R-metal in a temperature range from -15 ° to -120 ° C i5 and demetallized with a proton source. The formula II olefin is useful as an intermediate in the preparation of a metal substituted olefin of formula III. The metal-substituted olefin of formula III is useful for the addition of a two carbon atom side chain to a C-3 protected 17-ketostereoid (2 ae) to produce a 16-unsaturated pregnan (5) which is easy in useful 16-substituted coricosteroids can be converted.
Das erwünschte teilsubstituierte Olefin (IIB) wird hergestellt, indem man ein substituiertes Ethan der Formel I mit einer Verbindung der Formel R-Metall in einem Temperaturbereich von —15° bis — 120°C umsetzt, siehe dazu Formel Schema A. The desired partially substituted olefin (IIB) is prepared by reacting a substituted ethane of the formula I with a compound of the formula R-metal in a temperature range from -15 ° to - 120 ° C, see formula Scheme A.
20 20th
25 25th
) )
Schema A Scheme A
R20 X_Z R20 X_Z
V ' V '
Q Q
R-Metall R metal
V V
20 20th
x-z x-z x-z x-z
IIA IIA
iib iib
20 20th
R-Metall R metal
70 70
X-Z X-Z
Metall metal
X-Z X-Z
Metal 1 Metal 1
IIIA IIIA
70 70
IIIB IIIB
5 5
643854 643854
Die substituierten Ethane der Formel I sind entweder dem Fachmann gut bekannt oder können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Bei den substituierten Ethanen der Formel I ist R:o ein Fluoratom oder Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NRaRß, wobei Ra und Rß gleich oder voneinander verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Es ist bevorzugt, dass R20 ein Chloratom ist. X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und es ist bevorzugt, dass X ein Sauerstoffatom ist. Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine p-Methylphenylgruppe. Es ist bevorzugt, dass Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und es ist insbesondere bevorzugt, dass Z eine Methyl- oder Ethyl-gruppe ist. Q ist eine gute Abgangsgruppe, nämlich ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe. Es ist bevorzugt, dass Q ein Chloratom ist. The substituted ethanes of formula I are either well known to those skilled in the art or can be readily prepared from known compounds which are also well known to those skilled in the art. In the substituted ethanes of the formula I, R: o is a fluorine atom or chlorine atom or a group of the formula -NRaRß, where Ra and Rß are identical or different and denote alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms. It is preferred that R20 is a chlorine atom. X is an oxygen or sulfur atom and it is preferred that X is an oxygen atom. Z is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a p-methylphenyl group. It is preferred that Z is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and it is particularly preferred that Z is a methyl or ethyl group. Q is a good leaving group, namely a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom or a trimethylamino group. It is preferred that Q is a chlorine atom.
Die Verbindungen der Formel R-Metall sind entweder solche, die dem Fachmann gut bekannt sind, oder sie können leicht nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Bei den Verbindungen der Formel R-Metall ist R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh-lenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Es ist bevorzugt, The compounds of formula R-metal are either those that are well known to those skilled in the art, or they can be readily prepared by procedures that are also well known to those skilled in the art. In the case of the compounds of the formula R-metal, R is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group. It is preferred
dass R eine sekundäre Gruppe oder eine primäre Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Das Metall ist Lithium, Natrium oder Kalium. Es ist bevorzugt, dass das Metall Lithium ist. Es ist ebenso bevorzugt, dass die Verbindung R-Metall aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus n-Butyllithium, Propyllithium, s-Butyllithium, n-Butylka-lium oder i-Propyllithium besteht. that R is a secondary group or a primary alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. The metal is lithium, sodium or potassium. It is preferred that the metal is lithium. It is also preferred that the R metal compound is selected from the group consisting of n-butyllithium, propyllithium, s-butyllithium, n-butyl potassium or i-propyllithium.
Es ist insbesondere bevorzugt, dass die Verbindung R-Metall n-Butyllithium ist. It is particularly preferred that the compound R metal is n-butyllithium.
Das substituierte Ethan der Formel I und die Verbindung R-Metall werden vorzugsweise in einem trockenen organischen Lösungsmittel vermischt. Das organische Lösungsmittel muss trocken sein, weil Wasser mit der Verbindung R-Metall reagieren würde und so die Benützung in einer grösseren Menge an R-Metall erforderlich machte. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether, Dioxan u.s.w. Es ist insbesondere bevorzugt, dass das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist. Das organische Lösungsmittel kann eine Mischung aus Ether und Kohlenwasserstoff-und/oder aromatischen Lösungsmitteln sein, wobei gewährleistet ist, dass die Mischung mindestens etwas Ether enthält. Es ist bevorzugt, dass der Ether in einer möglichst hohen Konzentration anwesend ist. Die Reaktion wird am besten im reinen Tetrahydrofuran ausgeführt. Das substituierte Ethan der Formel I kann zur Verbindung der Formel R-Metall zugefügt werden oder man kann auch in umgekehrter Reihenfolge vorgehen. The substituted ethane of formula I and the compound R-metal are preferably mixed in a dry organic solvent. The organic solvent must be dry because water would react with the R-metal compound, making it necessary to use it in a larger amount of R-metal. The preferred organic solvents are ethers, e.g. Tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethyl ether, dioxane, etc. It is particularly preferred that the organic solvent is tetrahydrofuran. The organic solvent can be a mixture of ether and hydrocarbon and / or aromatic solvents, it being ensured that the mixture contains at least some ether. It is preferred that the ether is present in the highest possible concentration. The reaction is best carried out in pure tetrahydrofuran. The substituted ethane of the formula I can be added to the compound of the formula R-metal or one can also proceed in reverse order.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von -15° bis -120°C und vorzugsweise im Bereich von —30° bis -90°C und insbesonders bevorzugt bei etwa -60° bis -90°C ausgeführt. Bei höheren Temperaturen schreitet die Reaktion schneller voran als bei niedrigen Temperaturen, wie dies auch dem Fachmann bekannt ist. Die Reaktion ist exotherm und dementsprechend sollte das Reagens R-Metall sehr langsam zugegeben werden und zwar üblicherweise während einer Zeitspanne von 15 Minuten bis l'A Stunden. Weil die Reaktion exotherm ist, sollte die Reaktionsmischung gekühlt werden, um eine Reaktionstemperatur aufrecht zu erhalten, die nicht höher ist als -15°C. Bei -90°C ist die Reaktion üblicherweise in einer Stunde vollständig, während bei -30°C die Reaktion in etwa 15 Minuten abgeschlossen ist. Bei — 15°C nimmt die Reaktion ab, jedoch ist die Ausbeute gering. Obwohl die Ausbeute gering ist, liegt das Verhältnis von Trans-(IIIB)- zu Cis-(IIIA)-Isomer in einem Bereich von mehr als 70:30. The reaction is carried out at a temperature in the range from -15 ° to -120 ° C and preferably in the range from -30 ° to -90 ° C and particularly preferably at about -60 ° to -90 ° C. The reaction proceeds faster at higher temperatures than at low temperatures, as is also known to the person skilled in the art. The reaction is exothermic and, accordingly, the R-metal reagent should be added very slowly, usually over a period of 15 minutes to 1'A hours. Because the reaction is exothermic, the reaction mixture should be cooled to maintain a reaction temperature no higher than -15 ° C. At -90 ° C the reaction is usually complete in one hour, while at -30 ° C the reaction is completed in about 15 minutes. The reaction decreases at - 15 ° C, but the yield is low. Although the yield is low, the ratio of trans (IIIB) to cis (IIIA) isomer is in a range of more than 70:30.
Wenn es erwünscht ist, das Olefin der Formel II zu isolieren, kann das substituierte Ethan der Formel I mit der Verbindung R-Metall umgesetzt werden, wodurch man eine Mischung des Olefines der Formel (II) und des metallsubstituierten Olefins der Formel (III) erhält. Um sicherzustellen, dass das Ausgangsmaterial der Formel (I) in möglichst weitgehendem Masse ausgenützt wird, ist es bevorzugt, dass mindestens ein Äquivalent von R-Metall angewandt wird, und es ist insbesondere bevorzugt, dass mindestens zwei Äquivalente von R-Metall angewandt werden. Wenn die Reaktion vollständig ist (nach etwa 1 Stunde), wird die Reaktionsmischung mit einer Protonenquelle entmetallisiert, welche ein beliebiges metallsubstituiertes Olefin der Formel (III) in das Olefin der Formel (IIA und IIB) umwandelt. Die Protonenquelle ist gewöhnlich eine beliebige sehr schwach saure Verbindung, wie z.B. Wasser, ein Alkohol der Formel (Ra-OH), eine Carbonsäure der Formel (Rb-COOH), Schwefelsäure oder ein Ammoniumsalz. Eine ausreichende Menge sollte angewandt werden, aber nicht so viel, dass der pH-Wert der Reaktionsmischung kleiner wird als 6. Es ist bevorzugt, dass die Protonenquelle, Wasser, Methanol, Ethanol, Essigsäure oder Ammoniumchlorid ist. Wenn es erwünscht ist, reines Transolefin (IIB) zu erhalten, kann es leicht erhalten werden, nach Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind, z.B. mittels fraktionierter Destillation. Die Reaktionsmischung kann sodann aufgearbeitet werden, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist. If it is desired to isolate the formula II olefin, the substituted formula I ethane can be reacted with the R-metal compound to give a mixture of the formula (II) olefin and the metal substituted olefin of formula (III) . In order to ensure that the starting material of formula (I) is used as much as possible, it is preferred that at least one equivalent of R-metal is used, and it is particularly preferred that at least two equivalents of R-metal are used. When the reaction is complete (after about 1 hour), the reaction mixture is demetallized with a proton source that converts any metal substituted olefin of formula (III) to the olefin of formula (IIA and IIB). The proton source is usually any very weakly acidic compound, e.g. Water, an alcohol of the formula (Ra-OH), a carboxylic acid of the formula (Rb-COOH), sulfuric acid or an ammonium salt. A sufficient amount should be used, but not so much that the pH of the reaction mixture becomes less than 6. It is preferred that the proton source be water, methanol, ethanol, acetic acid or ammonium chloride. If it is desired to obtain pure transolefin (IIB) it can be easily obtained by procedures well known to those skilled in the art, e.g. by means of fractional distillation. The reaction mixture can then be worked up, as is well known to those skilled in the art.
Wenn das metallsubstituierte Olefin der Formel III das erwünschte Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dann werden vorzugsweise mehr als 1,5 Äquivalente von R-Metall pro Äquivalent substituiertem Ethan der Formel I angewandt und insbesonders bevorzugt 1,5-2 Äquivalente. Die Reaktion wird in gleicher Weise ausgeführt und unter den gleichen Bedingungen, wie dies oben erläutert wurde für die Herstellung des Olefines der Formel II, jedoch mit der Ausnahme, dass 1,5-2 Äquivalente von R-Metall bevorzugt sind und dass das Reaktionsprodukt nicht entmetallisiert wird. Die Reaktionsmischung enthält ein Verhältnis von Trans-(IIIB)- zu Cis-(IIIA)-Isomeren von mehr als 70:30. Die Mischung der metallsubstituierten Olefine (IIIA und HIB), die bezüglich des Trans-Isomeren (HIB) angereichert ist oder die reine Trans-metallsubstituierte Olefinverbindung der Formel (IIIB) kann sodann mit einem 17-Ketosteroid (1) zu einer geschützten Form (2a-2e) umgesetzt werden, wodurch man ein 16-ungesättigtes Pregnan (5) erhält, welches leicht in ein nützliches 16-substituiertes Kortikosteroid übergeführt werden kann. If the metal-substituted olefin of the formula III is the desired product of the process according to the invention, then preferably more than 1.5 equivalents of R-metal per equivalent of substituted ethane of the formula I are used, and particularly preferably 1.5-2 equivalents. The reaction is carried out in the same manner and under the same conditions as explained above for the preparation of the olefin of formula II, with the exception that 1.5-2 equivalents of R-metal are preferred and that the reaction product is not is demetallized. The reaction mixture contains a ratio of trans (IIIB) to cis (IIIA) isomers of more than 70:30. The mixture of the metal-substituted olefins (IIIA and HIB) which is enriched for the trans isomer (HIB) or the pure trans-metal-substituted olefin compound of the formula (IIIB) can then be converted into a protected form with a 17-ketosteroid (1) (2a -2e) can be reacted, whereby a 16-unsaturated Pregnan (5) is obtained, which can easily be converted into a useful 16-substituted corticosteroid.
Die 17-Ketosteroide (1) sind dem Fachmann gut bekannt und können leicht aus bekannten Verbindungen hergestellt werden, die ebenfalls dem Fachmann gut bekannt sind. Beispielsweise sind die A'-4-17-Ketosteroide (1) bekannt, siehe dazu beispielsweise die U.S.-Patentschrift Nr. 2 902 410 und insbesondere dort Beispiel 1. Die A4'9(ll)-17-Ketosteroide (1) sind bekannt, siehe dazu die U.S.-Patentschrift Nr. 3 441 559, und hier insbesondere Beispiel 1. Die 6a-Fluor-17-ketoste-roide (1) sind bekannt, siehe dazu U.S.-Patentschrift Nr. 2 838 492 und insbesondere die Beispiele 9 und 10. Die 6a-Methyl-17-ketosteroide (1) sind bekannt, siehe dazu die U.S.-Patentschrift Nr. 3 166 551 und insbesondere Beispiel 8. The 17-keto steroids (1) are well known to the person skilled in the art and can easily be prepared from known compounds which are likewise well known to the person skilled in the art. For example, the A'-4-17 ketosteroids (1) are known, see, for example, US Pat. No. 2,902,410 and in particular Example 1 there. The A4'9 (II) -17 ketosteroids (1) are known , see also US Pat. No. 3,441,559, and here in particular Example 1. The 6a-fluoro-17-keto-steroids (1) are known, see US Pat. No. 2,838,492 and in particular Examples 9 and 10. The 6a-methyl-17-ketosteroids (1) are known, see US Pat. No. 3,166,551 and in particular Example 8.
Die 16ß-Methyl-17-ketosteroide (1) können leicht aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden (1) nach der Verfahrensweise der U.S.-Patentschriften Nrn. 3 391 169 (Beispiele 75 und 76), 3 704253 (Beute 2 und Beispiele 1-3) und 3 275 666 hergestellt werden. The 16β-methyl-17-ketosteroids (1) can easily be obtained from the corresponding 17-ketosteroids (1) according to the procedure of US Pat. Nos. 3,391,169 (Examples 75 and 76), 3,704,253 (Booty 2 and Examples 1- 3) and 3 275 666.
In Formel Schema B wird die bevorzugte Anwendung der vorliegenden Erfindung erläutert. Formula Scheme B illustrates the preferred application of the present invention.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
643 854 643 854
Formel Schema B ü Formula scheme B ü
643 854 643 854
Formel Schema B (Fortsetzung) Formula scheme B (continued)
v v
(2a) (2a)
(2b) (2 B)
(2c) (2c)
Die 17-Ketosteroide (1), bei welchen Rr> Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methylgruppe ist und wobei Ri i ein Wasserstoffatom oder ein Substituent der Formel a-ORi !.. oder ß-ORi u, ist und wobei Rt ia ein Wasserstoffatom oder eine Trimethylvinylgruppe ist, wobei gewährleistet ist, dass im Falle, wenn Ri i ein Substituent der Formel -ORi ia ist, das Symbol ein Ring C eine Einfachbindung bedeutet, The 17-ketosteroids (1) in which Rr> is hydrogen or a fluorine atom or a methyl group and where Ri i is a hydrogen atom or a substituent of the formula a-ORi! .. or ß-ORi u, and where Rt ia is a hydrogen atom or is a trimethylvinyl group, it being ensured that in the case where Ri i is a substituent of the formula -ORi ia, the symbol a ring C denotes a single bond,
während Ria ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und wobei das Symbol ~ anzeigt, dass die Gruppe Ri6 entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann, und wobei das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, muss in der C-3-Stellung geschützt werden, bevor man mit dem metallsubstituierten Olefin der Formel III umsetzt. Die Androst-4-en-3,17-dion (1) werden gewöhnlich als die 3-Enolether (2a), als 3-Enamin (2b) oder Ketal (2c) geschützt. while Ria is a hydrogen atom or a methyl group and where the symbol ~ indicates that the group Ri6 can be in either the a or β configuration, and where the symbol represents a single or double bond, must be in the C-3 position be protected before reacting with the metal-substituted olefin of the formula III. The androst-4-en-3,17-dione (1) are usually protected as the 3-enol ethers (2a), as 3-enamine (2b) or ketal (2c).
In diesen Formeln ist R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen-so stoffatomen und wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketales die Gruppen R3 miteinander verbunden werden können, um ein Ethylenketal zu bilden. R3' und R3" sind gleiche oder verschiedene Substituenten und zwar Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die Enolether (2a) 55 können nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind; siehe dazu J. Org. Chem. 26,3925 (1961), Steroid Reactions, Ed. Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45, und U.S-Patent 3 516 991 (Einsatz 1). Die 3-Enamine (2b) werden 60 gewöhnlich ebenso nach Verfahrensweisen hergestellt, die nach dem Stand der Technik gut bekannt sind; siehe dazu die U.S.-Patentschrift Nr. 3 629 298 und Steroid Reactions, das bereits weiter oben zitierte Buch auf Seiten 49-53. Die Ketale (3c) werden üblicherweise ebenso nach gut bekannten Ver-65 fahrensweisen hergestellt, siehe dazu das bereits oben zitierte Buch Steroid Reactions, auf den Seiten 11-14. Die Androsta-l,4-dien-3,17-dione (1) werden vorzugsweise als die 3-Di-alkylenamine (2d) oder als Ketal (2e) geschützt. In these formulas, R3 is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms and it is ensured that, in the case of the ketal, the groups R3 can be connected to one another to form an ethylene ketal. R3 'and R3 "are the same or different substituents, namely alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms. The enol ethers (2a) 55 can be prepared by procedures which are well known in the art; see J. Org. Chem. 26 , 3925 (1961), Steroid Reactions, Ed. Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, pages 42-45, and U.S. Patent 3,516,991 (insert 1), The 3-enamines (2b) usually turn 60 as well according to procedures well known in the art, see U.S. Patent No. 3,629,298 and Steroid Reactions, the book cited above on pages 49-53, and the ketals (3c) are also commonly used well-known procedures, see the book Steroid Reactions cited above, on pages 11-14. Androsta-l, 4-dien-3,17-dione (1) are preferably referred to as the 3-di- alkylenamine (2d) or protected as a ketal (2e).
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Die Formel (2a) in Schema B kann durch die Verbindung der Forme! (2b oder 2c) ersetzt werden, welche alle das entsprechende Zwischenprodukt der Formel (3a, 3b oder 3c), den 21-Aldehyd (4a) und das 16-ungesättigte Pregnan (5a) ergeben. In ähnlicher Weise kann bei A'-Steroiden die Verbindung der Formel (2d) durch Verbindungen der Formel (2e) ersetzt werden, welche die entsprechenden Zwischenproduktverbindungen der Formel (3e) ergeben, nämlich den 21-Aldehyd (4b) und das 16-ungesättigte Pregnan (5b). Formula (2a) in Scheme B can be achieved by combining the form! (2b or 2c) are replaced, all of which give the corresponding intermediate of formula (3a, 3b or 3c), the 21-aldehyde (4a) and the 16-unsaturated Pregnan (5a). Similarly, for A 'steroids, the compound of formula (2d) can be replaced by compounds of formula (2e) which give the corresponding intermediate compounds of formula (3e), namely 21-aldehyde (4b) and 16-unsaturated Pregnan (5b).
Wenn Ri i eine Hydroxylgruppe ist, und zwar entweder eine a- oder ßständige, sollte die Hydroxylgruppe während der Reaktion mit dem metallsubstituierten Olefin (Organo-lithium) geschützt werden. Die Schutzgruppe (Tetramethylselan, TMS) kann nach Verfahrensweisen, welche dem Fachmann bekannt sind, entfernt werden. Die geschützten 17-Ketosteroide (2a, 2b oder 2c) werden gewöhnlich mit einem metallsubstituierten Olefin (IIIA und HIB) oder (HIB) umgesetzt. Das methansubstituierte Olefin (IIIA und HIB) wird nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergstellt. If Ri i is a hydroxyl group, either an a or a moiety, the hydroxyl group should be protected during the reaction with the metal substituted olefin (organolithium). The protecting group (tetramethylselan, TMS) can be removed by procedures known to those skilled in the art. The protected 17-ketosteroids (2a, 2b or 2c) are usually reacted with a metal substituted olefin (IIIA and HIB) or (HIB). The methane-substituted olefin (IIIA and HIB) is produced by the process according to the invention.
Die Cis-Trans-Mischung (IIIA und HIB) oder die Trans-(IIIB)-Form des metallsubstituierten Olefins in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, The cis-trans mixture (IIIA and HIB) or the trans (IIIB) form of the metal substituted olefin in an inert aprotic solvent such as e.g. Tetrahydrofuran,
Pentan, Diethylether, Hexan, Toluol und ähnlichen, kann auf -100° bis — 20°C und vorzugsweise auf —60° bis — 30°C und insbesondere bevorzugt auf etwa —45°C unter einer inerten Atmosphäre, wie z.B. Stickstoff, gekühlt werden. Pentane, diethyl ether, hexane, toluene and the like can be at -100 ° to -20 ° C and preferably at -60 ° to -30 ° C and particularly preferably at about -45 ° C under an inert atmosphere such as e.g. Nitrogen.
Das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) wird gewöhnlich in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. den oben angeführten, gelöst oder als Feststoff zugegeben. Es ist bevorzugt, das gleiche Lösungsmittel zu verwenden. Das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) wird im allgemeinen auf etwa —60° bis — 30°C und vorzugsweise auf etwa -45°C gekühlt. Das metallsubstituierte Olefin (IIIA und IIIB) oder (HIB) und das geschützte 17-Ketosteroid (2a-2e) können sodann bei einer Temperatur von unterhalb —25° und vorzugsweise zwischen etwa —60° und -35°C miteinander in Kontakt gebracht werden. Das metallsubstituierten Olefin (IIIA und IIIB) oder (IIIB) kann dem geschützten Steroid (2a-2e) zugefügt werden oder das geschützte Steroid kann dem metallsubstituierten Olefin (III) zugefügt werden. Um Seitenreaktionen zu verhindern, ist es insbesondere wichtig, das substituierte Ethan (I) mit der Metallbase vor der in Kontaktbrin-gung mit dem 17-Ketosteroid (2a-2e) vorzumischen. The protected 17-ketosteroid (2a-2e) is usually in an inert aprotic solvent such as e.g. the above, dissolved or added as a solid. It is preferred to use the same solvent. The protected 17-ketosteroid (2a-2e) is generally cooled to about -60 ° to -30 ° C, and preferably to about -45 ° C. The metal substituted olefin (IIIA and IIIB) or (HIB) and the protected 17-ketosteroid (2a-2e) can then be contacted at a temperature below -25 ° and preferably between about -60 ° and -35 ° C . The metal substituted olefin (IIIA and IIIB) or (IIIB) can be added to the protected steroid (2a-2e) or the protected steroid can be added to the metal substituted olefin (III). To prevent side reactions, it is particularly important to premix the substituted ethane (I) with the metal base before contacting the 17-ketosteroid (2a-2e).
Das Olefin-Zwischenprodukt (3a-3e) kann isoliert werden 5 und zwar nach 0,5-20 Stunden und vorzugsweise nach etwa 3 Stunden. Wenn dies erwünscht ist, entmetallisiert man die Reaktion mit einem geeigneten Löschmittel, wie z.B. Wasser, Rna-W, Ri7aCO20 oder RnaCOM, wobei Ri7a eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen ist, und wobei Ri7 ein io Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff -atomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. M bildet ein Chloratom oder Bromatom. W ist ein Bromoder Jodatom. Bevorzugte Entmetallisierungsmittel sind Methyljodid, Methylbromid und Ethyljodid. Insbesondere i5 bevorzugt ist Methyljodid. The olefin intermediate (3a-3e) can be isolated 5 after 0.5-20 hours and preferably after about 3 hours. If desired, the reaction is demetallized with a suitable quenching agent, e.g. Water, Rna-W, Ri7aCO20 or RnaCOM, where Ri7a is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and where Ri7 is an io hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an acyl group with 2 to 4 carbon atoms. M forms a chlorine atom or bromine atom. W is a bromine or iodine atom. Preferred demetallizing agents are methyl iodide, methyl bromide and ethyl iodide. Methyl iodide is particularly preferred.
Alternativerweise und bevorzugterweise wird das Olefin-Zwischenprodukt (3a-3e) nicht isoliert, sondern es wird durch Säure hydrolysiert und zwar wird mehr als 1 Äquivalent benötigt und zwar vorzugsweise etwa 2 Äquivalente. Die 20 jeweilig angewandte Säure ist nicht kritisch; Säuren wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Benzoesäure u.s.w. sind alle geeignet. Die Reaktionsmischung wird sodann bevorzugt auf etwa 20° bis 50°C erwärmt, und man rührt bis die Reaktion 25 vollständig ist, wie man dies durch die Schichtchromatographie nachweist. Die Reaktionsmischung wird gewöhnlich nach üblichen Verfahrensweisen aufgearbeitet und man engt bevorzugt ein, wodurch man den rohen 21-Aldehyd (4) Alternatively, and preferably, the olefin intermediate (3a-3e) is not isolated, but is hydrolyzed by acid, and more than 1 equivalent is required, preferably about 2 equivalents. The 20 acid used is not critical; Acids such as Sulfuric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, acetic acid, citric acid, benzoic acid, etc. are all suitable. The reaction mixture is then preferably heated to about 20 ° to 50 ° C., and stirring is continued until the reaction 25 is complete, as can be demonstrated by layer chromatography. The reaction mixture is usually worked up by customary procedures and the mixture is preferably concentrated, giving the crude 21-aldehyde (4)
erhält. Wenn man z.B. vom geschützten A4-3-Ketosteroid 30 (2a-2c) ausgeht, wird der so erhaltene 21-Aldehyd (4) offensichtlich der 21-Aldehyd (4a) sein. In gleicher Weise kann, wenn man vom A'-4-3-Ketosteroid (2d oder 2e) ausgeht, der 21 - Aldehyd (4), der erzeugt wird, der 21 - Aldehyd (4b) sein. Der Ausdruck 21-Aldehyd (4), wie er hier verwendet wird, 35 bezeichnet beide 21-Aldehyde (4a und 4b), wenn dies geeignet ist. Der 21-Aldehyd (4) wird gewöhnlich aus Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid-heptan, umkristallisiert. Wenn z.B. das 17-Ketosteroid (1) Androst-4,9(l l)-dien-3,17-dion ist und das metallsubstituierte Olefin ein Trans-2-Chlor-l-ethoxy-2-lithiumethylen ist oder eine Trans-Cis (IIIA und IIIB)-Mischung mit einem Verhältnis von grösser als 70:30, dann liegt die Ausbeute am 21-Aldehyd (4) für 4 Experimente bei 86,6,86,7,84,0 und 83,5% chemische Ausbeute und siehe dazu Anwendungs-Beispiele 4-7. receives. If you e.g. starting from the protected A4-3 ketosteroid 30 (2a-2c), the 21-aldehyde (4) thus obtained will obviously be the 21-aldehyde (4a). Similarly, if one starts from the A'-4-3 ketosteroid (2d or 2e), the 21-aldehyde (4) that is produced can be the 21-aldehyde (4b). The term 21-aldehyde (4), as used herein, 35 both denotes 21-aldehydes (4a and 4b), if appropriate. The 21-aldehyde (4) is usually made from solvents such as e.g. Methylene chloride-heptane, recrystallized. If e.g. the 17-ketosteroid (1) androst-4,9 (ll) -diene-3,17-dione and the metal-substituted olefin is a trans-2-chloro-l-ethoxy-2-lithium ethylene or a trans-cis (IIIA and IIIB) mixture with a ratio greater than 70:30, then the yield of 21-aldehyde (4) for 4 experiments is 86.6.86.7.84.0 and 83.5% chemical yield and see see application examples 4-7.
Der 21-Aldehyd (4) ist eine Mischung aus den 2 geometrischen Isomeren, The 21-aldehyde (4) is a mixture of the 2 geometric isomers,
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60 welche in etwa gleichen Mengen gebildet werden. Die isomeren 21-Aldehyde (4) können von einander getrennt werden, wenn dies erwünscht ist, es ist aber nicht notwendig und ebenso unerwünscht, da beide isomeren 21-Aldehyde (4) in das erwünschte 16-ungesättigte Pregnan (5) umgewandelt 65 werden können. 60 which are formed in approximately the same amounts. The isomeric 21-aldehydes (4) can be separated from one another if desired, but it is not necessary and also undesirable since both isomeric 21-aldehydes (4) are converted 65 to the desired 16-unsaturated pregnan (5) can.
In Formel Schema C wird eine bevorzugte alternative Verfahrensweise, die jedoch weniger oft angewandt wird, dargestellt, um den 21 - Aldehyd (4) herzustellen, welcher über ein In Formula Scheme C, a preferred alternative procedure, which is used less often, is shown to produce the 21-aldehyde (4), which has a
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isolierbares Zwischenprodukt (3f oder 3g) führt. Die isolierbaren Zwischenprodukte (3f und 3g) können aus (3a bis 3c) und (3b und 3e) jeweils durch Reaktion mit einer Verbindung, wie z.B. Phosphoroxidchlorid (POCb), mit einer gleichzeitig reagierenden Base, wie z.B. Pyrin, bei -45°C isolable intermediate (3f or 3g) leads. The isolable intermediates (3f and 3g) can be obtained from (3a to 3c) and (3b and 3e) by reaction with a compound such as e.g. Phosphorus oxychloride (POCb), with a reacting base, e.g. Pyrine, at -45 ° C
erhalten werden. Die jeweiligen Produkte (3f und 3g) werden im allgemeinen sodann in den erwünschten 21-Aldehyd (4) übergeführt, indem man mit einer Säure reagieren lässt, wie dies weiter oben für die Verbindungen (3a-3c) und (3d und 5 3e) beschrieben ist. be preserved. The respective products (3f and 3g) are then generally converted to the desired 21-aldehyde (4) by reacting with an acid, as described above for compounds (3a-3c) and (3d and 5 3e) is described.
Formel Schema C Formula scheme C
V V
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Die Formeln der Verbindungen (3a-3g) zeigen alle die Doppelbindung an der C20-Stelle in Transkonfiguration. Wenn das metallsubstituierte Olefin (III) eine Cis-Trans-Mischung ist, dann ist die Doppelbindung an deren Stelle C20 der Verbindungen (3a-3g) eine Mischung von Cis- und Trans-i'someren. Wenn das metallsubstituierte Olefin (III) das Transisomer ist, dann ist selbstverständlich die Doppelbindung an der Cio-Stelle eine Trans-Bindung. In der Beschreibung und in den Beispielen wird, wenn die Cis-Trans-Natur der C:o-Bindung nicht angegeben ist, vorausgesetzt, dass diese diejenige Geometrie des Ausgangsmaterials, nämlich des metallsubstituierten Olefins (III), aufweist, dies dem Fachmann durchaus gut bekannt ist. Wenn nun die C2o-2i-Doppel-bindung eine Cis-Trans-oder nur eine Trans-Verbindung der Formel (III) ist, ist nicht von grosser Wichtigkeit, weil sie bei der sauren Hydrolyse beide in den identischen 21-Aldehyd (4) übergeführt werden, welcher selbst in zwei geometrisch isomeren Formen vorliegt. Es wird hier vorausgesetzt, dass die Formel für den 21 - Aldehyd (4) beide isomeren 21 - Aldehyde repräsentiert, was auch der Fall ist. Es ist wiederum nicht kritisch, welches 21-Aldehydisomer erhalten wird, weil beide in das identische 16-ungesättigte Pregnan (5) übergeführt werden. The formulas of the compounds (3a-3g) all show the double bond at the C20 site in transconfiguration. If the metal-substituted olefin (III) is a cis-trans mixture, then the double bond in its place C20 of the compounds (3a-3g) is a mixture of cis and trans isomers. If the metal-substituted olefin (III) is the transisomer, then of course the double bond at the Cio site is a trans bond. In the description and in the examples, if the cis-trans nature of the C: o bond is not specified, provided that this has the geometry of the starting material, namely the metal-substituted olefin (III), this is quite good for the person skilled in the art is known. If the C2o-2i double bond is now a cis-trans or only a trans compound of the formula (III), it is not of great importance because in acid hydrolysis they both form the identical 21-aldehyde (4) be transferred, which itself is in two geometrically isomeric forms. It is assumed here that the formula for 21-aldehyde (4) represents both isomeric 21-aldehydes, which is also the case. Again, it is not critical which 21-aldehyde isomer is obtained because both are converted to the identical 16-unsaturated pregnan (5).
Während der sauren Hydrolyse der Verbindungen der Formeln (3a-3d) zum 21-Aldehyd (4) wird gewöhnlich die Schutzgruppe von diesen fünf Verbindungen entfernt, unabhängig davon, ob sie in Form von Ether, Enamin oder Ketal geschützt waren und der erwünschte 21-Aldehyd (4) wird erhalten in Form der 3-Ketoverbindung. During the acid hydrolysis of the compounds of formulas (3a-3d) to 21-aldehyde (4), the protecting group of these five compounds is usually removed, regardless of whether they were protected in the form of ether, enamine or ketal and the desired 21- Aldehyde (4) is obtained in the form of the 3-keto compound.
Im Falle von Enaminen (3b, 3d und 3g) sollte das Reaktionsmedium, wenn es etwas zu sauer ist, mit einer Base auf einen pH-Wert von etwa 3 bis 4 neutralisiert werden, welcher für die Entfernung der Enamin-Schutzgruppe bevorzugt ist. In the case of enamines (3b, 3d and 3g), if the reaction medium is somewhat too acidic, it should be neutralized with a base to a pH of about 3 to 4, which is preferred for the removal of the enamine protective group.
Die 21-Aldehyde (4) können in das entsprechende 16-ungesättigte Pregnan (5) übergeführt werden, in dem man mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetallsalz einer Carbonsäure der Formel R21COOH in einem polaren organischen Lösungsmittel umsetzt. Wenn der 21-Aldehyd (4) an der Ci-Stellung gesättigt ist (4a), dann ist das 16-ungesättigte Pregnan (5), das erhalten wird, das entsprechende Ci gesättigte 16-ungesättigte Pregnan (5a). Wenn der 21-Aldehyd (4) die A'-4-Verbindung (4b) ist, dann wird das entsprechende A'-4-16-ungesättigte Pregnan (5b) erhalten. Der Ausdruck 16-ungesättigtes Pregnan (5) bezieht sich auf beide 16-unge-sättigten Pregnane (5a und 5b), wenn dies erwünscht ist. R21 ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Geeignete Salze dieser Säuren sind beispielsweise Kaliumacetat, Natriumacetat, Magnesiumproprionat, Calciumbutyrat und Natriumbenzoat. Geeignete organische Lösungsmittel für die Reaktion sind beispielsweise Dimethyl-formamid, Pyridin, Tetrahydrofuran, DMAC und ähnliche. Es ist bevorzugt, dass das organische Lösungsmittel Dime-thylformamid ist, und das Salz Natrium- oder Kaliumacetat. Die Reaktion wird insbesondere im Temperaturbereich von 50°-200°C und vorzugsweise von 100°-150°C ausgeführt, abhängig vom jeweiligen 21 - Aldehyd (4), dem Salz und dem Lösungsmittel, und die Reaktion ist üblicherweise in 4-8 Stunden vollständig. Das Verfahren wird am besten ausgeführt, indem man kristallinen 21-Aldehyd (4) anwendet und ihn langsam zu einer Mischung aus Dimethylformamid und Acetat bei etwa 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre zufügt. Die Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei man Essigsäureethylester-hexan (1:1) als Laufmittel verwendet. Sobald die Reaktion vollständig ist, wird vorzugsweise gekühlt und ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Toluol kann zugefügt werden. Die Mischung wird im allgemeinen zweimal mit Natriumchlorid (5%) extrahiert und zweimal mit einem organischen Lösungsmittel zurück gewaschen. Die organischen Lösungsmittel können vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt werden, wodurch man die 16-ungesättigten Pregnane (5) erhält; siehe dazu Anwendungs-Beispiel 8. The 21-aldehydes (4) can be converted into the corresponding 16-unsaturated Pregnan (5) by reacting with an alkali metal or alkaline earth metal salt of a carboxylic acid of the formula R21COOH in a polar organic solvent. If the 21-aldehyde (4) is saturated at the Ci position (4a), then the 16-unsaturated Pregnan (5) that is obtained is the corresponding Ci saturated 16-unsaturated Pregnan (5a). If the 21-aldehyde (4) is the A'-4 compound (4b), then the corresponding A'-4-16-unsaturated pregnan (5b) is obtained. The term 16-unsaturated Pregnane (5) refers to both 16-unsaturated Pregnans (5a and 5b) if so desired. R21 is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group. Suitable salts of these acids are, for example, potassium acetate, sodium acetate, magnesium propionate, calcium butyrate and sodium benzoate. Suitable organic solvents for the reaction are, for example, dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran, DMAC and the like. It is preferred that the organic solvent is dimethylformamide and the salt is sodium or potassium acetate. The reaction is carried out in particular in the temperature range from 50 ° -200 ° C. and preferably from 100 ° -150 ° C., depending on the particular 21-aldehyde (4), the salt and the solvent, and the reaction is usually in 4-8 hours Completely. The process is best carried out by using crystalline 21-aldehyde (4) and slowly adding it to a mixture of dimethylformamide and acetate at about 120 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction is monitored by means of thin layer chromatography, using ethyl acetate-hexane (1: 1) as the eluent. Once the reaction is complete, it is preferably cooled and an organic solvent such as e.g. Toluene can be added. The mixture is generally extracted twice with sodium chloride (5%) and backwashed twice with an organic solvent. The organic solvents can be combined, dried and concentrated under reduced pressure to give the 16-unsaturated Pregnane (5); see application example 8.
Die 16-ungesättigten Pregnane (5) sind nützlich bei der Synthese von einer Anzahl von entzündungshemmenden Corticosteroiden. Wenn die Substituenten Rs und Ri6 Wasserstoff sind, und es beim erwünschten Endprodukt nicht erwünscht ist, dass sie Wasserstoff sind, können sie in die erwünschten Substituenten übergeführt werden und zwar im Bereich ihrer Definition, indem man Verfahrensweisen anwendet, die dem Fachmann gut bekannt sind. Wenn eine ungesättigte Bindung an der C-l-Position nicht vorhanden ist und sie erwünscht ist, kann die Verbindung nach bekannten Verfahrensweisen dehydriert werden. Wenn eine Substitution an der Stelle Ra, Ria oder eine ungesättigte Funktion an der Stelle C-l oder C-9 (11) erwünscht ist, können diese Substituenten in 17-Ketosteroid (1) eingefügt werden, bevor man die Synthese beginnt, wodurch man die erwünschte Substitution in Molekül erhält, sobald man das 16-ungesättigte Pregnan (5) erhält. The 16-unsaturated Pregnane (5) are useful in the synthesis of a number of anti-inflammatory corticosteroids. When the Rs and Ri6 substituents are hydrogen and it is not desirable for the desired end product to be hydrogen, they can be converted to the desired substituents within the scope of their definition using procedures well known to those skilled in the art. If an unsaturated bond at the C-1 position is absent and is desired, the compound can be dehydrated according to known procedures. If a substitution at Ra, Ria, or an unsaturated function at Cl or C-9 (11) is desired, these substituents can be inserted into 17-ketosteroid (1) before starting the synthesis, thereby obtaining the desired one Substitution in molecule is obtained as soon as the 16-unsaturated Pregnan (5) is obtained.
Insbesondere ist 21-Acetoxypregna-4,9(l l),16-trien-3,20-dion (5) ein sehr nützliches Zwischenprodukt bei der Herstellung von Steroiden mit grosser Handelsbedeutung. Es ist dem Fachmann gut bekannt, dass die 16-ungesättigten Pregnane (5) in die 16a-Hydroxy, 16a-MethyI und 16ß-Methylsteroide übergeführt werden können. In particular, 21-acetoxypregna-4,9 (1 l), 16-triene-3,20-dione (5) is a very useful intermediate in the production of steroids with great commercial importance. It is well known to the person skilled in the art that the 16-unsaturated Pregnane (5) can be converted into the 16a-hydroxy, 16a-methyl and 16β-methyl steroids.
Beispielsweise werden auch in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 864 834 und im J. Am. Chem. Soc. 78,5693 (1956) Verfahrensweisen für die Umwandlung von 21-Acetoxypregna-4,9(1 l),16-trien-3,20-dion (5) in 9a-Fluor-l lß, 16a, 17a, 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (Triamcinolon) beschrieben. J.S. Mills et al. berichteten im J. Am. Chem. Soc. 82,3399 (1960) über ein Verfahren, durch welches 21-Aceto-xypregna-4,9(l l),16-trien-3,20-dion (5) leicht in 6a,9a-Di-fluor-1 lß,16a,17a, 21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion,16,17-acetonid (Fluocinolonacetonid) übergeführt werden kann. For example, U.S. Patent No. 2,864,834 and J. Am. Chem. Soc. 78,5693 (1956) procedures for the conversion of 21-acetoxypregna-4,9 (1 liter), 16-triene-3,20-dione (5) to 9a-fluoro-1 let, 16a, 17a, 21-tetrahydroxypregna -1,4-diene-3,20-dione (triamcinolone). J.S. Mills et al. reported in J. Am. Chem. Soc. 82,3399 (1960) on a process by which 21-aceto-xypregna-4,9 (ll), 16-triene-3,20-dione (5) easily let in 6a, 9a-di-fluoro-1, 16a, 17a, 21-tetrahydroxypregna-l, 4-diene-3,20-dione, 16,17-acetonide (fluocinolone acetonide) can be converted.
In der U.S.-Patentschrift Nr. 3 923 985 wird ein Verfahren für die Einführung einer 16a-Methylgruppe in 21-Acetoxy-pregna-l,4,9(l l),16-tetraen-3,20-dion (5) beschrieben, wodurch man 21 -Acetoxy-16a-methylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dion erhält, welches nach dem Fachmann gut bekannten Verfahrensweisen in 16a-Methylsteroide übergeführt werden kann, wie z.B. in 6a-FIuor-l lß,17a,21-trihydroxy-16a-me-thylpregna-l,4-dien-3,20-dion (Paramethason) und sein 21 - Acetat;9a- Fluor-11 ß, 17 a,21 -trihydroxy-16a-methy 1-pregna-1,4-dien-3,20-dion (Dexamethason) und 6a,9a-Di-fluor-11 ß, 17a,21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (Flumethason). US Pat. No. 3,923,985 describes a process for introducing a 16a-methyl group into 21-acetoxy-pregna-1,4,9 (ll), 16-tetraen-3,20-dione (5), whereby 21 -acetoxy-16a-methylpregna-1,4,9 (11) -triene-3,20-dione is obtained, which can be converted into 16a-methyl steroids by methods well known to the person skilled in the art, such as, for example in 6a-FIuor-lß, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione (paramethasone) and its 21-acetate; 9a- fluoro-11β, 17 a, 21-trihydroxy-16a-methyl 1-pregna-1,4-diene-3,20-dione (dexamethasone) and 6a, 9a-di-fluoro-11β, 17a, 21 -trihydroxy-16a-methylpregna-1,4 -diene-3,20-dione (flumethasone).
Die folgenden Definitionen und Erklärungen beziehen sich auf die Verwendung der Ausdrücke in Beschreibung. The following definitions and explanations relate to the use of the terms in the description.
Alle Temperaturen sind Grad Celsius. All temperatures are degrees Celsius.
TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie. TLC means thin layer chromatography.
GC bedeutet Gaschromatographie. GC means gas chromatography.
THF bedeutet Tetrahydrofuran. THF means tetrahydrofuran.
TMS bedeutet Trimethylsilyl. TMS means trimethylsilyl.
DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. DMSO means dimethyl sulfoxide.
DMF bedeutet Dimethylformamid. DMF means dimethylformamide.
SSB bedeutet eine isomere Mischung der Hexane. SSB means an isomeric mixture of the hexanes.
DMAC bedeutet Dimethylacetamid. DMAC means dimethylacetamide.
PMR bedeutet protonenmagnetische Resonanzspektrome- PMR means proton magnetic resonance spectrometer
trie, die chemischen Verschiebungen sind angegeben in ppm trie, the chemical shifts are given in ppm
(8) bei absteigendem Feld von Tetramethylsilan. (8) in the descending field of tetramethylsilane.
Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, so wird das Verhältnis der Lösungsmittel in Volumen/Volumen (v/v) ausgedrückt. When solvent pairs are used, the ratio of solvents is expressed in volume / volume (v / v).
- 5 - 5th
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
11 11
643854 643854
R bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. R represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group.
R? ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketales die Rs-Gruppen miteinander verbunden sein können, wodurch ein Ethylenketal gebildet wird. R? is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, whereby it is ensured that in the case of the ketal the Rs groups can be connected to one another, whereby an ethylene ketal is formed.
Ro ist ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe. Ro is a hydrogen or fluorine atom or a methyl group.
Ri ! ist ein Wasserstoffatom, a -ORi ia oder ß -ORi ia, wobei gewährleistet ist, dass wenn Ri i die Bedeutung -ORi ia besitzt, Ri! is a hydrogen atom, a -ORi ia or ß -ORi ia, it being ensured that if Ri i has the meaning -ORi ia,
dass dann im Ring C das Symbol eine Einfachbindung bedeutet. that in ring C the symbol means a single bond.
Ri ia ist ein Wasserstoffatom oder eine TMS-Gruppe. Ri ia is a hydrogen atom or a TMS group.
Rk. ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. Rk. Is a hydrogen atom or a methyl group.
Rr ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Rr is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an acyl group with 2 to 4 carbon atoms.
Rra ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Rra is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms.
R:» ist ein Fluor- oder Chloratom oder eine Gruppe der Formel -NRaRß. R: »is a fluorine or chlorine atom or a group of the formula -NRaRß.
R:i ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. R: i is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group.
Rs' und R3" sind gleich oder voneinander verschieden und sind Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Rs' and R3 "are the same or different and are alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms.
Ra und Rß sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Ra and Rß are the same or different and represent alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms.
Ra ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Ra is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms.
Rh ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe. Rh is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group.
M ist ein Chlor- oder Bromatom. M is a chlorine or bromine atom.
Q ist ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder eine Trimethylaminogruppe. Q is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a trimethylamino group.
W ist ein Brom- oder Jodatom. W is a bromine or iodine atom.
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom. X is an oxygen or sulfur atom.
Z ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine p-Methylphenylgruppe. Z is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a p-methylphenyl group.
Metall bedeutet Lithium, Natrium oder Kalium. Metal means lithium, sodium or potassium.
bedeutet, dass die Ria-Gruppe entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen kann. means that the Ria group can be in either the a or β configuration.
bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung. means a single or double bond.
Wenn der Ausdruck « Alkyl mit ... bis ... Kohlenstoffatomen» verwendet wird, schliesst er die Isomeren der Alkylgruppe ein, wenn derartige existieren. When the term "alkyl having ... to ... carbon atoms" is used, it includes the isomers of the alkyl group, if any.
Die Erfindung sei nun der grösseren Klarheit anhand von Beispielen näher erläutert, in welchen bevorzugte Ausführungsformen näher beschrieben werden. The invention will now be explained in greater detail with the aid of examples in which preferred embodiments are described in more detail.
Beispiel 1 example 1
l-Chlor-2-ethoxyethylen (IIa und IIb): l-chloro-2-ethoxyethylene (IIa and IIb):
1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (Ia, 153 mg, 90% rein) und Tetrahydrofuran (1 ml) werden auf unterhalb —40°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,5 M, 1,35 ml) werden tropfenweise während etwa 5 Minuten zugefügt. Die Mischung wird während 20 Minuten bei einer Temperatur von weniger als 40°C gerührt. Es werden sodann 100 ul Wasser zugefügt und die Mischung wird auf 20 bis 25°C erwärmt. Die Lösung wird mittels protonenmagnetischer Resonanzspektrometrie analysiert und sie zeigt an, dass ein Verhältnis von Trans:Cis l-Chlor-2-Etho-xyethylen von 78:22 vorhanden ist. 1,2-dichloro-l-ethoxyethane (Ia, 153 mg, 90% pure) and tetrahydrofuran (1 ml) are cooled to below -40 ° C under a nitrogen atmosphere. n-Butyllithium in hexane (1.5 M, 1.35 ml) is added dropwise over about 5 minutes. The mixture is stirred at a temperature of less than 40 ° C for 20 minutes. 100 μl of water are then added and the mixture is heated to 20 to 25 ° C. The solution is analyzed by means of proton magnetic resonance spectrometry and it indicates that a ratio of trans: cis l-chloro-2-ethoxyethylene of 78:22 is present.
Beispiel 2 Example 2
1 -Chlor-1 -deutero-2-ethoxyethan: 1-chloro-1-deutero-2-ethoxyethane:
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ablöschen der Reaktion mit Deuteriumoxid (100 ul) anstelle von Wasser wird die erwünschte Verbindung erhalten. Mittels PMR-Analyse wird das Verhältnis von Trans:Cis 1 -Chlor- l-deutero-2-ethoxyethylen zu etwa 80:20 bestimmt. Using the procedure of Example 1 but quenching the reaction with deuterium oxide (100 µl) instead of water, the desired compound is obtained. The ratio of trans: cis 1 -chloro-deutero-2-ethoxyethylene to about 80:20 is determined by means of PMR analysis.
Anwendungs-Beispiel 3 Application example 3
Herstellung von 20-Chlorpregna-4,9( 11 ), 17(20)-trien-3-on-21-al (4a). Unter Verwendung von l-Chlor-2-ethoxyethylen (IIA und IIB) in Form von l-Chlor-2-ethoxy-l-lithiumet-hylen (lila und Illb j: Preparation of 20-chloropregna-4,9 (11), 17 (20) -trien-3-one-21-al (4a). Using l-chloro-2-ethoxyethylene (IIA and IIB) in the form of l-chloro-2-ethoxy-l-lithium ethylene (purple and Illb j:
1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (Ia, 1.84 g, 90% rein) und trok-kenes Tetrahydrofuran (12 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten und auf eine Temperatur von unterhalb —45°C gekühlt. n-Butyllithium in Hexan (1,45 M, 15,5 ml) wird tropfenweise während etwa 18 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird während weiteren 30 Minuten gerührt und der 3-Methylether von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l 1)-trien-17-on (2a, U.S.-Patentschrift Nr. 3 516 991,2,16 g) wird in einem zugegeben. Die Mischung wird während 3,25 Stunden bei etwa —40°C gerührt und dann wird auf - 10°C Erwärmen gelassen. Es wird wässrige Chlorwasserstoffsäure (6N, 1,8 ml) zugefügt und die organischen Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (7,2 ml) und in wässriger Chlorwasserstoffsäure (6.N, 9 ml) aufgenommen und man rührt während 18 Stunden bei 20-25°C. Die Reaktionsmischüng wird sodann mit Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (60 ml) ver- • dünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser (2x50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man einen Rückstand erhält. Dieses Material wird in Methylenchlorid (3,15 ml) gelöst, unter Rühren wird Heptan (26 ml) tropfenweise während 45 Minuten zugefügt. Die so erhaltene Aufschlemmung wird bei 0-5°C während 30 Minuten gerührt und sodann filtriert. Die Feststoffe werden mit Heptan-met-hylenchlorid (95:5,2,25 ml) und Pentan (2x3 ml) gewaschen und anschliessend wird bei etwa 50°C unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch man 20-Chlorpregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on-21-al (4a) erhält. 1,2-dichloro-l-ethoxyethane (Ia, 1.84 g, 90% pure) and dry tetrahydrofuran (12 ml) were kept under a nitrogen atmosphere and cooled to a temperature below -45 ° C. n-Butyllithium in hexane (1.45 M, 15.5 ml) is added dropwise over about 18 minutes. The mixture is stirred for an additional 30 minutes and the 3-methyl ether of 3-hydroxyandrosta-3,5,9 (l 1) -trien-17-one (2a, U.S. Patent No. 3,516,991.2.16 g) is added in one. The mixture is stirred at about -40 ° C for 3.25 hours and then allowed to warm to -10 ° C. Aqueous hydrochloric acid (6N, 1.8 ml) is added and the organic solvents are removed under reduced pressure. The residue is taken up in methylene chloride (7.2 ml) and in aqueous hydrochloric acid (6.N, 9 ml) and the mixture is stirred at 20-25 ° C. for 18 hours. The reaction mixture is then diluted with methylene chloride (20 ml) and water (60 ml). The organic layer is separated and washed with water (2x50 ml), dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give a residue. This material is dissolved in methylene chloride (3.15 ml), with stirring, heptane (26 ml) is added dropwise over 45 minutes. The slurry thus obtained is stirred at 0-5 ° C for 30 minutes and then filtered. The solids are washed with heptane-methylene chloride (95: 5.2.25 ml) and pentane (2x3 ml) and then dried at about 50 ° C under reduced pressure, whereby 20-chloropregna-4.9 (1 l), 17 (20) -trien-3-one-21-al (4a).
Anwendungs-Beispiel 4 Application example 4
Herstellung von 20-Chlorpregna-4,9(1 l),17(20)-trien-3-on-21-al (4a): Preparation of 20-chloropregna-4,9 (1 l), 17 (20) -trien-3-one-21-al (4a):
250 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,2-Dichlor-l-ethoxyethan (1,22 ml, 25,1g) werden auf -65°C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. n-Butyllithium (323 mMol) werden tropfenweise während 60 Minuten zugefügt, während man die Temperatur unterhalb von —65°C hält. Anschliessend wird mit 10 ml Hexan nachgewaschen. Die Mischung wird während etwa 60 Minuten gerührt. Sodann wird der 3-Methylether von 3-Hydroxyandrosta-3,5,9(l l)-trien-17-on (2a, 33.1 g) in einem zugegeben. Die Mischung wird während 3 Stunden gerührt und sodann auf -45°C während einer Stunde aufgewärmt. Dann wird die Kühlung unterbrochen und die Mischung wird auf 0°C aufwärmen gelassen. Es werden 14 ml Wasser und anschliessend 140 ml 6N Chlorwasserstoffsäure zugefügt. Die Mischung wird während etwa 12 Stunden bei 20-25°C gerührt. Es werden 600 ml Methylenchlorid und 600 ml Wasser zugefügt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2x25 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser (400 ml) und Kaliumcarbonat ( 10%, 150 ml) gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden getrocknet und eingeengt, wodurch man rohen Chloraldehyd (IV) erhält. Feststoff wird wiederum in Methylenchlorid (56 ml) gelöst und es werden 45 ml Heptan zugefügt. Die Mischung wird angeimpft und es werden 350 ml Heptan tropfenweise während etwa 2,2 Stunden zugefügt. Die Aufschlemmung wird während einer Stunde bei 20-25°C und eine Stunde bei 0°C gerührt, anschliessend filtriert und die Feststoffe werden mit Heptan-methylenchlorid (95:5) und Hexan (2x25 ml) gewaschen und man trocknet, wodurch man eine isomere Mischung der erwünschten Verbindung, 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 1,2-dichloro-l-ethoxyethane (1.22 ml, 25.1 g) are cooled to -65 ° C under a nitrogen atmosphere. n-Butyllithium (323 mmol) is added dropwise over 60 minutes while keeping the temperature below -65 ° C. It is then washed with 10 ml of hexane. The mixture is stirred for about 60 minutes. Then the 3-methyl ether of 3-hydroxyandrosta-3,5,9 (1 l) -trien-17-one (2a, 33.1 g) is added in one. The mixture is stirred for 3 hours and then warmed to -45 ° C for one hour. Then the cooling is stopped and the mixture is allowed to warm up to 0 ° C. 14 ml of water and then 140 ml of 6N hydrochloric acid are added. The mixture is stirred at 20-25 ° C for about 12 hours. 600 ml of methylene chloride and 600 ml of water are added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with methylene chloride (2x25 ml). The organic phases are washed with water (400 ml) and potassium carbonate (10%, 150 ml). The combined methylene chloride extracts are dried and concentrated to give crude chloraldehyde (IV). The solid is again dissolved in methylene chloride (56 ml) and 45 ml of heptane are added. The mixture is inoculated and 350 ml of heptane are added dropwise over about 2.2 hours. The slurry is stirred for one hour at 20-25 ° C and one hour at 0 ° C, then filtered and the solids are washed with heptane methylene chloride (95: 5) and hexane (2x25 ml) and dried to give a isomeric mixture of the desired compound,
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
643 854 643 854
12 12
nämlich 33,1 g (86,6% chemische Ausbeute) erhält. PMR (CDCb): 1,02 1,1 1,37,5,55 5,75,9,7 und 9,98. namely 33.1 g (86.6% chemical yield). PMR (CDCb): 1.02 1.1 1.37.5.55 5.75.9.7 and 9.98.
Unter Anwendung der im allgemeinen gleichen Verfahrensweise von Anwendungs-Beispiel 4 und ohne dass kritische Veränderungen eingeführt wurden, wurden in den Anwendungs-Beispielen 5,6 und 7 die folgenden chemischen Ausbeuten erhalten: Using the generally identical procedure of Application Example 4 and without introducing critical changes, the following chemical yields were obtained in Application Examples 5, 6 and 7:
Anwendungs-Beispiel Nr. Application example no.
Ausbeute (chemisch) % Yield (chemical)%
5 5
86,7 86.7
6 6
84,0 84.0
7 7
83,5 83.5
Anwendungs-Beispiel 8 Herstellung von 21 -Hydroxypregna-4,9( 11 ), 16-trien-3,20-dion-21 -acetat (5a): Application Example 8 Preparation of 21-hydroxypregna-4,9 (11), 16-triene-3,20-dione-21-acetate (5a):
5,8 g wasserfreies Natriumacetat und Dimethylformamid s werden gerührt und man erhitzt auf 120°C unter einer Stickstoffatmosphäre. Kristallines 20-ChIor-pregna-4,9(l 1), 17-(20)-trien-3-on-21-al (4a, Beispiel 4,12 g) wurden zugefügt indem man 2 g alle 20 Minuten zufügte. Die Mischung wurde während 90 Minuten bei 120°C gerührt und die Reaktionsmi-io schung wurde sodann gekühlt und es wurden 100 ml Toluol zugefügt. Die Mischung wird mit Natriumchlorid (5%, 2x 100 ml) extrahiert und mit Toluol (2x20 ml) zurückge-wachen. Toluolphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die 15 erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 120- 124°C erhielt. PMR (CDCb): 0,89, 1,35 2,18,4,95, 5,5, 5,72 und 6,748. 5.8 g of anhydrous sodium acetate and dimethylformamide s are stirred and the mixture is heated to 120 ° C. under a nitrogen atmosphere. Crystalline 20-chloro-pregna-4,9 (l 1), 17- (20) -trien-3-one-21-al (4a, example 4.12 g) was added by adding 2 g every 20 minutes. The mixture was stirred at 120 ° C for 90 minutes and the reaction mixture was then cooled and 100 ml of toluene was added. The mixture is extracted with sodium chloride (5%, 2x 100 ml) and backwashed with toluene (2x20 ml). Toluene phase is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the desired compound with a melting point of 120-124 ° C. PMR (CDCb): 0.89, 1.35, 2.18, 4.95, 5.5, 5.72 and 6.748.
B B
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| PFA | Name/firm changed |
Owner name: THE UPJOHN COMPANY TRANSFER- PHARMACIA & UPJOHN CO |
|
| PL | Patent ceased |