[go: up one dir, main page]

NL8000426A - Stabiel, prostaglandine bevattend, farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Stabiel, prostaglandine bevattend, farmaceutisch preparaat. Download PDF

Info

Publication number
NL8000426A
NL8000426A NL8000426A NL8000426A NL8000426A NL 8000426 A NL8000426 A NL 8000426A NL 8000426 A NL8000426 A NL 8000426A NL 8000426 A NL8000426 A NL 8000426A NL 8000426 A NL8000426 A NL 8000426A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
prostaglandin
preparation
preparation according
cross
water
Prior art date
Application number
NL8000426A
Other languages
English (en)
Other versions
NL190693C (nl
NL190693B (nl
Original Assignee
Perstorp Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Perstorp Ab filed Critical Perstorp Ab
Publication of NL8000426A publication Critical patent/NL8000426A/nl
Publication of NL190693B publication Critical patent/NL190693B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL190693C publication Critical patent/NL190693C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

S 5548-1 Elz/nb "f
. P '& C
Stabiel, prostaglandine bevattend, farmaceutisch preparaat.
De uitvinding heeft betrekking op een stabiel, prostaglandine bevattend farmaceutisch preparaat in de vorm van praktisch droge-dee-ltjes > bestemd voor intravaginale en/of intracervicale toepassing.
Prostaglandinen, een groep van vetzuurderivat-en met sterke bio-5 logische effekten, zijn op medisch gebied reeds circa 10 jaar in gebruik, bijv. voor het bevorderen van de voltooiing of onderbreking van de zwangerschap bij verschillende soorten complicaties van zwangerschap en ook om legale abortus te veroorzaken. Voorts zijn prostaglandinen in de vorm van oplossing gebruikt voor intrauterine of intraveneuze toediening en als tablet-10 ten voor perorale toediening. Zowel bij intraveneuze als bij perorale toediening is een hoge dosering nodig om een doelmatig effekt te verkrijgen.
Dit leidt echter weer tot gebruikelijke neveneffekten, zoals het zich onwel voelen, overgeven en diarree. Bij intrauterine toediening treden overeenkomstige neveneffekten op. Om een doelmatif effekt teweeg te brengen moet 15 de toediening van prostaglandine oplossing derhalve zorgvuldig geregeld worden en ook lange tijd worden voortgezet.
Men heeft prostaglandine ook toegepast als een visceuze oplossing in de baarmoederhals om ontsluiting van de cervix te bevorderen, wat een eventueel begin van de verlossing vergemakkelijkt. Een overeenkomstige 20 methode is toegepast om onderbreking van de zwangerschap te vergemakkelijken bij legale abortus en zodoende het risico daarvan te verminderen. Daarbij heeft men bijv. hydroxypropylmethylcellulose toegepast als middel voor het verhogen van de viscositeit.. De bedoeling hiervan is, dat de oplossing dank zij zijn hoge viscositeit beter op het behandelingsoppervlak (de baar-25 moederhals) blijft. Daar kan de oplossing prostaglandine afgeven, dat dan een plaatselijk effekt kan veroorzaken.
De bereiding van dergelijke visceuze slijmachtige preparaten is echter tijdrovend. Cellulosederivaten, zoals hydroxypropylmethylcellulose zijn namelijk verbindingen met een hoog molecuulgewicht en derhalve moeilijk 30 op te lossen. Bovendien is het moeilijk en tijdrovend om een homogene menging van prostaglandine en het opgeloste cellulosederivaat teweeg te brengen.
Het lange tijdsverloop benodigd voor de bereiding van het preparaat leidt tot een afname van de prostaglandine aktiviteit en het gevaar van bacteriën-groei in het preparaat. Om een doelmatige behandeling met behulp van het 35 preparaat te verkrijgen moet dit binnen enkele uren gebruikt worden. Voorts geleidt het gevormde slijm gemakkelijk op slijmvliesoppervlakken. Derhalve is het moeilijk het slijmachtige preparaat op het voor de behandeling beoogde oppervlak te laten blijven. Verrassenderwijs is nu gebleken, dat de enn fU ?« - 2 - bovengenoemde moeilijkheden, die optraden met de tot dusver bekende, prosta-glandine bevattende preparaten volgens de uitvinding opgelost kunnen worden.
Volgens de uitvinding wordt een stabiel, prostaglandine bevattend farmaceutisch preparaat bereid in de vorm van praktisch droge deeltjes, 5 dat bestemd is voor intravaginale en/of intracervicale toepassing. Het preparaat bevat prostaglandine, dat geabsorbeerd en/of geadsorbeerd is in een verknoopt, hydroxylgroepen bevattend polymeer, dat omoplosbaar is in water, maar in staat is in waterhoudende vloeistoffen op te zwellen tot een gel.
Bij voorkeur wordt het preparaat gebruikt voor het vergemakke-10 lijken van het begin van de verlossing resp. bij legale abortus voor het onderbreken van de zwangerschap.
Hat preparaat van de uitvinding bevat bij voorkeur prostaglan-dinen van de groep E of F of derivaten daarvan. Prostaglandine (PGEg) en prostaglandine (PGF2Q) zijn twee zeer geschikte prostaglandinen. Andere 15 prostaglandinen kunnen echter eveneens in het preparaat aanwezig zijn.
Het in water onoplosbare, maar zwelbare, verknoopte, hydroxylgroepen bevattende polymeer van het preparaat is bekend of kan op analoge wijze als bekende polymeren verkregen worden. Het kan bijv. bestaan uit een polymere poly-alcohol, bijv. polyvinylalcohol; een polymeerkoolhydraat, bijv. 20 zetmeel, dextran, inulien of een derivaat daarvan, bijv. hydroxypropylzetmeel of hydroxyethylcellulose; een gepolymeriseerd koolhydraat, bijv. dextrien, saccharose, maltose, sorbitol of een derivaat daarvan.
De bovengenoemde zwelbare polymeren kunnen op verschillende wijzen verknoopt zijn. Zo kan bijv. de verknoping teweeg worden gebracht door 25 reaktie en/of polymerisatie met een bifunctionele organische stof, bijv. epichloorhydrien.
Dergelijke verknoopte polymeren zijn bekend, bijv. uit de Zweedse octrooischriften 169.293, 209.018 en 358.894.
Het volgens de uitvinding gebruikte zwelbare polymeer kan anio-30 nogene of kationogene groepen bevatten. Dergelijke groepen kunnen vóór. of na de verknoping chemisch aan het polymeer gebonden worden volgens de Zweedse octrooischriften 204.906 en 222.291.
Een belangrijke eigenschap van het preparaat van de uitvinding is zijn zwelvermogen in water. Het zwelvermogen kan worden uitgedrukt in 35 ml/g en kan gemeten worden door 1 gram van het preparaat in de vorm van droge deeltjes volledig te laten zwellen in een maatglas, dat een overmaat water bevat, waarna het gesedimenteerde gel-volume wordt afgelezen. Het preparaat van de uitvinding kan een zwelvermogen bezitten van 1,5-100 ml/g, bij voorkeur 2-50 ml/g, bijv. 4-20 ml/g.
80 0 0 4 26 ·* t - 3 -
Volgens de uitvinding wordt het prostaglandine geabsorbeerd en/of geadsorbeerd in het hydrofiele, onoplosbare, maar zwelbare polymeer, zoals hierboven vermeld is. Dit kan bijv, teweeg worden gebracht door het droge of gezwollen polymeer te behandelen met een prostaglandine-oplossing.
5 'Als het zwelbare polymeer in droge toestand gebruikt wordt, verdient het de voorkeur, dat een zekere hoeveelheid water aanwezig is, zodat het polymeer tot een gel opzwelt. Daardoor wordt de absorptie van het prostaglandine in het zwelbare polymeer vergemakkelijkt.
Daarna wordt het preparaat gedroogd. Wegens de temperatuurge-10 voeligheid van het prostaglandine is vriesdrogen een geschikte droogmethode.
Het preparaat van de uitvinding kan in verschillende toedieningsvormen worden toegepast. Zo kan het als zodanig worden toegepast in de vorm van vrijwel droge deeltjes.
Het preparaat kan ook worden gebruikt als een stof in een 15 visceuze suspensie, bijv. gesuspendeerd in een fysiologische zoutoplossing of gesuspendeerd in bijv. glycerol of macrogol.
Het preparaat kan ook aanwezig zijn als aktieve stof in andere toedieningsvormen, bijv. zalven of zetpillen voor de vagina.
De verschillende toedieningsvormen kunnen aansluitend aan de 20 produktie door straling gesteriliseerd worden.
Als het preparaat toegepast wordt in de vorm van droge deeltjes of als suspensie, kan het geschikt intravaginaal en/of intracervicaal worden aangebracht met behulp van een spuit die voorzien is van een buis.
Verrassenderwijs is gebleken, dat het nieuwe preparaat veel 25 betere eigenschappen bezit dan de tot dusver bekende, prostaglandine bevattende preparaten. Zo bezit het nieuwe preparaat bijv. een zeer goede stabiliteit bij opslag. Zo kan het tenminste gedurende een jaar worden opgeslagen zonder enig risico van inaktivering of besmetting. Het preparaat kan ook snel bereid worden , bijv. als suspensie voor klinisch gebruik. De korte 30 bereidingstijd geeft een verminderd risico van microbiële verontreiniging en bacteriegroei. De viscositeit van de suspensie kan gemakkelijk geregeld worden door de hoeveelheid van het suspensiemedium te variëren. Bij gebruik van het preparaat zijn geen ongunstige systemische of plaatselijke reakties waargenomen.
35 De onderstaande voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld I
Men loste 550 gram dextrien op in 500 ml 2n natronloog, die
3,5 gram natriumboorhydride bevatte. Men voegde de zo verkregen oplossing toe aan een oplossing van 800 ml tolueen met 20 gram stabiliseermiddel ft Λ Λ Λ L
- 4 - GAC PE 510 (handelsprodukt van GAF Corporation, USA). De dextrienoplossing werd onder roeren en verwarmen op 70° C in de tolueenoplossing geëmulgeerd. Men voegde 50 ml epichloorhydrien toe en zette de reaktie 4 uren bij 70° C voort. Het reaktiemengsel werd afgekoeld, waarna de tolueen werd afgeschei-5 den. Het reaktiemengsel werd daarna met water gewassen, geneutraliseerd, met gesteriliseerd gedestilleerd water gewassen, met 95-procents ethanol behandeld en afgezogen tot droog.
Het produkt werd 15 uren bij 70° C verder gedroogd. Men verkreeg zo 493 gram produkt.
10 Men voorzag 50 injektieflesjes van 10 ml elk van 0,7 gram van het bovenstaande produkt (deeltjesgrootte 50-100 μια), 25 p.1 gedestilleerd, gesteriliseerd water en 50 ul prostaglandine-oplossing, die 1 % (gew./vol.) prostaglandine in ethanol bevatte (handelsprodukt Dinoprostone van Upjohn Ltd., Crawley, Sussex, Engeland).
15 Na deze toevoegingen werden de injektieflesjes geschud om het produkt te homogeniseren, waarna het gevriesdroogd werd.
Het preparaat in één injektieflesje is voldoende voor één behandeling. Het preparaat had een zwelvermogen van 6,3 ml/g.
Het preparaat werd in verschillende toedieningsvormen gebruikt.
20 Zo werd het gebruikt: 1) als droge deeltjes, 2) als een suspensie in 5 ml steriele fysiologische zoutoplossing en 3) als een suspensie in 0,35 gram Unguentum Macrogoli en 0,35 gram Macrogolum 400.
De preparaten werden vóór het gebruik gehomogeniseerd.
Voorbeeld II
25 Men loste 100 gram sorbitol.. (Merck, handelsprodukt Sorbit
Griessform DAB 7) op in 80 gram 50-procents natronloog. Men voegde de zo verkregen oplossing toe aan een oplossing van 150 ml tolueen, 4,5 gram sta-biliseermiddel GAC PE 510 bevatte. De sorbitaoloplossing werd onder roeren en verwarmen op 70° C in de tolueenoplossing geëmulgeerd. Men voegde 55 ml 30 epichloorhydrien toe en zette de reaktie 4 uren bij 70° C voort. Het reaktiemengsel werd afgekoeld en de tolueen werd afgescheiden. Het reaktiemengsel werd met water gewassen, geneutraliseerd,met gesteriliseerd gedestilleerd water gewassen, met 95-procents ethanol behandeld en door afzuigen gedroogd.
Het produkt werd 15 uren bij 70° C verder gedroogd. Men ver- 35 kreeg zo 39 gram produkt.
In 10 injektieflesjes van 10 ml bracht men telkens 0,5 gram van het bovenstaande produkt (deeltjesgrootte 50-100 jam) en 60 μΐ prostaglandine-oplossing, die 0,50 mg prostaglandine E^ ( zelfde produkt als in Voorbeeld I) bevatte in een waterige oplossing, die 83 gew.% ethanol bevatte.
800 0 426 - 5 -
Na deze toevoegingen werden de injektieflesjes geschud om het produkt te homogeniseren en daarna werd het produkt gevriesdroogd.
Het preparaat in één injektieflesje is voldoende voor één behandeling.
5 Het preparaat had een zwelvermogen van 10,6 ml/g.
Het preparaat werd in de vorm van droge deeltjes gebruikt.
Voorbeeld III
In 10 injektieflesjes van 10 ml bracht men telkens 0,5 gram van een handelsprodukt op dextraribasis, Sephadex G-50 (deeltjesgrootte 10 50-150 jim, Pharmacia Pine Chemicals, Uppsala, Zweden) en 60 jil prostaglan-dine-oplossing, die 0,50 mg prostaglandine E^ (zelfde produkt als in Voorbeeld I) bevatte in een waterige oplossing, die 83 gew. % ethanol bevatte.
Na deze toevoegingen werden de injektieflesjes geschud om het produkt te homogeniseren; daarna werd het produkt gevriesdroogd.
15 Het preparaat in één injektieflesje is voldoende voor één be handeling.
Het preparaat had een zwelvermogen van 9,4 ml/g.
Het preparaat werd toegepast in de vorm van droge deeltjes.
Voorbeeld IV
20 Men lost 25 gram hydroxyethylcellulose op in 500 ml 0,8 n natronloog, die 2 gram natriumboorhydride bevatte. De zo verkregen oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van 500 ml tolueen, die 20 gram stabili-seermiddel GAC pE 510 (handelsprodukt van GAP Corporation, USA) bevatte.
De hydroxyethylcellulose-oplossing werd onder roeren en verwarmen op 70° C 25 in de tolueenoplossing geëmulgeerd. Men voegde 5 ml epichloorhydrien toe en zette de reaktie 4 uren bij 70 °C voort. Het reaktiemengsel werd afgekoeld en de tolueen afgescheiden. Daarna werd het reaktiemengsel met water gewassen, geneutraliseerd, met gesteriliseerd gedestilleerd water gewassen, met 95-procents ethanol behandeld en afgezogen tot droog.
30 Het produkt werd gedurende 15 uren verder gedroogd bij 70° C.
Men verkreeg zo 17 gram produkt.
In 10 injektieflesjes van 10 ml bracht men telkens 0,3 gram van het bovenstaande produkt en 100 jil prostaglandine-oplossing, die 0,83 mg prostaglandine E^ (handelsprodukt Dinoprostone, Upjohn Ltd, Crawley, 35 Sussex, Engeland) bevatte in een waterige oplossing, die 83 gew. % ethanol bevatte.
Na deze toevoegingen werden de injektieflesjes geschud om het produkt te homogeniseren; daarna werd het produkt gevriesdroogd.
Het preparaat in één flesje is voldoende voor één behandeling.
·> - 6 -
Het preparaat had een zwelvermogen van 92 ml/g.
Het preparaat werd in de vorm van droge deeltjes gebruikt.
Voorbeeld V
De stabiliteit op lange termijn van het preparaat van de uit-5 vinding werd op de volgende wijze onderzocht.
Een aantal injektieflesjes, die een volgens Voorbeeld I bereid, gevriesdroogd preparaat bevatten, werden bij kamertemperatuur opgeslagen.
Ieder flesje bevatte 0,5 mg prostaglandine (PGE2). Het PGE^ gehalte van deze flesjes werd na 4, 6, 8, 18 en 52 weken onderzocht en bleek resp. 97,2 %, 10 97,8 %, 96,1 %, 95,5 % en 92,5 % van het oorspronkelijke gehalte te bedragen.
De fabrikant (Upjohn Company) van het prostaglandine E^, dat in de volgens de Voorbeelden I-IV bereide preparaten gebruikt werd, heeft vroeger aangetoond (zie Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 68, No. 1, blz. 114-115, januari 1979), dat de stabiliteit van het prostaglandine E2 15 snel afneemt na een opslagduur van circa 6 maanden bij 25° C. Zo is na 12 maanden slechts circa 65 % van het oorspronkelijke gehalte van prostaglandine E2 over.
Derhalve heeft het preparaat van de onderhavige uitvinding een veel betere stabiliteit bij opslag dan de zuivere verbinding (PEG2).
20 Voorbeeld VI
In 10 injektieflesjes bracht men telkens 0,7 gram van het volgens Voorbeeld I bereide preparaat, dat 0,25 mg prostaglandine bevatte.
Aan elk van de flesjes voegde men 2,6 ml fysiologische zoutoplossing toe.
Het preparaat zwol daarop binnen 30 sekonden op tot een visce.uze suspensie.
25 Er werd een gemakkelijk te hanteren suspensie (gel) verkregen, die gereed was voor direkt gebruik.
10 vrouwen werden behandeld met één enkele dosis van de bovenstaande suspensie, die intracervicaal werd aangebracht. Vóór het aanbrengen van het preparaat werd de cervicale dilatatie opgenomen met Hegar dilators.
30 De consistentie van de baarmoederhals werd gewaardeerd volgens een eenvoudige schaal, l=hard, 2=matig zacht en 3“zacht. De vrouwen werden gedurende een nacht in het ziekenhuis onder controle gehouden en zij werden geïnstrueerd om mogelijke neveneffekten van het preparaat op te geven. De volgende morgen, d.w.z. circa 12 uren na de behandeling met het preparaat, werd de 35 toestand van de baarmoederhals opnieuw bepaald.
De abortus werd uitgevoerd door dilatatie en evacuatie. De patiënten verlieten het ziekenhuis circa 6 uren na de medische ingreep.
De patiënten na 1 en na 4 weken weken opnieuw onderzocht. Het resultaat van de cervicale rijping blijkt uit de tabel en de onderstaande beschrijving.
800 0 4 26 - 7 - Vóór de behandeling Na de behandeling Dilatatie van de baarmoederhals 4,4 mm 9,1 mm
Consistentie van de baarmoederhals 1,3 2,3
Door de behandeling werd een snelle rijping van de baarmoeder-5 hals verkregen, wat de daarop volgende abortus vergemakkelijkte. Er werden geen nadelige systemische of lokale reakties waargenomen tijdens of na de behandeling met het preparaat volgens de uitvinding.
Uiteraard zijn binnen het raam van de uitvinding talrijke wijzigingen mogelijk.
O Λ Λ n L 0*

Claims (7)

1. Stabiel, prostaglandine bevattend farmaceutisch preparaat in de vorm van praktisch droge deeltjes, bestemd voor intravaginale en/of intracervicale toepassing, met het kenmerk, dat het prostaglandine bevat, dat geabsorbeerd en/of geadsorbeerd is in een verknoopt, hydroxylgroepen 5 bevattend polymeer, dat onoplosbaar in water is, in staat is in waterhoudende vloeistoffen op te zwellen tot een gel.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polymeer een verknoopt polymeer koolhydraat of een verknoopt gepolymeriseerd koolhydraat is.
3. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het kool hydraat zetmeel, dextran, inulien, cellulose, dextrien, saccharose, maltose, sorbitol of een derivaat daarvan is.
4. Preparaat volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de verknoping van het polymeer teweeg is gebracht met behulp van een bifunctionele 15 stof, bijv. epichloorhydrien.
5. Preparaat volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de droge deeltjes een zodanig zwelvermogen bezitten, dat 1 gram van deze deeltjes bij volledige opzwelling in water een gel vormt met een volume van 1,5-100 ml, bij voorkeur 2-50 ml.
6. Preparaat volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat het pros taglandine van groep E of P derivaten daarvan bevat.
7. Preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het ten minste één van de verbindingen prostaglandine en prostaglandine F2a bevat. 80 0 0 4 26
NL8000426A 1979-01-29 1980-01-23 Stabiel, prostaglandine bevattend, farmaceutisch preparaat. NL190693C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7900737A SE431821B (sv) 1979-01-29 1979-01-29 Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat
SE7900737 1979-01-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8000426A true NL8000426A (nl) 1980-07-31
NL190693B NL190693B (nl) 1994-02-01
NL190693C NL190693C (nl) 1994-07-01

Family

ID=20337129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8000426A NL190693C (nl) 1979-01-29 1980-01-23 Stabiel, prostaglandine bevattend, farmaceutisch preparaat.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4352790A (nl)
JP (1) JPS55102512A (nl)
BE (1) BE881351A (nl)
DE (1) DE3001454A1 (nl)
DK (2) DK160739C (nl)
FR (1) FR2447191A1 (nl)
GB (1) GB2041220B (nl)
NL (1) NL190693C (nl)
NO (1) NO153520C (nl)
SE (2) SE431821B (nl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0323530B2 (nl) * 1979-03-21 1991-03-29 Nat Res Dev
US5079009A (en) * 1979-03-21 1992-01-07 National Research Development Corporation Controlled release compositions including polyethylene oxide with urethane cross-linking
IT1131833B (it) * 1980-06-20 1986-06-25 Crinos Industria Farmaco Eccipienti per sostanze spermicide
ZA831186B (en) * 1982-03-22 1983-11-30 Upjohn Ltd Gelled pge2/triacetin solutions
AU546872B2 (en) * 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
US4675182A (en) * 1983-02-12 1987-06-23 Bayer Aktiengesellschaft Complexes of prostaglandins
DE3307816A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandin-haltiges pharmazeutisches praeparat und seine herstellung
GB8403360D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
DE3428264A1 (de) * 1984-07-27 1986-03-06 Schering Ag Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen
IE59361B1 (en) * 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
JP2590358B2 (ja) * 1988-03-01 1997-03-12 正雄 五十嵐 子宮内膜症治療用の子宮内又は膣内投与製剤
JPH03220201A (ja) * 1988-11-18 1991-09-27 Eisai Co Ltd プロスタグランジン類と多糖類の結合体
CH678697A5 (nl) * 1989-04-03 1991-10-31 Warner Lambert Co
AU664719B2 (en) * 1991-11-08 1995-11-30 Green Cross Corporation, The Pharmaceutical preparation containing prostaglandin compound for rectal or vaginal administration
US6946442B2 (en) * 1994-11-30 2005-09-20 Asif Syed Ahmed Method of hastening cervical ripening
CA2222811C (en) * 1995-06-01 2008-09-30 G.D. Searle & Co. Stabilized solid dispersions of misoprostol
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
KR20010021625A (ko) 1997-07-09 2001-03-15 추후보정 개선된 남성발기 기능장애 치료방법 및 그 조성물
FR2766709B1 (fr) * 1997-07-31 2000-04-07 Dominique Cingotti Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme de microgranules a base de fibres alimentaires entierement solubles destines a differentes formes galeniques
US6031002A (en) * 1998-05-01 2000-02-29 Michael Ebert Method for enhancing female sexual response and a composition therefor
US5891915A (en) * 1998-05-01 1999-04-06 Wysor; Michael S. Method for enhancing female sexual response and an ointment therefor
US20070191320A1 (en) * 1998-12-10 2007-08-16 Nexmed Holdings, Inc. Methods of treatment for female sexual arousal disorder
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
GR1004266B (el) * 2001-04-30 2003-06-18 Ηλιας Κ. Παπαδοπουλος Φαρμακευτικο παρασκευασμα για την διαγνωση και θεραπεια της στυτικης δυσλειτουργιας
US20050181030A1 (en) * 2003-01-03 2005-08-18 Mo Y. J. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3948254A (en) * 1971-11-08 1976-04-06 Alza Corporation Novel drug delivery device
US3875300A (en) * 1972-12-18 1975-04-01 Ortho Pharma Corp Composition for sustained release of a medicament and method of using same
US3888975A (en) * 1972-12-27 1975-06-10 Alza Corp Erodible intrauterine device
US4036954A (en) * 1973-11-02 1977-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Stable prostaglandin E group-containing formulation
AR205997A1 (es) 1973-11-21 1976-06-23 American Cyanamid Co Resina de poliester normalmente solida biodegradable e hidrolizable
CH616694A5 (en) * 1974-06-27 1980-04-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of crosslinked, water-insoluble, hydrophilic copolymers
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5256148A (en) * 1975-10-16 1977-05-09 Agency Of Ind Science & Technol Process for preparing active substances having improved
GB1554783A (en) 1976-01-05 1979-10-31 Population Res Inc Pharmaceutical compositions for use in the permanent sterilization of female animals
US4145555A (en) * 1976-03-12 1979-03-20 Ono Pharmaceutical Company Δ3 -Prostaglandin analogs
GB1551620A (en) * 1976-12-13 1979-08-30 Ici Ltd Delivery means for biologically active agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE3001454A1 (de) 1980-08-07
DK316186D0 (da) 1986-07-03
DK160740B (da) 1991-04-15
US4352790A (en) 1982-10-05
DK160739C (da) 1991-09-30
SE442167B (sv) 1985-12-09
SE431821B (sv) 1984-03-05
NO800186L (no) 1980-07-30
FR2447191B1 (nl) 1983-07-22
SE7900737L (sv) 1980-07-30
GB2041220B (en) 1983-07-27
SE7910354L (sv) 1980-07-30
DK316186A (da) 1986-07-03
DE3001454C2 (nl) 1990-05-10
JPS55102512A (en) 1980-08-05
NL190693C (nl) 1994-07-01
NO153520C (no) 1986-04-09
JPH0140013B2 (nl) 1989-08-24
FR2447191A1 (fr) 1980-08-22
BE881351A (fr) 1980-05-16
DK160739B (da) 1991-04-15
NO153520B (no) 1985-12-30
DK160740C (da) 1991-09-30
GB2041220A (en) 1980-09-10
NL190693B (nl) 1994-02-01
DK33580A (da) 1980-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8000426A (nl) Stabiel, prostaglandine bevattend, farmaceutisch preparaat.
KR940011241B1 (ko) 고점성 하이드로겔 또는 현탁액 형성용 약학적 제제의 제조방법
US5856359A (en) Thyroxine/cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing the same
CA2047944C (en) Process for preparing pharmaceutical compositions having an increased active substance dissolution rate, and the compositions obtained
JP5369332B2 (ja) 安定性を有するドセタキセル含有医薬組成物、及びその製造方法
GB2180839A (en) Stable freeze-dried preparations of a platinum complex
BRPI0905080B1 (pt) Composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), processos para preparar uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), processo para preparar uma composição e produto
RU2729043C2 (ru) Водная композиция, содержащая дантролен
KR970007907B1 (ko) 항생제 용액 및 이의 동결건조 방법
DK167139B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil doseringsform af en pge2-forbindelse (prostaglandin e2)
AU2003240759B2 (en) Stabilized natural cannabinoid formulation
WO2004018444A1 (fr) Clathrates de phtalide butylique associe a de la cyclodextrine ou a ses derives, procede de preparation desdites compositions et leur utilisation
EP2219640A2 (en) Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same
Ulmsten et al. A new gel for intracervical application of prostaglandin E2
KR20210099553A (ko) 주사 가능한 서방형 항생 제제
JP2016528261A (ja) クロロゲン酸粉末注射剤及びその製造方法
EP0563697B1 (en) Cytarabine ocfosfate hard capsule
AU654421B2 (en) Unbuffered premixed ranitidine formulation
DK175526B1 (da) Farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til dets fremstilling
JP7535520B2 (ja) メチルセルロースを含む徐放性組成物
KR900000543B1 (ko) 수산화알루미늄겔 조성물
CA2585114A1 (en) Antiviral composition
WO2020131780A1 (en) A sustained release composition comprising a methylcellulose
JP2623280B2 (ja) 抗腫瘍剤
JPH02282330A (ja) ダナゾール組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20000123