NL1026030C2

NL1026030C2 - Cannabinoïdreceptorliganden en toepassingen daarvan.

Info

Publication number: NL1026030C2
Application number: NL1026030A
Authority: NL
Inventors: Marlys Hammond; David Andrew Griffith; Philip Albert Carpino
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2004-04-23
Publication date: 2005-07-05
Also published as: AR044539A1; NL1026030A1; JP3893141B2; BRPI0409634A; TW200503723A; MXPA05010164A; WO2004096801A1; UY28275A1; US20040214837A1; PA8601301A1; JP2006524226A; EP1622904A1; CA2520842A1; US7268133B2; US20070275964A1; PE20050421A1; CL2004000830A1

Description

ι

5 CANNABINOlDRECEPTORLIGANDEN EN TOEPASSINGEN DAARVAN

GEBIED VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op bicy-clische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen als cannabi-10 noïdreceptorliganden, in het bijzonder als CBl-receptor-antagonisten, en het gebruik daarvan voor de behandeling van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdreceptorligandén.

15 ACHTERGROND

Zwaarlijvigheid is een belangrijk volksgezondheidsprobleem vanwege het toenemend vóórkomen ervan en de ermee verband houdende gezondheidsrisico's.. Zwaarlijvigheid en overgewicht worden in het algemeen gedefinieerd aan de 20 hand van de lichaamsmassaindex (BMI), die gècorreleerd is aan de totale hoeveelheid lichaamsvet. BMI wordt berekend als het gewicht in kg gedeeld door het kwadraat van de lengte in meter (kg/m2). Overgewicht wordt gewoonlijk gedefinieerd als een BMI van 25-29.9 kg/m2, en zwaarlijvigheid 25 wordt gewoonlijk gedefinieerd als een BMI van 30 kg/m2. Zie bv. National Heart, Lung, en Blood Institute, Clinical Guidélines on the Identification, Evaluation, en Treatment of Overweight en Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: Ü.S. Department of Health èn Human Servi-30 ces, NIH publication no. 98-4083 (1998).

Het toenemend vóórkomen van zwaarlijvigheid is een bron van zorg vanwege de ernstige gezondheidsrisico's die verband houden met zwaarlijvigheid, waaronder coronaire hartziekte, hartaanvallen, hypértensie, diabetes mellitus 35 type 2, dyslipidemie, slaapapnéu, osteoarthritis, galblaasziekte, depressie, en bepaalde vormen van kanker (bv., endometriale, borst-, prostaat-, en colonkanker). De 1026030 2 negatieve gezondheidsgevolgen van zwaarlijvigheid maken het de op één na belangrijkste oorzaak van vermijdbaar· overlijden en hebben een aanzienlijk economisch en psychosociaal effect. op dè maatschappij. Zie, McGinnis M, Foege 5 WH., "Actual Causes of Death in the United States", JAMA, 270,2207-12 (1993).

Zwaarlijvigheid wordt momenteel erkend als een chronische ziekte die behandeling behoeft om de ermee verband houdende gezondheidsrisico's te verminderen. Hoewel ge-10 wichtsverlies een belangrijk behandelingsresultaat is, is één van de belangrijkste doelen van zwaarlijvigheidsbehan-deling het verbeteren van cardiovasculaire en metabolische parameters om zwaarlijvigheidgerelateerde morbiditeit en mortaliteit te verminderen. Er is aangetoond dat een ge-15 wichtsverminderihg van 5-10% metabolische parameters zoals bloedglucosegehalte, bloeddruk, en lipideconcentraties aanzienlijk kan verbeteren. Derhalve wordt aangenomen dat een doelbewuste verlaging van het lichaamsgewicht van 5-10% de morbiditeit ën mortaliteit kan verminderen.

20 Momenteel beschikbare receptgeneesmiddelen voor het behandelen van zwaarlijvigheid leiden in het algemeen tot gewichtsverlies door verzadigdheid te induceren of absorptie van vet uit het voedsel te verminderen. Verzadigdheid wordt bewerkstelligd door verhoging van synaptische ni-25 veaus van riorepinefrine, serotonine, of beide. Stimulatie van serotoninereceptorsubtypen 1B, 1D, en 2C en 1- en 2-adrenerge receptoren vermindert bijvoorbeeld de voedselin-namè door regulatie van verzadigdheid. Zie, Bray GA, "The New Era of Drug Treatment. Pharmacalogic Treatment of Obe-30 sity: Symposium OverView", Obes Res., 3(suppl. 4), 415s-7s (1995). Adrenerge middelen (bv., diethylpropion, benzphe-tamine, phendimetrazine, mazindol, en phentermine) werken door modulatie van centrale norepinefrine- en dopaminere-cêptoren door middel van de bevordering van cathecolamine-35 afgifte. Oudere adrenerge gewichtsverliesgenéesmiddelen (bv., amfetamine, methamfetarnine, en phenmetrazine), die sterk ingrijpen in dopamineroutès, worden niét langer aan- 1026010 ; 3' · bevolen vanwege het risico op misbruik ervan. Fenfluramine en dexfenfluramine, twee serotonerge middelen die zijn gebruikt om de eetlust te reguleren, zijn niet langer beschikbaar voor gebruik.

5 Meer recent zijn CBl-cannabinoidreceptorantagonis- ten/inverse agonisten gesuggereerd als potentiële eetlust-onderdrukkers. Zie bv., Arnone, M., et al., "Selective In-hibition of Sucrose en Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychop-10 harmaco.1, 132,104-106 (1997); Calombo, G., et al., "Appe-f tite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid An tagonist SR141716", Life Sci., 63, PL113-PL117 (1998)? Si-miand, J., et al., ,,SR141716, a CB1 Cannabinoid Receptor Antagonist, Selectively Reduces Sweet Food Intake in Mar-15 mose", Behav. Pharmacol., 9, 179-181 (1998); en Chaperon, F., et al., "Involvement of Central Cannabinoid (CB1) Receptors in the Establishment of. Place Conditioning in Rats", Psychopharmacology, 135, 324-332 (1998). Voor een overzicht van cannabinoId-CBl- en CB2-receptormodulatoren, 20 zie Përtwee, R.G., "Cannabinoid Receptor Ligands: Clinical and Neuropharmacolögical Considerations, Relevant to Futu-re Drug Discovery en Development," Exp. Opin. Invest. Drugs, 9(7), 1553-1571 (2000).

Hoewel het onderzoek voortgaat, bestaat er nog steeds 25 behoefte aan een effectievere en veilige therapeutische behandeling voor het.. verminderen of verhinderen van ge-wichtstoename. . .

Naast zwaarlijvigheid, betaat er ook een nog onvervulde behoefte aan behandeling van alcoholmisbruik. Alco-30 holisme treft ongeveer 10,9 miljoen mannen.en 4,4 miljoen vrouwen in de Verenigde Staten. Ongeveer 100.000 doden per , jaar zijn toegeschreven aan alcoholmisbruik of afhankelijkheid. Gezondheidsrisico's die verband houden met alco-. holisme zijn ónder meer aangetaste motorische controle en 35 besluitvorming, kanker, leverziekten, geboorteafwijkingen, hartziekten, geneesmiddel/geneesmiddel-wisselwerkingen, pancreatitis en interpersoonlijke problemen. Studies heb- 102603Ό 4 ' ben gesuggereerd dat endogene cannabinoidconcentraties een cruciale rol spelen bij de controle van ethanolconsumptie.

. Er is aangetoond dat de endogene CBl-receptorantagonist SR-141716A de vrijwillige ethanolconsumptie bij ratten en 5 muizen blokkeert. Zie/ Arnone, M., et al., "Selective In-hibition of Sucrose en Ethanol Intake by SR141716, an Antagonist of Central Cannabinoid (CB1) Receptors", Psychop-harmacol, 132, 104-106 (1997). Voor een overzicht, zie

Hungund, B.L en B.S. Basavarajappa, "Are Anandamide and 10 Cannabinoid Receptors involved in Ethanol Tolerance? A Re-view of the Evidence", Alcohol & Alcoholism. 35(2) 126- 133, 2000. .

Huidige behandelingen voor alcoholmisbruik of afhankelijkheid hebben in het algemeen te kampen met non-15 compliantië of potentiële hepatotoxiciteit; derhalve bestaat er een .grote onvervulde behoefte aan effectievere behandeling van: alcoholmisbruik/afhankelijkheid.

SAMENVATTING

20 De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met de Formule (!) die werken als cannabinoïdreceptorliganden (in het bijzonder CBl-receptorantagonisten) 25 R4 · . ' o I ,N-R° 30 Rl (I) waarbij . A staat voor N of C(R2), waarbij R2. staat voor water-35 stof, (Ci-Ci) alkyl, halogesubstitueerd (C\-Ct) alkyl, of (C*-C4) alkoxy; ί 026030 ·.· · ' 5 R° staat voor een eventueel gesubstitueerd hetéroaryl of een gesubstitueerd aryl (bij voorkeur is R° een gesub-. stitueerd fenyl, meer bij voorkeur een fenyl gesubstitu eerd .met één tot drie substituenten welke onafhankelijk 5 van elkaar zijn gekozen uit de groep bestaande uit halo (bij voorkeur chloor of fluor), (C1-C4)alkoxy, (Ci-rCI) alkyl, halogesubstitueerd (C1-C4) alkyl (bij voorkeur fluorgesub-stitueerd alkyl), en cyano, meest bij voorkeur is R° 2-chloorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 2-fluor-4-. 10 chloorfenyl, 2-chloor-4-fluorfenyl, of 2,4-difluorfenyl); R1 staat voor een eventueel gesubstitueerd heteroaryl of een gesubstitueerd aryl (bij voorkeur is R1 een gesubstitueerd fenyl, meer bij voorkeur een fenyl gesubstitu eerd met één tot drie substituenten welke onafhankelijk 15 van elkaar zijn gekozen uit de groep bestaande uit halo (bij voorkeur, chloor of fluoro), (C1-C4) alkoxy, (Ci-C«)- alkyl, halogesubstitueerd (C1-C4)alkyl (bij voorkeur fluor-substituted alkyl), en cyano, meest bij voorkeur is R1 4-chloorfenyl of 4-fluorfenyl); 20 R3 staat voor waterstof, (C1-C4)alkyl, halogesubstitu eerd (C1-C4) alkyl, of (C1-C4) alkoxy; R4 staat voor (i) een groep met de Formule. (IA) of Formule (1B) '25 R4r>r ^<R*· i^r®·

IA IB

35 waarbij R4a staat voor waterstof of (Ci-£3)alkyl; R4b en R4*’ onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-,. of een chemische 1026030 6 groep gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-C6) alkyl, (Cχ-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(0)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C (0) -, ( (Cx-C4) alkyl) 2N-C (0)(Cx-C6) alkyl- amino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-Ce) cycloalkylamino-, 5 acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Cx-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 10 of hetzij R4b of R4b’ tezamen met R4e, R4e', R4£, of R4f’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; X staat voor een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c‘)-, waarbij R4c en R4c’ onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische 15 groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, (Ci-CeJalkoxy, acylöxy, acyl, (Cx~C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, ((Cx-Ci) alkyl)2N-C(0)-, (Cx-C6) alkylamino-, di (CX-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Cx-C4) alkylamino-, hetéroaryl {CX-C4) alkylamino-, aryl, 20 heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of hetzij R4c of R4d' tezamen met R4®, R4*', R4f, of R4f' 25 een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; Y staat voor zuurstof, zwavel, -C(0)-, of -C (R4d) (R4d')-, waarbij R4d en R4d’ onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ca-30 Ce) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (CX-C3) alkyl-0-C(O)-, (CX-C4) alkyl-NH-C (O)-, {(CI-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Cx-

Ce) alkylamino-, di (CX-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(CX-C4)alkylamino-, heteroaryl(Cx- . C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige ge-35 deeltelijk.of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclic 1026030 7.

ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4d en R4d'. gezamenlijk een 3- tot 6-ledige gedeel-télijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 3- tot 6-5 ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring, waarbij de carbocyclische ring, heterocyclische ring, lactonring en lactamring eventueel zijn gesubstitueerd mét één of meer substituenten en de lacton-10 ring en lactamring eventueel nog een heteroatoom bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of Y staat voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci-15 C3)alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-Cö) alkyl-O-C(O)-, aryl, en heteroaryl, welke eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; Z staat voor een binding, -CH2CH2-, of -C(R4®) (R4®)-, waarbij R4e en R4®' onafhankelijk van elkaar staan voor wa- . 20 terstof, .cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acylöxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Ci-C4) alkyl-NH-C (O) -, ((C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-C6) alkyl- amino-, di (C1-C4.) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, 25 acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is. met één of meer substi-30 tuentén, of hetzij R4* of R4*‘ tezamen met R4b, R4b’, R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; en R4f en R4£ onafhankelijk van elkaar staan voor water-35 stof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci— . . C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (CX-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-C4)al- 1026030 8 kyl-NH-C(0)-, ( (C1-C4) alkyl) 2N-C (0):-, (Ci-Ce) alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, èen 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel 5 verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclic ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of hetzij R4i of R4f’ gezamenlijk met R4b, R4b', R<c, of R4e' een binding, een mèthyleenbrug of een ethyleenbrug 10 vormt; . (ii) een groep met.Formule (IC) 15 —O—f-R6

V

IC

waarbij R5 en R6 onafhankelijk van elkaar staan voor 20 waterstof, aryl, of (C1-C4) alkyl, en R7 is een eventueel gesubstitueerd (C1-C4)alkyl-, of een eventueel gesubstitueerde 4- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring met 1 tot 2 heteroatomen welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel of 25 stikstof, of R5 en R6 of R5 en R7 gezamenlijk een 5- tot 6-ledig lacton vomen, of een 4- tot 6-ledig lactam, of 4- tot 6-ledig gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen welke onafhankelijk van elkaar zijn ge-30 kozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, waarbij dit lacton, lactam of deze heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten; (iii) een aminogroep met daaraan ten minste één chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-35 -Cs)'alkyl, aryl, aryl (C1-C4) alkyl, een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, hy-droxy (Ci-Ce) alkyl, (C1-C3) alkoxy (Cj-Ce) alkyl, heteroaryl (Cj- 1026030 9 C3) alkyl; en een geheel of gedeeltelijk verzadigde hetero-ring, welke chemische groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; of (iv) een (Ci-C6)alkylgroep met daaraan ten minste één .

5 chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit hy-droxy, (Ci-Cö)alkoxy, amino, (Ci-Cö) alkylamino,· di((Ci-Ce) alkyl) amino, '. (C1-C3)alkylsülfonyl, (C1-C3) alkyl sul famyl, di.( (C1-C3) alkyl) sulfamyl/ acyloxy, een geheel of gedeeltelijk verzadigde heteroring, en een geheél of gedeeltelijk 10 verzadigde carbocyclische ring, welke chemische groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een voorloper van de verbinding of het zout, of een solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of de voorloper.

15 In een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uit vinding wordt een verbinding verschaft met de Formule (II) ' 20 R4 ? R°“ R3n M (R)» R1a .';·'·· (II) 30 waarbij A staat voor N of C(R2), waarbij R2 staat voor waterstof, (C1-C4)alkyl, halogesubstitueerd (C1-C4)alkyl, of (Ci~ C4) alkoxy; R0a, R0b, Rla, en Rlb onafhankelijk van elkaar staan 35. : voor halo, (C1-C4)alkoxy, (C1-C4)alkyl, halogesubstitueerd (C1-C4)alkyl, of cyano; n en m onafhankelijk van elkaar staan voor 0, 1 of 2; 1026030 10 R3 staat voor waterstof, (Ci-C4)alkyl, halogesubstitu-eerd (Ci-C4)alkyl, of (C1-C4) alkoxy; R4 staat voor (i) een groep met de Formule (IA) of Formule (1B) 5 · 10 I IR48 rVvr* RV^R4b

,1^4 r-R* Rtf^T

15 IA IB

waarbij R4a staat voor waterstof of (Ci-C3)alkyl; R4b en R4b' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, . cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C«) alkyl, (Cj.-20 C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (Cj- C4) alkyl-NH-C(O) ((C1-C4) alkyl)2N-C(O)-, (Ci-C6)alkyl- amino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-Ce) cycloalkylamino-/ acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkyl-amino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk 25 of geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of hetzij R4b of R4b' tezamen met R4e, R4®', R4f, of R4£' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; 30 X staat voor een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c'j-, waarbij R4c en R4c’ onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Cg) alkyl, (Cj-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (Ca-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-35 C4) alkyl-NH-C (O).-, ((C1-C4)alkyl)2N-C (0) -, (Ci-C6) alkyl amino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino- 1026030 11 , aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot β-ledige gedeeltelijk óf. geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 5 . of hetzij R4c of R4c' tezamen met R4®, R4®', R4f, of R4f' .

een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; Y staat voor zuurstof, zwavel, -C(O)-, of C(R4d) (R4d')-, waarbij R4d en R4d' onafhankelijk van elkaar, staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of 10 een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-Cj) alkyl-O-C (O)- (Ci’-Ci) alkyl-NH-C (O)·-, ((Cl-C<) alkyl) 2N-C (O)-, (Ci- Οβ) alkylamino-, di (Cx-C^) alkylamino-, {C3—C6) cycloalkyl-amino-, acylamino-, aryl (Cx-C4) alkylamino-, heteroaryl(Ci-15 C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelij k of geheel verzadigde carbocyclic ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 20 of R4d en R4d’ gezamenlijk een 3- tot 6-ledige gedeel telijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring, waarbij de carbocyclische ring, hetero-25 cyclische ring, lactonring en lactamring eventueel zijn gesubstitueerd mét één of meer substituenten en de lactonring en lactamring eventueel nog een heteroatoom bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of Y staat voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof 30 of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit {Ci-C6j alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Cr* C3) alkylaminosulfonyl-, di (Ci-Caj alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-C6)alkyl-O-C(ö)-, aryl, en heteroaryl, welke eventueel is. gesubstitueerd met één of meer substituenten; 35 Z staat voor eén binding, -CH2CH2-, of -C (R4®) (R4®)-, waarbij·. R4® en R4®' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische 1 026030 12 groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, (Ci-. C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-·, (Ci-C4) alkyl-NH-C (0) -, ((C1-C4) alkyl)2N-C (0)-, · (Ci-C6)alkyl amino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, .5 acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkyl-ainino-/ aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substi-10 tuenten, of hetzij R4e of R4®' tezamen met R4b, R4b', R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt? en R4f en R4f onafhankelijk van elkaar staan voor water-15 stof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Cj-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Ci- C4) alkyl-NH-C (O)-, ((C1-C4)alkyl)2N-C(0) :-, (Ci-C6)alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3—Ce) cycloalkylamino-, 20 acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclic ring, wélke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 25 of hetzij R4f of R4f’ tezamen met R4b, R4b', R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; (ii) een groep met Formule (IC) • 30 Λ R5

R

]C

35 1026030 '· .-13 waarbij R5 en R6 onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, aryl, of (Cj-C*) alkyl, en R7 is een eventueel gesubstitueerd (C1-C4) alkyl-, of een eventueel gesubstitu-5 eerde 4- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring met 1 tot 2 heteroatomen welekê onaf-hankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, .

of R5 en R6 of R5 en R7 gezamenlijk een 5- tot 6-ledig 10 lacton vomen, of een 4- tot β-ledig lactam, of 4- tot 6-ledig gedeeltelijk, of geheel verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, waarbij dit lacton, lactam öf deze heteroring eventueel gesubstitueerd 15 zijn ,met één of meer substituenten; (iii) een aminogroep met daaraan ten minste één che-: mische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Cj-C5) alkyl, aryl, aryl(Ci-C4)alkyl, een 3- tot 8-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, hy- 20 droxy {Ci-C6) alkyl, (Cx-C3) alkoxy(Ci-C6)alkyl, heteroaryl (Ci-C3) alkyl; en een geheel of gedeeltelijk verzadigde heteroring, welke chemische groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; of (iv) een (Ci-Ce) alkylgroep met daaraan ten minste één 25 chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit hy- droxy, (Ci-Ce) alkoxy, amino, (Ci-Ce) alkylamino, di {(Ci-C6) alkyl) amino, (C1-C3) alkylsulfonyl, (C1-C3) alkylsulfamyl, di ((Ci-C3) alkyl) sulfamyl, acyloxy, een geheel of gedeeltelijk verzadigde heteroring, en een geheel of gedeeltelijk 30 verzadigde carbocyclische ring, welke chemische groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een voorloper van de verbinding of het zout, of een solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of de voorloper.

35 Een voorkeurverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding volgens Formule (I) of (il) waarbij R4 staat voor een groep met de Formule (IA). Bij voorkeur 1 02 6030; 14 staan R4b en R4b' onafhankelijk van elkaar voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Cj-C4)alkyl-NH-C(0)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-,· aryl, heteroaryl, 5 een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige he-teroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbo-cyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is, of vormt R4b of R4b' gezamenlijk met R4®, R4®', R4f, of R4£' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug; 10 staat X voor een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c’)-, waarbij R4c staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O) . (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, (C1-C4) alkyl) 2N- 15 C(0)-, (Ci-C6) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6)cy- cloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, hetéro-aryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 20 wleke groep eventueel gesubstitueerd is, of R4c gezamenlijk met R4®, R4®', R4f, of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en R4c' staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-0-C (0)-, (Ci-25 C4) alkyl-NH-C (0)-, . (Ci-C4) alkyl) 2N-C (0)-, aryl,heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbo-cyclische ring, waarbij deze groep eventueel gesubstitueerd is, of R4c' gezamenlijk met R4®, R4®', R4f, of R4f een 30 binding,, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; staat Y voor zuurstof, zwavel, -C(O)-, of -C (R4d) (R4d'), waarbij R4d staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cö) alkoxy, acyloxy, 35 acyl, (Ci-C3)alkyl-O-C(0)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ci-C4) alkyl) 2N-C (0) -, (Ci-C6) alkylamino-, ( (C1-C4) alkyl) 2aminó-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, .

1026030 15 hèteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is, en R4d' staat voor wa-5 terstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Cj-Cö) alkyl, acyl, (Cx-Ca) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0) -, (Cx-C4) alkyl) 2N-C (0)-, aryl, hete roaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadig-10 de carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is, of vormen R4d en R4d' gezamenlijk een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring 15 en de lactamring eventueel gesubstitueerd zijn, en de lactonring en de lactamring eventueel nog een heteroatoom bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of staat Y voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit 20 (Ci-Ce) alkyl, (Cx-Cö) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci- C3)alkylaminosulfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, • (Ci-Cö)alkyl-O-C(O)-, aryl, en heteroaryl, welke groep eventueel is gesubstitueerd; staat Z voor een binding, -CH2CH2-, of -C(R4®) (R4®’)-, 25 waarbij R4e staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C«) alkyl,·· (Ci-C«)alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4) alkyl) 2N- C(0)-, . (Ci-Cö)alkylamino-, ((Cx-C4)alkyl)2amino-, (C3-C6)cy-30 cloalkylamino-, acylamino-, aryl(C1-C4)alkylamino-, heteroaryl (C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is, of R4® gezamenlijk 35 met R4b, R4b’, R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en R4®' staat voor waterstof, H2NC(O)-, of een chemische groep gekozen uit de groep be- 1026030 16 staande uit (Ci-Ce)alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(O)-, (Ci-C4) alkyl-NH-C (O) -, (Ci-C4) alkyl) 2N-C (O)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige he-teroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbo-5 cyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is, of R4*’ gezamenlijk met R4b, R4b', R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; en staan R4f en R4£' onafhankelijk van elkaar voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep 10 bestaande uit (Ci-Οβ) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Ci-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C!-C4) alkyl) 2N-C (0)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk óf geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubsti-15 tueerd is, of vormt R4£ of R4f' gezamenlijk met R4b, R4b', R4c, of R4c’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een voorloper van de verbinding of het zout, of een solvaat of 20 hydraat van de verbinding, het zout of de voorloper.

Bij voorkeur staat R4b voor waterstof, een eventueel gesubstitueerd (C1-C3)alkyl, óf vormt gezamenlijk met R4®, R4e', R4£, of R4£’ een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug; staat R4b' voor waterstof, een eventueel ge-25 substitueerd (C1-C3) alkyl, of vormt gezamenlijk met R4®, R4e', R4f, of R4f' een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug; staat R4£ voor waterstof, een eventueel gesubstitueerd (C1-C3) alkyl, of vormt gezamenlijk met R4b, R4b', R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug, of een 30 ethyleenbrug; en staat R4£' voor waterstof, een eventueel gesubstitueerd (C1-C3)alkyl, of vormt gezamenlijk met R4b, R4b', R4c, of R4c’ een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug, en meer bij voorkeur staan R4b, R4b', R4f, en Rif’ alle voor waterstof.

35 Wanneer Y staat voor -NR4d"-, dan is R4d" bij voorkeur èen waterstof óf een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6).alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (Ci- 1 02 6030; 17 C3)alkylsulfonyl, (C1-C3) alkylaminosulfonyl, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl, acyl, (Ci-C6) alkyl-O-C(O)-, aryl, en heteroaryl, welke groep eventueel gesubstitueerd is (meer bij voorkeur is R4d". een waterstof of een chemische groep geko-5 zen uit de groep bestaande uit (C1-C3) alkylsulfonyl, (Cj-C3) alkylaminosμlfonyl/ di (C1-C3) alkylaminosulfonyl, acyl, (Ci-Ce)alkyl-O-C(O)-, en heteroaryl, welke groep eventueel gesubstitueerd is (bij voorkeur zijn de (Ci-C3)alkylsulfonyl, (Ci-C3) alkylaminosulfonyl, di(Ci-C3)al-10 kylaminosulfonyl, acyl, en (C1-C6) alkyl-O-C (O) - eventueel gesubstitueerd met 1-3 fluóratomen, en is de heteroaryl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 2 substituenten welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep bestaande uit chloor, fluor, (C1-C3) alkoxy, (Ci-C3) alkyl, en 15 fluorgesubstitueerd (C1-C3) alkyl); staat X voor -C (R4c) (R4c)-, waarbij R4c en R4c' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, H2NC(0)-, een eventueel gesubstitueerd (C1-C6) alkyl, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, of ((C1-C4) alkyl)2N-C (0)-, of hetzij R4c of R4c' gezamenlijk met 20 R4e, R4e', R4f, of R4f’ een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug vormt; en staat Z voor -C (R4e) (R4e), waarbij R4e en R4e' onafhankelijk van elkaar staan voor, waterstof, Η2Ν0(0)-, een eventueel gesubstitueerd (Ci-C6) alkyl, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-25 , of ((C1-C4) alkyl)2N-C (O)-, of hetzij R4e of R4®' gezamen lijk met R4b, R4b', R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug vormt. Wanneer Y staat voor -C (R4d) (R4Ö‘)-, dan staat R4d voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de 30 ..groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4)- alkyl) 2N-C (O)-, (C1-C6) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeel-35 telijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde ..carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is (bij voorkeur 1026030 18 staat R4d voor amino, (Ci-Cs) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (C3-C6) cycloalkylamino, acylamino, aryl {C1-C4) alkylamino-, of heteroaryl (C1-C4) alkylamino, meer bij voorkeur staat R4d voor amino, (Ci-C6) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (C3-5 Οβ)cycloalkylamino), en staat R4d' voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O) (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, . (Ci- C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of 10 geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is (bij voorkeur staat R4d' voor (Ci-C6) alkyl, H2NC (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, of ((Ci-C4) alkyl) 2N-C (O)-, of aryl, meer bij voorkeur staat R4d' 15 voor H2NC(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, of ((C1-C4) alkyl) 2N- C(O)-), of vormen Rw en R,d' gezamenlijk een gedeeltelijk of geheel verzadigde, 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5-tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactam-20 ring, waarbij de heterocyclische ring, lactonring en lac-tamring eventueel gesubstitueerd zijn en de lactonring en . lactamring eventueel nog een heteroatoom bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel; staat X voor een binding of -C(R4c) (R4c')-, waarbij R4c 25 en R4c' ..elk staan voor waterstof; en staat Z voor éen binding of -C(R4e) (R4e) —, waarbij R4® en R4®' elk staan voor waterstof.

Voorkeursverbindingen zijn onder meer: 3— (4— chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-7-(4-methylpiperazine-30 1-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(5-cyclopentyl-2,5ï- diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine; 5-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-35 d]pyrimidine-7-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.13heptaan-2-carbonzuur-tert-butylester; 1026030 19 5-[3-(4-chloorfenyl).-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-2,5- diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonzuur-tert-butylester; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(5-methanesulfonylr 5 2,5^-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine; 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-[5-(propaan-2-sulfonyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 10 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-[5-(2,2,2- trifluorethaansulfonyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 5-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d] pyrimidine-7-yl]-2,5-^diazabicyclo 12.2.1] heptaan-2-15 . sulfonzuur-dimethylamide; 4- [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidinë-7-yl]-piperazine-l-sulfonzuur-dimethylamide; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(4- ethaansulfonylpiperazine-l-yl)-2H-pyrazolo[4,3-20 d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(4-(2,2,2-trifluorethaan)sülfonylpiperazine-l-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(4- .

25 methaansulfonyipiperazine-l-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(4-(propaan-2-sulfonyl)piperazine-l-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; en 3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-7-(4-30 methyipiperazine-l-yl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm wordt een verbinding volgens Formule (I) of (II) verschaft waarbij Y . 35 staat voor -C(R4d) (R4d')-, R4b, R4b', R4f, en R4f alle voor waterstof; R4d voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, . H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit.de groep be-; 1026030 20 staande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (Cj.-C3) alkyl-O-C (O)(C1-C4) alkyl-NH-C (O) -, (C1-C4) alkyl) 2N- 0(0)-, (Οχ-Οβ) alkylamino-, ((C1-C4)alkyl)2a11u.no-, (C3- Cö) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, 5 heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; en R4d’ voor waterstof, H2NC(0)-, of een che-10 mische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci- C6) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-0-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4)alkyl)2N-C(O)-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en eèn gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische-ring, 15 welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten.

In deze uitvoeringsvorm staat X bij voorkeur voor -C (R4c) (R4c)-, waarbij R4c en R4fc' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of een eventueel gesubstitueerd (Ci-20 Ce) alkyl, of vormt hetzij R4c of R4e' gezamenlijk met R4e of R4e' een binding, een methyleenbrug, of een èthyleenbrug (bij voorkeur staan R4c en R4c' elk voor waterstof of vormt hetzij R4c of R4c' gezamenlijk met R4e of R4*' een binding); en staat Z bij voorkeur voor -C (R4e) (R4e')-, waarbij R4e en 25 R4e' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of een eventueel gesubstitueerd (C1-C6) alkyl, óf vormt hetzij R4® of R4e'gezamenlijk met R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug (bij voorkeur staan R4® en R4®‘ elk voor waterstof of vormt hetzij R4* of R4®’ gezamen-30 lijk met R4c of R4c' een binding) . Bij voorkeur staat R4d voor amino, (Ci-Ce)alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, azetidi-nyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, (C3-. C6) cycloalkylamino, acylamino, aryl (C1-C4) alkylamino-, of heteroaryl (C1-C4) alkylamino-; en staat R4d' voor (Ci-35 C6)alkyl, H2NC(0)-, (Cx-C4)alkyl-NH-C (O)-, ( (Ci-C4)elkyl)2N- C(O)-, of aryl. Meer bij voorkeur staat R4d voor amino, (Ci-Ce) alkylamino, di (C1-C4) alkylamino, (C3-C6) cycloalkyl- 1026030 21 amino, pipèridinyl, pyrrolidinyl, of morfolinyl; en staat R4d‘ voor H2NC(0)-, (Ci-C4)alkyl^NH“C{0)-, of ((Ci-C4) alkyl) 2'N-C (0) -.

In nog een andere voorkeursuitvoeringsvorm wordt een 5 verbinding volgens Formule (I) of (II) verschaft waarbij Y staat voor -C (R4d) (R4d'), R4b, R4b’, R4f, en R4£ alle voor waterstof; en vormen R4d en R4d' gezamenlijk een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige 10 lactamring, waarbij de heterocyclische ring, lactonring en lactamring ëventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten en de lactonring of lactamring eventueel nog een héteroatoom bevat gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel (bij voorkeur vormen R4d en R4d' gezamenlijk een 5-15 tot 6-ledige lactamring, welek eventueel gesubstitueerd is en eventueel nog een heteroatoom bevat gekozen uit stikstof of zuurstof). In deze uitvoeringsvorm staat X bij voorkeur voor een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c )-, waarbij R4c en R4c' onafhankelijk van elkaar staan voor water-20 stof of een eventueel gesubstitueerd (Ci-Ce) alkyl, of hetzij R4c of R4c' gezamenlijk met R4e of R4e' een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug vormt (meer bij voorkeur staat X voor een binding of -C(R4c) (R4®')-, waarbij R4® en R4®' elk staan voor waterstof); en staat Z bij voorkeur 25 voor een binding, -CH2CH2- of -C (R4®) (R4®) waarbij R4e en R4e’ onafhankelijk van elkaar staan voor. waterstof of een eventueel gesubstitueerd (C1-C6)alkyl, of hetzij R4e of R4®' gezamenlijk met R4c of R4®' een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug vormt (meer bij voorkeur staat Z voor 30 een binding of -C(R4e) (R4®')-, waarbij R4e en R4®’ elk staan voor waterstof).

Voorkeürsverbindingen zijn onder meer: 1-(3-(4-.

chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi-dine-7-yl]-3-ethylaminoazetidine-3-carbonzuuramide; 35 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d] pyrimidine-7-yl]-3-methylaminoazetidine-3-carbonzuur-amide; 1026030 22 l-[3-(4-chlóorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H- pyrazolo[4,3d]pyrimidine-7-yl]“3-(2-propylamino)azetidine- 3- carbonzuuramide; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-.5 d]pyrimidine-7-yl]-4-isopropylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbónzuuramide; 10 l'-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-[1,4']bipiperidinyl-4'-carbonzuuramide; 8-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-3-pyrrolidine-l-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octaan-3-carbonzuuramide; 15 l-{3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-[l,3,]bipyrrolidinyl-3'-carbónzuuramide; l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidine-7-yl]-3-morfoline-4-yl-pyrrolidine-3-20 carbonzuuramide; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chlöorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-3-isopropylaminopyrrolidine-3-carbonzuuramide; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H-25 pyrazolo[3,4-c]pyridine-7-yl]-4-isopropylaminopiperidine- 4- carbonzuuramide; l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-7-yl]-4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide; en 30 1'-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenylj-2H- pyrazolo[3,4-c]pyridine-7-yl]-[1,4']bipiperidinyl-4'-carbonzuuramide; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

35 Verdere voorkeurverbindingen zijn onder meer: 1— [3— (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo(4,3-d] pyrimidine-7-yl]-4-isopropylaminopiperidine-4- 1026030 23 carbonzuuramide; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-ethylaminopiperidine- 4-carbonzuuramide; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3d]pyrimidine-7-yl]-3-5 isöpropylaminopyrrolidine-3-carbonzuuramide; en 1 * — [3~(4— chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-[1,4']bipiperidinyl-41-carbonzuuramide; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

10 Een andere reeks voorkeursverbindingen zijn onder meer: 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-fenylpiperidine-4-ol; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-ethylpiperidine-4-ol; 15 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-4-isopropylpiperidine-4-ol; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-sec-butylpiperidine-4-ol; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-20 d]pyrimidine-7-yl]-4-methylpiperidin-4-ol; 8-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolot4/3-d]pyrimidine-7-yl]-3-ethyl-8-azabicyclo[3.2.l]octaan-3-ol; 8-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-3-sec-butyl-8-azabicyclo[3.2.1]octaan- 25. 3-ol; 8-(3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazoló[4f3-d] pyrimidine-7-yl]-r3-isopropyl-8-azabicyclo [3.2.1 ] octaan- 3-ol; 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4f3-30 d]pyrimidine-7-yl]-3-isobutyl-pyrrolidine-3-ol; 1—[3—(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-3-isopropyl-pyrrolidine-3-ol; (8-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4f3-d]pyrimidine-7-yl]-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-ethyl-35 amine; 1026030 24 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chlóorfenyl)-7-(3-pyrrolidine-l-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 7-(3-broom-8-azabicyclo[3.2.l]oct-8?-yl)-3-(4-chloorfenyl) -5 2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 7-(3-broom-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-3-(4-chloorfenyl)- 2- (2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(4-methylpiperidine- 1-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 10 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(3- hydroxypiperidine-l-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 1- [3- (4-chloorfenyl) -2- (2-chloorfenyl).-2H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-(3-methoxyfenyl)-piperidine-4-carbonitril; 15 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-4-fenylpiperidine-4-carbonitril; l-{l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-fenylpiperidine-4-yl]-propaan-l-on; 1' *·[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-20 d]pyrimidine-7-yl]-2',3,,5,,6,-tetrahydro-l,H-[3,4']bipyridinyl-4ï-carbónitril; l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyfimidine-7-yl]-2,3,5,6-tetrahydro-lH-[4,4']bipyridinyl-4-carbonitril; 25 l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-2,3,5,6-tetrahydro-lH-[2,4·]bipyridinyl-4-carbonitril; {l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-4-fenylpiperidine-4-yl}-morfoline-4-yl-30 methanon; ·.· benzyl-{8-[3-(4-chlóorfenyl)-2-(2-chloorfènyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-amine; . \ {1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-35 d]pyrimidine-7-yl]-pyrrolidine-3-yl}-methylcarbamzuur-tert-butylester; 1026030 25 {1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-pyrrolidine-3-yl}-carbamzuür-tert-butylester; N-{1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-5 d]pyrimidiné-7-yl]-pyrrolidine-3-yl}-N-methylaceetamide; en (l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-pyrrolidine-3-yl}-dimethylamine; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of 10 hydraat van de verbinding of het zout.

Nog een andere reeks voorkeurverbindingen zijn onder meer: 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-5-methyl-2,5,7-triaza-spiro[3.4]octaan-8-on; 15 8-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-l-isopropyl-l,3,8-triaza-spiro[4.5]decaan-4-on; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 20 3-[3-(4-chloórfenylj-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-l-spiro[(5-methoxy)tetrahydronaftaleen-l , 4 ' -piperidine]; 3-[3-(4-chlóorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-l-spiro[(6-25 methöxy.) tetrahydronaphthalene-1,4' -piperidine]; en 3-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenylj-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-l-spiro[indaan-l,4'-piperidine]; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

30 Een andere vóórkeursverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding volgens Formule (I) of (II) waarbij R4 staat voor een groep met de Formule (IB) waarbij R4a is zoals hierboven gedefinieerd, R4b staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-,. öf een chemiische 35 groep gekozèn uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Ci-C6) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Ci-, C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C (0)-, (Ci-C6) alkylamino- .

1 o? Rn.io · ·' _ 26 ., ( (C1-C4) alkyl) 2amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino- '·, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3-tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel 5 verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, R4b' staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Cö) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Cr-Ci) alkyl-NH-C (0)-, (Ci- 10 C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 15 of. R4b of R4b' gezamenlijk met R4*, R4e', R4£, of R4£ een binding, een methyleenbrug, of een ethhyleenbrug vormt; X staat voor een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c')-, waarbij R4c staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep be-20 staande uit (Ci-Cö)alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O) -, (C1-C4) alkyl)2N- C(0)-, (Ci-Ce) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) zamino-, (C3-Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl(C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeel-25 telijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4c gezamenlijk met R4e, R4®', R4£, of R4£ een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug 30 vormt, en R4c' staat voor waterstof, I^NC (0)-, . of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C6)alkyl, acyl, (Ci-C3) alkyl-0-C (0)-, (C1-C4).alkyl-NH-C (0)-, (Ci~.

C4)alkyl)zN-C(0)-; aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en a- .3.5 gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4c’ gezamenlijk rnetR4*, R4®', R4£, of ··.·'· ! 1026030 27 ' R4f een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug vormt (bij voorkeur staat X voor een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c')-, waarbij R4c en R4c’ onafhankelijk van elkaar, staan voor waterstof of (C1-C6)alkyl); 5 Y staat voor zuurstof, zwavel, -C(0)-, of C (R4d) (R4d’)-, waarbij R4d staat voor waterstof, cyano, hy-droxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (Ci- 10 C4) alkyl) 2N-C (0)-, {C1-C6)alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) 2amino- , (C3-C6)cycloalkylamino-, acylamino-, aryl(Ci- C4)alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadig-15 de carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituènten, en R4d’ staat voor waterstof, H2NCCO)-, of een chemische groep gekozen Uit de groep bestaande uit (C1-C6)alkyl, acyl, (C1-C3)alkyl-O-C (0)-, (Cr-Ci)alkyl-NH-C(0)-, (C1-C4)alkyl)2N-C(0)aryl, 20 heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of vormen R4d en R4d' gezamenlijk een gedeeltelijk of geheel verzadig-25 de, 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring, waarbij de heterocyclische ring, lactonring en lactamring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituen-tën en de lactonring en lactamring eventueel nog een hete-30 roatoom bevatten gekozen Uit zuurstof, stikstof of zwavel, of Y staat voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci-35 C3) alkylaminosülfonyl-, di (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-C6)alkyl-O-C(O)-, aryl, en heteroaryl, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten 1026030 28 (bij voorkeur staat Y voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Cj-C6) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (Ci-C3)alkylsulfonyl-, (C1-C3) alkylaminosulfonyl-, di(Ci~ 5 C3)alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci—C6 jalkyl-O-C(O)-, aryl, en heteroaryl, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met. één of meer substituenten); Z staat voor een binding, -CH2CH2-, of -C (R4®) (R4®')-, waarbij R4e'is waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, 10 of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C(O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C (O)-, (Ci- C6) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl) zamino-, (C3-C6) cycloalkyl-amino-, acylamino-, aryl(Ci-C4)alkylamino-, heteroaryl(Ci-15 C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of ge heel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, èn een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4e gezamenlijk met R4b, R4b’, R4c, of R4c' een . 20 binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug vormt, en R4e’ staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C6)alkyl, acyl, (Ci~ C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (C1-C4) alkyl) 2N- C(O)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verza-25 digde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of vormt R4e' gezamenlijk met R4b, R4b', R4c, of R4c' een binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug (bij voorkeur 30 staat Z voor een binding, -CH2CH2- of -C (R4c) (R4c)-, waarbij R4c en R4c' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof of (Ci-Cèj alkyl); R4f staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(O)-, of een chemische groep gekozen uit de groep be-35 staande uit (Ci-Cö) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, (Ca-C4) alkyl) 2N- . C (O) -, (Ci-Cö) alkylamino-, ((C1-C4) alkyl)2amino-, (C3-- 1026030 29

Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-,aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of gehéél verzadigde. 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 5 waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; en R4f' staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (C1-C4)- 10 alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 15 of R4f of R4£ gezamenlijk met R4b, R4b', R4c, of R4c' een . binding, een methyleenbrug, of een ethyleenbrug vormt; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een voorloper van de verbinding of het zout of een solvaat of hydraat van de verbinding, het zout of de voorloper.

20 Voorkeursverbindingen zijn onder meer: 7-(l- benzhydrylazetidine-3-yloxy)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl) -2H-pyrazolo[4', 3-d]pyrimidine; en 7— (1— behzylpyrrolidine-3-yloxy)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; een farmaceu- 25. tisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

Nog een andere voorkeursverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding volgens Formule (I) of (II) waarbij R4 staat voor een groep of Formule (IC), waarbij R5 30 en R6 onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, aryl, of (C1-C4)alkyl, en R7 staat voor een eventueel gesubstitueerde (C1-C4)alkyl-, of voor een eventueel gesubstitueerde 4- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring met 1 tot 2 heteroatomen die onafhankelijk 35 van elkaar zijn gekozèn uit zuurstof, stikstof of zwavel, of vormen R5 en R6 of R5 en R7 gezamenlijk een 5-, tot 6-ledig lacton,. een 4- tot 6-ledig lactam, of 4- tot 6- 1026030 \ 30 ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring met 1 tot 2 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, waarbij dit lacton, lactam of deze heterocyclische ring eventueel zijn 5 gesubstitueerd met één of meer substituenteh; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hy-draat van deze verbinding of dit zout.

Voorkeursverbindingen zijn onder meer: 2- (2- chloorfenyl)-7-isopropoxy-3-(4-trifluormethylfenyl)-2H-10 pyrazolot4,3-d]pyrimidine; 2-(2-chioor-4-methylfenyl)-5-methyl-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-(4-trifluormethylfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 2-(2-chloorfenyl)-3-(4-mefhoxyfenyl)-5-methyl-7-(2,2,2-15 trifluorethoxy)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 2-(2-broomfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropoxy)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 2-(2-broomfehyl)-3-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 20 2-[3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropoxy)-5- . methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine-2-yl]-benzonitril; 2- (2-broomfenyl)-7,-(2,2-difluorpropoxy)-3-(4- . methóxyfenyl)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3- (4-broomfenylj-2-(2-chlóorfenyl)-7-(2,2-difluorpropoxy)-25 5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 2- (2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropoxy)-3-(4-methoxyfeny1)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3- (4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-isopropoxy-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 30 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2- trifluorethoxy)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-methoxy-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-ethoxy-2H-35 pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-propoxy-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 1026030 31 7- butoxy-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3—d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-5-ethyl-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 5 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-5-isopropyl-7-(2,2,2- trifluorethoxy)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-ethoxy-5-trifluormethyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; .

3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2,2-10 trifluorethoxy)-5-trifluormethyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; en 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorbutoxy)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een 15 solvaat of hydraat van deze verbinding of dit zout.

Nog een andere voorkeursverbinding van de onderhavige uitvinding is een verbinding volgens Formule (I) of (II) waarbij R4 staat voor. een aminogroep met gebonden daaraan ten minste één chemische groep gekozen uit de groep be-20 staande uit (Ci-C8) alkyl, aryl, aryl (Ci-C4) alkyl, een 3- tot 8- ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, hydroxy (Ci-C6)alkyl, (C1-C3)alkoxy(C1-C6)alkyl, hetero-aryl (C1-C3) alkyl, en een geheel of gedeltelijk verzadigde heterocyclische ring, waarbij de chemische groep eventueel 25 is gesubstitueerd met één of meer substituenteni

Voorkeursverbindingen zijn onder meer: N-4-[3-(4- chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-N,N-diethylpentaan-l,4-diamine; (3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-30 d]pyrimidine-7-yl]-(l-methyl-2-morfoline-4-yl-ethyl)-amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-pyridine-2-yl-amine; (3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfertyl)-2H-pyrazolo[4/3-35 d]pyrimidine-7-yl]-(5-methylpyridine-2ryl)-amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidirie-7-yl] - (5-methoxypyridine-2-yl)-amine; 1026030 : 32 [3-(4-chloorfëhyl)-2-(2-chloorfenyl)-2Ih-pyrazolo(4,3- d]pyrimidine-7-yl]-(3,4/5/6-tetrahydro-2H- [1,2']bipyridinyl-5'-yl)-amine; (6-azetidine-l-yl-pyridine-3-yl)-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-5 chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d)pyrimidine-7-yl]-amine; [3-(4-chlóorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d] pyr iinidine-7 -yl ]'-pyridine-2-ylmethylamine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4/3-d] pyrimidine-7-yl]-(5-methyl-pyridine-2-ylmethyl)-amine; 10 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-pyridine-3-ylmethylamine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-diethylamine; bicyclo[2.2.l]hept-2-yl-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-15 dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-cyclohexylamine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner-7-yl]-diethylamine; 20 bicyclo[2 i2.1]hept-2-yl-(3-r (4-chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidine-7-yl]-amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-?(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-(4-methyl-cyclohexyl)amine; adamantaan-2-yl-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-25 pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-djpyrimidine-7-yl]-(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1)hept-2-yl)-amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-30 d]pyrimidine-7-yl]-(3-methylcyclohexyl)amine; 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]cyclopentaancarbonzuur-ethylester; 2-(3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]cyclopentanol; .35 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-ylamirio]cyclohexanol; 1026030 33 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-(2,6-dimethylcyclohexyl)amine; [3-(4-chloórfenyl)-2T(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]cycloheptylamine; 5. [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]cyclobutylamine; 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]-2-methylpropaan-l,3-diol; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-10 d]pyrimidine-7-yl]-(1-methyl-l-fenylethyl)amine; {l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]cyclopentylJmethanol; 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]-2-methylpropaan-l-ol; 15 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-(1,1-dimethylpropyl)amine; 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]-3-fenylpropaan-l-ol; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo(4,3-20 d] pyrimidine-7-yl].-indaan-2-ylamine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-(1,2, 3,4-tetrahydronaftaleen-l-yl)amine; 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-25 d]p.yrimidine-.7-ylamino]-l-pyrrolidine-l-ylpropaan-l-on; . 4-{2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]propyl}fenol; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl].-(1-cyclohexylethyl) amine; 30 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-(1-p-tolylethyl)amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-.d]pyrimidine-7-yl)-(2-fenylcyclopropyl)amine; 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-r2H-pyrazolof4,3-35 d]pyrimidine-7-ylamino.]indaan-l-ol; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-(2-morfoline-4-yl-ethyl)amine; .1 02 6030 34 (lH-Benzoimidazool-2-ylmethyl)-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-amine; 1- [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]propaan-2-ol; 5 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-(2,2,2-trifluorethyl) amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-cyclopropylmethylamine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-10 d]pyrimidine-7-yl]-(1-cyclohexylethyl)amine; en 3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-7-pyrrolidine-l-yl-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een solvaat of hydraat van de verbinding of van het zout.

15 Meer de voorkeur genietende verbindingen zijn onder meer: [3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl}-2H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-diethylamine; bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2/4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-amine; 20 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-yl]-diethylamine; bicyclo[2.2.1]hept-2-yl-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-amine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-25 d]pyrimidine-7-yl]-cyclohexylamine; adamantaan-2-yl-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-amine; 2- [3-(4-chloorfényl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]cyclohexanol; 30 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yljcyclobutylamine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-(1-methyl-l-fenylethyl)amine; (l-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-35 d]pyrimidine-7-ylamino]cyclopentyl}methanol; 2-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]-3-fenylpropaan-l-ol; 1026030 ' 35 [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-yl]-indaan-2-ylamine; [3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-i7-yl] - (1-cyclohexylethyl) amine; en 5 2-[3-(4-chlóorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ylamino]indaan-l-ol; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een sol vaat of hydraat van de verbinding of van het zout.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding omvat 10 de volgende tüssenproducten die kunnen worden gebruikt bij de bereiding van de verbindingen met de Formule (I) en UI) 15 RS\_/e *V-N i r!-0-l ! 20 W ,J[\

M R N

R N le

R° R

(1C) : ; («>' 3 Rsv 25 q rV-n /L,

h2n V-OR /VoH

tK R1>^N'N

R V, R- v >

R° R° R

30 (2e) (2f) ^ 1 02 60 3 0 36 waarbij R°, R1, R2, R3 zijn zoals hierboven gedefinieerd; R staat voor een alkylgroep (bij voorkeur een (C1-C4) alkyl, méér bij voorkeur èen ethyl); Pg staat voor een aminobe-5 schermende groep; en L staat voor een vertrekkende groep.

Sommige van de hier beschreven vérbindingen bevatten ten minste één chiraal centrum; bijgevolg zal de vakman begrijpen dat alle stereoisomeren (bv. enantiomeren en di-asteroisomeren) van de hier beschreven en bediscussieerde 10 verbindingen binnen de strekking vallen van de onderhavige uitvinding. Daarnaast vallen ook tautomere vormen van de verbindingen binnen de strekking van de onderhavige uitvinding. De vakman zal onderkennen dat chemische groepen zoals een alfa-aminoether of een alfa-chlooramine mogelijk 15 te onstabiel zijn om te isoleren; derhalve maken dergelijke groepen geen deel uit van de onderhavige uitvinding.

Er is aangetoond dat verbindingen van de onderhavige uitvinding bruikbare cannabinoïdreceptorliganden zijn (in het bijzonder CBl-receptorantagonisten). Dienovereenkom-20 stig is een ander aspect van de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat dat (1) een verbinding van de onderhavige uitvinding en (2) een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat. Bij voorkeur bevat het preparaat een therapeutisch effectieve hoeveel-25 heid van een verbinding van de onderhavige uitvinding. Het preparaat kan ook ten minste één aanvullend (hier beschreven) farmaceutisch middel bevatten. Voorkeursmiddelen zijn onder meer partiële nicotinereceptoragonisten, opioldanta-gonisten (bv., naltrexone en nalmefene), dopaminerge mid-30 delen (bv., apomorphine), middelen tegen aandachtstekort-stoornis (ADD inclusief aandachtstekortstoornis mét hyperactiviteit (ADHD)) (bv., Ritalin®*, Strattera**, Concerta®* en Adderall®*), en anti-zwaarlijvigheidsmiddelen (hieronder beschreven).

35 In nog een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding, een werkwijze voor het behandelen van een ziekte, aandoening of stoornis gemoduleerd door een canna- 1026030 37 . binoïdreceptor- (bij voorkeur een CBl-receptor) antagonisten in dieren, dat de stap omvat van toediening, aan een dier dat een dergelijke bestanddeel nodig heeft, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding van : 5 de onderhavige uitvinding (of een farmaceutisch preparaat daarvan).

Ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdreceptorliganden zijn onder meer eetstoornissen (bijvoorbeeld vreetzuchtaanvallen, 10 anorexie en boulimie), gewichtsverlies of -controle, (bv. reductie in calorie- of voedselinname, en/of eetlustonder-drukking), zwaarlijvigheid, depressie, atypische depressie, bipolaire stoornissen, psychoses, schizofenïe, ge-dragsverslavingen, onderdrukking van beloningsgerelateerd 15 . gedrag (bijvoorbeeld geconditioneerde plaatsvermijding, zoals onderdrukking van cocaïne- of morfinegeïnduceerde plaatsvoorkeur), stofmisbruik, verslavingsstoornissen, impulsiviteit, alcoholisme (bv. alcoholmisbruik, -verslaving en/of -afhankelijkheid inclusief behandeling voor onthou-20 ding, verlangenvermindering en preventie van terugval tot alcoholconsumptie), tabaksmisbruik (bv. rookverslaving, beëindiging en/of afhankelijkheid inclusief behandeling voor verlangenvermindering en preventie van terugval tot tabaksroken), dementie (inclusief geheugenverlies, ziekte 25 van Alzheimer, ouderdomsdementie, vasculaire dementie, milde cognitieve zwakte, ouderdomsgerelateerde cognitieve achteruitgang en milde neurocognitieve stoornis), sexuelé dysfunctie bij mannen (bv* erectieproblemen), stuipaanval-len, epilepsie, ontsteking, gastrointestinale stoornissen 30 (bv. dysfunctie van gastrointestinale motiliteit of intestinale propulsie), aandachtstekortstoornis (ADD/ADHD), ziekte van Parkinson, en type II diabetes. In een voorkeursuitvoeringsvorm wordt de werkwijze gebruikt bij de behandeling van gewichtsverlies, zwaarlijvigheid, bouli-35 mie, ADD/ADHD, ziekte van Parkinson, dementie, alcoholisme, en/of tabaksmisbruik.

1026030 38 .

Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen . wordén toegediend in combinatie met andere farmaceutische middelen. Voorkeur genietende farmaceutische middelen zijn onder meer partiële nieotinereceptoragonisten, opioïdanta-5 gonisten (bv.r naltrexone (waaronder naltrexone-depot), antabuse, en nalmefene), dopaminerge middelen (bv., apo-morphine),ADD/ADHD-middelen (bv. methylphenidaat-hydro-chloride (bv. Ritalin” en Concerta**), atomoxetine (bv. Strattera”) en amfetaminen (bv. Adderall”*)) en anti-10 zwaarlijvigheidsmiddelen zoals apo-B/MTP-remmers, 11β- hydroxysteroïddehydrogenase-1- (Ιΐβ-HSD type 1) remmers, peptideYY3_36 of analoge.n daarvan, MCR-4-agonisten, CCK-A-agonisten, monoamineheropnameremmers, sympathomimetische middelen, β3-adrenerge receptoragonisten, dopaminerecep-15 toragonisten, melanocyt-stimulerend-hormoonreceptorana- logen, 5-HT2c-receptoragonisten, melanine-concentrerend-hormoon-rëceptorantagonisten, leptine, leptineanalogen, leptinereceptoragonisten, galaninereceptorantagonisten, lipaseremmers, bombesine-receptoragonisten, neuropeptide-20 Y-receptorantagonisten (bv. NPY-Y5-receptorantagonisten zoals de hieronder beschrevene), thyromimetische middelen, dehydroepiandrosteron of analogen daarvan, glucocorticoid-receptorantagonisten, orexinereceptorantagonisten, glu-cagon-achtig-peptide-l-receptoragonisten, ciliaire neu-25 rotrofe factoren, humaan-agouti-gerelateerd-eiwit-antago- nisten, ghrelinereceptorantagonisten, histamine-3-recep-tor-antagonisten of inverse agonisten, en neuromedine-U-receptoragonisten, en dergelijke.

Dè combinatietherapie kan worden toègediend als (a) 30 een enkelvoudig farmaceutisch preparaat dat een verbinding van de onderhavige uitvinding, ten minste één ander hier beschreven farmaceutisch middel, en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager; of (b) twee afzonderlijke farmaceutische preparaten omvattende 35 (i) een eerste preparaat omvattende een verbinding van de ondèrhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager, en (ii) een tweede 1 02 60,30 39 ..

preparaat omvattende ten minste één ander hier beschreven farmaceutisch middel en een farmaceutisch aanvaardbare ex-cipiënt, verdunningsmiddel of drager. De farmaceutische preparaten kiinnen simultaan of sequentieel worden toege-5 diend, en in elke volgorde.

In nog een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt een farmaceutische kit verschaft voor gebruik door een consument ter behandeling van ziekten, aandoeningen of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdrecep-10 torantagonisten in een dier. De kit omvat a) een geschikte doseringsvorm omvattende een verbinding van de onderhavige uitvinding; en b) aanwijzingen die een werkwijze beschrijven voor gebruik van de doseringsvorm voor het behandelen van ziekten, aandoeningen of stoornissen die worden gemo-15 duleerd door cannabinoïdreceptor- (in het bijzonder de CBl-receptor) antagonisten.

In nog een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding is een farmaceutische kit omvattende: a) een eerste doseringsvorm omvattende (i) een verbinding van de 20 onderhavige uitvinding èh (ii) een farmaceutisch aanvaardbare drager, excipiënt of verdunningsmiddel; b) een tweede doseringsvorm omvattende (i) een ander hier beschreven farmaceutisch middel en (ii) een farmaceutisch aanvaardbare drager, excipiënt of verdunningsmiddel;. en c) een hou-25 der.

DEFINITIES .

Zoals hier gebruikt heeft de term "alkyl betrekking op een koolwaterstofradicaal met de algemene formule 30 CnH2n+i· Het alkaanradicaal kan onvertakt of vertakt zijn. De term " (Ci-Ce) alkyl” heeft bijvoorbeeld betrekking op een monovalente onvertakte of vertakte alifatische groep die 1 tot 6 koolstofatomen bevat (bv. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl,. s-bütyl, i-butyl, n-pentyl, 1-35 methylbütyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, neopéntyl, 3,3-dimethylpropyl, hexyl, 2-methylpentyl, en dergelijke). Op vergélijkbare wijze heeft het alkylgedeelte (i.e., de 1026030 4° alkylgroep). van een alkoxy-, acyl- (bv., alkanoyl-), alkylamino-, dialkylamino-, en alkylthiogroep dezelfde defini- . tie als hierboven. Wanneer aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan het alkaanradicaal of de alkylgroep 5 ongesubstitueerd óf met één of meer substituenten gesubstitueerd zijn (in het algemeen één tot drie substituenten behalve, in het geval van halogeensubstituenten zoals per-chloor- of perfluoralkylgroepen) die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep substituenten die hieronder 10 is weergegeven in de definitie van "gesubstitueerd". "Ha- logesubstitüeerd alkyl" heeft betrekking op een alkylgroep * die is gesubstitueerd met één of meer halogeenatomen (bv., fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, perfluorethyl, en dergelijke). Wanneer ze zijn gesubstitueerd, zijn de 15 alkaanradicalen of alkylgroepen bij voorkeur gesubstitueerd met 1 tot 3 floursubstituenten, of 1 tot 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit (Ci-C3)alkyl, (C3—C6) cycloalkyl, (C2-C3)alkenyl, aryl, heteroa-ryl, 3— tot 6-ledige heteroring, chloor, cyano, hydroxy, 20 (C1-C3) alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-Ce) alkylamino, (di-(Ci- C4) alkyl) amino, aminocarboxylaat (i.e., (C1-C3) alkyl-0- C'(O)-NH-), hydroxy(C2-C3)alkylamino, of keto (oxo), en meer bij voorkeur 1 tot 3 flüorgroepen, of 1 substituent gekozen uit (C1-C3)alkyl, (C3-Ce)cycloalkyl, (CöJaryl, 6-ledige- 25. hetéroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, (C1-C3) alkoxy, (Ci-C4) alkylamino of (di- (C1-C2) alkyl) amino. Wanneer aan een koolstofatoom geminale alkylgroepen zijn gehecht, dan kunnen de alkylen tezamen worden genomen om een ring te vor-mén. Een koolstof met bijvoorbeeld twee geminale methyl-30 groepen zou equivalent zijn aan een cyclopropylgroèp.

De termen "gedeeltelijk of volledig verzadigde carbo-cyclische ring" (ook aangeduid als gedeeltelijk of volledig verzadigde cycloalkyl") heeft betrekking op nonaroma-tische ringen die hetzij gedeeltelijk of geheel zijn gehy-35 drogeneerd en de vorm kunnen hebben van een enkelvoudig ring, bicyclische ring of spiro-ring. Tenzij anders aange-gevén is de carbocyclische ring in het algemeen een 3- tot 1 02 60 30 41 8-ledige. ring. Gedeeltelijk of volledig.verzadigde carbor cyclische ringen, (of cycloalkyl) omvatten bijvoorbeeld groepen zoals cyclopropyl, cyclopropenyl, cyclobutyl, cy-clobutenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, 5 cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, norbornyl (bi-cyclo[2.2.1]heptyl), norbornényl, bicyclo[2.2.2]octyl, en dergelijke. Wanneer aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan het alkaanradicaal of de alkylgroep ongé-substitueerd of met één of meer substituenten gesubstitu-10 eerd zijn (typischerwijs één tot drie substituenten) die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep substituenten die hieronder is weergegeven in de definitie van . "gesubstitueerd". Een gesubstitueerde carbocyclische ring omvat ook groepen waarbij de carbocyclische ring is gefu-15 seerd aan een fenylring (bv., indanyl). De carbocyclische groep kan aan de chemische verbinding of groep zijn verbonden via elk van de koolstofatomen in het carbocyclische ringsysteem. Wanneer hij gesubstitueerd is> is de carbocyclische groep gesubstitueerd, met 1 of 2 substituenten die 20 onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Ci-Ce) alkylidenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, chloor, fluor, cyano, hydroxy, (Ci-C3)alkoxy, aryloxy, airiino, (Ci-Cö) alkyl amino, (di-(Ci-C4)alkyl)amino, aminocarboxylaat (i.e., (C1-C3)alkyl-O- 25 C (O) -NH-), hydroxy (C2-C3) alkylaminó, of keto (oxo), en meer bij voorkeur 1 of 2 substituenten onafhankelijk van elkaar gekozen uit (Ci-C2) alkyl, 3- tot 6-ledige heteroring, fluor, (C1-C3) alkoxy, (C1-C4) alkylaminó of (di-(Ci-C2)alkyl)amino. Op vergelijkbare wijze heeft elk cycloalky-30 Igedeelte van een groep (bv. cycloalkylalkyl, cycloalkyla-minó, enz.) dezelfde definitie als hierboven.

De term "gedëeltelijk of volledig verzadigde hetero-..cyclische ring" (ook aangèduid als gedeeltelijk of volle-. dig verzadigde heteroring") heeft betrekking op nonaroma-35 tischë. ringen die hetzij gedeeltelijk of geheel zijn gehy-drogeneerd en de vorm .kunnen hebben van een enkelvoudig ring, bicyclische ring of spiro-ring. Tenzij anders aange- 1026030 42 geven is de heterocyclische ring in het algemeen een 3-tot 6-ledige ring die 1 tot 3 heteroatomen bevat (bij voorkeur 1 of 2 heteroatomen) welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zwavel, zuurstof, en/of stikstof.

5 Gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische ringen omvatten groepen zoals epoxy, aziridinyl, tetrahydrofura-nyl, dihydrofuranyl, dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, N-mèthylpyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, piperi-dinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 10 2H-chromenyl, oxazinyl, morpholino, thiomorpholino, te-trahydrothienyl, tetrahydrothienyl 1,1-dioxide, en dergelijke. Wanneer aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan de gedeeltelijk of volledig verzadigde heterocyclische groep ongesubstitueerd of met één of meer sub-15 stituenten gesubstitueerd zijn (typischerwijs één tot drie substituenten) die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep substituenten die hieronder is weergegeven in de definitie van "gesubstitueerd". Een gesubstitueerde heterocyclische ring omvat ook groepen waarbij de heterocy-20 clische ring is gefuseerd aan een aryl- of heteroarylring (bv. 2,3,-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydroindolyl, 2,3- dihydrobenzothiofenyl, 2,3-dihydrobenzothiazolyl, enz.). Wanneer hij gesubstitueerd is, is de heterocyclische groep bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten die 25 onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit (C1-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (C2-C4) alkenyl, aryl, hëteroaryl, 3- to 6-ledige heteroring, chloor, fluor, cyano, hydroxy, (Ci-C3)alkoxy, aryloxy, aminó, (Ci-Ce) alkylamino, (di-(Ci-C4) alkyl)amino, aminocarboxylaat (i.e., (C1-C3)alkyl-O- 30 C(O)-NH-), of keto (oxo), en meer bij voorkeur 1 of 2 sub stituenten onafhankelijk van elkaar . gekozen uit (Ci-C3) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (Ce) aryl, 6-ledige heteroaryl, 3- tot 6-ledige heteroring, of fluor. De heterocyclische groep kan aan de chemische verbinding of groep zijn ver-35 bonden via elk van de koolstof atomen in het heterocyclische ringsysteem. Op vergelijkbare wijze heeft elk hetero-ringgedeelte van een groep (bv. met een heteroring gesub- 1026030 43 stitueerd. alkyl, héteroringcarbonyl, enz.) dezelfde definitie als hierboven.

De term "aryl" of "aromatische carbocyclische ring" heeft; betrekking op aromatische groepen met een enkelvou-5 dig (bv. fenyl) of een gefuseerd ringsysteem (bv. nafta-leen, antraceen, fenantreen, enz.). Een typische arylgroep is een 6- tot 10-ledige aromatische carbocyclische ring(en). Wannéér aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan de arylgroep ongesubstitueerd of met één 10 of meer substituenten gesubstitueerd zijn (bij voorkeur niet meer dan drie substituenten) die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep substituenten die hieronder is weergegeven in de definitie van "gesubstitueerd". Gesubstitueerde arylgroepen zijn onder meer ook een keten 15 van aromatische groepen (bv. bifenyl, terfenyl, fenylnaf-talyl, enz.). Wanneer zij gesubstitueerd zijn, zijn de aromatische groepen bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit (C1-C4) alkyl, (C2—C3) alkenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 20 6-ledige heteroring, broom, chloor, fluor, jood, cyano, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-Ce) alkylamino, (di-(C1-C3) alkyl) amino, . of aminocarboxylaat (i.e., (Ci-C3)slkyl-O-C(0)-NH-), en meer bij voorkeur 1 of 2 substituenten onafhankelijk van elkaar gekozen uit (C1-C4)alkyl, 25 chloor, fluor, cyano, hydroxy, of (C1-C4) alkoxy. De arylgroep kan aan de chemische verbinding of groep zijn verbonden via elk van de koolstofatomen in het aromatische ringsysteem. Op vergelijkbare wijze heeft het arylgedeelte (i.e. aromatische groep) van een aroyl of aroyloxy (i.e. 30 (aryl)-C(O)-0-) dezelfde dèfinitie als hierboven.

De term "heteroaryl" of "heteroaromatische ring" .· heeft betrekking op aromatische groepen met ten minste één heteroatoom (bv. zuurstof, zwavel, stikstof of combinaties daarvan) binnen een 5- tot 10-ledig aromatisch ringsysteem 35 (bv. pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, indolyl, indazolyl, thieriyl, füranyl, benzofuranyl, oxazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, triazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazolyl, 1026030 44 purinyl, benzimidazolyl, chinolinyl,. isochinolinyl, ben-zothiofenyl, benzoxazolyl enz.). De heteroaromatische groep kan bestaan uit een enkelvoudig of een gefuseerd ringsysteem. Eén typische enkelvoudige heteroarylring is 5 een 5- tot 6-ledige ring met één tot drie heteroatomen die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel en stikstof, en een typisch gefuseerd heteroarylringsys-teem is een 9- tot 10-ledige ring met één tot vier heteroatomen die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuur-10 stof, zwavel en stikstof. Wanneer aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan de heteroarylgroep ongesubstitueerd of met één of meer substituenten gesubstitueerd zijn (bij voorkeur niet meer dan drie substituenten) die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep . 15 substituenten die hieronder is weergegeven in de definitie van "gesubstitueerd". Wanneer zij gesubstitueerd zijn, zijn de heteroaromatische groepen bij voorkeur gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit (C1-C4) alkyl, (C2-C3) alkenyl,aryl, hetero-20 aryl, 3- to 6-ledige heteroring, broom, chloor, fluor, jood, cyano, hydroxy, (C1-C4) alkoxy, aryloxy, amino, (Ci-Cö) alkylamino, (di- (C1-C3) alkyl) amino, of aminocarboxylaat (i.e., (C1-C3) alkyl-O-C(O) -NH-), en meer bij voorkeur 1 of 2 substituenten onafhankelijk van elkaar gekozen uit (Ci-25 C4)alkyl, chloor, fluor, cyano,. hydroxy, (C1-C4) alkoxy, (Ci- C6) alkylamino of (di-(Ci-C2) alkyl) amino. De heteroarylgroep kan aan de chemische verbinding of groep zijn verbonden via elk van de koolstofatpmen in het aromatische ringsysteem (bv. imidazool-l-yl,imidazool-2-yl, imidazool-4-yl, 30 imidazool-5-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, pyrid-5-yl, of pyrid-6-ylj. Op vergelijkbare wijze heeft het he-teroarylgedeelte (i.e. hetèroaromatische groep) van een heteroaroyl of heteroaroyloxy (i.e. (heteroaryl)-C(O)-0-) dezelfde definitie als hierboven.

35 Dé term acyl heeft betrekking op met waterstof, alkyl, gedeeltelijk . of volledig verzadigd cycloalkyl, gedeeltelijk of volledig verzadigde heteroring, aryl en he- .

1026030 45 teroraryl gesubstitueerde carbonylgroepen. Acyl omvat bijvoorbeeld groepen zoals (Ci-Cö) alkanoyl (bv. formyl, ace-tyl, propionyi, butyryl, valeryl, caproyl, t-butylacetyl, enz.)/ (C3-C6)cycloalkylcarbonyl (bv. cyclopropylcarbonyl, 5 cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbo-nyl, enz.), heterocyclisch carbonyl (bv. pyrrolidinylcar-bonyl, pyrrolid-2-on-5-carbonyl, piperidinylcarbonyl, pi-perazinylcarbonyl, tetrahydrofuranylcarbonyl, enz.), aroyl (bv. benzoyl) en heteroaroyl (bv. thiofenyl-2-carbonyl, 10 thiófenyl-3-carbonyl, furanyl-2-carbonyl, furanyl-3-carbonyl, lH-pyrroyl-2-carbonyl, lH-pyrroyl-3-carbonyl, benzo[b]thiofenyl-2-carbonyl, enz.). Daarnaast kunnen het alkyl-, cycloalkyl-, heteroring-, aryl- en heteroarylge-r deelte van de acylgroep elk van de groepen zijn zoals ge-15 definieerd in de bovenstaande definities. Wanneer aangeduid als zijnde "eventueel gesubstitueerd", kan de acylgroep ongesubstitueerd of met één of meer substituenten gesubstitueerd zijn (typischerwijs één tot drie substituenten) die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de 20 groep substituenten die hieronder is weergegeven in de definitie van "gesubstitueerd", of kan het alkyl-, cycloalkyl-, heteroring-, aryl- en heteroarylgedeelte van de acylgroep zijn gesubstitueerd zoals hierboven beschreven in de opsommingen van respectievelijk de voorkeur en meer 25 de voorkeur genietende substituenten.

De term "gesubstitueerd" omvat en bedoelt spécifiek één.of meer substituties die gebruikelijk zijn in het vakgebied. Door deskundigen in het vakgebied wordt echter algemeen begrepen dat de substituenten zodanig dienen te 30 worden gekozen dat de zij de farmacologische eigenschappen van de verbinding niet nadelig beïnvloeden of nadelig interfereren met het gebruik van het geneesmiddel. Geschikte substituenten voor de hierboven gedefinieerde groepen zijn onder meer (Ci-Ce) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, (C2-Ce) alkenyl, 35 (C1-C6)alkylidenyl, aryl, heteroaryl, 3- tot 6-lédige hete roring, halo (bv. chloor, broom, jood en fluor), cyano, hydroxy, (Ci-Ce) alkoxy, aryloxy, sulfhydryl (mercapto), 1026030 46 (C1-C6) alkylthio, arylthio, amino, mono- of di-(Ci-C6-alkylamino, quaternaire ammoniumzouten, aminofCi-Ce)alkoxy, aminocarboxylaat (i.e. (Cx-Cè)alkyl-O-C(0)-NH-), hydroxy-(C2-C6) alkylamino, amino (Οχ-Οβ) alkylthio, cyanoamino, nitro, 5 (Ci-Cö) carbamyl, keto (oxo), acyl, (0χ-0β) alkyl-C02-, glyco-lyl, glycyl, hydrazino, guanyl, sulfamyl, sulfonyl, sulfi-nyl, thio (Ci-C6) alkyl-C (0)-f thio (Ci-Ce) alkyl-C02-# en combinaties daarvan. In het geval van gesubstitueerde combinaties zoals "gesubstitueerd aryl (Ci-Ce) alkyl", kan hetzij 10 de aryl- of de alkylgroep gesubstitueerd zijn, of kunnen zowel de aryl als de alkylgroepen worden, gesubstitueerd met één of meer substituenten (typischerwijs één tot drie substituenten behalve in het geval van perhalosubstitu-ties). Een met aryl of heteróaryl gesubstitueerde carbocy-15 clische of heterocyclische groep kan een gefuseerde ing zijn (bv. indanyl, dihydrobenzofuranyl, dihydroindolyl, enz.).

De term "solvaat" heeft betrekking op een moleculair complex van een verbinding weergegeven, dor Formule (I) of 20 (II) (inclusief voorlopers en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan) met één of meer oplosmiddelmoleculen. Dergelijke oplosmiddelmoleculen zijn die welke gebruikelijk zijn in farmaceutische vakgebied, die bekend staan als onschadelijk voor de ontvanger, bv. water, ethanol, en der-25 gelijke. Dé term hydraat heeft betrekking op het complex waarbij het oplosmiddelmolecuul water is.

De term "beschermende groep" of "Pg" heeft betrekking op een substituent die gewoonlijk wordt gebruikt om eén bepaalde functionaliteit te blokkeren of beschermen ter-30 wijl men andere functionele groepen van de verbinding laat reageren. Zo is bijvoorbeeld een "aminobeschermende groep" een aan een aminogroèp gebonden substituent die de amino-functionaliteit in de verbinding blokkeert of beschermt. Geschikte aminobeschermende groepen zijn onder meer ace-35 tyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycar-bonyl (CBzj eh 9-fluorenylmethylenoxycarbonyl (Fmoc). Op vergelijkbare wijze heeft een "hydroxybeschermende groep" 1026030 47 betrekking op een substituent van een hydroxygroep die de hydroxyfunctionaliteit beschermt; Geschikte hydroxybe-schermende groepen . zijn onder meer acetyl en silyl. Een "carboxybeschermende groep" heeft betrekking op een sub-5 stituent van een carboxygroep die de carboxyfunctionali-teit beschermt. Veelgebruikte. carboxybeschermende groepen zijn onder meer -Cl^CI^SÖaPh, cyanoethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-tolueensulfonyl)ethyl, 2-(p-nitrofenylsulfenyl)ethyl, 10 2-(difenylfosfino)-ethyl, nitroethyl en dergelijke. Zie voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en toepassingen daarvan T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

De uitdrukking "therapeutisch werkzame hoeveelheid" 15 betekent een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding die (i) de betreffende ziekte, aandoening of stoornis die hiér wordt beschreven behandelt of voorkómt, (ii) één of meer symptomen verzwakt, verlicht of elimineert van de.betreffende ziekte, aandoening of stoor-20 nis die hier wordt beschreven, of (iii) het optreden van één of meer symptomen verhindert of vertraagt van de betreffende ziekte, aandoening of stoornis die hier wordt beschreven.

De term "dier'· hééft betrekking op mensen (mannelijk 25 of vrouwelijk), huisdieren (bv, honden, katten en paarden) , landbouwhuisdieren, dierentuindiereh, zeedieren, vogels en andere vergelijkbare diersoorten. "Eetbare dieren" heeft betrekking op landbouwhuisdieren zoals koeien, varkens, schapen en pluimvee.

30 De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar" geeft aan dat de stof of het preparaat chemisch en/of toxicologisch compatibel moet zijn met de andere ingrediënten waaruit een formulering bestaat, en/of met het daarmee behandèlde zoogdier.

35 De termen "behandelen" of "behandeling" omvatten zo wel preventieve, i.e. profylactische, en palliatieve behandeling.

. * 1026030 48

De termen "gemoduleerd door een cannabinoïdreceptor" of "modulering van een cannabinoïdreceptor" hebben betrekking op de activering of inactivering van een cannabinoïdreceptor. Een ligand kan bijvoorbeeld werken als een ago-5 nist, partiële agonist, inverse agonist, antagonist, of partiële antagonist.

Zoals hier gebruikt omvat de term "antagonist" zowel volledige antagonisten als partiële antagonisten, evenals inverse agonisten.

10 . De term "verbindingen van de onderhavige uitvinding" (tenzij specifiek anders geïdentificeerd) heeft betrekking op verbindingen van Formules (I) en Formule (II), voorlopers daarvan, farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen, en/of voorlopers, en hydraten of solvaten 15 van de verbindingen, zouten, en/of voorlopers, evenals alle stereoisomeren (inclusief diastereoisomeren en enantio-meren), tautomeren en isotoopgelabelde verbindingen.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

20 Verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gesynthetiseerd via synthetische routes die processen omvatten die analoog zijn aan die welke welbekend zijn in het vakgebied van de chemie, in het bijzonder in het licht van de onderhavige beschrijving. De uitgangsmateria-25 len zijn in het algemeen beschikbaar uit commerciële bronnen zoals Aldrïch Chemicals (Milwaukee, WI) of zijn eenvoudig te bereiden volgens in het vakgebied bekende werkwijzen (bv. te bereiden volgens werkwijzen die in algemene zin zijn beschreven in Louis F. Fieser en Mary Fieser, 30 Reaqents for. Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), of Beilsteins Handbuch der organischen . Chemie, 4e ed. Springer-Verlag, Berlin, inclusief supple menten (ook beschikbaar via de Beilstein-online-databank).

Ter illustratie tonen, de hieronder weergegeven reac-35. tieschema's. potentiële routes voor het synthetiseren van de verbindingen van de onderhavige uitvinding evenals cruciale tussenproducten. Voor een gedetailleerder beschrij- 1026030 49 ving van. de afzonderlijke reactiestappen . wordt verwezen naar dë onderstaande Voorbeelden. De vakman zal begrijpen dat andere synthetische routes kunnen worden gebruikt om de verbindingen van de onderhavige uitvinding te syntheti-5 serert. Hoewel specifieke uitgangsmaterialen, en reagentia zijn weergegeven in de schema's en hieronder worden beschreven, kunnen andere uitgangsmaterialen en reagentia eenvoudig worden gesubstitueerd om zo een verscheidenheid aan derivaten en/of reactieomstandigheden te verschaffen. 10 Daarnaast kunnen vele van de volgèns de hieronder beschreven werkwijzen verbindingen verder worden gemodificeerd in het licht van de onderhavige beschrijving, met behulp van in het vakgebied welbekende conventionele chemie.

Bij de bereiding van verbindingen van de onderhavige 15 uitvinding, kan bescherming van verdere functionaliteiten (bv. primair of secundair amine) van tussenproducten noodzakelijk zijn. De noodzaak van een dergelijke bescherming zal variëren afhankelijk van de aard van de verdere functionaliteit en de omstandigheden van de bereidingswijzen. 20 Geschikte amino-beschermende groepen (NH-Pg) zijn onder meer acetyl, trifluoracetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), ben-zyloxycarbonyl. (CBz) en 9-fluorenylmethyleenoxycarbonyl (Fmoc). De noodzaak van een dergelijke bescherming kan door de vakman eenvoudig worden vastgesteld. Zie voor een 25 algemene beschrijving van beschermende groepen en toepassingen daarvan T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Schema I geeft de algemene werkwijze aan die men zou kunnen gebruiken om ,de verbindingen van de onderhavige 30 uitvinding te verschaffen waarbij A staat voor C(R2) en R2 en R3 voor waterstof, alkyl of halogesubstitueerd alkyl.

35 .

1026030 ; Μ ./?. R3 ---*^° R,YTN^ ro'N"N /'N : Ρ9 O O-alkyl ! da) R (11, a,k^ : 5 ·’ . ..···'.· f R3 rV-n RN^n-Ps 10 T || . γ y 'R'—\il'L -_ R1-/^o.

N-N n—N

R° rO' (id) v , (1c) 15 ’Nv R3

rn*P

RSfY^R4

N-N

20 R° (I) of (II)

Schema I

Het pyrazoolcarbonzüur (la) kan worden bereid volgens de werkwijzen beschreven in Amerikaans octrooischrift 5.624,941, dat hier bij referentie is opgenomen. Tussen-25 product (lb) kan worden bereid door het pyrazoolcarbonzuur (la) te condenseren met een beschermd α-aminoacetaal of beschermd a-aminoketaal (bv. N-benzylaminoaceetaldehyde-dimethylacetaal of N-benzyl-W-2,2-diethoxyethyl)amine onder in het vakgebied welbekende omstandigheden. Tussenpro-30 duet (lb) kan bijvoorbeeld worden gevormd, door (la) en het amine te koppelen in een aprotisch oplosmiddel (bv. methy-leenchloride) bij ongeveer kamertemperatuur met behulp van 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride èn een base (bv. diisopropl.ylethylamine), 35 Cyclisatie tot het pyridinon (lc) kan worden uitgevoerd met; behulp van werkwijzen beschreven . door Dumas, D.J. in J. Org. Chem., 53, 4650-1853 (1988) of door Brimble, M.A., 1026030 51 et al.,.. Aust. J. Chem., 41, 1583-1590 (1988). Pyridinon (lc) kan bijvoorbeeld worden gevormd door (lb) te behandelen met tolueensulfonzuur in refluxende tolueen. Introductie van een vertrekkende groep (L) en aromatisering van 5 het pyridinon (lc) om zo het aromatische tussenproduct (ld) te produceren kan worden bewerkstelligd met behulp van in het vakgebied welbekende conventionele werkwijzen. Debenzylering/halogenèring kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd met behulp van fosforoxychloride onder refluxom- 10 standigheden. Als alternatief zou de beschermende groep als eerste stap kunnen worden afgekliefd, gevolgd door ha-logenering (bv. POCI3 of SOCI2 al dan niet in aanwezigheid van een base zoals triethylamine of pyridine onder re-fluxen) of mesylering. (bv. methaansulfonzuuranhydride en 15 tertiaire aminebase).

Wanneer R4 een aminefunctionaliteit is (bv. R4 = een aminogroep volgens Formule (IA) of een aminogroep gesubstitueerd met één of meer substituenten zoals hierboven beschreven), kan het amine worden geïntroduceerd via een 20 koppelingsreactie tussen tussenproduct (ld) en de overeenkomstige aminoverbinding (R4-H) wat een verbinding van de onderhavige uitvinding oplevert waarbij R4 een aminogroep is. Tussenproduct (ld) wordt bijvoorbeeld gewoonlijk geroerd met het gewenste amine (R4-H) . Het amine kan dienst-25 doen als het oplosmiddel (bv. butylamine, morfoline, pyr-rolidine) of een oplosmiddel (bv. methyleenchloride, N,N-dimethylformamide, ethanol) kan worden toegevoegd om te helpen bij de solubilisatie van de reactanten en/of om een medium te verschaffen dat de juiste refluxtemperatuur 30 heeft om de substitutie te voltooien. Het reactiemengsel kan worden verhit om het proces te versnellen. Geschikte reactietemperaturen liggen tussen ongeveer -40°C en 100°C, en bij voorkeur rond 60°C.Daarnaast kan een. geschikte base (bv. triethylamne, diisopropylethylamine) worden gebruikt 35 . om het in het proces geproduceerde zuur te neutraliseren.

. Geschikte aminovèrbindingen kunnen hetzij commercieel worden aangeschaft of. eenvoudig worden bereid met gebruikma- 1 026030 52 . king van in het vakgebied welbekende standaardwerkwijzen. Voórkeursamiiioverbindingen (R4—H) zijn onder meer 4- . alkylaminopiperidine-4-carboxamiden (Schema III) en 3-alkylaminoazetidine-3-carboxamiden die hieronder worden 5 beschreven. Voor een gedetailleerde béschrijving van representatieve verbindingen die zijn bereid volgens de op algemene wijze in Schema I hierboven beschreven werkwijzen, waarbij R*.een aminefunctionaliteit is, wordt verwezen naar Voorbeeld IA-1 in de Voorbeelden-sectie verderop.

10 Schema II hieronder geeft de algemene werkwijzen weer die kunnen worden gebruikt om verbindingen van de onderhavige uitvinding te produceren waarbij A staat voor N.

15

AU

^ ♦ . A" — O. /ok\ o (2»> R = alkyt . <2b) ; \ 20 ' RfcNHNHj 1 r" :

O I

°sNS /~QR o hn'N

25 ; -—- r-'Wor - ,. )f. % ° (2d) (2c) ' · rI ,.

30 . H2N '^-OR n'VoH

R° R° (2e) . (2f) 35 . 1 02 6030 5 .

53

RW · RH

Nf_/-R ' Nv_/L

10 R’"VN —~ r,-Vm k .·- k (l).oF(ll) . (2g) 15

Schema II

Lithiumzout (2b) kan worden bereid door behandeling 20 van methylketon (2a) met lithiumhexamethyldisilazide bij een temperatuur van ongeveer -78eC in een aprotisch oplosmiddel zoals THF, gevolgd door condensatie met diethy-loxalaat, zoals beschreven in WO 00/46209. Het geïsoleerde lithiumzout (2b) wordt vervolgens opgelost in een zuur zo-25 als azijnzuur en genitroseerd door druppelsgewijze toediening van een oplossing van natriumnitriet in water bij een temperatuur van ongeveer 0-10eC (Tetrahedron, 3, 209 (1958); Buil. Chem. Soc. Jpn. 52, 208 (1979)). Een gesubstitueerd hydrazine kan vervolgens, rechtstreeks aan het 30 reactiemengsel worden toegevoegd om tussenproduct (2c) te verkrijgen.

Cyclisatie van (2c) wordt bewerkstelligd door tussenproduct (2c) en een katalytische hoeveelheid van een zuur zoals geconcentreerd zwavelzuur in een . oplosmiddel zoals 35 isopropanol bij een temperatuur van ongeveer 60*0 wat ni-trosopyrazool (2d) oplevert . De nitrosogroep . van tussen-, product (2d) kan worden, gereduceerd door behandeling van 1026030 . 54 · ' (2d) met natriumdithioniet. in een mengsel van oplosmiddelen zoals . ethylacetaat en water, wat aminopyrazool (2e) oplevert, dat men laat reageren met een geschikt amidine (zoals formamidine wanneer. R3 = H) in een aprotisch oplos-5 middel zoals2-ethoxyethanol bij een verhoogde temperatuur, zoals reflux (202°C voor 2-ethoxyethanol) om pyrazolopyri-midine (2f) te verkrijgen. Een vertrekkende groep (L) wordt vervolgens geïntroduceerd ter voorbereiding van introductie van de R4-groep. Het chloorpyrazolopyrimidine-10 tussenproduct (2£, waarbij L staat voor Cl) kan bijvoorbeeld worden bereid door behandeling van een suspensie van (2f) in een aprotisch oplosmiddel zoals 1,2-dichloorethaan met fosforoxychloride en verhitting van de resulterende suspensie tot reflux (83°C voor 1,2-dichloorethaan). Ver-15 bindingen van formule I of II (A = N) worden vervolgens verkregen door vervanging van de vertrekkende groep (bv. Cl) van (2£) met een nucleofiel zoals een amine in een oplosmiddel zoals ethanol bij een temperatuur van ongeveer 20-60°C (zie hierboven). Voor een gedetailleerde beschrij-20 ving van representatieve verbindingen bereid volgens de in Schema II.hierboven beschreven werkwijzen, waarbij R4 staat voor een aminéfunctionaliteit, wordt verwezen naar Voorbeelden 2A-1 en 3A-1 in de Voorbeeldensectie hieronder. Verscheidene amineverbindingen van Formule (IA) zijn com-25 mercieel verkrijgbaar of te bereiden volgens in het vakgebied bekende werkwijzen. Representatieve bereidingen van amineverbindingen van Formulé (IA) zijn weergegeven in de Voorbeelden hieronder. De 4-aminopiperidine-4-carboxamidegroepen van Formule (IA) en 4-amino-4-30 cyanopiperidinegróepen van Formule (IA) en benzylbescher-mede voorlopers daarvan kunnen worden bereid volgens de werkwijzen beschreven door P.A.J. Janssen in Amerikaans octrooischrift. 3,161,644, C. van de Westeringh et al. in j. Med. Chem., 7,619-623 (1964), en K.A Metwally et al. in 35 J. Med. Chem.,41, 5084-5093 (1998) waarbij de hierboven beschreven 4-aminogroepen ongegeisubstitueerd, monogesub-stitueerd, of digesubstitueerd zijn, of deel uitmaken van 1 026030 55 een heterocyclische ring. Verwante bicyclische derivaten zijn beschreven door K. Frohlich et al. in Tetrahedron, 54,13115-13128 (1998) en daarin aangehaalde referenties.

Spirogesubstitueerde piperidinen van formule (IA) zijn be-? 5 schreven door P.A.J. Janssen in Amerikaans octrooi- schrift.3, 155,670, K.A. Metwally et al. in J. Med Chem., 41, 5084-5093 (1998), T. Toda et al. in Buil. Chem. Soc. Japan, 44, 3445-3450 (1971), en W. Brandau en S. Samnick in WO 9522544. De bereiding van 3-aminoazetidine-3-10 carboxamidé is beschreven door A.P. Kozikowski en A.H.

Fauq in Synlett, 783-784 (1991). De bereiding van voor- keurs-4-alkylaminopiperidine-4-carboxamidegroepen van Formule (IA) is weergegeven in Schema III hieronder. De overeenkomstige 3-alkylaminoazetidine-3-carboxamiden en 3-15 alkylaminopyrolidine-3-carboxamiden kunnen op analoge wijze worden bereid. Spirogesubstitueerde derivaten zijn verkrijgbaar volgens werkwijzen analoog aan die hierboven aangehaalde referenties. Een gedetailleerde beschrijving van enige representatieve spirogesubstitueerde aminen kan 20 worden gevonden in de sectie "Bereiding van cruciale tus-senproducten" van de Voorbeelden hieronder (zie bv. 1-2A-69d en I-3A-50d).

25 ,/*λ· 0 NH(alkyi) NH(alkyl) f' , p/nP-CNI 't

/N^^r)n» )m )«i O

Ps Pg M

30 (3a) (3b) . (3c) n,m = 0of1

35 . Scheme III

De aminogroep van 4-pipéridinon wordt eerst beschermd, wat tussenproduct (3a) oplevert. Een bruikbare· 1026030 56 beschermende groep is benzyl. 4-Piperidinon en derivaten zijn commercieel verkrijgbaar uit verschillende bronnen (bv. Interchem Corporation, Paramus, NJ en Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). Piperidinon (3a) kan men vervolgen-5 slaten reageren met het gewenstealkylamine en kaliumcya-nide in een waterig HCl/ethanolmengsel bij ongeveer 0°C tot ongeveer 30°C. De cyanogroep wordt omgezet naar het overeenkomstige amide met zuur en water, of met alkalisch waterstofperoxide in aanwezigheid van DMSO (zie Y. Sawaki 10 en Y. Ogata in Buil. Chem. Soc. Jpn. 54, 793-799 (1981)). De beschermende groep wordt vervolgens vervangen met behulp van conventionele werkwijzen voor de gebruikte beschermende groep. Een beschermende benzylgroep kan bijvoorbeeld worden vervangen door middel van hydrogènering 15 in aanwezigheid van Pd/C. Een gedetailleerde beschrijving van enige representatieve aminen met Formule (3c) hierboven kan worden gevonden in de sectie "Bereiding van cruciale tussenproducten" van de Voorbeelden hieronder (zie bv.

1-lA-lf, l-2A-90a, en l-lA-6c).

20 Verbindingen van de onderhavige uitvinding waarbij R4 staat voor een alkoxygroep (i.e., R4 - een groep met de Formule (1B) of (IC)), kunnen worden bereid door tussen-product (ld) of (2£) te behandelen met de gewenste alcohol in aanwezigheid van een base (bv. kalium-t-butoxide, NaH, 25 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan, diisopropylethylamine, NaH- CO3). De alcohol kan dienstdoen als het oplosmiddel, of een aprotisch oplosmiddel kan worden toegevoegd ten behoeve van solubilisatie van de reactanten en/of verschaffing van een medium met de geschikte refluxtemperatuur om de sub-30 stitutie te voltooien (bv. THF, methyleenchloride, DMF) . Geschikte alcoholen zijn hetzij commercieel verkrijgbaar of eenvoudig te bereiden volgens in het vakgebied welbekende standaardwerkwijzen. Voor een gedetailleerde beschrijving van representatieve verbindingen bereid volgens 35 déze werkwijze wordt verwezen naar Voorbeelden 7Α-ί, 8A-1, 9A-1 en 12A-1. in de Voorbeeldensectie hieronder.

1 02 603 0 57 . Een alternatieve route naar verbindingen waarbij R4 staat voor een alkoxygroep omvat O-alkylering van het py-razolopyrimidinol (2f) of pyrazolopyrimidinol. Dit laatste tussenproduct.kan worden bereid door ontscherming van (lc) 5 volgens standaardwerkwijzen. Als alternatief kan het pyrazolopyrimidinol worden bereid door hydrolyse van tussenproduct (ld)/ bijvoorbeeld door middel van verhitting met waterig zuur (bv. HC1) in. een geschikt oplosmiddel (bv. THF) ·. Voor een gedetailleerde beschrijving van representa-10 tieve verbindingen bereid volgens deze werkwijze wordt verwezen naar Voorbeeld 10A-1 in de Voorbeeldensectie hieronder.

Voor verbindingen van Formule (I) en (II) waarbij R4 staat voor een aminoalkyl-, alkylaminoalkyl-/ of dialkyla-15 minoaikylgroep, kan de vertrekkende groep (bv. L * Cl) in tussenproduct (ld) of (2g) eerst worden vervangen door een cyanogroep (bv. behandeling met tetrabutylammoniumcyanide in aanwezigheid van 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan (DABCO) in een aprotisch oplosmiddel (bv. acetonitril) bij kamer-20 temperatuur) . Zie bv. Hocek/ et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 60, 1386 (1995). De cyanogroep kan vervolgens worden gereduceerd naar het alkylamine met behulp van in het vakgebied welbekende standaardreductiewerkwijzen(bv. behandeling met DIBAL of waterstof in aanwezigheid van .25 Pd/Cj. De aminogroep kan vervolgens worden gealkyleerd met behulp van standaard reductieve alkyleringswerkwijzen. In het algemeen wordt een Schiff base gevormd door het amine te laten reageren met het gewenste keton of aldehyde in een polair oplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer 30 10°C:tot ongeveer 140°C gedurende ongeveer 2 tot ongeveer 24 uur in aanwezigheid van moleculaire zeven van 3A. Typi-scherwijs wordt een equivalent of een lichte overmaat van de aminoverbinding toegèvoegd aan het keton of aldehyde. Geschikte polaire oplosmiddelen zijn onder meer methyleen-35 chloride, 1,2-dichloorethaan, dimethylsulfoxide, dimethyl-formamide, alcoholen (bv. methanol of ethanol), of mengsels daarvani Een voorkeursoplosmiddel is methanol. Inhet- 1026030 58 zelfde reactievat kan het imine vervolgens worden gereduceerd tot het secundaire amine in aanwezigheid van een re-ductiemiddel bij een temperatuur van ongeveer 0°C to ongeveer 10 °C en vervolgens opgewarmd tot een temperatuur van 5 ongeveer 20°C tot ongeveer 40eC gedurende ongeveer 30 minuten tot ongeveer 2 uur. Geschikte reductiemiddelèn zijn onder meer pyridine*boranecomplex en metaalboorhydriden, zoals natriumboorhydride, natriumtriacetoxyboorhydride en natriumcyanoboorhydride. Geschikte aldehyden of ketonen 10 zijn onder meer paraformaldehyde, acetaldehyde, aceton, benzaldehyde, en dergelijke.

Anderzijds kan de aminoalkylgroep worden geïntroduceerd volgens dé werkwijzen beschreven door Hocek, et al. in Tetrahedron, 53(6)/ 2291-2302 (1997). Tussenproduct 15 (ld), waarbij L = Cl, Br of OTf, of tussenproduct (2c[) kan worden omgezet tot de acetyl-derivaatverbinding door tussenproduct (ld) of (2g) te laten reageren met 1-ethoxyvinyl) tri-n-butyltin onder Pd (PPI13) 4-katalyse gevolgd door hydrolyse met behulp van een mengsel van aceton en 20 waterig HC1 (of DMF/aq. HCl-mengsel) bij refluxtempera-tuur. De acety.lgroep kan vervolgens worden omgezet tot een amine of gesubstitueerd amine door reductieve aminering, een in het vakgebied welbekend proces. Een voorbeeldwerk-wijze maakt gebruik van het gewenste aminezout (bv. ammo-25 niumchloride/ methylammoniumchloride, allylammoniumchlori-de, cyclopropylammoniumchloride, cyclohexylammoniumchlori-de, dimethylammoniumchloride, benzylammoniumchloride, enz.) en een reductiemiddel (bv. NaBH4/ NaBHaCN, of triace-toxyborohydride) in polair oplosmiddel bij kamertempera-30 tuur. Zie Abdel^-Magid, et al., J. Org Chem., 61, 3849-3862 (1996) voor een grote verscheidenheid van aldehyden, ketonen en aminen die kunnen worden gebruikt voor hetzij de reductieve alkylering of de reductieve aminering.

Verbindingen van Formule. (I) hierboven, waarbij R4 een 35 primair of secundair amine bevat, kunnen worden gealky-leerd, gesulfoneerd en/of geacyleerd om nog andere derivaten te verkrijgen (bv. alkylaminen, dialkylaminen, sulfo- 1026030.

59 namiden, amidèn, carbamaten, ureums, enz.) volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen. In sommige gevallen is het amine beschermd en moet het worden ontschermd voorafgaand aan verdere fünctionalisering. Voor een gedetail-5 leerdere beschrijving van representatieve verbindingen bereid volgens deze werkwijzen wordt verwezen naar Voorbeelden 4A-l, 5A-1 en 6A-1 in de Voorbeelden-sectie hieronder.

Anderzijds kunnen verbindingen van Formule (I) of (II) waarbij R4 staat voor een hydroxy- of alkoxy-10 gesubstitueerde alkylgroepworden bereid door de chloor-groep van tussenproduct (ld), L = Cl, of (2g) te vervangen door de gewenste electrofiel volgens werkwijzen beschreven door Sugimoto, et al., in Tetrahedron Letters, 40, 2139-2140 (1999). Het tussenproduct (ld), L = Cl, of (2c[) kan 15 men laten reageren met lithium n-butaantellurolaat (tellu-rium gereageerd met n-butyllithium) in een aprotisch oplosmiddel (e.g., THF) at -78eC gevolgd door toevoeging van de gewenste electrofiel (bv. acetaldehyde, benzaldehyde, aceton, methylethyl ketone, enz.) en vervolgens opwarming 20 tot kamertemperatuur om het gewenste hydroxyalkylderivaat te vormen. Anderzijds kan het hydroxyderivaat worden gevormd met behulp van de werkwijzen beschreven door Leo-nard, et al., in J. Org. Chem., 44(25), 4612-4616 (1979). Tussenproduct (ld), L = Cl, of (2£) wordt behandeld met n-25: butyllithiumom het carbanion te vormen bij -78°C, gevolgd door reactie met de gewenste electrofiel (bv. keton of aldehyde) om het hydroxyalkylderivaat te vormen.

Volgens nog een andere aanpak kan een aroylderivaat volgens formule (I) of (II), waarbij R4 = aroyl worden be-30 reid volgens de werkwijzen beschreven door Miyashita, et al., in Chem. Pharm. Buil, 46(30), 390-399 (1998). De aroylgroep kan vervolgens worden gereduceerd tot de overeenkomstige secundaire alcohol door behandeling met een reductiemiddel zoals lithiumaluminiumhydride. De tertiaire 35 alcohol kan worden verkregen door behandeling met een alkylmetaalreagens, zoals een alkyl-Grignardreagens, in . een geschikt oplosmiddel (bv. tetrahydrofuran, diethy- 1026030 60 ·' lether). Tenslotte zou een amine kunnen worden geïntroduceerd door middel van reductieve aminering (zie hierboven) ." .

In de voorbeelden hierboven kan de resulterende hy-5 droxyalkylgroep vervólgens worden gealkyleerd of geacy-leerd om de gewenste alkoxy- of acylaatgroep (bv.. (alkyl)-C(0)-0-, (aryl)-C(0)-0-, (heteroaryl)-C(0)-0-, enz.) te vormen met behulp van in het vakgebied welbekende.werkwijzen. Als alternatief kan de hydroxygroep worden gecpnden- 10 seerd met andere groepen om een verscheidenheid aan sub-stituenten te verkrijgen (bv. sulfamyl, sulfonyl, enz.). De aminoalkylgroep zou op vergelijkbare wijze kunnen worden gemodificeerd ter verkrijgimg van amiden, sulfonami-den, enz.

15, Een andere route voor de synthese van tussenproduct (2e) is weergegeven in Schema IV hieronder.

20

COjR _C02R HjN cojR

^ —— -Al··..· R° R" . R° (4a) (4b) (4 c) 30 • 1 35

Schema. IV

1G26030 : 61

De uitgangs-pyrazolo-ester (R alkylgroep) kan worden bereid volgens werkwijzen beschreven in Amerikaans oc-trooischrift. 5,624,941 en is hier bij referentie opgenomen. Het broomtussenproduct (4b) kan worden bereid uit 5 (4a) mét behulp van conventionele in het vakgebied welbe kende bromineringswerkwijzen. De pyrazolo-ester kan bijvoorbeeld worden behandeld met broom in een protisch oplosmiddel (bv. azijnzuur) bij een temperatuur van ongeveer 10°C tot ongeveer-10eC. Aminederivaat (4c), die equivalent 10 is aan (2e) wanneer R = Et, kan vervolgens worden bereid dmv palladium-gekatalyseerde werkwijzen beschreven door X. Huang en S.L. Buchwald in Org. Lett., 3, 3417-3419 (2001), en daarin aangéhaalde referenties.

Conventionele werkwijzen en/of technieken voor schei-15 ding en zuivering die de vakman bekend zijn kunnen worden gebruikt om de verbindingen van de onderhavige uitvinding en ook de verscheidene tussenproducten die daarmee verband houden te isoleren. Dergelijke technieken zijn welbekend aan de vakman en omvatten bijvoorbeeld alle typen chroma-20 tografie (hoge-druk-vloeistofchromatografie (HPLC), kolom-chromatografie met behulp van gebruikelijke adsorbentia zoals silicagel, en dunne-laag-chromatografie), herkris-tallisatie, en differentiële (i.e. vloeistof-vloeistof-) extractietechnieken.

25 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen als zodanig worden geïsoleerd, en gebruikt, of in de vorm van het farmaceutisch aanvaardbare zout, solvaat en/of hy-draat ervan. De term "zouten" heeft betrekking op anorganische en organische zouten van een verbinding van de on-30 derhavige uitvinding. Deze zouten kunnen in situ worden bereid tijdens de uiteindelijke isolatie en zuivering van een verbinding, of door de verbinding, het N-oxide> of de voorloper te laten reageren met een geschikt organisch of anorganisch zuur of base en het aldus gevormde zout te 35 isoleren. Representatieve zouten zijn onder meer de hydro-bromide-, .hydrochloride-, hydrojodide-, sulfaat-, bisul-faat-, nitraat-, acetaat-, trifluoroacetaat-,. oxalaat-,.

1026030 62 besylaat-, palmitaat-, pamoaat-, malonaat-, stearaat-, lauraat-, malaat-, boraat-, benzoaat-, lactaat-, fosfaat-, hexaflüorfosfaat-, benzeensulfpnaat-, tosylaat-, formaat-, citraat-, maleaat-, fumaraat-, succinaat-, tartraat-, naf-5 tylaat-, mesylaat-, glucoheptonaat-, lactobionaat-, en laurylsulfonaatzouten, én dergelijke. Deze kunnen kationen bevatten gebaseerd op de alkali- en aardalkalimetalen, zoals natrium, lithium, kalium, calcium, magnesium, en dergelijke, evenals niet-toxische ammonium- quaternaire ammo-10 nium- en aminekationen zoals onder meer ammonium, tetrame-thylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethyla-.mine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, en derge- . lijke. Zie bv. Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).

15 De term "voorloper" betekent een verbinding die in vivo wordt getransformeerd tot een verbinding van Formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat of solvaat van de verbinding. De transformatie kan verlopen via verscheidene mechanismen, zoals door middel van hydro-20 lyse in bloed. Een discussie van het gebruik van voorlopers wordt verschaft door T. Higuchi en W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 van de A.C.S. Symposium Series, en in Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Asso-25. ciation en Pergamon Press, 1987.

Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een carbonzuurgroep als functionele groep bevat, dan kan een voorloper een ester zijn die wordt gevormd door .de vervanging van het waterstofatoom van de 30 zuurgroëp met een groep zoals (Ci-Ce) alkyl, (C2-C12)alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)ethyl met 4 tot. 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3 tot 6 koolstofatomen, 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4 tot 7 35 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5 tot. 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, 1-(N-(alkoxycarbonyl)amino)ethyl met 1026030: 63 . . 4, tot . 10 koolstofatomeri, 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butytolacton-4-yl, di-N,N-(C1-C2) alkylamino (C2- C3)alkyl (zoals β-dimethylaminoéthyl), carbamoyl-(Ci-C2)alkyl, N, N-di (Ci-C2) alkylcarbamoyl-r (C1-C2) alkyl en pipe-5 ridino-, pyrrolidino- of morfolino(G2-C3) alkyl.

Evenzo kan, indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een alcoholgroep als functionele groep bevat, een voorloper worden gevormd door de vervanging van het waterstofatoom van de alcoholgroep met een groep zoals (Ci-10 Cs) alkanoyloxymethyl, 1- ((Ci-Ce) alkanoyloxy) ethyl, 1-methyl-1-( (Ci-Cö) alkanoyloxy) ethyl, (Ci-Ce) alkoxycarbonyl-oxymethyl, N- (Ci-Ce)alkoxycarbonylaminomethyl, succinoyl, (C1-C6) alkanoyl, α-amino (C1-C4) alkanoyl, arylacyl en a-aminoacyl, of α-aminoacyl-a-aminoacyl, waarbij de d-15 amin.oacylgroepen onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de L-aminozuren,. P(0)(0H)2, P (O) (O (C1-C6) alkyl) 2, of glyco-syl (het radicaal dat het resultaat is van verwijdering van eèn hydroxylgroep van de hemiacetaalvorm van een koolhydraat) .

20 Indien een verbinding van de onderhavige uitvinding een aminogroep als functionele groep bevat, dan kan een voorloper worden gevormd door de vervanging van een waterstofatoom in de aminogroep met een groep zoals R-carbonyl, RO-carbonyl> NRR'-carbonyl waarbij R en R' onafhankelijk 25 van elkaar staan voor (C1-C10) alkyl; (C3-C7) cycloalkyl, ben-zyl, of R-carbonyl voor een natuurlijk α-aminoacyl of natuurlij k-a-aminoacyl-natuurlijk-a-aminoacyl, -C(0H)C(0)0Y' waarbij Y' staat voor H, (Ci-Ce)alkyl of benzyl, -C(OYO)Yi waarbij Y0 staat voor (C1-C4) alkyl en Yi voor (Ci-Ce) alkyl, 30 carboxy (Ci-Ce) alkyl, amino (C1-C4) afkyl o.f mono-N- of di-N,N-(Ci-Ce)alkylaminoalkyl, -C(Y2>Y3. waarbij Y2 staat voor H of methyl en Y3 voor mono-N- of di-N,N-(Ci-Ce) alkylamino, mor-folino, piperidine-l-yl of pyrrolidine-l-yl. De verbindingen van de.onderhavige uitvinding kunnen asymmetrische of 35 chirale céntra bevatten en derhalve voorkomen in verschillende stereoisomere vormen. Er zij begrepen.dat alle ste-reöisomere vormen van de. verbindingen van de onderhavige t026030 64 uitvinding, evenals mengsels daarvan, inclusief racemische mengsels, deel uitmaken van de onderhavige uitvinding. Daarnaast omvat de onderhavige .uitvinding alle geometrische en positionele isomeren. Indien een verbinding van de 5 onderhavige uitvinding bijvoorbeeld een dubbele binding of een gefuseerde ring omvat, vallen zowel de cis- als trans-vormen binnen de strekking van de uitvinding. Zowel de enkelvoudige positionele isomeren als mengsels van positionele isomeren, die het resultaat zijn van N-oxidatie van 10 de pyrimidine- en pyrazineringen vallen ook binnen de strekking van de onderhavige uitvinding.

Diastereomere mengsels kunnen worden gescheiden in afzonderlijke diastereoisomeren op basis van hun fysisch-chemische verschillen met behulp van in het vakgebied wel-15 bekende werkwijzen, zoals chromatografie en/of fractionele destillatie. Enantiomeren kunnen worden gescheiden door het enantiomere mengsel om te zetten in éen diasteromeer mengsel door middel van reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (bv. een chirale hulpstof zoals een 20 chirale alcohol of Mosher's zuurchloride), scheiding van de diastereoisomeren en omzetting (bv. hydrolyse) van de afzonderlijke diastereoisomeren in de bijbehorende pure enantiomeren. Sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook atropisomeren zijn (bv,. gesub-25 stitueerde biarylen) en worden beschouwd als deel van de onderhavige uitvinding. Enantiomeren kunnen ook worden ge-scheidèn door middel van een chirale HPLC-kolom.

Dé verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen voorkomen in zowel ongésolvateerdé als gesolvateerde vor-30 men, mét farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelen zoals water, ethanol en dergelijke, en er zij begrepen dat de uitvinding zowel gesolvateerde als ongesolvateerde vormen omvat.

Het is ook mogelijk dat de verbindingen van de onder-35 havige uitvinding voorkomen in verschillende tautomere vormen, èn al dergelijke vórmen vallen binnen de strekking van ;de üitvinding. De term "tautomeer" of "tautomere vorm" 1 02 6030 ,65' ^ heeft betrekking op structurele isomeren met verschillende energieën die in elkaar omzetbaar zijn via een lage ener-giebarriëre. Protontautomeren (ook bekend als prototrope tautomeren) bijvoorbeeld omvatten wederkerige omzettingen .5 via migratie van een proton, zoals keto-enol- en imine-enamine-isomerisaties. Valentietautomeren omvatten wederkerige omzettingen door middel van reorganisatie van enkele van de bindingselektronen.

De onderhavige uitvinding omvat ook isotoopgelabelde 10 verbindingen van de onderhavige uitvinding die identiek zijn aan de hierin genoemde, op het feit na dat één of meer atomen zijn vervangen door een atoom met een atoom-massa of massagetal dat verschilt van de atoommassa of van het massagetal dat gewoonlijk in de natuur wordt aange-15 troffen. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden ingebouwd . in verbindingen van de uitvinding zijn onder meer isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor, jood, en chloor, zoals respectievelijk 2H, 3H, nC, 13C, 14C, 13N, 15N,150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18f, 20 123I, 125I, en 36C1.

Bepaalde isotoopgelabelde verbindingen van de onderhavige uitvinding (bv. degene die gelabeld zijn met 3H of 14C) zijn bruikbaar in verbinding- en/of substraat-weefseldistributieassays. Getritieerde (i.e. 3H-) en kool-25 stof-14- (i.e. 14C-) isotopen hebben in het bijzonder de voorkeur vanwege de eenvoudige bereiding en detecteerbaar-heid ervan. Voorts kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium (i*e. 2H) bepaalde therapeutische voordelen opleveren die het gevolg zijn van grotere metabole stabi-30 liteit (bv.. langere halfwaardetijd in vivo, of verlaagde doseringsvereisten) en kan derhalve in sommige gevallen de voorkeur hebben. Positron-emitterende isotopen zoals 150, 13N, '“C,· en 18F zijn bruikbaar voor positronemissietomografie- (PET-) onderzoek om sübstraatreceptorbezetting te on-35 derzoeken. Isotoopgelabelde verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen in het algemeen worden bereid volgens werkwijzen die analoog zijn aan de in de Schema's of in de .

1026030 66 onderstaande Voorbeelden beschrevene,, door een isotoopge-labeld reagens te gebruiken in plaats van een niet-isotoopgelabeld reagens.

Verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn 5 bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door canhabinoïd-ireceptorantagonisten; derhalve is een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een 10 verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat.

Een typische formulering wordt bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding en een drager, ver-15 dunningsmiddel of excipiënt te mengen. Geschikte dragers, verdunningsmiddelen; en excipiënten zijn in het vakgebied bekend en omvatten materialen zoals koolhydraten, wassen, wateroplosbare en/of -zwelbaré polymeren, hydrofiele of hydrofobe materialen, gelatine, oliën, oplosmiddelen, wa-20 ter, en dérgelijke. Welke drager, verdunningsmiddel of excipiënt wordt gebruikt zal afhangen van het doel waartoe de verbinding van de onderhavige uitvinding wordt toegepast. Oplosmiddelen worden in het algemeen gekozen uit oplosmiddelen die door de vakman worden beoordeeld als vei-25 lig (GRAS) voor toediening aan een zoogdier. Veilige oplosmiddelen. zijn in het algemeen niet-toxische waterige oplosmiddelen zoals water en andere niet-toxische oplosmiddelen die oplosbaar zijn in of mengbaar met water. Geschikte waterige, oplosmiddelen zijn onder meer water, 30 ethanol, propyleenglycol., polyethyleenglycolen (bv. PEG400, PEG300), enz., en mengsels daarvan. De formuleringen kunnen ook één of meer buffers, stabilisatoren, sur-factanten, bevochtigingsmiddelen, smeermiddelen, emulgato-ren, suspenderingsmiddelen, conserveermiddelen, antioxi-35 danten, ondoorzichtigmakende middelen, glijmiddelen, ver-werkingshulpstoffen, kleurstoffen, zoetstoffen, geurstof-fen, smaakstoffen en ander bekende additieven om een ele- 1026030 67 gante presentatie van het geneesmiddel (i.e. een verbinding van de onderhavige uitvinding of een farmaceutisch preparaat daarvan) te verschaffen..

De formuleringen kunnen worden bereid met behulp van 5 conventionele oplos- en mengwerkwijzen. Bijvoorbeeld kan de bulk-geneesmiddelstof (i.e. verbinding van de onderhavige uitvinding of gestabiliseerde vorm van de verbinding (bv. complex met een cyclodextrinederivaat of ander bekend complexeringsmiddel)) worden opgelost in een geschikt op-10 losmiddel in aanwezigheid van één of meer van de hierboven beschreven excipiënten. De verbinding van de onderhavige uitvinding wordt typischerwijs geformuleerd in farmaceutische doseringsvormen om zo een eenvoudig controleerbare dosering van het geneesmiddel te verschaffen en om de pa-15 tiënt een elegant en eenvoudig hanteerbaar product te geven .

Het farmaceutische preparaat (of formulering) voor toepassing kan op verscheidene wijzen worden verpakt, afhankelijk van de werkwijze die wordt gebruikt voor toedie-20 ning van het geneesmiddel. In het algemeen omvat een artikel voor distributie een houder met daarin de farmaceutische formulering in een geschikte vorm. Geschikte houders zijn in het vakgebied welbekend en omvatten materialen zoals flessen (plastic en glas), sachets, ampullen, plastic 25 zakken, metalen cylinders, en dergelijke. De houder kan ook een veiligheidsluiting omvatten om ongewenste en onzichtbare toegang tot de inhoud van de verpakking te verhinderen. Daarnaast is op de houder een label geplaatst dat de inhoud van de houder beschrijft. Het label kan ook 30 toepasselijke waarschuwingen bevatten.

De onderhavige uitvinding verschaft voorts een werkwijze voor het behandelen van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdrecep-torantagonisten in een dier, omvattende het toedienen aan 35 een dier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding of een farmaceu- 1026030 __ 68 tisch preparaat dat een werkzame hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding en een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager bevat. De werkwijze is in hét bijzonder bruikbaar voor het behan-5 delen van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïdreceptor- (in het bijzonder, CBl-receptor-) antagonisten.

Preliminair onderzoek heeft uitgewezen dat de navolgende ziekten, aandoeningen en/of stoornissen worden gem-10 moduleerd door cannabinoïdreceptorantagonisten: eetstoor nissen (bv. vreetzuchtaanvallen, anorexie en boulimie), gewichtsverlies of -controle, (bv. reductie in calorie- of voedselconsumptie, en/of eet Lustonderdrukking), zwaarlijvigheid, depressie, atypische depressie, bipolaire stoor-15 nissen, psychoses, schizofenie, gedragsverslavingen, onderdrukking van beloningsgerelateerd gedrag (bijvoorbeeld geconditioneerde plaatsvermijding, zoals onderdrukking van cocaïne- of morfinegeïnduceerde plaatsvoorkéur), stofmis-bruik, verslavingsstoornissen, impulsiviteit, alcoholisme 20 (bv. alcoholmisbruik, -verslaving en/of -afhankelijkheid inclusief behandeling vopr onthouding, verlangenverminde-ring en preventie van terugval tot alcoholconsumptie), ta-baksmisbruik (bv. rookverslaving, beëindiging en/of afhankelijkheid inclusief behandeling voor verlangenverminde-25 ring en preventie van terugval tot tabaksroken), dementie (inclusief geheugenverlies, ziekte van Alzheimer, ouder-domsdementie, vasculaire dementie, milde cognitieve zwakte, ouderdomsgerelateerde cognitieve achteruitgang en milde neurocognitieve stoornis), sexuele dysfunctie bij man-30 nen (bv. erectieproblemen), stuipaanvallen, epilepsie, ontsteking, gastrointestinale stoornissen (bv. dysfunctie van gastrointestinalè motiliteit of intestinale propul-sie), aandachtstekortstoornis (ADD inclusief aandachtste-kortstoornis met hyperactiviteit (ADHD)), ziekte van Park-35 inson, en type II diabetes. Dienovereenkomstig zijn de hier beschreven verbindingen van de onderhavige uitvinding bruikbaar voor het behandelen van ziekten, aandoeningen 1026030 69 en/of stoornissen die worden gemoduleerd door cannabinoïd-receptorantagonisten. Bijgevolg kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding (inclusief de daarbij gebruikte preparaten en werkwijzen) worden gebruikt voor de vervaar-5 diging van een geneesmiddel voor de hier beschreven therapeutische toepassingen.

Andere ziekten, aandoeningen en/of stoornissen waarbij cannabinoïdreceptorantagonisten werkzaam kunnen zijn, zijn onder méér: premenstrueel syndroom .of laat-luteale-10 fase-syndroom, migraines, paniekaanvallen, angst, post traumatisch syndroom, sociale fobie, cognitieve zwakte in nièt-dementerende individuen, niet-amnestische milde cognitieve zwakte, postoperatief cognitief verval, stoornissen die verband houden met impulsief gedrag (zoals disrup-15 tieve gedragsstoornissen (bv. angst/depressie, uitvoe- ringsfunctieverbetering, ticstoornissen, gedragsstoornis, en/of oppositionele trotseringsstoornis), persoonlijkheidsstoornissen bij volwassenen (bv. borderline persoonlijkheidsstoornis en antisociale persoonlijkheidsstoor-20 nis), ziekten die verband houden met impulsief gedrag (bv.

stofmisbruik, parafilie en zelfverminking), en impulscon-trolestoornissen (bv. uitbarstingsaanvallenstoornis, klep-tomanie, pyromanie, pathologische goklust, en trichotillo-manie)), obsessieve-compulsieve stoornis, chronisch ver-25 moeidheidssyndroom, sexuele dysfunctie bij mannen (bv.

voortijdige ejaculatie), sexuele dysfunctie bij vrouwen, slaapstoornissen (bv. slaapapneu), autisme, mutisme, neu-rodegeneratieve bewegingsstoornissen, ruggemergschade, beschadiging van het centrale zenuwstelsel (bv. trauma), be-30 . roerte, neurodegeneratieve ziekten of toxische of infectueuze CNS-ziekten (bv. encefalitis of meningitis), cardiovasculaire stoornissen (bv. trombose), en diabetes.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kan aan .een patiënt worden toegediend in doseringsniveaus die lig-35 gen tussen ongeveer 0,7 mg tot ongeveer 7000 mg per dag. Voor een normaal volwassen mens met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg is een dosering tussen ongeveer 0,01 mg 1026030 70 en ongeveer 100 mg per kg lichaamsgewicht gewoonlijk voldoende. Enige variabiliteit in het algemene doseringsbe-reik kan echter noodzakelijk zijn afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de behandelde persoon, de beoogde 5 toedieningsroute, de specifieke, toegediende verbinding, en dergelijke. De bepaling van doseringsbereiken en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt ligt in het vermogen van de vakman die de beschikking heeft over de onderhavige beschrijving. Ook zij opgemerkt dat de verbindingen van de 10 onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt in gedurige-afgifte-, gecontroleerde-afgifte-, en vertraagde-afgifte-formuleringen, welke vormen ook bekend zijn aan de vakman.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt in samenhang met andere farmaceutische 15 middelen voor de behandeling van de hier beschreven ziekten, aandoeningen en/of stoornissen. Derhalve worden ook behandelingswijzen verschaft die toediening van verbindingen van de onderhavige uitvinding in combinatie met andere farmaceutische middelen omvatten. Geschikte, farmaceutische 20 middelen die kunnen worden gebruikt in combinatie met de verbindingen van dé onderhavige uitvinding zijn onder meer anti-zwaarlijvigheidsmiddelen zoals apolipoprotelne-B-secrètie/microsomaal-triglyceride-overdrachtseiwit- (apo-B/MTP-) remmers, Ιΐβ-hydroxysteroïddehydrogenase-l- (11β-25 HSD type 1) remmers, peptide-YY3_36 of analogen daarvan, MCR-4-agonisten, cholecystokinine-A- (CCK-A-) agonisten, monoamineheropnameremmers (zoals sibutramine), sympathomi-metische middelen, ^3-adrenerge receptoragonisten, dopami-neagonisten (zoals bromocriptine), melanocyt-stimulerend-30 hormoonreceptoranalogen, 5-HT2c-agonisten, melanine-. . concentrerend-hormoon-receptorantagonistèn, leptine (het OB-éiwit), leptineanalogen, leptinereceptoragonisten, ga-lanineantagonisten, Üpaseremmers (zoals tetrahydrolipsta-tine, i.e. oriistat), anorectische middelen (zoals een 35 bombesine-agonist), neuropeptide-Y-receptorantagonisten (bv. NPY-Y5-réceptor -antagonisten zoals de spiroverbin-dingen beschreven in Amerikaanse octrooischriften 1026030 71 6,566,367; 6,649,624; 6,638,942; 6,605,720; 6,495,559; 6,462,053; 6,388,077; 6,335,345; en 6,326,375; Amerikaanse octrooiaanvragen 2002/0151456 en 2003/036652; en PCT-octrooischriftén WO 03/010175, WO 03/082190 en WO 5 .02/048152), thyromimetische middelen, dehydroepiandroste- ron of een analoog daarvan, glucocorticoidreceptoragonis-tén of -antagonisten, orexinereceptorantagonisten, glu-cagon-achtig-peptidë-l-receptoragonisten, ciliaire neu-rotrofe factoren (zoals Axokine** beschikbaar bij Regeneron 10 Pharmaceuticals, Ine., Tarrytown, NY en Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), humaan-agouti-gerelateerd-eiwitten (AGRP), ghrelinereceptorantagonisten, histamine- 3-receptor-antagonisten of inverse agonisten, neuromedine-U-receptoragonisten, en dergelijke. Andere anti-15 zwaarlijvigheidsmiddelen, waaronder de hieronder beschreven voorkeursmiddelen zijn de vakman welbekend of zullen voor de hand liggen in het licht van de onderhavige beschrijving.

Speciaal de voorkeur geniéten anti- 20 zwaarlijvigheidsmiddelen gekozen uit de groep bestaande uit orlistat, sibutramine, bromocriptine, efedrine, lepti-ne, pseudoefedrine, PYY3-36 of een analoog daarvan, en 2-oxo-N-(5-fenylpyrazinyl)spiro-[isobenzofuran-1(3H),4 piperidine]-1'-carboxamide. Bij voorkeur worden verbindin-25 gen van de onderhavige uitvinding en combinatietherapieën . toegediend in samenhang met lichaamsbeweging en een verstandig dieet.

Representatieve anti-zwaarlijvigheidsmiddelen die kunnen worden gebruikt in de combinaties, farmaceutische 30 preparaten, en werkwijzen van de uitvinding kunnen worden bereid met behulp van in het vakgebied bekende werkwijzen, subitramine kan bijvoorbeeld worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooischriften 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; en 5,643,874; PYY3-36 (inclusief analogen) kan 35 worden bereid zoals beschreven in. Amerikaanse octrooiaanvrage 2002/0141985 en WO 03/027637; en de NPY-Y5-receptorantagonist 2-oxo-N-(5-fenyl-pyrazinyl)spiro[iso- 1026030 72 benzofuran-1(3H),4'-piperidine]-11-carboxamide kan worden bereid zoals beschreven in Amerikaanse octrooiaanvrage 2002/0151456. Andere bruikbare NPY-Y5-receptorantagonisten zijn onder meer degene gepubliceerd in PCT-octrooiaanvrage 5 03/082190, zoals 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro- [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidine]-1'-carboxamide; 3-oxo-N-(7-trifluoromethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)-spiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidine]-1'-carboxamide; N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-10 [isobenzofuran-1(3H),[4'-piperidine]-1'-carboxamide; trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)]spiro[cyclohexaan-1,1'(3’H)-isobenzofuran]-4-carboxamide; trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolyl)-4- imidazolyl]spiro[cyclohexaan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4- 15. carboxamide; trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaiso-benzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-N-[5-(3-fluorferiyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; 20 trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4-carboxamide; trans-N-[l-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospird[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-25 azaisobenzofuran-1 (3H) ,1'-cyclohexaan]-4'.-carboxamide; trans-N-[l-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; 30 trans-3-oxo-N-(2-fenyl-l,2,3-triazoól-4-yl)spiro[6- azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyclohexaan]-4'-carboxamide; en farmaceutisch aanvaardbare zouten en esters daarvan. Alle hierboven aangehaalde Amerikaanse octrooischriften en octrooiaanvragen worden hier bij referentie opgenomen.

35 Andere geschikte farmaceutische middelen die kunnen worden toegediend in combinatie met de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn onder meer middelen die zijn 1026030 73 bedoeld om tabaksmisbruik te behandelen (bv. partiële ni-cotinerèceptoragonisten, buprópion-hypochloride (ook bekend onder de handelsnaam Zyban1*) en nicotinevervangings-therapieën), middelen om erectiesroornisseh te behandelen 5 (bv. dopaminerge middelen, zoals apomorfine), ADD/ADHD-middelen (bv. Ritalin™, Strattera**, Concerta"* ën Adder al 1*M), en middelen om alcoholisme te behandelen, zoals opioïdantagonisten (bv. naltrexone (ook bekend onder de handelsnaam ReVia*·) en nalmefene), disulfiram (ook bekend 10 onder de handelsnaam Antabuse”), en acamprosate (ook bekend onder de handelsnaam Campral™. Daarnaast kunnen ook middelen voor het verminderen van alcoholonthoudingssymp-tomen worden co-toegediend, zoals benzodiazepines, beta-blockers, clonidine, carbamazepine, pregabalin, en gaba-15 pentin (Neurontin™). Behandeling voor alcoholisme wordt bij voorkeur toegediend in combinatie met gedragstherapie die onderdelen omvat zoals motievatieversterkingstherapie, cognitieve gedragstherapie, en verwijzing naar zelfhulpgroepen, waaronder Alcohol Anonymous (AA).

20 Andere farmaceutische middelen . die bruikbaar kunnen zijn, zijn onder meer antihypertensiemiddelen; onstekings-remmende middelen (bv. COX-2-remmers); antidepressiva (bv. fluoxetine-hydrochloride (Prozacm)); cognitieverbeterings-'middelen (bv. donepezil-hydrochloride (Aircept™) en andere 25 acetylcholinesteraseremmers); neüroprótectieve middelen (bv. memantine); antipsychotische geneesmiddelen (bv. ziprasidone (Geodon**), risperidone (Risperda*1), en olanza-pine (Zyprexa™)); insuline en insulineanalogen (bv. LysPro-insuline); GLP-l(7-37) (insulinotropine) en GLP- 30 l(7-36)-NH2; sulfonylureums en analogen daarvan: chlorpropamide, gli-benclamide, tolbutamide, tolazamide, acetohexamide, Glypi-zide®, glimepiride, repaglinide, meglitinide; biguanides: metformin,; phenformin, buformin; a2-antagonisten en imida-35 zolines: midaglizole, isaglidole, deriglidole, idazoxan, efaroxan, fluparoxan; andere insulinesecretagogen: linog-liride, A-4166; glitazones: ciglitazone, Actos® (pioglita- 102 603 0 74 zone), englitazone, troglitazone, darglitazone, Avandia® (BRL49653); vetzuuroxidatieremmers: clomoxir, etomoxir; a-glucosidaseremmers: acarbose, miglitol, emiglitaat, vogli-bose, MOL-25,637, camiglibose, MOL-73,945; β-agonisten: 5 BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI 07114, CL 316,243; fosfodiesteraseremmers: L-386,398; lipideverlagende middelen: benfluorex: fenfluramine; vanadaat en vanadiumcom- plexen (bv. Naglivan®) en peroxovanadiumcomplexen; amyli-nantagonisten; glucagonantagonisten; gluconeogeneserem-10 mers; somatostatine-analogen; antilipolytische middelen: nicotinezuur, acipimox, WAG 994, pramlintide (Symlin™), AC 2993, nateglinide; aldosereductaseremmers (bv. zopolres-tat), glycogeenfosforylaseremmers, sorbitoldehydrogenaser-emmers, natriumium-waterstof-uitwisselaar-type-1- (NHE-1) 15 remmers en/of cholesterolbiosynthesisremmers of choleste-rolabsorptieremmers, speciaal een HMG-CoA-reductaseremmer, of een HMG-CoA-synthaseremmer, of een HMG-CoA-reductase-of -synthasegenexpressieremmer, een CETP-remmer, een gal-zuursequesterant, een fibraat, een ACAT-remmer, een squa-20 leensynthetaseremmer, een antioxidant of niacine. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie, met een natuurlijk vóórkomende verbinding die plasma-cholesterolniveaus verlaagt. Dergelijke natuurlijk vóórkomende stoffen worden gewoonlijk 25 nutraceutica genoemd en omvatten bijvoorbeeld knoflookex-tract, ifoodia-plantenextracten, en niacine.

De dosering van het aanvullende farmaceutische middel is in het algemeen afhankelijk van een aantal factoren zoals de gezondheid van de behandelde persoon, de gewenste 30 mate van behandeling, de soort en aard van eventuele gelijktijdige therapie, en de behandelingsfrequentie en de aard van het gewenste effect. In het algemeen ligt het do-seringsbereik van het aanvullende farmaceutische middel tussen ongeveer 0,001 en ongeveer 100 mg per kilogram li-35 chaamsgewicht van het individu per dag, bij voorkeur tussen ongeveer 0,1 mg tot. ongeveer 10 mg per kilogram lichaamsgewicht van het individu per dag. Enige variabili- 1026030 75 teit in het algemene doseringsbereik kan echter noodzakelijk zijn afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de behandelde persoon, de beoogde toedieningsroute, de specifieke tóegediende verbinding, en dergelijke. De bepa-5 ling van doseringsbereiken en optimale doseringen voor een bepaalde patiënt ligt in het vermogen van de vakman die de beschikking heeft over de onderhavige beschrijving.

Volgens de werkwijzen van de uitvinding wordt een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie 10 van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel toegediend aan een subject dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, bij voorkeur in de vorm van een farmaceutisch preparaat. In het combinatieaspect van de uitvinding kunnen de ver-15 binding van de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel (bv. anti-zwaarlijvigheids-middel, partiële nicotinereceptoragonist, dopaminerg middel, of opioïdantagonist) hetzij afzonderlijk worden toegediend of in het farmaceutische preparaat dat ze beide 20 bevat. Het heeft in het algemeen de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal geschiedt. Indien het te behandelen subject echter niet in staat is om te slikken of orale toediening anderszins moeilijk of ongewenst is, kan paren-terale of transdermale toediening de voorkeur verdienen.

25 Volgens de werkwijzen van de uitvinding kan, wanneer een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel wordt toegediend, een dergelijke toediening sequentieel of simultaan zijn, waarbij de simultane wijze in het algemeen 30 de voorkeur heeft. In geval van sequentiële toediening kunnen een verbinding van de onderhavige uitvinding en het aanvullende sequentiële middel in elke gewenste volgorde worden toegediend. Het heeft in het algemeen de voorkeur dat een dergelij ke toediening oraal geschiedt. Het heeft 35 speciaal de voorkeur dat een dergelijke toediening oraal en simultaan geschiedt. Wanneer een verbinding van de onderhavige uitvinding en het aanvullende farmaceutische 1026030 76 preparaat sequentieel worden toegediend/ kan de toediening van. elk ervan via dezelfde of verschillende werkwijzen geschieden.

Volgens de werkwijzen van de uitvinding wordt een 5 verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding en ten minste één ander farmaceutisch middel bij voorkeur toëge-diend in de vorm van een farmaceutisch preparaat. In overeenstemming hiermee kan een. verbinding van ide onderhavige 10 uitvinding of een combinatie afzonderlijk of tezamen aan een patiënt worden toegediend in elke mogelijke conventionele orale, rectale, transdermale, parenterale, (bijvoorbeeld intraveneuze, intramusculaire of subcutane), intra-cisternale, intravaginale, intraperitoneale, intravesica-15 le, lokale (bijvoorbeeld poeder-, zalf- of druppel-), of buccale, of nasale doseringsvorm.

Preparaten die geschikt zijn voor parenterale injectie omvatten in het algemeen farmaceutisch aanvaardbare ! steriele waterige of niet-waterige oplossingen, disper-20 sies, suspensies, of emulsies, en steriele poeders voor reconstitutie in steriele injecteerbare oplossingen of dispersies. Geschikte waterige en niet-waterige dragers of verdunningsmiddelen (waaronder oplosmiddelen en vehikels) zijn onder meer water, ethanol, polyolen, ^propyleengly-25 col, polyethyleenglycol, glycerol en dergelijke), geschikte mengsels daarvan, plantaardige oliën (zoals olijfolie) en injecteerbare organische esters zoals ethyloleaat. Een goede vloeibaarheid kan bijvoorbeeld worden bewerkstelligd door gebruik van een deklaag zoals lecithine, door handha-30 ving van de vereiste deeltjesgrootte in geval van dispersies, en door gebruik van surfactanten.

Deze preparaten kunnen ook excipiënten bevatten zoals conserverings-, bevochtigings-, emulgeer- , en dispergeer-middelen. Preventie van mcrobiële verontreiniging van de 35 preparaten kan wordne: bewerkstelligd met behulp van verscheidene antibacteriële en antifungale middelen, bv. pa-rabenen, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur, en dergelijke.

1 02 60 20 . 77

Het kan ook wenselijk, zijn om isotone middelen toe te voe- ... gen zoals suikers, natriumchloride, en dergelijke. Langduriger absorptie van injecteerbare farmaceutische prepara- . ten kan worden bewerkstelligd door gebruik te maken van 5 middelen die in staat zijn adsorptie te vertragen, bijvoorbeeld aluminiummonostearaat en gelatine.

Vaste doséringsvormen voor orale toediening zijn onder meer capsules, tabletten, poeders, en granulaten. In dergelijke vaste doseringsvormen wordt een verbinding van 10 de onderhavige uitvinding of een combinatie gemengd met ten minste één inerte excipiënt, verdunningsmiddel of drager. Geschikte excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers zijn onder meer materialen zoals natriumcitraat of dical-ciumfosfaat of (a) vulstoffen of extenders (bv. zetmelen, 15 lactose, mannitol, silicaat en dergelijke); (b) bindmiddelen (bv. carboxymethylcellulose, alginaten, gelatine, po-lyvinylpyrrolidon, sucrose, acacia en dergelijke); (c) hu-mectanten (bv. glycerol en dergelijke); (d) desintegre-ringsmiddelen (bv. agar-agar, calciumcarbonaat, aardappel-20 of tapiocazetmeel, alginaat, bepaalde complexe silicaten, natriumcarbonaat en dergelijke); (e) oplosvertragers (bv. Paraffine en dergelijke); (f) absorptieversnellers (bv. quaternaire ammoniumverbindingen en dergelijke); (g) be-vochtigingsmiddelen (bv. cetylalcohol, glycerolmonostea-25 raat en dergelijke); (h) adsorptiemiddelen (bv. kaolien, bentoniet en dergelijke); en/of (i) smeermiddelen (bv. talk, calciumstearaat, magnesiumstearaat, vaste polyethy-leenglycolen, natriumlaurylsulfaat en dergelijke). In het geval van capsules en tabletten kan de doseringsvorm ook 30 buffers bevatten. Vaste preparaten van een vergelijkbaar type kunnen ook worden gebruikt als vulstoffen in zachte of harde gevulde gelatinecapsules, met gebruikmaking van excipiënten zoals lactose of melksuiker, evenals polyethy-leenglycolen met een hoog molecuulgewicht, en dergelijke.

35 Vaste doseringsvormen zoals tabletten, dragees, cap sules, en granulaten kunnen worden bereid met deklagen en hulzen, zoals enterische deklagen en andere die in het.

1026030 78 vakgebied bekend zijn. Zij kunnen ook ondoorzichtigmakende middelen bevatten en kunnen ook een zodanige samenstelling hebben dat zij de verbinding van de onderhavige uitvinding en/of het aanvullende farmaceutische middel op een ver-5 traagde wijze afgeven. Voorbeelden van inbeddingsprepara-ten die kunnen worden gebruikt zijn polymerë stoffen en wassen. Het geneesmiddel kan, indien van toepassing, ook een micro-ingekapselde vorm hebben met één of meer van de hierboven genoemde excipiënten.

10 Vloeibare doseringsvormen voor orale toediening zijn onder meer farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen, en elixers. Naast de verbinding van de onderhavige uitvinding of de combinatie kan de vloeibare doseringsvorm ook bepaalde inerte verdunnings-15 middelen bevatten die gebruikelijk zijn in het vakgebied, zoals water of andere oplosmiddelen, solubiliseringsmidde-len en emulgatoren, zoals bijvoorbeeld ethylalcohol, is-opropylalcohol, ethylcarbonaat, ethylacetaat, benzylalco-hol, benzylbenzoaat, propyleenglycol, 1,3-butyleenglycol, 20 dimethylformamide, oliën (bv. katoenzaadolie, aardnoot-olie, maiskiemolie, olijfolie, . castorolie, sesamzaadolie en dergelijke), glycerol, tetrahydrofurfurylalcohol, poly-ethyleenglycolen en vetzuuresters van sorbitan, of mengsels van deze stoffen, en dergelijke.

25 Naast dergelijke inerte verdunningsmiddelen kan het preparaat ook excipiënten zoals bevochtigingsmiddelen, emulagtoren en suspenderingsmiddelen, zoet-, smaak-, en geurstoffen.

Suspensies kunnen naast de verbinding van de onderha-30 vige uitvinding of de combinatie voorts dragers bevatten zoals suspenderingsmiddelen, bv. geëthoxyleerde isostea-rylalcoholen, polyoxyethyleensorbitol en sorbitanesters, microkristallijne cellulose, aluminiummetahydroxide, ben-toniet, agar-agar, en tragacanth, of mengsels van deze 35 stoffen, en dergelijke.

Preparaten voor rectale of vaginale toediening hebben bij voorkeur de vorm van zetpillen die kunnen worden be- 1026030 •79 rèid door een verbinding van de onderhavige uitvinding of een combinatie te mengen met geschikte niet-irriterende excipiënten of dragers, zoals cacaoboter, polyethyleengly-col of een zetpilwas, die vast zijn bij normale kamertem-5 peratuur maar vloeibaar bij lichaamstemperatuur en derhalve smelten in het rectum of de vaginale holte en zo het(de) actieve bestandde(e)1(en) afgeven.

Doseringsvormen voor topicale toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties van 10 de verbindingen van de onderhavige uitvinding met anti-, . zwaarlijvigheidsmiddelen zijn onder meer zalven, poeders, sprays en inhaleringsmiddelen. De geneesmiddelen worden onder steriele omstandigheden gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmiddel of drager, 15 en alle mogelijke conserveringsmiddelen, buffers of drijfmiddelen die nodig zouden kunnen zijn. Oftalmische formuleringen, oogzalven, poeders en oplossingen vallen ook binnen de strekking van de onderhavige uitvinding.

De volgende paragrafen beschrijven voorbeeldformule-20 ringen, doseringen, enz. die bruikbaar zijn voor niet-menselijke dieren. De toediening van de verbindingen van de onderhavige uitvinding en combinaties van de verbindingen van de onderhavige uitvinding met antizwaarlijvig-heidsmiddelen kan oraal of niet-oraal (bv. door middel van 25 injectie) geschieden.

Een hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding of combinatie van een verbinding van de onderhavige uitvinding met een antizwaarlijvigheidsmiddel wordt zódanig toegediend dat een werkzame dosis wordt ontvangen. 30 In het algemeen ligt een dagelijkse dosis die oraal aan een dier wordt toegediend tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 1000 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur tussen ongeveer 0,01 en ongeveer 300 mg/kg lichaamsgewicht.

Handigerwijs kan een verbinding van de onderhavige 35 uitvinding (of combinatie) aan het drinkwater worden toe-* . gevoegd zodat een therapeutische dosis van de verbinding, wordt ingenomen met hèt dagelijks gedronken water. De ver-, 1026030 80 binding kan rechtstreeks worden toegevoegd.aan drinkwater, bij voorkeur in de vorm van een vloeibaar, wateroplosbaar concentraat (zoals een waterige oplossing van een wateroplosbaar zout).

5 Handigerwijs kan een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) ook rechtstreeks aan het voeder worden toegvoegd, als zodanig of in de vorm van een diervoeder supplement, ook aangeduid als een voormengsel of concentraat. Een voormengsel of concentraat van de verbin-10 ding in een excipiënt, verdunningsmiddel of drager is meer gebruikelijk voor toevoeging van het middel aan het voeder. Geschikte dragers zijn naar wens vloeibaar of vast, zoals water, verschillende melen zoals alfalfameel, sojameel, katoenzaadoliemeel, lijnzaadolièmeel, maïskolfmeel 15 en maïsmeel, melasse, ureum, beendermeel, en mineraalmeng-sels zoals gewoonlijk worden gebruikt in pluimveevoeders. Een bijzonder effectieve drager is het respectievelijke diervoeder zelf; dat wil zeggen een klein gedeelte van een dergelijk voeder. De drager bevordert uniforme distributie 20 van de verbinding in het uiteindelijke voeder waarmee het voormengsel wordt gemengd. Bij voorkeur wordt de verbinding grondig door het voormengsel gemengd, en vervolgens door het voeder. Hiertoe kan de verbinding worden gedis-pergeerd of opgelost in een geschikt olieachtig vehikel 25 zoals sojaolie, maïsolie, katoenzaadolie, en dergelijke, of in een vluchtig organisch oplosmiddel en vervolgens worden gemengd met de drager. Het zal duidelijk zijn dat de verhoudingen van verbinding in het concentratie sterk kunnen variëren, aangezien de hoeveelheid van de verbin-30 ding in het uiteindelijke voeder kan worden bepaald door de juiste verhouding voormengsel te mengen met het voedsel teneinde een gewenste concentratie van de verbinding te verkrijgen.

Sterke concentraten kunnen door de voederfabrikant 35 worden gemengd met een eiwitbevattende drager zoals so-jaoliemeel en andere melen, zoals hierboven beschreven, om geconcentreerde supplementen te produceren, die geschikt ; 1026030 81 zijn voor.rechtstreekse voeding aan dieren. In dergelijke gevallen kunnen de dieren het gebruikelijke dieet nuttigen. Anderzijds kunnen dergelijke geconcentreerde supple-menten rechtstreeks aan het voeder worden toegevoegd om 5 een qua voedingswaarde gebalanceerd, gebruiksklaar voeder te produceren dat een therapeutisch werkzaam gehalte van een verbinding van de onderhavige uitvinding bevat. De mengsels worden grondig gemengd met behulp van standaardwerkwijzen, zoals in een dubbelschaalmenger, om homogeni-10 teit te verzekeren.

Indien het supplement wordt gebruikt als een top-strooisel voor het voeder helpt dit evenzo om een gelijklijke verdeling van de verbinding over de top van het overstrooide voeder te verzekeren.

15 Drinkwater en voeder, welke effectief zijn voor het verhogen van de vorming van mager vlees en verbetering van de verhouding mager vlees ten opzichte van vet, worden in algemene zin bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding te mengen met een hoeveelheid diervoeder die 20 voldoet om een hoeveelheid van ongeveer 10"3 tot ongeveer 500 ppm van de verbinding in-het voeder of water te ver schaffen.

De voorkeur genietende, van geneesmiddel voorziene, varkens-, runder-, schapen- en geitenvoeders bevatten in 25 het algemeen tussen ongeveer 1 tot ongeveer 400 gram van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeder, waarbij de optimale hoeveelheid voor deze dieren gewoonlijk ligt tussen ongeveer 50 tot ongeveer 300 gram per ton voeder. Voorkeurs-pluimvee- en -30 huisdiervoeders. bevatten gewoonlijk ongeveer 1 tot onger-veer 400 gram en bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 400 gram van een verbinding van de onderhavige uitvinding (of combinatie) per ton voeder.

Voor parenterale toediening in dieren kunnen de ver-35 bindingen van de onderhavige uitvinding (of combinatie) worden bereid in de vorm van een pasta of een pellet en toegediend als een implantaat, gewoonlijk ónder de huid 1026030 82 van het hoofd of oor van het dier waarin verhoging van vorming van mager vlees en verbetering van de verhouding mager vlees ten opzichte van vet wordt gewénst.

In het algemeen omvat parenterale toediening injectie 5 van een hoeveelheid van een verbinding van dé onderhavige uitvinding (Of combinatie) die voldoet om het dier te voorzien van ongeveer 0>01 tot ongeveer 20 mg geneesmid-del/kg lichaamsgewicht/dag. De voorkeursdosering voor pluimvee, varkens, rundvee, schapen, geiten en huisdieren 10 ligt tussen ongeveer 0,05 en ongeveer 10 mg geneesmid-del/kg lichaamsgewicht/dag.

Pastaformuleringen kunnen worden bereid door het geneesmiddel te dispergeren in een farmaceutisch aanvaardbare olie zoals pindaolie, sesamolie, maïsolie, en dergelij-15 ke.

Pellets die een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de onderhavige uitvinding, farmaceutisch preparaat, of combinatie, kunnen worden bereid door een verbinding van de onderhavige uitvinding of combinatie te 20 mengen met een verdunningsmiddel zoals carbowas, carnauba-was, en dergelijke, en een smeermiddel, zoals magnesium-of calciumstearaat, kan worden toegevoegd om het pellete-ringsproces te verbeteren.

Uiteraard zij begrepen dat meer dan één pellet kan 25 worden tóegediend aan een dier om het gewenste dosisniveau te bereiken dat de gewenste verhoging van vorming van mager vlees en verbetering van de verhouding mager vlees ten opzichte van vet zal bewerkstelligen. Bovendien kunnen implantaties ook periodiek plaatsvinden tijdens de behande-30 lingsperiode van het dier, teneinde het juiste geneesmid-delniveau in het lichaam van het dier te handhaven.

De onderhavige uitvinding heeft verscheidene voordelige veterinaire , kenmerken. Voor de huisdiereigenaar of dierenarts die slankheid wil verhogen en/of ongewenst vet 35 wil verwijderen bij huisdieren, verschaft de onderhavige uitvinding een wijze waarop dit kan worden bewerkstelligd. Voor pluimvee-, rundvee- en varkensfokkers rèsulteert ge- 1026030 83 bruik van de. werkwijze van de onderhavige uitvinding in magerder dieren die hogere marktprijzen opbrengen in de vleesverwerkende industrie.

Uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding wor-5 den geïllustreerd aan de hand van de navolgende Voorbeelden. Er zij echter begrepen dat de uitvoeringsvormen van de uitvinding niet beperkt zijn tot de specifieke details van deze Voorbeelden, daar andere variaties daarop de vakman bekend zullen zijn of voor de hand zullen liggen in 10 het licht van de onderhavige beschrijving.

VOORBEELDEN

Tenzij anders aangegeven zijn uitgangsmaterialen in het algemeen verkrijgbaar bij commerciële bronnen zoals.

15 Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee,WI), Lancaster Synthesis, Ine. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), May-bridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Engeland), Tyger Scientific (Princeton, NJ), en AstraZeneca Pharmaceuticals (Londen, Engeland).

20 De hieronder weergegeven afkortingen hebben de vol gende bijbehorende betekenissen:

LiN(TMS)2 - lithiumhexamethyldisilazide PS-DIEA - polystyreengebonden diisopropylethylamine (verkrijgbaar bij Argonaut Technologies, Foster City, CA) 25 ·..·

Algemene experimentele werkwijzen NMR-spectra werden opgenomen op een Varian Unity®1 400 of 500 (verkrijgbaar bij Varian Ine., Palo Alto, CA) bij kamertemperatuur bij respectievelijk 400 en 500 MHz 30 Chemische verschuivingen zijn uitgedrukt in delen per miljoen (δ) ten opzichte van residuaal oplosmiddel als interne referentie. De piekvormen zijn als volgt aangeduid: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, kwartet; m, multi-plet; br s, breed singulet; v br s, zeer breed singulet; 35 br m, breed multiplet; 2s, twee singuletten. In sommige gevallen worden alleen representatieve ^-NMR-pieken opgenoemd . .

1026030 84

Massaspectra werden opgenoraen door middel van directe stroomanalyse met gebruikmaking van positieve en negatieve chemische ionisatie bij atmosferische druk (APcI) als scanmodi. Een Waters APcI/MS model ZMD massaspectrometer 5 uitgerust met Gilson 215 vloeistofhanteringssysteem werd gebruikt om de experimenten uit te voeren. Massaspectrometrieanalyse geschiedde ook met behulp van RP-HPLC-gradiëntwerkwijze voor chromatografische scheiding. Molecuulgewichtidentificatie werd opgenomen met po-10 sitieve en negatieve electrosprayionizatie (ESI) als scanmodi. Een Waters/Micromass ESI/MS model ZMD of LCZ massaspectrometer uitgerust met Gilson 215 vloeistofhanteringssysteem werd gebruikt om de experimenten uit te voeren.

In gevallen waar de intensiteiten van chloor- of 15 broombevattende ionen worden beschreven, werd de verwachtte intensiteitsverhouding waargenomen (ongeveer 3:1 voor 35Cl/37Cl-bevattende ionen en 1:1 voor 79Br/81Br-bevattende ionen) en wordt alleen de laagste massa opgegeven. Voor alle voorbeelden worden MS-pieken gerapporteerd.

20 Optische rotaties werden bepaald op een PerkinElmer*· 241 polarimeter (verkrijgbaar bij PerkinElmer Ine., Welle-sley, MA) met gebruikmaking van de natrium-D-lijn (A =589 nm) bij de aangegeven temperatuur en zijn als volgt weergegeven [a]Dtenp^ concentratie (c = g/100 ml), en oplosmid-25 del.

Kolomchromatografie. werd uitgevoerd met hetzij Baker*· silicagel (40 pm; J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) of Silica Gel 50 (EM Sciences"*, Gibbstown, NJ) in. glaskolommen of in Biotage^-kólommen (ISC, Ine., Shelton, CT) onder lage 30 stikstofdruk. Radiale . chromatografie werd uitgevoerd met behulp van een Chroma tot r on*· (Harrison Research) .

Bereiding van cruciale tussenproducten 35 Bereiding van tussenproduct 5-(4-Chloorfenyl)-l-(2,4-dichloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-(2,2-diethoxyethyl)-amide (I-lA-la): 1026030 85 l n c“ CH3 I-lA-la 15 Aan een geroerde oplossing van 5-(4-chloorfenyl)-1-

(2,4-dichloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur (bereid volgens de werkwijzen beschreven door Barth, et al. in Amerikaans octrooischrift 5, 624,941); 740 mg, 2,01 inmol) en N-benzyl-N-(2,2-diethoxyethyl)amine (450 mg, 2,01 mmol) . in-20 methyleenchloride (6,5 ml) bij kamertemperatuur werd l-(3-.dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (464 mg, 2,42 mmol) toegevoegd en vervolgens druppelsgewijs diisopropylethylamine (0,42 ml, 2,2 mmol). Na.roeren gedurende 23 uur werd het reactiemengsel geconcentreerd in 25 vacup, en vervolgens geëxtraheerd uit een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat met ethylacetaat. De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (MgSO<), en geconcentreerd in vacuo. Het ruwe materiaal (1,05 g) werd gezuiverd op een Biotage*· Flash 40S 30 kolom met 0-20% ethylacetaat in hexanen als elueris wat Ι-ΙΑ-la opleverde als een schuim (534 mg, 46%) : +ESI MS

(M+l) 572,1; ^-NMR (500 MHz, CD2CI2) 1:1 mengsel van rota-meren, δ 7,51 (br s, 0,5H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 0,5H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,38-7,23 (m, 9H), 7,18-7,11 (m, 2H), 35 7,03 (s, 0,5H), 6,95 (s, 0,5H), 5,22 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,83-4,79. (m, 1H), 3,56-3,07 (m, 6H) , 1,20 (t, J - 7,0 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

1026030 5 86

Bereiding van tussenproduct 6-Benzyl-3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2,6-dihydropvrazolof3,4-c]pyridine-7-on (I-lA-lb); er I-lA-lb 15 . Een mengsel van 5-(4-chloorfenyl)-1-(2,4- dichloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-{2,2-diethoxyethyl)-amide (I-lA-la; 528 mg,0,92: mmol) en p-tolueensulfonzüur-monohydraat (175 mg, 0,92 mmol) in tolueen (5 ml) werd tot refluxen verhit in een rondbodemkolf 20 voorzien van een Dean-Stark-rcondensor. Na 1 uur werd het. reactiemëngsel afgekoeld tot kamertemperatuur, en vervolgens geëxtraheerd uit een verzadigde waterige oplpssing van natriumbicarbonaat met ethylacetaat. De samengevoegde organische lagen werden gewassen met pekel, gedroogd (Mg-25 S04), en geconcentreerd in vacuo. Het. ruwe. materiaal (0,49 g) werd gezuiverd op een Biotage** Flash 40S kolom using 10-20-40% ethylacetaat in hexanen als eluens wat I-lA-lb opleverde als een vaste stof (69 mg, 16%) : +ESI MS (M+l) 480,1; 1H-NMR (500 MHz, CD2C12) δ 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 30 7,48 (d, J « 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,38-7,27 (m, 7H), 7,18. (d, *7 = 8,7 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 7^5 Hz, 1H),, 5,21 (s, 2H) .

Bereiding van tussenproduct 7-Chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-35 (2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine (I-lA-lc): 1026030 • 87

Cl—jC JL

5 N-N

' . p^cl

Cl 10 I-lA-lc

Een geroerde suspensie van 6-benzyl-3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2,6- dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-7-on (I-lA-lb; 153 mg, 0,32 mmol) in POCI3 (3,5 ml) werd 48 h tot refluxen verhit. Na-•15 dat het reactiemengsel was af gekoeld en geconcentreerd in vacuOf werd een oplossing van het residu in ethylacetaat gewassen met een verzadigde waterige oplossing van NaHC03 en vervolgens met pekel. De oplossing was gedroogd (Na2S04), geconcentreerd in vacuo, en vervolgens gezuiverd 20 op een Biotage*" Flash 12M kolom met behulp van 0-15-30% ethylacetaat in hexanen wat I-lA-lc opleverde als een vuilwitte vaste stof (75 mg, 58%): +ESI MS (M+l) 408,0; *Η-NMR (400 MHz, CD2Ch) δ 8,01 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,7,2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 25 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,7 Hz, 2H).

Bereiding van tussenproduct l-Benzyl-4-ethylaminopiperi-dine-4-carbonitril (I-lA-ld): .30 .

PH 3 .

HN _

i r rcN

35 MA-1d 1026030 88

Aan een in een ijsbad gekoelde oplossing van 4-N-benzylpiperidon (5,69 g, 29,5 inmol) in ethanol (4,2 ml) werd ethylamine-hydrochloride (2,69 g, 32,3 inmol) in water 5 (3 ml) toegevoegd, waarbij de interne temperatuur van het reactiemengsel onder de 10°C werd gehouden. Een oplossing van KCN (2,04 g, 31,3 mmol) in water (7 ml) werd in 10 minuten aan de reactieoplossing toegevoégd terwijl de interne temperatuur onder de 10eC werd gehouden. Het reactie-10 mengsel werd vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur en 18 uur geroerd. Isopropanol (10 ml) werd aan het reactie^ mengsel toegevoegd wat twee verschillende lagen opleverde: een kleurloze waterige onderste laag en een oranje Organische bovenste laag. De organische laag werd afgescheiden. 15 en 30 minuten geroerd met water (30 ml). De organische, laag werd afgescheiden (de oranje organische laag is nu de onderste laag), het oplosmiddel werd verwijderd in vacuo, en de resulterende olie werd verdund in methyleenchloride (30 ml) . De organische laag werd gewassen met pekel, ge-20 droogd (Na2S04), gefiltreerd en geconcentreerd in vacuo, wat I-lA-ld opleverde als een oranje olie (6,05 g, 84%) : +APcl MS (M+l) 244,2; 1H-NMR (400 MHz, CD2C12) 6 7,32 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,81-2,76 (m, 2H), 2,75 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,35-2,29 (m, 2H), 25 2,01-1-:98 (m, 2H), 1,74-1, 68 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,1

Hz, 3H).

Bereiding van tussenproduct l-Benzyl-4-ethylaminopipe-ridine-4-carbonzuüramide (I-lA-le): 30 CH,

J

HN^ NH: 35 l-1A-1e 1 02 6030 89

Een in een ijsbad gekoelde oplossing van l-benzyl-4-ethylaminopiperidine-4-carbonitril I-lA^-ld (0,58 g, 2,38 5 nunol) in methyleenchloride (2 ml) werd behandeld met H2SO4 (1,8 ral, 33 nunol), druppelsgewijs, terwijl de interne temperatuur onder de 20°C werd gehouden. Het reactiemengsel werd vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur en 19 uur geroerd. Nadat het. roeren was gestopt werd de dikke blee-10 koranje HaSOi-onderlaag. afgescheiden, afgekoeld in een ijsbad, en vervolgens voorzichtig geneutraliseerd met geconcentreerd NH4OH waarbij de interne temperatuur onder de 55eC werd gehouden. De. waterlaag werd geëxtraheerd met methyleenchloride (2 X 10 ml), De samengevoegde organische 15 lagen werden gewassen met pekel (20 ml), gedroogd (Na2SOi), en vervolgens geconcentreerd in vacuo, wat I-lA-le opleverde als een bleekoranje olie die al staande stolde tot .

een perzikkleurige vaste stof (0,54 g,. 87%): +APcI MS .·.

(M+l) 262,2;^H-NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,34-7,30 (m, 4H), 20 7,29-7,21 (m, 1H), 7,16 (br s, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,71- 2,68 (m, 2H), 2,47 (q; J= 7,0 Hz, 2H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,4 1 (br s, 1H), 1,09 (t, 7,0 Hz, 3H) .

25 Bereiding van tussenproduct 4-Ethylarainopiperidine-4-car-bonzuuramide (Ι-ίΑ-lf): 30 3 ·' HN * NH2 HN^J o ' 35 I-lA-lf 1026030 90

Aan een oplossing van l-benzyl-4-ethylamino— piperidine-4-carbonzuuramide (I-lA-le;7,39 g, 28,3 inmol) in methanol (100 ml) werd 20% Pd (OH) 2 op koolstof (50% water; 1,48 g) toegevoegd. Het mengsel werd op een Parr®-5 schudder geplaats en overnachte gereduceerd (50 psi H2) bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd over een laag Celite®, en vervolgens geconcentreerd wat een kleurloze vaste stof I-lA-lf (4,84 g, kwantitatief) opleverde: +APcI MS (M+l) 172,2? 1H-NMR (400 MHz, CD2C12) δ 2,89 (ddd, 10 J = 12,9, 8,7, 3,3 Hz, 2H), 2,75 (ddd, 12,9, 6,6, 3,7

Hz, 2H) # 2,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), . 1,95 . (ddd, J «- 13,7, 8,3, 3,7 Hz, 2H), 1,55 (ddd, J = 13,7, 6,6, 3,3 Hz, 2H), 1,08 (t, J » 7,1 Hz, 3H).

15 Bereiding van tussenproduct 7-Chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H“pyrazolo[3,4-c]pyridine (I-lA-6a): • 20 25

L JJL

—xJr' Cl

N-N

Oci . 30 I-lA-6a 35 Tussenproduct l-lA-6a werd bereid volgens werkwijzen analoog aan de hierboven beschrevene voor de bereiding van 7-chloör-3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H- 1026030 91 pyrazolo[3v4-c]pyridine (I-lA-lc) met gebruikmaking van geschikte uitgangsmaterialen: +ESI MS (M+l) 374,3; 1H-NMR (400 MHz, CD2C12) 8 8,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7, 60-7,45 (m, 5H), 7,38 (d, J » 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,7 Hz, 2H) .

5

Bereiding van tussenproduct l-Benzhvdryl-3-ethvlamino-azetidine-3-carbonzuuramide (I-lA-6b): 10 CH, (

NH

ΟυοΥ"· 15 V. Ύ ° , : 20 I-lA-6b

Oxalylchloride (145,2 g, 1,121 mol) werd toegevoegd aan dichloormethaan (3,75 liter) en de resulterende oplossing werd afgekoeld tot -78°C. Dimethylsulfoxide (179,1 g, 2,269 mol) was vervolgens in 20 minuten toegevoegd terwijl 25 de interne tempèratuur onder de 70°C werd gehouden tijdens de toevoeging.. l-Benzhydrylazetidine-3-ol (250,0 g, 1,045 mol) werd vervolgens toegevoegd als een oplossing in -dichloormethaan (1,25 liter) oplossing of DMSO/oxa-lylchloride bij -78°C in 40 minuten (noot - de interne 30 temperatuur werd onder de 70°C gehouden tijdens de toevoeging) . De oplossing wérd 1 uur bij -78eCgeroerd gevolgd door toevpeging van triethylamine (427,1 g, 4,179 mol) in 30 minuten (waarbij de interne temperatuur onder de 70eC werd gehouden tijdens de toevoeging). Vervolgens liet men 35 het réactiemengsel langzaam op kamertemperatuur komen en 20 uur roeren. 1,OM.zoutzuur (3,2 liter, 3,2 mol) werd in 30 minuten toegevoegd aan de ruwe reactieoplossing, ge- 1026030 92 volgd door 10 minuten roeren bij kamertemperatuur. De zware dichloormethaanlaag (heldergeel van kleur) werd vervolgens afgescheiden en verwijderd. De overblijvende zure waterfase (helder, kleurloos) werd behandeld met 50% natri-5 umhydroxide (150 ml, 2,1 mol) onder roeren gedurende 30 minuten. De uiteindelijke waterige oplossing had een pH van 9. Bij deze pH precipiteerde het gewenste product uit de oplossing als een kleurloze vaste stof. De oplossing met pH 9 werd 30 minuten geroerd en vervolgens werd het 10 geprecipiteerde product verzameld door filtratie. De verzamelde vaste stof werd gewassen met 1,0 liter water en vervolgens 36 h aan de lucht gedroogd wat 1-benz-hydrylazetidine-3-on (184,1 g, 74%) opleverde als een vuilwitte vaste stof: +ESI MS (M+l van gehydrateerd keton) 15 256,3; 1H-NMR (400 MHz, CD2C12) 6 7,47-7,49 (m, 4H), 7,27- 7,30 (m, 4H), 7,18-7,22 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 3,97 (s, 4H) .

Aan een oplossing van l-benzhydrylazetidine-3-on (53,4 g, 225 mmol) in methanol (750 ml) werd ethylamine-20 hydrochloride (20,2 g, 243 mmol), KCN (15,4 g, 229 mmol) en vervolgens azijnzuur (14,3 ml, 247 mmol) toegevoegd bij kamertemperatuur. Na 2,5 uur roeren bij kamertemperatuur, waarna het uitgangsketon was opgebruikt, werd het mengsel 15 uur verhit tot 55°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld 25 tot 50°C en behandeld, met dimethylsulfoxide (19,2 ml, 270 mmol) en vervolgens 2N waterig NaOH (251 ml) in 10 minuten. Een oplossing van 11% waterige peroxide (80 ml, 247 mmol) werd in 5 minuten toegevoegd (exotherme reactie), waarbij zich een precipitaat vormde. Meer water (270 ml) 30 werd toegevoegd om het roeren te ondersteunen. Nadat de oplossing was afgekoeld tot kamertemperatuur en nog een uur was geroerd, precipiteerde een vaste stof uit de oplossing, welke werd verzameld op een gesinterde trechter, gewassen met water, en vervolgens gedroogd invacuo, wat 35 ruw l-lA-6b (55,3 g, 79%) oplevérde als een vasté stof.

Ten behoeve van zuivering werd ruw l-benzhydryl-3-ethylaminoazetidine-3-carbohzuuramide (I-2A-lf; 83,0 g, 1026030 93 268 raraol) portiegewijs toegevoegd aan 1 M HC1 (1,3 1). Na wassen van de oplossing met methyleenchloride (1 liter, vervolgens 0,8 liter), werd het mengsel behandeld met 50% waterig NaOH (130 ml) om de pH op 10 te brengen. Het bij 5 aanloging gevormde precipitaat werd verzameld op. een gesinterde trechter, gewassen met water, en vervolgens ge droogd, in vacuo, wat 1-1A-6b (72,9 g, 88%) opleverde als een kleurloze vaste stof: +ESI MS (M+l) 310,5; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,41 (d, J =7,1 Hz, 4H), 7,25 (t, 7,5 Hz, 10 4H), 7,16 (t, J» 7,5 Hz, 2H), 4,49 (s, 1H), 3,44 (d, J.» 8,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J 8,3 Hz, 2H), 2,47 (q, J * 7,1

Hz, 2H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Bereiding van tussenproduct 3-Ethylaminoazetidine-3-car-15 bonzuuramide-hydrochloride (I-lA-6c): 20 CH3 HN-J \\ 0 ·ηοι 30

I-1A-6C

Aan een suspensie van l-benzhydryl-3-ethyl-35 aminoazetidine-3-carbonzuuramide (I-lA-6b; 36,1 g, 117 mmol) in methanol (560 ml) bij kamertemperatuur werd geconcentreerd waterig HC1 (19,5 ml, 234 mmol) toegevoegd, . 1 02 6030 94 .

wat. resulteerde in een héldere oplossing. Aan 20% Pd(ÓH)2 op koolstof (3,75 g) werdd methanol (85 mij toegevoegd, gevolgd door de methanolische oplossing van l-lA-6b. Het mengsel werd . op een Parr®-schudder geplaats en vervolgens 5 gereduceerd (50 psi H2) bij kamertemperatuur gedurende 20 uur. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Celite® en geconcentreerd tot een fractie van het oorspronkelijke volume onder verlaagde druk, waarbij zich een precipitaat vormde. De suspensie werd verdund met t-10 butylmethylether (MTBE; 500 ml), nog een uur geroerd, en het precipitaat werd verzameld door middel van vacuümfil-tratie. De vaste stof werd gewassen met MTBE en vervolgens gedroogd in vacuo, wat 1-1A-6C (24,8 g, 98%) oplevèrde als een kleurloze vaste stof: +APcI MS (M+l) 144,1; 1H-NMR (400 15 MHz, CD2CI2) 5 4,56 (br s, 4H), 3,00 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz,3H).

Bereiding van tussenproduct 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pvrazool-3-carbonzuur-ethylester (I-2A^ 20 la) : 25 ^ 1ολΟΗ! ' rvv

Cl'^/ Ixi 30 Γ Jj .35 I-2A-la 10 2 60 3 0 95

Aan een oplossing van LiN (TMS)2 (1,0 M in THF, 100 ml, 100 mmol) in 400 ml diethylether bij -78°C onder stikstof werd druppelsgewijs 1-(4-chloorfenyl)ethanon (14,3 ml, 110 mmol) in ether (80 ml) toegevoegd, via een druppeltrech-5 ter. Nadat de toevoeging was voltooid, werd het reactie-mengsel 40 minuten geroerd bij -78°C. Oxaalzuurdiethyles-ter (14,3 ml, 105 mmol) werd in één portie via een injectiespuit toegevoegd. Het reactiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en overnacht geroerd. Het bleekwitte pre-10 cipitaat dat zich vormde werd verzameld door middel van filtratie. De vaste stof werd in vacuo gedroogd wat 4-(4-chloorfenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-eenzuurrethylester-lithiumzout (24,0 g,92%) opleverde.

4-(4-Chloorfenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-eenzuur-15 ethylester-lithiumzout (10 g, 38,37 mmol) werd opgelost in azijnzuur (400 ml). Nadat de oplossing was afgekoeld tot 10°C met een ijs-water-bas, werd druppelsgewijs een geconcentreerde waterige oplossing van natriumnitriet (2,86 g, 40,29 mmol) toegévoegd, waarbij de temperatuur tussen 10 20 en 15°C werd gehouden. Het reactiemengsel werd nog 45 minuten geroerd, en 2-chloorfenylhydrazine-HCl-zoult (8,5 g, 46,04 mmol) werd in.porties toegevoegd. Het roeren werd 3 uur voortgezet. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel in 600 ml ijskoud water gegeoten.Een gele 25 vaste stof precipiteerde en na 2 uurwerd deze verzameld, gewassen met water, en gedroogd wat ruw 4-(4-chloorfenyl)- 2-[(2-chloorfenyl)hydrazono]-3-nitroso-4-oxoboterzuur-ethylester opléverde wat zonder verdere zuivering werd gebruikt in de.volgende stap.

30 De in de vorige stap verkregen gele vaste stof werd heropgelost in isopropanol en geconcentreerd H2SO4 (1 ml) werd .toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur verhit tot 60°C. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd het reactie-mengseluitgegoten in ijs/verzadigde waterige oplossing van 35 NaHC03. Het gevormde precipitaat werd verzameld door middel van filtratie en gedroogd wat 1-(2-chloorfenyl)-5-(4-. ... chloorfenyl)-4-nit.rpso-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester 1 02 6030 :: .., 96 opleverde. Dit werd zonder verdere zuivering gebruikt in de volgende stap.

1-(2-Chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-nitroso-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester uit de vorige stap werd 5 opgelost in ethylacetaat (200c ml) en water (200 ml). Na-triumdithioniet werd toegevoegd totdat de verdwijning vanl-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-4-nitroso-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester werd bevestigd door middel van TLC (ethylacetaat/hexaan, 50/50). De organische 10 laag werd afgescheiden en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De samengevoegde organische lagen werden gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd. '.· verwijderd in vacuo. De verkregen rode vaste stof werd verder gezuiverd door middel van bedfiltratis (silica, 15 ethylacetaat/hexaan, 50/50) wat 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester 1-2A-la (21,86 g, 76%) opleverde. MS: 376,1 (M+l)+.

Bereiding van tussenproduct 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloor-.20 fenyl)-2H-pyrazolo[4,3-dlpvrimidine-7-ol (I-2A-lb): 25

Nv/”OH

!n

Ju i N

(r 35 I-2A-lb

Een mengsel van 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-. chloorfenyl)-lH-pyrazool-3-carbonzuur-ethylester l-2A-la 1026030 97 (19,27 g, 51,2 mmol) en formamidine-acetaat (15,99 g, 153,6 mmol) in 2-ethoxyethanol (100 ml) werd 3,5 h gere-fluxt onder stikstof.. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en uitgegoten in ijskoud 5 water. Het gele precipitaat dat zich vormde werd verzameld door middel van filtratie én gewassen met water. De vaste stof werd 30, minuten geroerd in 45 ml methyl-tert-butyl-ether. Cyclohexaan (90 ml) werd toegevoegd, en er werd nog 45 minuten geroerd. De bleekgele vaste stof werd verzameld 10 door middel van filtratie en gedroogd wat 3— (4— chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ol l-2A-lb (17,55 g, 87%) opleverde: MS: 357,1 (M+l)+.

15 Bereiding van tussenproduct 7-Chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo{4,3-dlpyrimidine (I-2A-lc): 20

N 'J-CI

25 /VvN

30

I-2A-1C

35 Aan een suspensie van 3-(4-chlborfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7~ol l-2A-lb (17,55 g, 49,1. mmol) in 1,2-dichloorethaan (109 ml) werd 1026030 98 Ν,Ν-diethylaniline (32,8 ml, 206,22 mmol) toegevoegd gevolgd door P0C13 (70. ml, 0,7 M) . Het reactiemengsel werd 3 ; uur tot refluxen verhit onder stikstof, en afgekoeld tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd verwijderd onder 5 verlaagde druk. Overmaat P0C13 werd verwijderd door middel van co-evaporatie met tolueen gedurende drie maal·. 'Het residu werd opgelost in methyleenchloride en langzaam uitgeschonken in krachtig geroerde 1:1 CH2Cl2/verzadigde waterige oplossing van NaH(X>3 (500 ml). Meer verzadigde waterige 10 oplossing van NaHC03 werd toegevoegd totdat de pH van het mengsel neutraal was geworden. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag werd driemaal geëxtraheerd met 200 ml methyleenchloride. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd (MgSO«), en geconcentreerd. Het residu 15 werd gezuiverd door middel van Si02-gelchromatografié met behulp van 100% CH2CI2 als het eluens wat 7-chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine l-2A-lc (18,4 g, 76%) opleverde: MS: 375,0 (M+l)+.

20

Bereiding van tussenproduct l-Benzhydryl-3-methylamino-azetidine-3-carbonitril (I-2A-69a): .

25 _ HN"CH3

Ol.nCtcn

30 T

1 02.60-3 Ö 35 I-2A-69a

Aan een. oplossing van l-benzhydrylazetidine-3-on (2,13 g, 8,98 mmol) in methanol (17 ml) werd bij kamertem- 99

peratuur methylamine-hydrochlóride (1,21 g, 18, 0 mmol) toegevóegd en vervolgens azijnzuur (1,03 ml, 18,0 mmol). Na 5 minuten roeren, werd vast KGN (1,17 g, 18,0 mmol) toegevoegd en werd het mengsel 19 uur verwarmd tot 60°C. 5 Het reactiemengsel werd afgekoeld; het vaste product werd verzameld door middel van vacuümfiltratie, gespoeld met methanol, en vervolgens gedroogd in vacuo, wat l-2A-69a opleverde als een kleurloze vaste stof (2,50 g, kwantitatief ): +ESI MS (M+l) 278,3; lH-NMR (400 MHz, CD2C12) δ 7,43 10 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 4Hj, 7,23 (t, J

- 7,3 Hz, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,55 (d, J - 7,5 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H).

Bereiding van tussenproduct l-Benzhydryl-3-methylamirio-15 azetidine-3-carbonzuur-amlde (I-2A-69b): 20 ” i:-- .-¾¾1 ' ' 30 ^ 35, i-2A-69b

Een krachtig geroerde in een ijsbad gekoelde oplossing van l-benzhydryl-3-methylamirioazetidine-3-carbonitril 102 6030 100 (I-2A-69a; 2,10 g, .7,57 iranolj in methyleenchloride (25 ml) werd druppelsgewijs.behandeld met H2SO4 (4,0 ml, 76 mmol). Nadat het rëactiemengsel op kamertemperatuur was gekomen ..en overnachts was geroerd, werd het in een ijsbad af gekoeld 5 en vervolgens voorzichtig op pH 11 gebracht met geconcentreerd NH4OH. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleen-. chloridë, de samengevoegde organische lagen werden gedroogd (Na2S04) en vervolgens geconcentreerd in vacuo, wat l-2A-69b (1,2 g, 54%) opleverde als een vuilwitte vaste

10 stof: +ESI MS (M+l) 296,3; 1H-NMR (400 MHz, CD30D) 6 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,25 (t, 7,5 Hz, 4H), 7,16 (t, J

= 7,1 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,41 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 3,09 (d, J- 8,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H).

Bereiding van tussenproduct 2-Benzhydryl-5-methyl-2,5,7-15 triazaspiro[3.4]oct-6-een-8-on (I-2A-69c): 20 H3Cv · T o 30

35 . I-2A-69C

N,N-Dimethylformamide-dimethylacetal (1,1 ml, 8,3 mmolj werd samengevoegd met l-benzhydryl-3-methyl- 1026030 ιοί aminoazetidine-3-carbonzuuramide (I-2A-69b; 153 mg, 0,52 iranol) en tot refluxen verhit. Na 3 uur werd de suspensie afgekoeld en met ethylacetaat. geëxtraheerd uit een verzadigde waterige oplossing van NaHC03.. De samengevoegde ex-5 tracten .werden gedroogd (NaiSOi), en geconcentreerd in va-cuo, wat l-2A-69c opleverde als een vaste stof (152 mg, 96%) : +ESI MS (M+l) 306,3; XH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,42 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 7,27 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 7,17 (t, J =. 7,5 Hz, 2H), 4,5.7’ (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 10 3,55 (d, J <= 10, 0 Hz, 2H), 3,34 (d, J» 10,0 Hz, 2H) .

Bereiding. ; van , tussenproduct 5-Methyl-2,5,7-triaza-spiro[3.4]octaan-8-on-hydrochloride (I-2A-69d): 15 .' · h3cn ; ·.

N^\ ·.

ns/NH

vHN^J \\

20 o “HCI

I-2A-69d

Aan een oplossing van 2-benzhydryl-5-methyl-2,5,7-triazaspiro[3.4]oct-6-een-8-on (I-2A-69c; 189 mg, 0,619 25. mmol) in methanol (30. ml) werd 1 M HCI in diethylether (1,3 ml) toegevoegd. Na toevoeging van 20% Pd(OH)2 op koolstof (50% water; 95 mg), werd het mengsel op een Parr®-schudder geplaatst en vervolgens 5 uur gereduceerd (50 psi H2) bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefil-30 treerd door een 0,45 pm filter, en vervolgens geconcentreerd in vacuo, wat een vaste stof opleverde. Trituratie uit diethylether leverde l-2A-69d (124 mg, 94%). op als een vuilwitte vaste stof: +APcI MS (M+l) .142,0; ^-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 4,38 (d, J - 12,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,13 35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H).

1026030 . .-5' 102

Bereiding van tussenproduct 3-Methyiaminoazetidine-3- carbonzuur-amide-hydrochloride (I-2A-90a): ·'.' ha ·.

NH

l -HCI

10 I-2A-90a

Aan een suspensie van l-benzhydryl-3-methyl- aminoazetidine-3-carbonzuur amide (I-2A-69b; 13,5 .g, 45,8 15 mmol) in methanol: (90 ml) werd druppelsgewijs geconcentreerd waterig' HCI (8,0 ml, 96 mol) toegevoegd, wat een homogene oplossing opleverde. Na toevoeging van 20% Pd(OH)2 op koolstof (50% water; 4.,-1 g), werd het mengsel op een Parr®-schudder geplaatst en vervolgens 7 uur gereduceerd 20 (50 psi H2) bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefil

treerd door Celite®, gewassen met ruime hoeveelheid van 9:1 methanol/water, en vervolgens 9:1 tetrahydrofuran/water tot er geen product meer elueerde (bepaald met ninhydrine-kleuring). Het filtraat werd vervolgens geconcentreerd in 25 vacuor en het residu werd vervolgens getritureerd uit diethylether wat l-2A-90a (9,3 g, kwantitatief) opleverde als een bruine vaste stof: +APcl MS (M+l) 129,9; /H-NMR

(400 MHz, CD3OD) 6 4,50 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 12,9 Hz,. 2H)., 2,64 (s, 3H) .

30

Bereiding van tussenproduct l-Benzhydryl-3-benzyl-aminoazetidine-3-carbonitril (I-3A-50a): 35 : 1 02 6030 Γ\ 103 ΗΝ [ 5 θγΝ^Γ°Ν I-3A-50a '

Aan een oplossing vanl-benzhydrylazètidine-3-on (3/3 10 g, 14 mmol) in methanol (35 ml) werd benzylamine (1,6 ml, 15 mmol) toegevoegd en vervolgens azijnzuur (0,88 ml, 15 mmol), bij kamertemperatuur. Na 45 minuten roeren werd vast NaCN (0,76 g, 15 mmol) toegevoegd in porties in 2. minuten en werd het mengsel overnachte tot refluxen verhit.

15 Het reactiemengsel, dat nu een precipitaat. bevatte, werd . afgekoeld en vervolgens bij kamertemperatuur geroerd. De vaste stoffen werden verzameld door middel van vacuümfil-tratie,afgespeold met een klein volume koude methanol, én vervolgens gedroogd in vacuo, wat l-3A-50a opleverde als 20 een vaste stof (3,56 g, 72%): +APcl MS (M+l) 354,4; aH-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,40 (d, J ~l,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J= 7,5 Hz, 2H), ·. 7,31-7,20 (m, 7H), 7,16 (t, J» 7,3 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,05 (d, J - 8,3 Hz, 2H).

25

Bereiding van tussenproduct l-Benzhydryl-3-benzylamino-azetidine-3-carbonzuur-amide (I-3A-50b); 30 0Ó&*

^ f O

35 JL ' l-3A-50b 1026030 104

Een in een ijsbad gekoelde oplossing van 1-5 benzhydryl-3-benzylaminoazetidine-3-carbonitril l-3A-50a (3,45 g, 9,76 inmol) in methyleenchloride (55 ml) werd druppelsgewijs behandeld met H2SO4 (8,1 ml, 0,15 mol). Nadat het reactiemengsel tot kamertemperatuur was opgewarmd en overnachts was geroerd, werd het afgekoeld in een ijs-10 bad en vervolgens voorzichig op pH 10 gebracht met geconcentreerd NH4OH. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride; De samengevoegde organische lagen werden gewassen met , pekel, gedroogd (Na2S04), en vervolgens geconcentreerd in vacuo, wat een bruine vaste stof opleverde.

15 Trituratie van dit materiaal uit hexanen/diethylether leverde een lichtbruine vaste stof die werd verzameld door middel van vacuümfiltratie,. gewassen met meer hexanen en gedroogd in vacuo, wat l-3A-50b (3,34 g, 92%) opleverde: ! . +ESI MS (M+l) 372,4; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,41 (d, J = 20 7,5 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31-7,22 (m, 7H), 7,16 (t, J - 7,7 Hz, 2H), 4,50 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H).

Bereiding van tussenproduct 2-Benzhydryl-5-benzyl-2,5,7- j 25 triazaspiro[3.4]oct-6-een-8-on (I-3A-50c): i ” rv T o

- 'v .; . U

I-3A-S0C

1 02 60 30- 105 Ν,Ν-Dimethylformamide-dimethylacetal (16 ml, 121 mmoi) werd samengevoegd met l-benzhydryl-3-benzyl- aminoazetidine-3-carbonzuur-amide (I-3A-50b; 3,03 g, 8,16 5 inmol) en tot refluxen verhit. Na 4 uur werd de suspensie afgekoeld en met ethylacetaat geëxtraheerd uit een verzadigde waterige oplossing van NaHCOa. De samengevoegde extracten werden gedroogd (Na2SO«) en geconcentreerd in va-cuo, wat een ruwe vaste stof (3,50 g) opleverde. Ziuvering 10 van het residu op een Biotage,H Flash 4OM kolom met behulp van 0-3% methanol in methyleenchloride als eluens leverde l-3A-50c op als een geelachtige vaste stof (1,92 g, 62%) : +ESI MS (M+l) 382,3/ ^-NMR (400 MHz, : CD3OD) δ 8,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,1 Hz,2H), 7,49-7,11 (m, 13H), 5,12 (s, 15 2H) , 4,44 (s, 1H), 3,31 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,20 (d, J * 9,6 Hz, 2H).

Bereiding van tussenproduct 2,5,7-Triazaspiro[3.4]octaan- 8-on-hydrochloride (I-3A-50d): 20 25 ΗΝ-Λ

OVNH

HNW

O 'HCI

30 I-3A-50d

Aan een oplossing van 2-benzhydryl-5-benzyl-2,5,7-35 triazaspiro[3.4]oct-6-een-8-on (I-3A-50c; 1,83 g, 4,80 mmol) in methanol/methyleenchloride werd een overmaat 1 M HC1 in diethylether (10 ml) toegevoegd. Na 10 minuten roe- 102 6030 106 ren werd het oplosmiddel verwijderd in vacuo, en het resulterende hydrochloridezout werd opgelost in methanol (5,0 ml). Na toevoeging van 20% Pd(0H)2 op koolstof (50% water; 1,1 g),werd het mengsel op een Parr®-schudder ge-5 plaatst en vervolgens 22 uur gereduceerd (50 psi H*) bij kamertemperatuur. Hét reactiemengsel werd gefiltreerd door een 0,45 pm filter, en vervolgens geconcentreerd in vacuo, wat een gomachtige vaste stof opleverde. Dit metareiaal werd getritureerd uit methanol wat l-3A-50d (450 mg, 47%) 10 opleverde als een bruinachtige vaste stof; +APcI MS (M+l) 127,9; ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4,51 (s, 2H), 4,41-4,33 (m, 4H).

Bereiding van tussenproduct 3-(4-Chloorfenyl)-2-(2-15 chloorfenyl)-5-ethyl-2H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidine-7-ol (I-lOA-la): 20 CH,

W

25 · Ν)_/“ΡΗ 30 35 I-10A-la

Kalium-t-butoxide (3,0 ml, 1 M in THF; 3,0 mmol) werd toegecvoegd aan een suspensie van propionamidine- 1 02 6030 107 hydróchloride (326 mg; 3,0 mmol) in ethóxyethanol (3. ml). . Het reactiemengsél was onmiddellijk geconcentreerd onder vacuüm. Het residu werd. geresuspendeerd in ethoxyethanol (3 ml), en 4-amino-l-(2-chloorfenyl)-5-(4-chloorfenyl)-1H-5 pyrazool-3-carbonzuur-ethyles.ter I-2A-la (376 mg, 1 mmol) en ijsazijn (250 μΐ; 4,4 mmol) werden toegevoegd; Het resulterende mengsel werd 43 uur verhit tot 125eC, afgekoeld tot kamertemperatuur, gestopt met een verzadigde waterige oplossing van NaCl, en geëxtraheerd met ethylacetaat (2x) .

10 De samengevoegde organische extracten were gewassen met 0,5 M citroenzuur, 1 M K2CO3 in water, -.en een verzadigde waterige oplossing van NaCl, gedroogd, en geconcentreerd in. vacuo. Het residu werd gezuiverd door middel van radiale chromatografie (4 mm silicagelplaat; elutie met CH2CI2,

15 gevolgd door 50% hexaan/ethylacetaat) wat het gewenste product I-10A-la (7 mg) opleverde. Ook precipiteerde een vaste stof uit de. samengevoegde waterlagen die door middel van filtratie werd verzameld, wat, na overnachte drogen, meer product opleverde (15 mg): MS (M+l)+ 385,4; lH-NMR

20 (400 MHz, d6-DMS0) δ 12,05 (s, 1H), 7,78-7,40 (dd, J * 7,5,1,4 Hz, 1H), 7,67-7,53 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

25 Bereiding van tussenproduct Benzoëzuur-2,2-difluor-butylester (I-10A-6a):

O

30 IJ '

FF

35 I-10A-6a

Aan een oplossing van benzoëzuur-2-oxobutylester . (20 g, 104 mmol) in CH2C12 (40 ml) bij kamertemperatuur werd 1026030 108 (diettiylarriino) zwaveltrifluori.de (DAST, 36,9 g, 30 ml, 228,9 mmol) en ethanol ( 0*4 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 17 uur geroerd. Meer DAST (4,5 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd, en het resulterende mengsel werd 72 5 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust met koud water (250 ml) en vervolgens met een koude verzadigde waterige oplossing van NaHC03 (100 ml). De organische laag werd. afgescheiden, en de waterfase werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2x).De samengevoegde extracten werden gedroogd en gecon-10 centreetd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd via silicagelchromatografie met behulp van een oplosmiddelgra-diënt van 0-2% ethylacetaat/hexanen wat het gewenste product, benzoëzuur-2,2-difluorbutylester (I-10A-6a) opleverde, als een kleurloze olie: XH-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 15 (d, ' J = 1,2 Hz, 2H), 7,58 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 4,48 (t, J =12,0 Hz, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Bereiding van tussenproduct 2,2-Difluorbutaari-l-ol (I-10A-6b) : 20 ' h3c^x^oh

25 F F

I-10A-6b

Een oplossing van benzoëzuur-2,2-difluorbutylester 30 (I-10A-6a; 16 g, 75 mmol) in 1:1,6 6N waterig

NaÓH/methanol (65 ml) werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geconcentreerd onder vacuüm om het methanolische oplosmiddel te verwijderen. Het waterige residu werd geëxtraheerd met diethylether (2x) en de 35 samengevoegde etherextracten werden gedroogd en geconcentreerd, wat het gewenste product, 2,2-difluorbutaan-l-ol (I-10A-6b) opleverde, als een gele olie verontreinigd met 7026030 109 .

wat diethylether en methanol (6,5 g, 79%) : ^-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,72 (t, 2H), 1,9 (m, 2H), l,02.(t, 3H).

Bereiding van tussenproduct Trifluormethaansulfonzuur-2,2-5 difluorbutylester (I-10A-6c):

V

h,c-^>^o"s"cf3

10 .... F F

I-10A-6C

Een oplossing van 2,2-difluorbutaan-l-ol (I-10A-6b; 1,00 g, 9,1 mmol), N-fenyltrifluormethaansulfonimide (4,87 15 g, 13,6 mmol), en triethylamine (3 ral) in CH2CI2 (15 ml) werd 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemeng-sel was gestopt met 1. N waterig NaOH en geëxtraheerd met CH2CI2 (3x). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met een verzadigde waterige oplossing van Na.Cl, 20 gedroogd, en geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residu werd gezuiverd via silicagelchromatografie met behulp van een oplosmiddelgradiënt van 10-50% ethylacetaat/hexanen wat het product, trifluormethaansulfonzuur 2,2-difluor-butyl ester (I-10A-6c) opleverde als een kleurloze olie 25 (0,70 g, 32%) : 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 4,5 (t, J = 11,0

Hz, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Bereiding van tussenproduct Benzoëzuur-2,2-difluor-propylester (I-10A-7a): 30

O

FF

35 I-10A-7a 1026030 110

De titelverbinding I-10A-7a (47,8 g, 94%) werd bereid uit benzoëzuur-2-oxopropylester (41,4 g, 232 mmol) volgens de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van I-10A-6a.. Het ruwe product werd gebruikt zonder verder zui-5 vering: 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,05 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,45 <m, 2H), 4,47 (t, 12,0 Hz, 2H), 1,73 (t, 18,7 Hz, 3H).

Bereiding van tussenproduct 2, 2-Difluorpropaan-l-ol (I-10 10A-7b) : Η3°Χ^0Η 15 FF.

I-10A-7b

Een twee-rfasen-mengsel . van benzoëzuur-2,2- . difluorpropyiester (I-10A-7a? 20 g, 1Ó0 mmol) in 1:1,5:2 20 6N Na0H/H20/diethylether (183 ml) werd 17 uur bij 50eC geroerd. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd het reactie- j mengsel geëxtraheerd met diethylether (3x), en de samenge- j voegde extracten werden gedroogd en geconcentreerd onder verlaagde druk. Het oranje gekleurde ruwe residu werd ge-25 destilleerd wat het gewenste product, 2,2-difluorpropaan- l-ol (I-10A-7b) opleverde als een kleurloze olie (2,8 g, 29%) : kookpunt 100°C (1 atm); lH-NMR (400 MHz,. CDCI3) δ 3,71 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,64 (t, J= 18,7 Hz, 3H).

30 Bereiding van tussenproduct Trifluormethaansulfonzuur-2,2-difluorpropyiester (I-10A-7c): 35 1026030 in ov//o 5 V^0XCF3

FF

I-10A-7c

Aan een oplossing van 2, 2-difluorpropaan-l-ol (I-10A-10 7b; l,75g, 18,3 mmol), dimethylaminopropylamine (DMAP: 157 mg, 1,3 mmol), en triethylamine (2,20 g, 3,1 ml, 22 mmol) in CH2CI2 (15 ml) bij 0°C werd triflaatanhydride (Tf20; 5,2. g, 3,7 ml, 22 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd aanvankelijk roze en vervolgens geel na de volledige toe-15 voeging van Tf20. Het reactiemengsel werd 2uur bij 0°C geroerd en verdund met CH2CI2. De organische oplossing werd gewassen met water, 1 M waterig citroenzuur, en een verzadigde waterige oplossing van NaHCC>3, gedroogd en geconcentreerd onder verlaagde druk (225 mm/Hg; badtemperatuur -20 30°C), wat het gewenste product, trifluormethaansulfonzuur 2,2-difluorpropyl ester (I-10A-7c) opleverde als een roze olie (3 g, 72%) : XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ . 4,49 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,74 (t, 3H).

25 Bereiding van tussënproduct 3-(4-Chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-7-ol (I-10A-14a): n-n ζ~Ι~α .35 . ' l-10A-14a 1026030 112

Een geroerd mengsel van 7-chloor-3-(4-chloorfenyl )-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-c)pyridine (I-lA-6a; 420 5 mg, 1,12 mmol) in 3 M waterig HC1 (7,5 ml) en tetrahydro-furan (12 ml) werd overnachte verwarmd tot 45°C. Hét reac-tiemengsel werd afgekoeld en de pH werd op 8 gebracht met 5 M waterig NaOH. Dé waterlaag werd gedroogd (Na2SC>4), geconcentreerd in vacuo, en de resulterende vaste stof werd 10 gewassen met 40% ethylacetaat/isopropylether (20 ml), wat I-10A-14a opleverde als een vuilwitte vaste stof (320 mg, 80%):. +ESI MS (M+l) 356,3; 1H-NMR (400 MHz, CD2C12) δ 9,64 (br s, 1H) , >, 55-7,41 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,21 (d, J« 8,7 Hz, 2H), 6, 96 (dd, J = 7,5,5,8 Hz, 1H), 15 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H).

Voorbeeld 1: Bereiding van l-[3-( 4-Chloorfenvl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-7-yl]-4-ethyl-aminopiperidlne-4-carbonzuuramide (1A-1): 20 jT Jl___ V/-a °

Cl 30 1A-1 . . 35 1026030 . 113 .

7-Chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine (I-lA-lc; 71 mg, 0,17 mmol), 4-ethylaminopiperidine-4-carbonzuuramide (I-lA-lf; 62 mg, 5 0,36 mmol) en triethylamine (52 microliter, 0,52 mmol) werd samengevoegd in ethanol (1,2 ml) en het heterogene mengsel was gereord en verwarmd tot 60 eC. Na 3 dagen, werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en gezuiverd op een Biotage®* Flash 12M kolom met behulp van 10 een oplosmiddelgradiënt of 0-2-4-6% methanol in methyleen-chloride als eluens, wat titelverbihding I-1A-1 (73 mg, 78%) opleverde als een glas: +ESI MS (M+l) 543,1; ^-NMR (500 MHz, CD3OD) 6 7,63 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 15 2,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (d, J= 8,3

Hz, 2H), 6,84 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,35-4,28 (m, 2H), 4,10 (ddd, J - 13,3, 9,1, 3,3 Hz, 2H), 2,51 (q, J = 7,1 Hz; 2.H), 2,12 (ddd, J= 13>7, 9,1, 3,7 Hz, 2H), 1,73 (dq, J = 13,3, 3,3 Hz, 2H), 1,10 (t, J- 7,1 Hz, 3H).

20

Het hydrochloridezout van verbinding 1A-1 kan worden bereid volgens de volgende werkwijze:

Aan een oplossing van 1-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-2H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-7-yl]-4-25 ethylaminopi:peridine-4-carbonzuuramide (I-1A-1; 69 mg, 0,13 mmol) in methyleenchloride (3 ml) werd druppelsgewijs 1M HC1 in diethylether (0,32 ml) toegevoegd. Een precipi-taat vormde zich na 3 minuten. Na 10 minuten roeren werd de ether verwijderd in vacuo, de vaste stóffen werden ge-30 wassen met diethylether en vervolgens gedroogd in vacuo, wat het hydrochloridezout van 1A-1 opleverde als een vuilwitte vaste stof (69 mg, 88%) : XH-NMR (500 MHz, CD3OD) (j 7,74-7,70 (m, 2H), 7,59 (dd, J= 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (d, J« 7,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J 35 = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 3,08 (q, J - 7,2

Hz, 2H), 2,76r2> 66 (br in, 2H), 2,32 (ddd, J = 14,1, 9,6., .4,1 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

1 02 6030 114

De in Tabel 1 hieronder opgenoemde verbindingen werden bereid volgens werkwijzen analoog aan de hierboven beschrevene voor de synthese van Verbinding. 1A-1, met gebruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen die commerci-5 eel verkrijgbaar zijn, of te bereiden volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan de hierboven voor andere tussenproducten . beschreven routes. De hieronder opgenoemde verbindingen werden in het algemeen geïsoleerd als de vrije base en vervolgens omge- 10 zet tot het bijbehorende hydrochloridezout voorafgaand aan testen in vivo.

— Tabel 1 .15 NRR’ n-n

20 · \—J

RÓb 25

Voorbeeld -R0b -NRR' MS(M+H)+

Nr ♦__ · ' ._ · · .__ IA-2 -Cl 443.1 IA-3 -Cl y 472,2 ήΟ : ^N'ch, .

i026030 /. 115 _ 1A-4 _C1 / H*C^,CH9 : 557,2 ^νΛΙ· ï Lnh 0^2 i IA-5 -Cl 583,2 -OP l 0^NH2 IA-6 -H 481,4 y O '| ' . ν·ΝΗ ! · I | · CH3 ' 1A"7 "H . , HgC^CHg 'j 523,5 f Lnh - <ΛΝν j

Voorbeeld 2: Bereiding van 3-(4-Chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-7-pyrrolidine-l-yl-2H-pyrazolo[4,3-5 d]pyrimidine (2A-1):

Ns_Y 1O

10 jyv 2A-1 102 6030 15 Aan een suspensie van 7-chloor-3-(4-chloorfenyl)-2- (2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine I-2A-lc (40 116 mg, 0,1 mmolj in 5 ml ethanol werd pyrrolidine (711 mg, 10 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd homogeen. Nadat de reactie voltooid (gevolgd door middel van TLC, ethylace-5 taat/hexaan, 50/50)., werd de ethanol verwijderd onder verlaagde druk. Het residu werd heropgelost in ethylacetaat, gewassen met water, gedroogd over magnesiumsulfaat, en geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door middel van HPLC, wat 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7- 10 pyrrolidine-l-yl-2H-pyra2olo[4,3-d]pyrimidine 2A-1 (17 mg, 38,2%) opleverde. MS: 410,2 (M+l); 1H-NMR (400 MHz, CD2C12) 8 8,3 (s, 1H), 7,5 (m, 6H) , 7,3 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,2 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,8 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,1 (m,4H).

De in Tabel 2 hieronder opgenoemde verbindingen wer-15 den bereid volgens werkwijzen analoog aan de hierboven beschrevene voor de synthese van Verbinding 2A-1, met gebruikmaking van dé juiste uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, of te bereiden volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan 20 de hierboven voor andere tussenproducten beschreven routes . De hieronder opgenoemde verbindingen werden in het algemeen geïsoleerd als de vrije base en vervolgens omgezet tot het bijbehorende hydrochloridezout voorafgaand aan testen in vivo.

25 30 35 1 026030 117

Tabel 2 y___ N^N · !

ci^n\ II

n-n /\_D°e

Λ /R

R0b^

voorbeeld pOa D0b kidd> MS

nr. R R__"NRR__(Μ+ΗΓ 2A-2 Cl Cl -N(CH2CH3)2 448.2 2A-3 Cl Cl ^-N(_) 458.1 ’ : 1 *' ! 2A-4 Cl Cl ~£~N^ O 460.1 2A-5 Cl Cl -l·- Ν^Λι-ch, 473 2 ~ Ή : 2A-6 Cl Cl )—f 484 2 : · '·. : . 2A-7 Cl Cl -H<3. 446.1 2A-8 Cl H 424.2 2A-9 Cl H /° 426.2 _ — — ./—\ " 1 : .

2A-10 Cl H -^-N^yi-CH, 439 2 2A-11 Cl H -N(CH2CH3)2 ‘ 412.2 1026030 118 vwrteeld i R<toiR°bi -NRR' I I! nr,________(M+H)_ ί 2A-12 Cl H ' 45o;2:

H

~ : : : ywo : “ .

2A-13 Cl H 464.1 _ __ . ch3 η3ο-Λ ' 2A-14 .Cl H 524.2 2A-14 Cl H (^if 613-2

•O

^ —rv ,ch8 " :

Jv/ V.

2A-15 Cl H ^ /=° 539.2 ? C(CHj)3 _.0 : 2A-16 Cl Η I 521.2 ! /0 _; 2A-17 Cl Η ^Ογ° 496.1 OCHjCHj 10260 30 119 ;

voorbeeld. 0a | 0b I ~~ "I : MS

nr. R R -NRR (M+H)+

' ~ F

2A-18 Cl Cl ^r\ ff 568.1 . xN->^ .

” : oc(CH3)3 Γ 2A-19 Cl H : P 525.2 2A-20 Cl Η 481.2 kN(CH3)2 __ - ; “ ö · ‘ “ ' 2A-21 Cl H ^Y^OCH2CHa 496.1 . 2A-22 Cl Cl χΝγ^ p-\ 555.2 ,

rOV

2A-23 Cl Η 555.2 HA _ƒ ™ ‘ 2A-24 Cl H *—l CH» 481.1 XN^ : _ — : - : — ÖH~ “ “ ' 2A-25 Cl H 516.2 1026030 120 . Ί R0. I R0b I MDRI i MS : nr: R R _IJ™_ (m+h) 2A-26 Cl H -^Y°m 570.2 . j ; 2Λ-27 Cl Cl ^nCX^oh 488·1 r\ /CHa ' j 2A-28 Cl H Ay"~NN 453.1 X CH, 2A-29 Cl Η 482.1 yNs^.

2A-30 Cl H 570.2 W^OMe 2A-31 Cl Cl JL 548.2 .

. —i ; : ”. 4 451.1 : ; : cFl .

•cw 3

J r^CH

2A-33 Cl Η ) \ \ 8 482.1

ώ /—O

X ^ ——- — — οΡζ —- 2A-34 Cl H 452.2 ^Nv^CH, 1026030 121

voorbeeld D0a D0b _kidd> MS

nr. , R R 'NRR (M+H) vn\A^· 2A-35 Cl H * 530.2 OMe j 2A-36 Cl Cl 486.1 X CH3 j 2A-37 Cl H 492.1

XN-/ CHS

2A-38 Cl H 549.3 .

2A-39 Cl Cl 5121 ———————w, ;

Cl H \O-0H 442.1 , ‘Vn “ “ 2A-41 Cl Η ΛΝΎ 438.1

CHS

2A-42 Cl H ^NY^ch3 452.2 CH, >026030 ,122 .

voorbeeld. 0a p0b .NRR’ MS ' · I

nr. R R "NRR (Μ+ΗΫ 1 2A-43 Cl H run> 524.2 ’M' 2A-44 Cl Cl I rw 517.1 .V0"* ch3 - ~m - — 2A-45 Cl H f \ 426.1 XN^ : ~“ ocicH,), - 2A-46 Cl H '<PN_^o 537.2

: W

2A-47 Cl Η 507.2 2A-48 Cl H .Oq 506.2 2A-49 Cl H >TNV 440.1

^OH

. -—TT- PH CH, : Ί 2A-50 Cl Η ΓΛ,0^ 484.1 X ^ 1026030 123

|r°*|r“T -NRR’ ~] “®,. I

nr._________(Μ+Η) OMe J^OMe 2A-51 Cl H J 602.2 .

*Nnj> . " ' ““ : “ ΜθΟ” " ' 2A-52 Cl H 555.2 · !

[ pCN

; ' __ 2A-53 Cl H ' 440.1

^OH

2A-54 Cl H r-Λ )==<] 572.2 .

2A-55 Cl H .^0^A0^CH3 510.2 2A-56 Cl Η , 438.2 . CHa _JD : 2A-57 Cl H \ 493.2 | | | No | | . .

1026030 124- .

voorbeeld & 0b MRR, MS |.j nr. R R ~NRR__(M+H)4 j 2A-58 Cl H 539.2 . CN · A-0> 2A-59 Cl Η T 517.2

(j1 ' I

2A^0 Cl H ^nCXCHs «8-1 .

—^r~N . y\J

2A-61 Cl H N—'/Γί 526.2 H _^CHa 2A-62 Cl H 492.2 2A-63 Cl Cl 571.1

O

2A-64 Cl Cl 591.1 2A-65 Cl Η —Br 564.0 1026030 "Λ ' 125

nOa nOb KIDD' MS

nr» R R__“NKK (Μ+ΗΓ Λ:· O . ; - 2A-66 Cl H 550.1 j NH2 ” _ NHCHjCHj ' “ 2A-67 Cl H 510.1 NH2 2A-68 Cl H +OQ 497.0 • . : : ; : er '

Χμ/Λ\Α"ΝΗ I

2A-69 Cl Η fNvA J 480.1 /N Ί h3c . ·! 2A-70 Cl Cl -N(CH2CH3)2 448.2 . - /OH . : ; 2A-71 Cl H \_) 454.1 4-n j } H !

_____·_I

2A-72 Cl Cl fOBr 564.0 ί n/^V^nh 2A-73 Cl H T \—AnJ 536.2 ί CHj ““" _ ^ 2A-74 Cl H \f^N/CH8 532.5

^ H

1026030

voorbeeld1 o0a pOb .Kipp’ MS

nr. R R -NRR__(M+H) 126 2A-75 Cl H “Η λ 468.2 N—' ch3

+O(0H

2A-76 Cl H f \__/)_Ch3 482.2 ; HSC j 2A-77 Cl H 496.3 . ! CHj ______ _ 2A-78 Cl H 522.3 +NvJ1h2 O : 2A-79 Cl H /Fn 538.2 f \ J\ NH2

: - — PHS

H3C^NH

2A-80 Cl H 510.2 . - - ; : fyT —“ 2A-81 Cl Η 562.2 , 2A-82 Cl H 494.0 1026030

voorbeeld Ooa Dob MDD, MS

nr. K K -NRR (M+H)4 127 2A-83 Cl H 'oh ch3 522.1 · ; ; - : —- ? ; ; δΡζ 2A-84 Cl H 503 2A-85 Cl H 454.3 2A-86 Cl Η 4-N ]Λ 454.2

W CHS

_____ __ OH ' : ^ 2A-87 Cl H +NCh 482.4 ACHS H,C 3 2A-88 Cl Η 468.3 ^ CH® 2A-89 . Cl H +NffcH. 440.3 j 2A-90 Cl H *>N 468.1

NH

Η>° 1026030 5 . 128

Voorbeeld 3: Bereiding van 3-(4-Chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-7-piperidine-l-yl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine (3A-1):

Ö-O

IyQ

* 3A-1

Aan een mengsel van piperidine (102 mg, 1,20 .inmol), 15 PS-DIEA(polystyreen-diisopropylethylamifce; 130 mg, 3,72 mmol/g) in 1,0 ml ethanol werd 7-chloor-r3-(4-chloorfenylj- 2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo{4,3-d]pyrimidine I-2A-lc (100 mg, 0,26 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 24 uur bij 50°C geschud. Het PS-DIEA werd vervolgens afgefil-20 treerd, en het filtraat werd in vacuo geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door middel van chromatografie (si-lica, 20% ethylacetaat in hexanen gaand naar 50% ethylace-taat in hexanen). Het gezuiverde product werd opgelost in ethylacetaat (1 ml). HC1 in ether (0,2 ml van een 1,0 M 25 oplossing in diethylether) werd toegevoegd, en het gevormde precipitaat werd verzameld door middel van filtratie en gedroogd, wat 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-piperidinyl-l-yl-2H-pyrazoloI4,3-d]pyrimidine 3A-1 (94,4 mg) opleverde: MS: 423,1 (M+1)+;1H-NMR (400 MHz, CD2C12) 6 30 8,5 (s, 1H), 7,5 (m, 4H), 7, 4 (s, 4H), 4,7 (m, 2H), 4,3 (m, 2H),1,8 (m, 6H).

Dé in Tabel 3 hieronder opgenoemde verbindingen werden bereid volgens werkwijzen analoog aan de hierboven beschrevene voor de synthese van Verbinding 3A-1, met ge-35 bruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, of te bereiden volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan 102 6Ό30 129 de hierboven voor andere tussenproducten beschreven routes. De hieronder opgenoemdé verbindingen werden in het algemeen geïsoleerd als de vrije base en vervolgens omgezet tot het bijbehorende hydrochloridezout voorafgaand aan 5 testen in vivo.

1026030 130

Tabel 3 ^ N^N

1 !L

N-N

<CrC' : «xrteUar. j -NRR' | |i 3A-2 452.1 h' 3A-3 490.2

H

3A-4 a 452.2

H

3A-5 V I 496.1

H

oOoCHjCHj 3A-6 440.1

H OH

3A-7 454.1

H OH

3A-8 \/U. 452.1

H

1026030 131

: ' ' MC

-NRR’ (Μ+ΗΓ 3A-9 410.1 '

I ' .I

H ; ^ . Λ ' · 3A-10 444.1 H HC/ _ . h3c ch.

3A-11 - V V\ 474.1 H v) “" " ηοΎν 3A-12 454.1 .

A

: _ “CHT ' ! 3A-13 ^ XCHa 426.1 I CH3 H 3 . 9h3 t=ch; _ ; " ” 3A-14 497.2 ; H * 3A-15 529.2 i

H

3A-16 - \ ^ 490.1 Λ

H OH

1026030 132

f·· I··.— . I |' I I II I I Uil I I» S

voorbeeld nr. _NRR’ MS . 1 ηκκ (M+H) 1 3A-17 472.1

N

I .

H

. i 3A-18 486.1 ! A' U _ .

3 Α·? 19 · 46°.1 . "-/CfΎ^ι 3A-20 K 527.2

Ni I H H

’ " ~ ' ' ' CHj ~T

3A-21 ^N^yNs/ 481.1 H o 3A-22 490.1 i 3

H

3A-23 jf 466.2 **4 λ ¥ c H3

H

I I

1026030 133 TOorteeldmr. -NRR’ (M+H)+ __ —^ | 3A-24 474.1. · , '^VSïH, ! .

Η 1 _______;__;_ . i CHj Ί 3A-25 VY*! 474.1

H ^CHS

3A-26 . 472.1 .

H

3A-27 488.1

H ÖH

.

k/N\ 3A-28 Ί 4832 | I 3

H

N<^j| 3A-29 433.1 i

H

: ^.ch, : : “ : N 3 3A-30 447.1

H

1026030 134 voorbeeld nr. -NRR’ ________(M+H) ,_ ιΓΥ°Μβ 3A-31 -si A^N 463.1

H

i 3A“32 ^ l T 016.2

H

3A'33 :χ,Χ^Γ ' 488.1

N

H

3A-34 7 ' T Ί 447.1

H

X /N. ,CH, " 3A-35 i Ij T 461.1 o 3A-36 T 447.1

V

H

3A-37 469.1

H

~~ ^n^Vn\ : : ~ 3A-38 ,!, N^/~\ 486.1 __L_____ 1 02 6Ό30 135

MS

voorbeeld nr. -NRR (M+H)+ ... . ; h,c oh — ;.

3A-39 414.1 .

i · .

h · , 3A-4Ó ^^CF3 438.1

H

Y —; 3A-41 N- J 410.1

- H

3A-42 fl 525.2 • 4 ‘ ' . rrOH " 3A-43 440.1 i

N

+ . __ Ρζρ- — ' .

H,C. / 3A-44 >—, 481.2 I '

OlyCH» 3A-45 556.2

TT

1O26O30 136 TOrteeUnr· j -NRR’ I (M+HV* 3A-46 454'1

H OH

3A-47 >An jO . 438.1 j Η i { ___ : ' ! 3A-48 4n^o 482.°

H2N

' ! ! ' ' : ' chT : ; ~ ! ~ . H,C-( 3A-49 U^0 496.1 h2n 3A-50 4·Ν0<^Γ 466.0

H

3A-51 V—^ Xj 425.1 j

-f-N ' H

3A-52 CH3 438.2 ______ 3A-53 “f-N )-n' 546.1 ^ CH, 1 02 60 3 0 137

Voorbeeld 4: Bereiding van Rac-(5,5)-3-(4-Chloorfenyr)-2-(2-chloorfenyl)-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.13hept-2-vl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-hvdrochloride (4A-1): 5 Γ1! X?nh

N VnV

in // / N'

-HCI

4A-1 15 Aan een oplossing van 5-[3-(4-chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl) -2H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-yl] -2, 5-diazabicyclo[2.2.1]heptaan-2-carbonzuur-tert-butylester 2A-46 (595 mg, 1/11 mmol) in dioxaan (8 ml) werd HCI’(2,22 ml, 4 N in dioxaan, 8,88 mmol) toegevoegd. Het reactie-20 mengsel werd 3 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel geconcentreerd en geco-evaporeerd met diethylether (25 ml). Het residu werd verder gedroogd in een droogpistool onder vacuüm bij . 65°C, wat Rac-{S, S)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-25 (2,5^dia.zabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3- d)pyrimidine-HCl-zout 4A-1 (522 mg, 92%) : MS: 437,1 (M+l)+; ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,6 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,7 (dd, J,= 15/8,7,1 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 7/5 (m, 1H), 7,4 (dd, J . * 8,3, 3,3 Hz, 2H), 7,3 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,3 (s, 30 0,5H), 5,8 (s, 0,5H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (d,J - 13,7 Hz, 0,5H), 4/5 (dd, J = 13,7,2,5 Hz, 0,5H), 4,2 (ddd, J = 29,5/ 14,1, 1,7 Hz, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,5 (dd, J = 24,0, 12,0 Hz, 1H), 2,3 (t, J = 11,2 Hz, 1H).

De in Tabel 4 hieronder opgenoemde verbindingen wér-35 den bereid volgens werkwijzen analoog aan de hiérboven beschrevene voor de synthese van Verbinding 4A-1, met ge-. bruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen die commerci- 1026030 3.38 eel verkrijgbaar zijn, of te bereiden volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan de hierboven voor andere tussenproducten beschreven routes. '· 5 Tabel 4 °O>fVNRff

10 N-N

:

Voorbeeld Mr.__-NRR'__MS (M+H)* 4A-2 NHa <25,1 λΟ 4A-3 H 439,1 /~γΝ'ΟΗ, 4A-4 425,1 * /r\ +\__/ΝΗ 15

Voorbeeld 5: Bereiding van itec-(5,S)-3-{4-Chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(5-cvclopentyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine 20 (5A-1) ; 1026030 139 5

ryvN

" ' 'V

5A-1 15 Aan een mengsel van Rac-(S,S)-3-(4-Chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-HCl-zout 4A-1 (50,5 mg, 0,1.

mmol), triethylammoniumchloride (27 mg, 0,2 mmol), en tr.iethylamine (0,028 ml, 0,2 mmol) in absolute ethanol (1 20 ml) werd cyclopentanön (8,8 ml, 0,1 mmol) .toegevoegd, ge volgd door boorhydridehars (40 mg, 2,5 mmol/g) . Het mengsel werd overnachts bij kamertemperatuur geroerd. Na verwijdering van oplosmiddel en hars, werd het residu .verder gezuiverd door middel van HPLC, wat Aac- (S, S) -3- (4-25 chloorfenyi)-2-(2-chloorfenyl)-7-(5-cyclOpentyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine 5A-1 (23 mg, 46%) opleverde: MS: 504,8 (M+l); 1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ. 8,3 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 6,1 (s, 0,5H), 5,4 (s, 0,5H), 4,6 (m, 1,5H), 4,3 30. (m, 0,5H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (m, 3H) , 2,4 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 4H).

De; in Tabel 5 hieronder ópgenoemde verbindingen werden bereid volgens werkwijzen analoog aan de hierboven be-schrevene voor de synthese van Verbinding 5A-1, met ge-35 bruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen dié commercieel verkrijgbaar zijn, öf te bereiden volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan 1026030 140 de hierboven voor andere tussenproducten beschreven routes. De hieronder opgenoemde verbindingen werden in het algemeen geïsoleerd als de vrije base en vervolgens omgezet tot het bijbehorende hydrochloridezout voorafgaand aan . 5 testen in vivo.

Tabel 5 10 _

^ NT N

1 1 RR'

N-N

15 C^"CI

Voorbeeld Nr. _-NRR'_ MS (M+H) * 5A-2 493,0

H

5A-3 493,1

H

5A-4 479,1 5A-5 h 466,8 "^NvJ CH, 1 02 6030 141 5A-6 519,1

J/*' O

5A-7 465,1 : 79^"^

r^-NCY H

5A-8 493,1 ,__,CH3 5 Ar-9 507,1

CHS

5A-10 481,1 CH.

'^NvJ CH>

Voorbeeld 6: Bereiding van Rac-(5, 5)-3-(4-Chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(5-methaansulfonyl-2,5-5 diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine ... (6A-1): 1026030 142 \—ζ V ch3

ryvN

C|·^ JLa

U

6A-1 15 Aan een oplossing van Rac-(S,S)-3-(4-chloorfenyl)-2- (2-chloorfenyl)-7-(2,5-diazabicyclo[2.2.l]hept-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine 4A-1 (63 mg, 0,12 mmol) in dichloormethaan (2 ml) werd triethylamine (0,1 ml) toegevoegd. Methaansulfonylchloride (0,01 ml, 0,14 mmol) werd 20 toegevoegd via injectiespuit, en het resulterende mengsel werd 3 dagen bij 23°C geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gewassen met water (2 ml) en de lagen werden gescheiden. De organische oplossing werd gedroogd over wa-tervrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Zuivering van 25, het residu door middel van reverse-fase-HPLC leverde Rac-(S,S)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-7-(5-methaan-sulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine 6A-1 (63 mg, kwantitatief): MS: 515,0 (M+l)+; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,3 (s, 0,5H), 8,1 (s, 30 0,5H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 4H), 6,1 (s, 0,5H), 5,2 (s, 0,5H) ,4*7 (m, 1H), 4,4 (m, 0,5H), 4,2 (m, 0,5H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,0 (s, 3H).

De in Tabel 6 hieronder opgenoemde verbindingen werden bereid volgens werkwijzen analoog aan de hierboven be-35 schrevene voor de synthese van Verbinding 6A-1, met ge-.. . bruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen die commercieel verkrijgbaar zijn, of te bereiden volgens in het vak- 1 02 6030 143 gebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan de hierboven voor andere tussenproducten beschreven routes . De hieronder opgenoemde verbindingen werden in het algemeen geïsoleerd als de vrije base en vervolgens omge-5 zet. tot het bijbehorende hydrochloridezout voorafgaand aan testen in vivo.

Tabel 6 10

N^N

1 i

15 N-N

Voorbeeld Nr. -NRR'_ MS (M+H)+ 6A-2 . 515,0 .

6A-3 544,2

O I

· C«3 6A-4 523,2 , /““λ ?\ ,CH3 +NwN"rNv '-' O CH, 1026030 144 .

6A-5 582,9 Ο 6Α-6 503,2 . /~\ ϊ Ν— ο 6Α-7 531,2 ι /“λ ff/3* +W-HCHl 6Α-8 517,2

jj /r—\ II

ο CH, 6Α-9 . 571,1 . /“Λ ?\

FF

Voorbeeld 7: Bereiding van 7-(l-Benzylpyrrolidine-3- yloxy)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-5 pyrazolo[4,3-d3pyrimidine (7A-1): ; ïo · 1026030 5 145 10 <τ\-Ρ ^ ν y—o

QJ

7Α-1

Natriumhydride (24 mg van een 60% dispersie in mine-.20 rale olie, 0,6 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van l-benzylpyrrolidine-3-ol (0,1 ml, 0,6 mmol) in dimethyl-formami.de (1 ml), en het resulterende mengsel werd 5 min bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd 7-chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyri-25 midine I-2A-lc (50 mg, 0,13 mmol) toegevoegd in één portie, en het mengsel werd 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met methyl-tert-butylether en gewassen met water (3x) . De organische fase werd gedroogd over water-vrij magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Zuivering van het 30 residu door middel van flash-kolomchromatografie (50% ethylacetaat in hexanen) verschafte de titelverbinding 7-(l-benzylpyrroiidine-3-yloxy)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo(4,3-d]pyrimidine 7A-1 (21 mg): MS: 516,1 (M+l)+; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,6 (s, 1H) , 35 7,5 (m, 6Hj, 7,3 (m, 7H), 5,8 (m, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,2 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H).

1026Q30

Voorbeeld 8: Bereiding van 3-(4-Chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-7-isopropoxy-2H-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidine (8A-1): 146 5 HA'·' )"CH> n y—o 10 M .

15 8A-1

Natrium (21 mg, 0,9 mmol) werd toegevoegd aan 2-propanol (2 ml), en het resulterendemengsel werd 16 uur bij 65°C geroerd. Vervolgens werd 7-chloor-3-(4- 20 chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine I-2A-lc (75 mg, 0,2 mmol) toegevoegd in één portie, en het mengsel werd 2 uur bij 65 °C geroerd. Het reactiemengsel was gepartitioneerd tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gedroogd over watervrij 25 magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Zuivering van het re-, sidu door middel van flash-kolomchromatografie (50% ethylacetaat in hexanen) verschafte de titelverbinding 3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfertyl)-7-isopropoxy-2H-pyrazolo[4,3-d)pyrimidine 8A-1 (41 mg): MS: 399,1 (M+l)+; 30 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,6 (s, 1H), 7,6 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,5 (m, 5H), 7,3 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 5,8 (pentuplet, 6,2 Hz, 1H), 1,5 (d, J= 6,2 Hz, 6H).

Voorbeeld 9: Bereiding van 7-(l-Benzhydrylazetidine-3- 35 yloxy)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine (9a-1): 0260-30' 3.47 .

3"0' rt Ρ Ν V-0 10 /TV-Oj // Ν .. . & 15 9Α-1

Een oplossing van 7-chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine (I-2A-lc; 50 mg/ 0,13 mmol), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan (DABCO, 15 mg, . 20 0,13 mmol), en triethylamine (0,054 ml, 0,39 mmol) in 1,2- dichloorethaan (1 ml) werd 16 uur geroerd. Het reactie-mengsel werd verdund met dichloormethaan en gewassen met water. De organische stoffen were gedroogd over watervrij magnesiumsulfaat en werden geconcentreerd. Zuivering van 25 het residu door middel van flash-kolomchromatografie (20%. ethylacetaat in hexanen) verschafte de titelverbinding 7-(l-benzhydrylazetidin-3-yloxy)-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine 9A-1 (32 mg): lH-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,6 (s, 1H), 7,4 (complex, 18H) , 5,6 30 (m, 1H), 4,5 (br s, 1H), 3,8 (br s, 2H), 3,3 (br s, 2H).

Voorbeeld 10: Bereiding van 3-(4-Chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-5-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyj)-2,6-dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (ÏOA-I): 35 1 0.26030 .

' ' ' ‘ . . ’ i 148 5 CH- <i · «H-°

\—( \—CF

Jr* 0T° 10A-1 ...

Een mengsel van 3-(4chloorfenyl)-2-(2-chloor£enyl)-5-20 ethyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ol (I-10A-la;15 mg, 0,039 mmol), CS2CO3 (52 mg, 0,16 mmol) en CF3CH2I (39 microliter, 0,4 mmol) in dimethylformamide (1 ml) werd 18 uur bij 100°C geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, gestopt met een verzadigde waterige op-25 lossing van natriumchloride, en geëxtraheerd met ethylace- j taat (2x), De samehgevoegde extracten werden gewassen met i een verzadigde waterige oplossing van NaCl, gedroogd over j

Na2S04, gefiltreerd, en geconcentreerd in vacuo. Het residu j wérd gezuiverd door middel van radiale chromatografie (1 30 mm silicagelplaat; oplosmiddelgradiënt van 25-50% ethylace taat /hexaan) , wat het gewenste product, 3-(4- chloorfenyl)-2-(2-chloorfènyl)-5-ethyl-6-(2,2,2-trifluorethyl)-2,6-dihydropyrazolo[4,3-d)pyrimidin-7-on 1ÖA-1 (4 mg) opleverde: MS (M+l)+ 467,4; 1H-NMR (4.00 MHz, 35 CD2CI2) δ 7,59-7,46 (m, 6H), 7,37-7,33 (m, 2H), 4,35 (br m, 2H) , 3,04 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,40 (t; J= 7,4 Hz, 3H) .

1 02 6030 149 Dè in Tabel 7 hieronder opgenoemde verbindingen werden bereid volgèns werkwijzen analoog aan de hierboven beschrevene voor de synthese van Verbinding 10A-1, met gebruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen die commerci-5 eel verkrijgbaar zijn, of te bereiden volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan de hierboven voor andere tussenproducten beschreven routes. Voorbeelden 10A-12, 10A-13 en 10A-14 werden gealky-leerd bij kamertemperatuur.

10

Tabel 7

X

Xw 15 \_/ i

20 L

R

Voorbeeld A -R0a -Rot> -Rla -R3 -R4 MS

Nr._________.__(M+1)* lOA-2 N -Cl -H -Cl -i-Pr -OCH2CF3 481,4 10A-3 . N -Cl -Ή -OMe -Me -OCH2CF3 449,4 10A-4 N -Cl -H -Cl -CF3 -OCH2CF3 453,3 10A-5 N -Cl -H -Cl -CF3 -OCH2CF3 507,1 10A-6 N ; -Cl -H -Cl -Me -OCH2CF2CH2CH3 463,4 10A-7 N -Br -H -Cl -Me -OCH2CF2CH3 492,9 10A-8 N -Br -H -OMe -Me__-OCH2CF3 493,0 10A-9 N -Br -H -OMe -Me -OCH2CF2CH3 489,0 lOA-10. N -Cl -H -Br -Me -OCH2CF2CH3 492,8 lOA-ll N -Cl -H -OMe . -Me -ÖCH2CF2CH3 : 445,1 10A-12. N -Cl -H -CF3 -H -OCH(CH3)2 433,4 1ÖA-13 · N -Cl -Me- -CF3 -Me -OCH2CF3 501,5 10A~14 I CH -Cl -H -Cl 1 -H -OCH2CF3 438,3 1026030 .150

Voorbeeld 11: Bereiding van 2-[3-(4-Chloorfenyl)-7-(2,2- difluorpropoxyl)-5-methyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-2-yl]- 5 benzonitril (11A-1):

H-C

V-rN

iT-S-o i iY> CH’ 15 êJj · ’ 11A-1

Een mengsel van 2-(2-broomfenyl)-3-(4-chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropoxy)-5-methyl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine 20 (10A-7, 50 mg, 0,1 mmol) , Zn(CN)2 (20 mg, 0,17 mmol),

Pd(PPh3)< (15 mg, 0,01 mmol) in DMF (1 ml) werd 3 minuten verwarmd in een microgolfapparaat (Emrys Optimizer, Perso-nal Chemistry) op 200°C.. Het reactiemengsel was gestopt met een verzadigde waterige oplossing van NaCl en geëxtra-25 heerd met ethylacetaat (2x). De samengevoegde organische extracten werden gedroogd en geconcentreerd onder vacuüm. Het ruwe residue werd gezuiverd via HPLC (Shimadzu) met behulp van een oplosmiddelgradiënt van 30% CH3CN/hexanen tot 100% CH3CN, wat het gewenste product, 2— [ 3— 30 chloorfenyl)-7-(2,2-difluorpropoxy)-5-methylpyrazolo[4,3- d] pyrim.idine-2-yl] -benzonitril (11A-1) opleverde als een . kleurloze vaste stof (25 mg): MS (M+l) 440,0; ^-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,.80-7,64 (m, 4H), 7,40-7,26 (m, 4H), 4,8 (t, J= 11,6 Hz, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,79 (t, J - 18,67 Hz, 3H).

35 1026030 5 ; i5i

Voorbeeld 12: Bereiding van 3-( 4-Chloorfenyl)-2-(2- chloorfenyl)-7-ethoxv-2H-pyrazolo[4 y 3-d]pyrimidine (12A- 1): <r\

N VO

• W VcH> 10 , 15 12A-1

Aan een oplossing van 7-chloor-3-(4-chloorfenyl)-2-(2-chloorfenyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine (I-2A-lc; 50 mg, 0,133 mmol) en ethanol (0,016 ml, 0,27 mmol) in te-20 trahydrofuran (1,5 ml). werd NaH (60% dispersie in olie, 14 mg, 0,33 mmol) toegevoegd. Na roeren gedurende 1 uur werd het reactiemengsel met ethylacetaat geëxtraheerd uit een verzadigde waterige oplossing van NaHC03, De samengevoegde, organische lagen werden gedroogd (MgSOJ , geconcentreerd en 25 gezuiverd op een Biotage*" Flash 12M kolom met behulp van een oplosmiddelgradiënt van 0-20% ethylacetaat in hexanen als eluens wat 12A-1 (46 mg, 92%) opleverde als een kleurloze vaste stof: +ESI MS (M+l) 385,4; aH-NMR (400 MHz, CD2C12) δ 8,56 (s, 1H), 7,58-7,46 (m, 6H), 7,34 (d, J* 8,7 30. Hz, 2H), 4,70 (q, J - 7,1 Hz, . 2H), 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .

De in Tabel 8 hieronder opgenoemde verbindingen werden bereid volgens werkwijzen analoog aan de hierboven beschrevene voor de synthese van Verbinding. 12A-1, met ge-35 bruikmaking van de juiste uitgangsmaterialen dié commercieel verkrijgbaar zijn,, of te bereiden volgens in het vakgebied welbekende werkwijzen, of op een wijze analoog aan 1026030 152 5 de hierboven voor andere tussenproducten beschreven routes . '

Tabel 8

10. ___ A^N

LX 4

N-N

15

Voorbeeld Nr- A__-R4 MS (M+H) * 12A-2 N__-OCH2CH2CH3__399/4 12A-3 N -OCH2CH2CH2CH3 . 413,4 — ....... 1 ·. 1 .......

12A-4 _CN_ -OCH(CH3) 2 , 398,4

FARMACOLOGISCHE TESTEN

De bruikbaarheid van de verbindingén van de onderha-20 vige uitvinding in de uitoefening van de onderhavige uitvinding kan worden aangetoond door activiteit in ten minste één van de hieronder beschreven werkwijzen. De volgende afkortingen worden gebruikt in de hieronder beschreven werkwijzen.

25 BSA - runderserumalbumine DMSO - dimethylsulfoxide EDTA - ethyleendiamine-tetra-azijnzuur PBS - fosfaatgebufferde zoutoplossing EGTA - ethyleenglycol-bis(β-aminoethylether)-30 N,N,N',N'-tetra-azijnzuur GDP - guanosinedifosfaat sc - subcutaan po - oraal 1026030 153 ip - intraperitoneaal . icv - intracerebroventriculair iv - intraveneus . [3H3SR141716A- radiogelabeld N-(piperidine-l-yl)-5-5 (4-chlo9rfenyl) -1- (2., 4-dichloorfenyl) -4-methyl-lH-pyra- zool-3-carboxamide-hydrochloride verkrijgbaar bij Amersham Biosciences, Piscataway, NJ.

[3H]CP-55940 - radiogelabeld 5-(l,l-dimethylheptyl)- 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol ver-10 krijgbaar bij NEN Life Science Products, Boston, MA.

AM251 - N-(piperidine-l-yl)-l-(2,4-dichloorfenyl)-5- (4-joodfenyl)-4-methyl-lH-pyrazool-3-carboxamide. verkrijgbaar bij Tocris®, Ellisville, MO.

Alle in het Voorbeeldengedeelte opgenoemde verbindin-15 gen werden getest in . het hieronder beschreven CB-1-receptorbindingsassay. De verbindingen vertoonden bin-dingsactiviteiten liggend tussen 0,2 nM en 1,6 μΜ. Verbindingen met een activiteit <20 nM werden vervolgens getest met het: CB-l-GTPy-[35S]-bindingsassay en het CB-2- 20 bindirigsassay, die hieronder in de sectie Biologische Bin-dingsassays zijn beschreven. Geselecteerde verbindingen worden vervolgens in vivo getest met behulp van één of meer van de hieronder in de sectie Biologische Functionele Assays beschreven functionele assays.

25

Biologische Assays In Vitro

Bioassaysystemen voor het bepalen van de CB-1- en CB- 2-bindingseigenschappen en de farmacologische activiteit van cannabinoïdreceptorliganden worden beschreven door Ro-30 ger G. Pertwee in "Pharmacology of Cannabinoid Receptor Ligands", Current Medicinal Chemistry, 6, 635-664 (1999) en in WO 92/02640 (Amerikaanse octrooiaanvrage 07/564,075 ingediend op 8 augustus, 1990, hier bij referentie opgenomen) .

35 De volgende assays werden ontworpen om verbindingen te detecteren die de binding van [3H]SR141716A (selectief radiogelabeide CB-l-ligand) en [3H]5-(1,1-dimethylheptyl)- 1 02 6030 154 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol; radio-gelabeld CB^l/CB-Z-ligand) aan hun respectievelijke receptoren remmen.

Ratten-CB-l-Receptorbindingsprotocoi 5 PelFreeze hersenen (verkrijgbaar bij Pel Freeze Bio- logicals, Rogers, Ar kansas) werden in stukjes geisneden en in weefselbereidingsbuffer (5 mM Tris-HCl, pH = 7,4 en 2 mM EDTA) geplaatst, bij hoge snelheid gepolytrond en 15 minuten op ijs gehouden. Het homogenisaat werd vervolgens 10 5 minuten bij 4°C afgedraaid bij 1000 X g. Het supernatant werd 1 uur bij 4°C gecentrifugeerd bij 100000 X g. De resulterende pellet werd vervolgens geresuspendeerd in 25 ml TME (25 nM Tris, pH = 7,4, 5 mM MgCl2, en 1 mM EDTA) per gebruikte hersenen. Een eiwitassay werd uitgevoerd en 200 15 μΐ weefsel, overeenkomend met 20 pg, werd aan het assay j toegevoegd.

De testverbindingen werden verdund in geneesmiddel-buffer (0,5% BSA, 10% DMSO en TME). en vervolgens werd. 25 μΐ overgebracht in een polypropyleenplaat met diepe put-20 jes. [3H] SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA plus TME) en 25 μΐ werd toegevoegd aan de plaat. Een BCA-eiwitassay werd gebruikt om de juiste weefselconcen-tratie te bepalen en vervolgens werd 200 μΐ rattenhersenweefsel met de juiste concentratie toëgevoegd aan de 25 plaat. De platen wérden bedekt en 60 minuten bij 20eC in een incubator geplaatst. Aan het einde van de incubatieperiode wérd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) toegevoegd aan de reactieplaat. De platen werden vervolgens met behulp van een Skatron geoogst op GF/B-filtermatten die wa-30 ren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd tweemaal gewassen. De filters werden overnachte gewassen.

De volgende ochtend werden de filters geteld op een Wallac Betaplate™-teller (verkrijgbaar bij Perkin Elmer Life Sciences™, Boston, MA).

35 Humane-CB-l-Receptorbindingsprotocol

Humane embryonale nier-293 (HEK 293) cellen getrans-fecteerd met CB-l-receptor-cDNA (verkregen van Dr. Debra 1026030 155

Kendall, University of Connecticut) werden geoogst in ho-mogenisatiebüffer (10 mM EDTA, 10 mM EGTA, 10 mM natriumbicarbonaat, proteaseremmers; pH = 7,4), en gehomogeniseerd net een Dounce homogenisator. Het homogenisaat werd 5 vervolgens 5 minuten bij 4eC afgedraaid bij 1000 X g. Het supernatant werd 20 minuten . bij 4°C gecentrifugeerd bij 25000 X g. De resulterende pellet werd vervolgens geresus-pendeerd in 1 ml TME (25 mM Tris buffer (pH = 7,4) met 5 mM MgCl2 en 1 mM EDTA) . Een eiwitassay werd uitgevoerd en 10 200 μΐ weefsel, overeenkomend met 20 pg, werd aan het as- say toegevoegd.

De .tes.tyerbindingen werden verdund in geneesmiddel-buffer (0,5% BSA, 10% DMSO en TME) en vervolgens werd 25 μΐ overgebracht in een polypropyleenplaat met diepe put-15 jes. [3H]SR141716A werd verdund in een ligandbuffer (0,5% BSA plus TME) en 25 μΐ werd toegevoegd aan de plaat. De platen werden bedekt en.60 minuten bij 30°C in een incubator geplaatst. Aan het einde van de incubatieperiode werd 250 μΐ stopbuffer (5% BSA plus TME) toegevoegd aan de re-20 actieplaat. De platen werden vervolgens met behulp van een Skatron geoogst pp GF/B-filtermatten die waren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd tweemaal gewassen. De filters werden overnachts gewassen. De volgende ochtend werden de filters geteld op een Wallac Betaplate*·-25 teller (verkrijgbaar bij Per kin Elmer Life Sciences*·, Boston, MA).

CB-2-Receptorbindingsprotocol

Chinese-hamster-oyarium-Kl- (CHO-K1) cellen getrahs-fecteerd met CB-2-cDNA (verkregen van Dr.; Debra Kendall, 30 University óf Connecticut) werden geoogst in weefselberei-dingsbuffer (5 mM Tris-HCl-buffer (pH = 7,4) met 2 mM EDTA), bij hoge snelheid gepolytrond en 15 minuten op ijs gehouden. Het homogenisaat werd vervolgens 5 minuten bij 4 °C afgedraaid bij 1000 X g. Het supernatant werd 1 uur 35 bij 4°C gecentrifugeerd bij 100000 X g. De resulterende pellet werd vervolgens geresuspendeerd in 25 ml TME (25 mM Tris (pH = 7,4) met 5 mM MgCl2, en 1 mM EDTA) per gebruikte 1026030 156 hersenen. Een eiwitassay werd uitgevoerd en 200 μΐ weefsel, overeenkomend met 10 pg, werd aan het assay toegevoegd.

De testverbindingen werden verdund in geneesmiddel-5 buffer (0,5% BSA, 10% DMSO en 80,5% TME) en vervolgens .werd 25 pl overgebracht in een polypropyleenplaat met diepe putjes. [3H]5-(l,.l-Dimethyl-heptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy-propyl)-cyclohexyl]-fenol werd verdund in een li-gahdbuffer (0,5% BSA en 99,5% TME) en 25 μΐ werd toege-10 voegd aan elk putje in een concentratie van 1 nM. Een BCA-eiwitassay werd gebruikt om de juiste weefselconcentratie te bepalen en vervolgens werd 200 μΐ weefsel met de juiste concentratie toegevoegd aan de plaat. De platen werden bedekt en 60 minuten bij 30eC in een incubator geplaatst. 15 Aan het einde van.de incubatieperiode werd 250 μΐ stopbuf-fer (5% BSA plus TME) toegevoegd aan de reactieplaat. De platen werden vervolgens met behulp van een Skatron geoogst op GF/B-filtermatten die waren voorgeweekt in BSA (5 mg/ml) plus TME. Elk filter werd tweemaal gewassen. De 20 filters werden overnachts gewassen. De volgende ochtend werden de filters geteld op een Wallac Betaplate**-teller.

CB-l-GTPY[35S]Bindinqsassav

Membranen werden bereid uit CHO-Kl-cellen die stabiel waren getransfecteerd met humaan-CB-l-receptor-cDNA. Membra-25 nen werden bereid uit cellen zoals beschreven door Bass et al, in "Identification and characterization of novel soma-tostatin antagonists," Molecular Pharmacology, 50, 709-715 (1996). GT.Py[35S]-bindingsassays werden uitgevoerd in een 96-puts-FlashPlate*B-formaat in duplo met gebruikmaking van 30 100 pM GTPy[35S] en 10 pg membraan per putje in assaybuffer bestaande uit 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 3 mM MgCl2, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 20 mM EGTA, 100 mM NaCl, 30 pM GDP, 0,1 % run-derserumalbumine en de volgende proteaséremmers: 100 pg/ml bacitracine, 100 pg/ml benzamidine, 5 pg/ml aprotinine, 5 35 pg/ml leupeptine. Het assaymengsel werd vervolgens 10 minuten geïricubeerd met toenemende concentraties aan antagonist (10‘10 M tot 10"5 Mj en getest met. de canabinoïde ago- 1026030 157 nist 5-(1,1-dimethyl-heptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy-propyl)-cyclohexyl]-fenol (10 μΜ) . Assays werden bij 30°C uitgevoerd gedurende één uur. De FlashPlates”1 werden vervolgens 10 minuten gecentrifugeerd bij 2000 X g. Stimula-5 tie van GTPy[35S]-binding werd vervolgens gekwantificeerd met behulp van een Wallac Microbeta. ECso-berekenihgen werden uitgevoerd met Prism” van Graphpad.

Inverse agonisme werd gemeten in afwezigheid van ago- nist.

10 CB-l-FLIPR-gebaseerd Functioneel Assayprotocol

Voor dit assay werden met humaan CB-l-receptor-cDNA (verkregen van Dr. Debra Kendall, University of Connecti-cut) en het promiscue G-eiwit G16 gecotransfecteerde CHO-Kl-cellen gebruikt. Cellen werden 48 uur van te voren uit-15 geplaat bij een concentratie van 12500 cellen per putje op met collageen bedekte 384-puts-zwart-helder-assayplatèn.

De cellen werden gedurende één uur geincubeerd met 4 μΜ Fluo-4 AM (Molecular Probes) in DMEM (Gibco) met 2,5 mM probenecide en pluronzuur (0,04%). De platen werden ver-20 volgens driemaal gewassen met HEPES-gebufferde zoutoplossing (met probenecide; 2,5 mM) om overmaat kleurstof te verwijderen. Na 20 min werden de platen afzonderlijk aan het FLIPR toegevoegd en fluoréscentieniveaus werden continu gevolgd gedurende een periode van 80 s. Toevoegingen 25 van verbindingen werden simultaan uitgevoerd aan alle 384 ! putjes na 20 s achtergrondmeting. Assays werden in triplo uitgevoerd en uit 6 punten bestaande concentratie-respons-curves werden gegenereerd. Antagonistische verbindingen werden vervolgens getest met 3 μΜ WIN55212-2 (agonist).

30 Gegevens werden geanalyseerd met Graph Pad Prism.

Detectie van inverse aqonisten

Het volgende cyclisch-AMP-assayprotocol waarbij intacte, cellen, worden gebruikt werd gebruikt om inverse ago-nistactiviteit te bepalen.

35 Cellen werden uitgeplaat in een 96-putsplaat bij een uitplaatdichtheid van 10000-14000 cellen per putje in een volume van 100 μΐ per putje. De platen werden 24 uur gein- 1:026030 158 cubeerd in een incubator van 37°C. Het medium werd verwijderd en medium zonder serum (100 μΐ) werd toegevoegd. De platen werden vervolgens 18 uur bij 37°C geïncubeerd.

Sèrumvrij medium met 1 mM IBMX werd aan elk putje 5 toegevoegd gevolgd door 10 μΐ testverbinding (1:10 stock-oplossing (25 mM verbinding in DMSO) in 50% DMSO/PBS) 10 X verdund in PBS met 0,1% BSA. Na 20 minuten incubatie bij 37 °C, werd 2 μΜ Forskoline toegevoegd waarna nog 20 minuten werd geïncubeerd bij 37eC. Het medium werd verwijderd, 10 100 μΐ 0,01 N HCl werd toegevoegd waarna 20 minuten werd geïncubeerd bij kamertemperatuur. Cellysaat (75 μΐ) plus 25 μΐ assaybuffer (geleverd in de FlashPlate*" cAMP-assaykit verkrijgbaar bij NEN Life Science Products Boston, MA) in een FlashPlate. cAMP-standaarden en cAMP-15 tracer werden toegevoegd volgens de werkwijze van de kit. De FlashPlate werd vervolgens 18 uur bij 4°C geïncubeerd. De inhoud van de putjes werd af gezogen en geteld in een Scintillatieteller.

20 Biologische Assays In Vivo

Er is aangetoond dat annabinoïde agonisten zoals Δ9-tetrahydrocannabinol (A9-THC) en 5-(1,1-dimethyl-heptyl)- 2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxy-propyl)-cyclohexyl]fenol vier karakteristieke gedragingen in muizen beïnvloeden, dié ge- 25 zamenlijk bekend staan als de Tretrade. . Zie voor een be schrijving van deze gedragingen: Smith, P.B., et al. in "The pharmacological activity of anandamide, a putative endogenous cannabinoid, in mice", J. Pharmacol. Exp. Ther., 270(1), 219-227 (1994) en Wiley, J., et al.' in 30 "Discriminative stimulus effeets of anandamide in rats",

Eur. J. Pharmacol., 276(1-2), 49-54 (1995). Reversie van deze activiteiten in de hieronder beschreven Locomotorac-tiviteit-, Catalepsie-, Hypothermie-, en Hete- Plaat-assays vormt een test op in vivo activiteit van CB-1- 35 antagonisten.

Alle data zijn weergegeven als % reversie ten opzichte van alleen agonist, met gebruikmaking van de volgende 1026030 formule: (5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hy- droxy-propyl)-cyclohexyl]fenol/agonist - vehicle/ago-nist)/(vehicle/vehicle - vehicle/agonist)> Negatieve getallen duiden op een versterking van de agonistactiviteit 5 of non-antagonist-activiteit. Positieve getallen duiden op een reversie van de activiteit voor die specifieke test.

Locomotoractiviteit

Mannelijke ICR-muizen (n=6) (17-19 g, Charles River

Laboratories, Ine., Wilmington, MA) werden' voorbehandeld 10 met testverbinding (sc, po, ip, of icv). Vijftien minuten later, werden de muizen beproefd met 5-(1,1-dimethylheptyl) -2- [5-hydroxy-2- (3-hydroxypropylj-cyclohexyl]-fenol (sc). Vijfentwintig minuten na de agonist-injectie, werden de muizen in doorzichtige acrylaatkooien (431,8 cm x 20,9 15 cm x 20,3 cm) met schoon zaagsel geplaatst. De subjecten kregen in totaal ongeveer 5 minuten de gelegenheid om de omgeving te verkenen en de activiteit werd vastgelegd met behulp van infrarood-beweginsgdetectoren (verkrijgbaar bij Coulbourn Instruments”, Allentown, PA) die bovenop de 20 kooien waren geplaatst. De gegevens werden met behulp van de computer verzameld en uitgedrukt als "bewegingseenhe-den".

Catalepsie

Mannelijke ICR-muizen (n=6) (17-19 g bij aankomst) 25 werden voorbehandeld met testverbinding (sc, po, ip, of icv). Vijftien minuten later, werden de muizen beproefd met 5-(l,l-dimethylheptylj-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypro-pyl)-cyclohexyl]-fenol (sc). Negentig minuten na injectie, werden de muizen op een stalen ring van 6,5 cm geplaats, 30 die was gekoppeld aan een ringstandaard op een hoogte van ongeveer 12 inch. De ring was in een horizontale oriëntatie geplaatst en de muis werd in de holte van de ring gehangen waarbij de voor en achterpootjes de omtrek vastgrepen. De tijdsduur dat de mius volledig bewegingsloos bleef 35 (met uitzondering van ademhalingsbewegingen) werd vastgelegd gedurende een.periode van 3 minuten. De gegevens werden gepresenteerd als een procentuele immobiliteitswaarde.

1026030 160

De waarde, werd berekend door het aantal seconden dat de muis bewegingsloos blijft te delen door de totale tijdsduur van de observatiepreiode en het resultaat te vermenigvuldigen met 100. Een percentage reversie van de ago-5 nist werd vervolgens berekend.

Hypothermie

Mannelijke ICR-muizen (n=5) (17-19 g bij aankomst) werden voorbehandeld met testverbinding (sc, po, ip, of icv) . Vijftien minuten later, werden de muizen beproefd 10 met de cannabinoïde agonist 5-(1,1-dimethylheptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol (sc). Vijfenzestig minuten na agonistinjectie, werden rectale lichaamstemperaturen gemeten. Dit werd gedaan door een kleine thermostaatsonde ongeveer 2-2,5 cm in het rectum te in-15 serteren. Temperaturen werden vastgelegd met een nauwkeurigheid van eentiende graad.

. Hete Plaat

Mannelijke ICR-muizén (n=7) (17-19 g bij aankomst) worden voorbehandeld met testverbinding (sc, po, ip, of 20 icv) . Vijftien minuten later, werden dè. muizen beproefd mét een cannabinoïde agonist 5-(1,1-dimethyl-heptyl)-2-[5-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-cyclohexyl]-fenol (sc). Vijfenveertig minuten later werd elke muis getest op reversie van analgesie met behulp van een standaard hete-plaat-25 meter (Columbus Instruments). De hete plaat, was 10" x 10" x 0,75" met een omringende doorzichtige acrylaatwand. Latentie in trappen met, likken aan of schudden met de achterpoten of van het platform te springen werd vastgelegd met een nauwkeurigheid van eentiende seconde. De tijdmeter 30 werd door de experimentator geactiveerd en elke test had een afbreekwaarde van 40 seconden. Data werden weergegeven als percentage reversie van de door de agonist geïnduceerde analgesie.

Voedselconsumptie 35 De volgende screening werd gebruikt om de efficiëntie van testverbindingen voor het remmen van voedselconsumptie 1026030 V 161 in Sprague-Dawley-ratten na overnachts vasten te evalueren·.

Mannelijke Sprague-Dawley-ratten werden verkregen van Charles River Laboratories, Ine. (Wilmington, MA). De rat-.5 tenw erden individueel gehuisvest en gevoed met poedervor-ming voeder. Zij werden in een 12 uur licht/donkercyclus gehouden en ontvingen voedsel en water ad libitim. De dieren werden gedurende een preiode van één wek voorafgaand aan testen aan het vivaruim geacclimatiseerd. Testen wer-10 den uitgevoerd tijdens het lichtgedeelte van de cyclus.

Om de Voedseliname-efficiëntiescreening uit te voeren werden ratten de middag voorafgaand aan het testen overgebracht in individuele testkooien zonder voedsel, en werden de ratten overnachts onderworpen aan vasten. Na het over-15 nachtse vasten werd aan de ratten de volgende morgen vehikel of testverbindingen toegediend. Een bekende antagonist (3 mg/kg) werd toegediend als een positieve controle, en een controlegroep ontving alleen vehikel (geen verbinding) . De testverbindingen werden gedoseerd in het bereik 20 tussen 0,1 en 100 mg/kg afhankelijk van de verbinding. Het standaardvehikel was 0,5% (w/v) methylcellulose in water en de standaardtoedieningsroute was oraal. Indien nodig werden echter verschillende vehikels en toedieningsroutes gebruikt om verschillende verbindingen te accomoderen. 25 Voedsel werd 30 minuten na toediening aan de ratten verschaft en het Oxymax geautomatiseerd voedselconsumptiesys-teem (Columbus Instruments, Columbus, Ohio) werd gestart. Voedselconsumptie van individuele ratten Werd continu vastgelegd met een interval van 10 minuten gedurende een 30 periode van twee uur. Indien nodig werd voedselconsumptie handmatig geregistreerd met behulp van een elektronische weegschaal; het voedsel werd iedere dertig minuten gewogen nadat het voedsel was verschaft tot vier uur nadat het voedsel was verschaft. Effectiviteit van de verbindingen 35 werd bepaald door het voedselinamepatroon van met verbinding behandelde, ratten te vergelijken met ratten behandeld met vehikel en met dé standaard positieve controle.

1026030 162

Alcoholconsumptie

Het volgende protocol evalueert het effect van alco-holconsumptiè in alcoholprefererende (P) vrouwelijke ratten rats (gekweekt aan de Indiana University) met een 5 langdurige geschiedenis van drankgebruik. De navolgende referenties verschaffen gedetailleerde beschrijvingen van P-ratten: Li, T.-K., et al., "Indiana selection studies on alcohol related behaviors", in Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools (red. McClearn C. E., Dei-10 trich R. A. en Erwin V. G.), Research Monograph 6, 171-192 (1981) NIAAA, ADAMHA, Rockville, MD; Lumeng, L, et al., "New strains of rats with alcohol preference and nonprefe-rence", Alcohol And Aldehvde Metabolizing Systems, 3, Academie Press, New York; 537-544 (1977); en Lumeng, L, et 15 al., "Different sensitivities to ethanol in alcohol-preferring and -non preferring rats", Pharmacol. Biochem.

: Behav., 16, 125-130 (1982).

Vrouwelijke ratten kregen dagelijks bij het begin van de donkercyclus 2 uur toegang tot alcohol (10% v/v en wa-20 ter, 2-flessen-keuze). De ratten werden gehouden bij een reverse cyclus om experimentatorwisselwerkingen te vereenvoudigen. De dieren werden aanvankelijk ingedeeld in vier groepen met een vergelijkbare alcoholconsumptie: Groep 1 -vehikel (n = 8); Groep 2 - positieve controle (bv. 5,6 25 mg/kg AM251; n = 8); Groep 3 - lage dosis testverbinding (n = 8); en Groep 4 - hoge dosis testverbinding (n = 8) . Testverbindingen werden in het algemeen gemengd in een vehikel van 30% (w/v) β-cyclodextrine in gedestilleerd water met een volume van 1-2 ml/kg. Vehikelinjecties werden aan 30 alle groepen gegeven gedurende de eerste twee dagen van het experiment. Dit werd gevolgd door twee dagen van geneesmiddelen jectie (aan de betreffende groepen) en een afsluitende dag van vehikelinjectie. Op de geneesmiddelin-jectiedagen, werden geneesmiddelen sc toegediend 30 minu-35 ten voorafgaand aan een 2-urige periode van toegang tot alcohol. Alcoholconsumptie voor alle dieren werd gemeten . tijdens de testperiode en er werd een vergelijking gemaakt

102603U

163 tussen met geneesmiddel en met vehikel behandelde dieren om de effecten van de verbindingen op alcoholdrinkgedrag te bepalen,

Verder drinkonderzoek werd gedaan met behulp van 5 vrouwelijke C57BI/6-muizen (Charles. River). Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat deze stam graag alcohol consumeert zonder dat enige manipulatie noodzakelijk is (Middaugh et al., "Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice: Influence of Gender and Procedural Variables", Alcohol, 17 10 (3), 175-183, 1999; Le et al., "Alcohol Consumption by C57BL/6, BALA/c, and DBA/2 Mice in a Limited Access Para-digm", Pharmacology Biochemistry and Behavior, 47, 375- 378, 1994).

Voor onze doeleinden werd muizen (17-19 g) bij aan-15 komst afzonderlijk gehuisvest en kregen zij onbeperkte toegang tot poedervormig rattenvoer, water en een 10% (w/v) alcoholoplossing. Na 2-3 weken onbeperkte toegang werd water dagelijks gedurende 10 uur beperkt en werd alcohol beperkt tot slechts 2 uur toegang per dag. Dit werd 20 op zodanige wijze gedaan dat de toegangsperiode bestond uit de laatste twee uur van het donkere deèl van de licht-cyclus.

Zodra het drinkgedrag gestabiliseerd was, werd begonnen met de testen. Muizen werden stabiel beschouwd wanneer 25 de gemiddelde alcoholconsumptie gedurende 3 dagen ± 20% van het gemiddelde van alle drie dagen bedroeg. Dag 1 van de test bestond eruit dat alle muizen een vehikelinjectie (sc of ip) ontvingen. Dertig tot 120 minuten na injecte werd toegang gegeven tot alcohol en water. Alcoholconsump-30 tie voor die dag werd berekend (g/kg) en groepen werden zodanig samengesteld dat alle groepen een gelijkwaardige alcoholconsumptie hadden. Op dag 2 en 3 werden de muizen geïnjecteerd met vehikel of geneesmiddel en werd hetzelfde protocol gevolgd als de vorige dag. Dag 4 was een wash-out 35 en werden er geen injecties gegeven. Data werden geanaly seerd met gebruikmaking van herhaalde-meting-ANOVA. Verandering in water- of alcoholconsumptie werd vergeleken te 1026030 164 rug naar vehikel gedurende elke dag van de test. Positieve resultaten zou worden geïnterpreteerd als een verbinding die in staat was de alcoholconsumptie significant te reduceren zonder effect te hebben op water.

5 Zuurstofverbruik

Werkwijzen:

Zuurstofverbruik door het hele lichaam wordt gemeten met behulp van een indirecte calorimeter (Oxymax van Colu-mus Instruments, Columbus, OH) in mannelijke Sprague-10 Dawley-ratten {indien een andere rattenstam of vrouwelijke ratten zijn gebruikt zal dit worden aangegeven). Ratten (300-380 g lichaamsgewicht) worden in de calorimeterkamers geplaatst en de kamers worden in activiteitsmonitoren geplaatst. Dit onderzoek wordt gedaan gedurende de lichtcy-15 clus. Voorafgaand aan de meting van zuurstofverbruik worden de ratten ad libitum gevoederd met standaardvoeder. Tijdens de meting van zuurstofverbruik staat geen voedsel ter beschikking. Basaal pre-dosis-zuurstofverbruik en loopactiviteiten worden elke 10 minuten gemeten gedurende 20 2,5 tot 3 uur. Aan het einde van de basale predoseringspe- riodè worden de kamers geopend en wordt aan de dieren een enkelvoudige dosis verbinding toegediend (het gebruikelijke dosisbereik is 0,001 tot 10 mg/kg) door middel van orale gavage (of andere toedieningsroute zoals aangegeven, 25 ie. s.c., i.p., i.v.) Geneesmiddelen worden bereid in me-thylcellulosè, water of een ander aangegeven vehikel (voorbeelden zijn ónder meer PEG40Ó, 30% beta-cyclo-dextran en própyleenglycol). Zuurstofverbruik en loopactiviteiten worden nog 1-6 na dosering iedere 10 minuten ge-30 meten.

De Oxymax-calorimeterprogrammatuur berekent het zuurstofverbruik (ml/kg/h) gebaseerd op de stroomsnelheid van lucht door de kamérs en het verschil in zuurstofgehalte aan de inlaat- en uitlaatpoorten. De activiteitmonitoren 35 hebben 15 infrarode lichtstralen met een tussen ruimte van één inch op elke . as, loopactiviteit wordt geregistreerd 1026030 165 wanneer twee opeenvolgende stralen worden verbroken en de resultaten worden geregistreerd als tellingen.

Zuurstofverbruik in rust, rijdens pre- en post-dosering> wordt berekend door de 10-min 02-verbruikswaarden 5 te middelen, met uitsluiting van perioden van hoge loopac-tiviteit (loopactiviteitstelling > 100) en met uitsluiting van de eerste 5 waarden van de pre-dosis-periode en de eerste waarde van de post-dosis-periode. Verandering in zuurstofverbruik is weergegeven als percentage en wordt 10 berekend door hét post-dosering-zuurstofverbruik in rust te delen door het pre-dosering-zuurstofverbruik in rust *100. Experimenten worden typischerwijs gedaan met n = 4-6 ratten en gerapporteerde resultaten zijn gemiddelden ± SEM.

15 Interpretatie:

Een toename in zuurstofverbruik van >10% wordt beschouwd als een positief resultaat. Uit eerdere metingen is gebleken dat met vehikel behandelde ratten geen verandering in zuurstofverbruik vertonen ten opzichte van de 20 pre-dosis-basiswaarde.

1026030

Claims

1. Verbinding met Formule (I) 10 ? tYW · R^A^ R1 15 . U) . . · waarbij A staat .voor N of C(R2), waarbij R2 staat voor waterstof, .(C1-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerd <Ci-C4) alkyl, of 20 (C1-C4) alkoxy; R° staat voor een eventueel gesubstitueerd aryl of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl; Rl staat voor een eventueel gesubstitueerd aryl of een eventueel gesubstitueerd heteroaryl;

25. R3 staat voor waterstof, (C1-C4) alkyl, halogeen-gesubstitueerd (C1-C4) alkyl of (C1-C4) alkoxy; R* staat voor (i) een groep met Formule (IA) of Formule (IB) 30 O*^ Yr4* R"'l jfr*" . 35 Ζ>γΧ-Χ ζ^-γ<Χ IA IB 1026030-, waarbij R4a staat voor waterstof of (Cj-C3)alkyl; R4b én R4b' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit <Ci-Ce)alkyl, (Ci-5 Ce)alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3)alkyl-0-C(0)-, (Cx-C4)alkyl-NH-C(0) -, ((Cx-C4)alkyl)2N-C{C»-, (Cx-C6)alkyl- amino-, {(Cx-C4)alkyl)2amino-, (C3-C«) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, hëteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk 10 of geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welké eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituehten, of R4b of R4b' tezamen met R4®, R4®’, R4f of R4£' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; 15. staat voor een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4e')-, waarbij R4c en R4c' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of. een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit {Ci-C«)alkyl, (Cx-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, tCi-C3)alkyl-0-C{0)-, (Cj.-C4.)al- 20 kyl-NH-C(0) -, < (Ci-C4)alkyl)2N-C(0)-, (Cx-C«)alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylami.no-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk 25 of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke, eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4c of R4c' tezamen met R4®, R4®', R4f, of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; Y staat voor zuurstof, zwavel, -C(0)-, of 30 C (R4d) (R4d’)-, waarbij R4d en R4d' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-C3)alkyl-0-C(0)-, {C1-C4) alkyl-NH-C (O)-, ((Ci-Ct) alkyl) 2V-C (0) - f (Cx-C«)- 35 alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C«)cycloaikylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl {C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6ï-ledige gedeeltelijk J026030- of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclic ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituènten, of R4d en.R4d’ gezamenlijk een 3- tot 6-ledige ged.eel-5 telijk of geheel verzadigde carbocyclische' ring, 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot .6-ledige lactamring, waarbij de carbocyclische ring, heterocyclische ring, lactonring en lactamring eventueel zijn 10 gesubstitueerd met één of meer substituenten en de lactonring en lactamring eventueel nog een heteroatoom bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of Y staat voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit. 15 (Ci-Ce) alkyl, (C3-C«)cycloalkyl, (C1-C3) alkylsulfonyl-, (Ci-C3) aikylaminosulfonyl-, di.(Ci-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-Ce)alkyl-O-C(O)-, aryl, en heteroaryl, welke eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; Z staat voor een binding, -CH2CH2- of -C(R4e) (R4*)-, 20 waarbij R4e en R4e' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, IfeNCtO)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Cj-Ce) alkyl, {Ci-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (C1-C4) alkyl-NH-C (O) -, ((C1-C4) alkyl) 2N-C (O) -, (Ci-C6) alkylamino-, 25. di (C1-C4) alkylamino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acyl amino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel 30 gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4e of R4*’ tezamen met R4b, R4b', R4e of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; en R4i en R4f' onafhankelijk van elkaar staan voor water-35 stof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, (Cj-C«) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (C1-C4)- .1026030- • · Ί alkyl-NH-C (0) -, ((C1-C4) alkyl) 2N-C (0)(Ci-C<) alkylamino-, di (C1-C4) alkylamino-, (C3—Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, . aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4)alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel 5 verzadigde heteroring, en een 3- tot 6-ledigé gedeeltelijk . of geheel verzadigde carbocyclic ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4£ of R4£' gezamenlijk met R4b, R4b', R4c of R40' een binding,· een methyleenbrug of een ethyleènbrug vormt;, 10 (ii) een groep met Formule (IC) / —o—-e-R®

15 V IC waarbij R5 en R6 onafhankelijk van. elkaar staan voor waterstof, aryl; of (C1-C4) alkyl, en R7 is. een eventueel 20 gesubstitueerd (C1-C4)alkyl-, of een eventueel gesubstitueerde 4- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring met 1 tot 2 heteroatomen welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, 25 of Rs en R6 of Rs en R? gezamenlijk een -5- tot 6-ledig lacton vomen, of een 4- tot 6-ledig lactam, of 4- tot 6-ledig gedeeltelijk, of geheel verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, waarbij dit lact-30 on, lactam of deze heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten; (iii) een aminogroep met daaraan ten minste één chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C5) alkyl, aryl, aryl (C1-C4)alkyl, een 3- tot 8-ledige ge-. 35 deeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, hy-droxyfCx-Ce) alkyl, (CrC3) alkoxy (Cx-C«) alkyl, heteroaryl (Ci-C3)alkyl; en een geheel of gedeeltelijk verzadigde hetero- ,1026030- ring, welke chemische groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; of (iv) een (Ci-C6)alkylgroep met daaraan ten minste één chemische groep gekozen uit de groep bestaande- uit hy-5 droxy, (Ci-CeJalkoxy, amino, (Ci-CeJalkylamino, di{(Ci-Ce) alkyl) amino, (C1-C3) alkylsulfonyl, (Ci-C3)alkyl:sulfamyl, di ((C1-C3) alkyl) sulfamyl, acyloxy, een geheel of gedeeltelijk verzadigde heteroring, en een geheël of gedeeltelijk verzadigde carbocyclische ring, welke chemische groep 10 eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, een voorloper-genee.smiddel van de verbinding of het zout, of een solvaat of hydraat van de verbinding, het 20Ut of het voorloper-geneesmiddel. 15

2. Verbinding volgens conclusie 1 waarbij R4 staat voor een groep met de Formule (IA) 20 Ff'T 2>^X 25. IA .. waarbij R4b en R4b' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, H^NC(O)-, of een chemische groep gekozen uit de groep 30 bestaande uit (Ci-Cg) alkyl, acyl, (Ci-C3)alkyl-0-C(0)-, (Ci-C4)alkyl-1UH-C(0)-, (Ci-C«) alkyl)2N-C{0)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is, 35 of R4b of R4b’ gezamenlijk met R4*, R4**, R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of.een ethyleenbrug vormt; 1026030- X staat voor een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c!)-, waarbij R4c staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep be-staande uit (Cx-Cc) alkyl, (Cx-C6)alkoxy, acyloxy, acyl, (Cx-5 C3) alkyl-O-C (O) -,. (Cx-C4)alkyl-NH-C (O)-, <Ci-C4) alkyl) 2N- C (O) -, (Ci-C«) alkylamino-, ((Cx-Ci) alkyl) 2aminó-, (C3- C$)cycloaikylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, hèteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige. heteroring, en 10 een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer. substituenten, . of R4c gezamenlijk met R4e, R4®', R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en 15 R4c’ staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, acyl, (Ca-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-C4 jalkyl-NH-C(O)-, (Ca- . C4) alkyl)2N-C(O)-, aryl,heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeel-20 telijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij deze groep eventueel gesubstitueerd is, of R4c' gezamenlijk met R4e, R4®’, R4f of R4f een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; Y staat voor zuurstof, zwavel, -C(O)- of -C(R4*) (R4d‘), 25 waarbij R4d staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Cx-Ce)alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3)alkyl-O-C (O)-, (Ci-C4) alkyl-NH-C (O)-, (Cx-C<)alkyl)2N- C (O) -, (Cx-Ce) alkylamino-, ((C1-C1) alkyl)2amino-, {C2-30 Cc) cycloalkylamino—, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Cx-C.4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één of meer substi-35 tuenten, en R4*1' staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C6) alkyl, 1026030-, acyl, (C1-C3) alkyl-Ö-C (O) -, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ci-C4) alkyl)2N-C(O)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tót 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke 5 groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of vormen R4d en R4d' gezamenlijk een gedeeltelijk of geheel verzadigde. 3- tot 6-ledige heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring 10 en de lactamring eventueel gesubstitueerd zijn met één of . meer substituenten, en de lactonring en de lactamring eventueel nog een heteroatoom. bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel, of Y staat voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof 15 of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6)cycloalkyl, (Ci-C3)alkylsulfonyl-, {Cj-. C3) alkylaminosulfonyl-, di(Ci-C3)alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-Ce)alkyl-O-C(0)“, aryl, en heteroaryl, welke groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; 20. staat voor een binding, -CH2CH2-, of -C (R4®) (R4®’)-, waarbij R4® staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(O)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit {Ci-Cg)alkyl, (Ci-Ce)alkoxy, acyloxy, acyl,. (Ci-C3) alkyl-O-C (O) -, (Ci-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Ci-C4) alkyl) 2N-

25 C (O) -, tCi-Ce)alkylamino-, {(Ci-C4) alkyl)2amino-, (C3-C6) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Cx-C4) alkylamino-', heteroaryl (Cx-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 30 welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4® gezamenlijk met R4b, R4b', R4d of R4c’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbru$ vormt, en R4®' staat voor waterstof, H2NC(Ö)-, of een chemi-35 sche groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C«)alkyl, acyl, {C1-C3) alkyl-O-C (0)-, (Cx-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Ci- C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of 1026030- geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één o£ meer substi-tuenten, of R4e' gezamenlijk met R4b, R4^', R4c, of R4c' een 5 binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; en R4£ en R4i' onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, H2NC (O) -·, of een .chemische, groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6) alkyl, acyl, (Ci-C3)alkyl-0-C(0)-, (Cj-C4)alkyl-NH-C(0)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, aryl, heteröaryl, 10 een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4£ of R4f' gezamenlijk met R4b, R4b',‘ R4c of R4c' een 15 binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

3. Verbinding volgens conclusie 2 waarbij

20 R° .en Rl onafhankelijk van elkaar staan voor een ge substitueerd fenyl; R4b staat voor waterstof of een eventueel gesubstitueerd (C1-C3)alkyl, of gezamenlijk met R4*, R4*', R4£ of R4*’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt;

25 R4b' staat voor waterstof of een eventueel gesubstitu eerd (Cj-C3) alkyl, of gezamenlijk met R4e, R4*’, R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; R4£ staat voor waterstof of een eventueel gesubstitueerd (C1-C3) alkyl, of gezamenlijk met R41*, R41*', R4° of R4c’ 30 een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; R4£’ staat voor waterstof of een eventueel gesubstitueerd (C1-C3)alkyl, of gezamenlijk met R40, R4**', R4C of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een 35 solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

4. Verbinding volgens conclusie 2 of 3 waarbij H02603 0- X staat voor -C(R4c) (R4c')-f waarbij R4e en R4c’ onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep, gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-C6) alkyl, (Cj-C«)alkyl-NH-C(0)-, of ((C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, 5 welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of. meer substituenten, of R4c of R4c’ tezamen met R4®, R4®*, R4f of R4f' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; Y staat voor .-NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof 10 of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Cr-Ce) alkyl, (C3-C6) cycloalkyl, (Ci-C3) alkylsulfonyl-, (Ci-. C3) alkylaminosulfonyl-, di(Ci-C3) alkylaminosulfonyl-, acyl, (Ci-C6)alkyl-0-C(0)-, aryl, en heteroaryl, welke eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; 15. staat voor -C(R4®) (R4®)-, waarbij R4® en R4®' onafhan kelijk van elkaar staan voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit (Cx-C«) alkyl, {Ci-C4)alkyl-rNH-C(O)-, {(Ci-C4)alkyl)2N-C(0)-, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, 20 of R4® of.R“’ tezamen met R4b, R4b', R4c of R4c’ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

5 R4b’. staat voor waterstof, H2NC{0)-, öf een chemische groep gekozen uit de groep bestaande .uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (0) -, (Ci-C«)alkyl-NH-C{0)-, (Ca-C«) alkyl) 2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3- tot 6-ledige heteroring, en een ge-10 deeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met. één of meer substituenten, of R4b of R4b' gezamenlijk met R4®, R4®', R4f of R4f een binding, een mèthyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; 15. staat voor een binding, -CH2CH2- of -C(R4c) (R4c>)-, waarbij R4c staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-CgJalkyl, (Ci-Celalkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-C<) alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4) alkyl) 2N-

20 C (O) -, (Ci-C6)alkylamino-, ({C1-C4) alkyl) zamino-, (C3-C6)cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Ci-C4)alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 25 waarbij, de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4c gezamenlijk met R4®, R4®', R4f of R4f een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt, en R4c’ staat voor waterstof, foNCfO)-, of een chemische 30 groep gekozen uit de groep bestaande uit (C1-C6)alkyl, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O)-, (Cj-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ca-C4)alkyl)zN-C(O)-; aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en a-gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 35 waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, ,1026030- * of R4c' gezamenlijk met R4®, R4®', R4f of. R4£ een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; Y staat voor zuurstof, zwavel, -C(0)-, of C (R4d) .(R4d‘)-, waarbij R4d staat voor waterstof, cyano> hy-5 droxy, amino, \H2NC(0)-, of een chemische. groep gekozen uit: de groep bestaande uit (Cx-Ce) alkyl, (Cx-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, {Cr-C3) alkyl-O-C (0) (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Cx-C«) alkyl) 2N-C(0)-, (Cx-C6) alkylamino-, ((Cx-C«) alkyl) 2amino- , (C3-C6)cycloalkylamino-, acylaraino-, aryl(Ci-10 C<)alkylamino-, heteroaryl (Cx-C«) alkylamino-, aryl, hetero aryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of' geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, en 15 R4d' staat voor waterstof, H2NC(0)-f of een chemische groep g.ekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Cj) alkyl, acyl, (Ca-C3) alkyl-O-C (0)-, (Cx-C<) alkyl-NH-C(O)-, (Ci- C<) alkyl)2N-C(O)aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een ge-' 20 deeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4d en R4d’ gezamenlijk een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, een 3-25 tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring, of een 4-tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, lactonring en lactamring eventueel zijn gesubstitueerd met één of meer substituenten en de lactonring en 30 lactamring eventueel nog een heteroatoom bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel; Y staat voor -NR4d"-, waarbij R4d" staat voor waterstof of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Cx-Ce) alkyl, (C3-Ce) cycloalkyl, (Cx-C3)alkylsulfonyl-, (Οχ-

35 C3)alkylaminosulfonyl-, di {Cx-C3)alkylaminosulfoiiyl-, acyl, (Ci-C6)alkyl-O-C(O)-, aryl, en heteroaryl, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten; Ί026030- Z staat voor een binding, -CH2CH2-, of -C{R4®) (R4®*)-,. . waarbij R4®'is waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC{0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-5 C(0)-, (C1-C4) alkyl-NH-C(O)-, (C1-C4) alkyl) 2N-C(0)-, (Ci- Ceialkylamino-, ((C1-C4) alkyl) zamino-, (C3- C$) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en 10 een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4® gezamenlijk met R4b, R4b’, R4C of R4C’ een binding, een methy.leenbrug of een ethyleenbrug vormt, en 15 R4®' staat voor. waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O) -, (Cj-C«)alkyl-NH-C(0)-, (Ci-C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een ge-20\ deeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substituenten, of R4®' gezamenlijk met R4b, R4b', R4e of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt;

25 R41 staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC(O)-, of een chemische groep gekozen uit de groep be- · staande uit (Ci-Ce) alkyl, (Ci-C*)alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ci-C4) alkyl )2N- C(O)-, (Ci-Ce)alkylamino-, ((Ci-C4) alkyl)2amino-, (C3-

30 Ce) cycloalkylamino-, acylamino-, aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (Ci-C4) alkylamino-,aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-rledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of 35 meer substituenten; en R4f’ staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce)alkyl, '1026030- acyl, (Ci-C3)alkyl-0-C<0)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ci-C4)alkyl)2N-C(0)-, aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige gedeeltelijkof geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waar-5 bij de groep eventueel gesubstitueerd is.met één of meer substituenten, of R4f of R4f gezamenlijk met R4b, R4b', R4c of R4c' een binding, een methyleenbrug of een ethyleenbrug vormt; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een 10 solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

5. Verbinding volgens conclusie 2 óf 3 waarbij Y staat voor -C (R4d) (R4d’)-, waarbij R4d staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, H2NC{0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, (Cx- CeJalkoxy, acyloxy, acyl, (C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (Cx-

30 C4) alkyl-NH-C (0) -, (Ci-C4)alkyl)2N-C(0)-, (Ci-C6) alkylamino- , ((C1-C4)alkyl)2amino-, (C3-Ce) cycloalkylamino-, acylamino- , aryl (C1-C4) alkylamino-, heteroaryl (C1-C4) alkylamino-, aryl, heteroaryl, een gedeeltelijk of geheel verzadigde 3-tot 6-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel 35 verzadigde carbocyclische ring, welke eventueel gesubstitueerd is met één óf meer substituenten, 1026030- R<d’ staat voor waterstof, H2NC(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-Ce) alkyl, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (0) (Ci-C4) alkyl-NH-C(O)-, (Ci- C4)alkyl)2N-C(0)-,. aryl, heteroaryl, een 3- tot 6-ledige 5 gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, welke groep eventueel gesubstitueerd is met één of meer substi-tuenten, of R4d en R4d' gezamenlijk een 3- tot 6-ledige gedeel-10 telijk of geheel verzadigde heterocyclische ring, een 5-tot 6-ledige lactonring, of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de heterocyclische ring, de lactonring en de lactamring eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten, en de lactonring en de lactamring 15 eventueel nog een heteroatoom bevatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

5 -CONCLUSIES-

6. Verbinding volgens conclusie 5 waarbij R4d staat voor . amino, (Ci-C«) alkylamino, di(C2-C4)alkylamino, azetidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, raor-folinyl, (C3-C6) cycloalkylamino, acylamino, aryl(Cir C4)alkylamino-, of heteroaryl (Ci-C4) alkylamino-; en 25 R4d* staat voor (Ci-C6)alkyl, H2NC(0)-, (Ci-C4)alkyl-NH- C(O)-, ((Gi-C4)alkyl)2N-C(0)- of aryl; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat óf hydraat van de verbinding of het zout.

7. Verbinding volgens conclusie 5 waarbij R4d staat voor waterstof, hydroxy, amino, cyano of 'een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-C6)alkyl, (Ci-CeJalkoxy, acyloxy, acyl, {C1-C3) alkyl-O-C (O)-, (Ci-C4)alkyl-NH-C(0)-, (Ci-C4)alkyl)2N-C{0)-, welke groep 35 eventueel gesubstitueerd is; en R4d' staat voor waterstof, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-CeJ-alkyl, aryl eh he- Ί026030- teroaryl, welke groep eventueel gesubstitueerd is met'één' of meer substituenten; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan,. of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. 5

8. Verbinding volgens conclusie 5 waarbij R4b, R4b', R4* en R4*' alle staan voor waterstof; en R4d en R4d’ gezamenlijk een 3- tot 6-ledige gedeelte-, lijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, 3- tot 6-10 ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heterocyclische ring, een 5- tot 6-ledige lactonring,. of een 4- tot 6-ledige lactamring vormen, waarbij de carbocyclische ring# heterocyclische ring, lactonring en lactamring eventueel zijn gesubstitueerd met één . of meer substituenten en de 15 lactonring en lactamring eventueel nog een heteroatoom be-, vatten gekozen uit zuurstof, stikstof of zwavel; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een. sol vaat of hydraat van de verbinding of het zout

9. Verbinding volgens conclusie 1 waarbij R4 staat, voor een groep met de Formule (IB) o"!*

25 RVvRa R*<f Tv*·' IB 30 waarbij R4a is zoals gedefinieerd in Conclusie 1; R4b staat voor waterstof, cyano, hydroxy, amino, Η2Ν0.(0)-, of een chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci-CeJalkyl, (Ci-Ce) alkoxy, acyloxy, acyl, (Ci-C3) alkyl-O-C (O) -, (C1-C4) alkyl-NH-C (0)-, (Cj-C«) alkyl)2N-

35 C (O) -, (Ci-C6) alkyiamino-, ((Ci-C4)alkyl)2amirio-, (Ca- Ceicycloalkylamino-, acylamino-, aryl (Ci-C«) alkyiamino*?, hêteroaryl{C1-C4)alkyiamino-, aryl, heteroaryl, jeen gedeel- 1026030- telijk of geheel verzadigde 3- tot β-ledige heteroring, en een gedeeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, waarbij de groep eventueel gesubstitueerd is met één of. meer substituenten,

10. Verbinding volgens conclusie 1 waarbij R4 staat voor een groep met. de Formule (IC) 15 / . . -O-f-R* V

20 IC waarbij. R5 en R6 onafhankelijk van elkaar staan voor waterstof, aryl, of (Ci-C4)alkyl, en R7 is een eventueel gesubstitueerd (Ci-C4) alkyl-, of een eventueel gesubstitueerde 4- tot 6-ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde 25 heterocyclische ring .met. 1 tot 2 heteroatomen welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel of. stikstof, of R5 en R6 of R* en R7 gezamenlijk een 5- tot 6-ledig lacton vomen, of een 4- tot 6-ledig lactam, of 4- tot 6- 3.0 ledige gedeeltelijk of geheel verzadigde heteroring met 1 tot 2 heteroatomen welke onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit zuurstof, zwavel of stikstof, waarbij dit lacton, lactam of deze heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met één of meer substituenten; 35 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout. 1026030-

11. Verbinding volgens conclusie 1 waarbij R4 staat voor een aminogroep met gebonden daaraan ten minste één chemische groep gekozen uit de groep bestaande uit (Ci— C8)alkyl, aryl, aryl (C1-C4) alkyl, een 3- tot 8-ledige ge- 5 deeltelijk of geheel verzadigde carbocyclische ring, hy-droxy (Ci-Cö) alkyl, (C1-C3) alkoxy (Ci-Cê) alkyl, heteroaryl (Ci-C3)alkyl, en een geheel of gedeeltelijk verzadigde heterocyclische ring, waarbij de chemische groep eventueel is gesubstitueerd met één of meer substituenten; 10 een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

12. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies waarbij R° en R1 onafhankelijk van elkaar staan voor 15 een fenyl gesubstitueerd met 1 tot 3 substituenten die onafhankelijk van elkaar zijn gekozen uit de groep bestaande uit halo, (C1-C4) alkoxy, (C1-C4) alkyl, halogesubstitueerd (C1-C4) alkyl, en cyano; een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, of een 20 solvaat of hydraat van de verbinding of het zout.

13. Farmaceutisch preparaat omvattende (1) een verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, of een solvaat of hydraat van de verbinding of het zout; en (2) 25 een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, verdunningsmid-del of drager; en (3) eventueel nog ten minste één ander farmaceutisch middel.

14. Gebruik van een verbinding volgens één van de 30 conclusies 1 tot en met 12 voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor het behandelen van een ziekte, aandoening of stoornis die wordt gemoduleerd door een cannabino-idreceptorantagonist. 35 -0-0-0- 10 26 0 3 0