NL1005673C2

NL1005673C2 - Oplossing voor directe aanbrenging op de huid voor gebruik als anti-parasitair middel bij runderen en schapen.

Info

Publication number: NL1005673C2
Application number: NL1005673A
Authority: NL
Inventors: Jean-Pierre Etchegaray
Original assignee: Rhone Merieux
Priority date: 1996-03-29
Filing date: 1997-03-27
Publication date: 1997-11-18
Also published as: CH692894A8; AU2513097A; MX9709092A; NO324071B1; AT506843A3; IT1291699B1; FI974353L; GB2318512A; GR1002910B; LU90177B1; ITTO970260A1; ES2143389A1; DE19780396B3; FR2747015B1; CA2222675A1; NO975473L; CA2222675C; SE523761C2; BR9702162A; AT504042A1

Description

Oplossing voor directe aanbrenging op de huid voor gebruik als anti-parasitair middel bii runderen en schapen.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een oplossing voor 5 directe aanbrenging op de huid, die een anti-parasitair product bevat en die bestemd is om te worden toegepast op topicale wijze bij runderen en schapen.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van anti-parasitaire verbindingen voor de bereiding van deze oplossing voor de 10 huid, alsmede op een werkwijze voor een behandeling onder gebruikmaking van deze oplossing.

Runderen en schapen zijn voorzien van een groot aantal parasieten.

De voornaamste daarvan zijn teken van het soort Boophilus, waarvan men de speciës microplus (in het Engels "cattle tick”), decoloratus en 15 anulatus kan noemen.

Andere belangrijke parasieten van runderen en schapen zijn aangegeven in afnemende volgorde van belangrijkheid: - myasen, zoals Dermatobia hominis en Cochlyomia hominivorax; de myasen van het schaap, zoals Lucilia sericata, Lucilia cuprina (in 20 Australië, Nieuw-Zeeland en Zuid-Afrika "blowfly strike" of "aasvlieg" genoemd). Het betreft vliegjes waarvan de larve een parasiet voor het dier vormt.

- enkele specifieke vliegen, namelijk die waarvan de volwassen vlieg de parasiet vormt, zoals Haematobia irritans ("horn fly").

25 - luizen, zoals Linognathus vitulorum, enz.

- schurftveroorzakers, zoals Sarcoptes scabiei en Psoroptes ovis.

Teken, in het bijzonder Boophilus microplus, zijn zeer nauw verbonden met het weiland waar zij leven en zijn bijzonder moeilijk te bestrijden.

30 Vandaag de dag bestaat er geen methode om teken werkelijk doelma tig te bestrijden en nog minder bestaat er een doelmatige methode tegen de verzameling van de hierboven aangegeven parasieten.

WO-A-87/378I, EP-A-295.II7 en EP-A-5OO.209 beschrijven een klasse van insecticiden die zijn afgeleid van N-fenylpyrazolen. Van deze 35 verbindingen wordt beschreven dat zij een activiteit hebben tegen een zeer groot aantal parasieten, waaronder Boophilus microplus, in een aantal uitlopende gebieden, zoals de landbouw, de volksgezondheid en de veterinaire geneeskunde. De algemene leer van deze documenten geeft 1005673^ 2 aan dat de insecticidenverbindingen toegediend kunnen worden langs verschillende wegen: oraal, parenteraal, percutaan en topicaal, De topicale toediening omvat in het bijzonder orale formuleringen, dieet-supplementen, oplossingen voor de huid ("pour-on"), spreidoplossingen 5 (spray's), badschuim, doucheschuim, stralen, poeders, smeervetten, shampoos, crèmes, enzovoorts. De oplossingen voor de huid van het pour-on type zijn bedoeld voor een percutane toediening. De Voorbeelden 9 van EP-A-295.II7 en 291 van EP-A-500.209 beschrijven een oplossing voor de huid van het pour-on type met 152 insecticide en 852 10 dimethylsulfoxide voor de percutane toediening van het insecticide.

EP-A-296.381 beschrijft ook pyrazoolverbindingen met insecticide-activiteit in het gebied van dé landbouw, volksgezondheid en de veterinaire geneeskunde. Boophilus microplus is één van de zeer vele beschreven doelwitten. De vormen van toediening zijn volgens dit oc-15 trooischrift nog zeer talrijk en omvatten bijvoorbeeld oplossingen, emulsies, suspensies, poeders, pasta's, granules en aërosolen.

Het probleem dat zich voordoet is het vinden van een effectief middel dat perfect is toegespitst op de bestrijding van parasieten van runderen en schapen, in het bijzonder teken, zeer in het bijzonder 20 Boophilus microplus, bij runderen en in het bijzonder luizen en aasvliegen bij schapen, onder de condities waarbij deze dieren in de veeteelt worden gehouden.

De aanvraagster heeft gevonden dat het mogelijk was Boophilus microplus bij runderen doelmatig te bestrijden door middel van een 25 bijzondere topicaal toepasbare formulering. Zij heeft eveneens gevonden dat deze formulering doelmatig was tegen luizen en vliegen genaamd "blowfly" (aasvlieg) bij schapen.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve tot doel te voorzien in een nieuwe samenstelling die uitstekend werkt tegen Boophilus 30 microplus en tevens tegen de verzameling van andere parasieten zoals hierboven beschreven, zoals in het bijzonder luizen en aasvliegen van schapen. De uitvinding heeft tevens tot doel te voorzien in een samenstelling die perfect is aangepast aan de bestrijding van deze parasieten onder de condities waarbij runderen en schapen worden gehouden.

35 Een ander doel van de uitvinding is te voorzien in een zodanige formulering die gedurende een lange tijd werkzaam is, bij voorkeur langer dan of gelijk aan twee maanden.

Een einder doel van de uitvinding is te voorzien in een zodanige 1005673 3 formulering die eenvoudig en snel te gebruiken is en die uitstekend verenigbaar is met het gebruik bij kuddes die een aanzienlijk aantal dieren bevatten.

Een ander doel van de uitvinding is te voorzien in een zodanige 5 formulering die bijzonder geschikt is voor de extensieve veeteelt in weilanden en die geschikt is bij het gebruik dat bestemd is om de dieren te beschermen tijdens de periode van hergroepering en afwerking (Feed Lot in de VS), namelijk de periode van uiteindelijke veeteelt, waarin men een groot aantal dieren hergroepeert in een ruimte met een 10 klein oppervlak gedurende een periode van gemiddeld twee maanden voorafgaand aan het slachten.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking op een oplossing voor directe aanbrenging op de huid, bestemd voor het elimineren van parasieten bij runderen en schapen, in het bijzonder teken, met 15 name Boophilus microplus, bij ruhderen en luizen en aasvliegen bij schapen, welke oplossing 0,05 tot 25% (gew./vol.) betrokken op de totale oplossing, van een verbinding met formule (I) omvat:

'K

..-V"

V

25 Rn (I) waarin:

Rj CN of methyl of een halogeenatoom is; 30 R2 S(0)„R3 of U,5-dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R/, een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)„R7-, een C(0)R7-, een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenal-kyl- of een 0R8-groep of een -N=C(R9) (R10)-groep; 35 R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo geenalkyl-, een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3~groep voorstelt; of R5 en R8 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige 1005673 4 heteroatomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt;

Rg een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; 5 R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een 10 halogeenatoom voorstellen of eventueel CN of N02; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF^-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; 15 X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeenalkyl is, R^, NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is; hetzij R2 20 4,5-dicyaanimidazool-2-yl is, R/, Cl is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X =C-C1 is; waarbij de oplossing als een gebruiksklare oplossing met een totaal volume van 10 tot 150 ml, bij voorkeur gelimiteerd tot 50 ml, per dier wordt toegepast, voor het aanbrengen van de verbinding met for-25 mule (I) in een klein volume op de huid en de haren voor de bestrijding van parasieten, met name door contactwerking.

Bij voorkeur is de verbinding met formule (I) zodanig dat:

Rj CN of methyl is; R2 S(0)nR3 is; 30 R3 alkyl of halogeenalkyl is;

Ri, een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)mR7-, een C(0)R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-groep voorstelt of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo-35 geenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken kan zijn; Ί005673 5 R? een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt;

Re een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstel t;

Rg een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; 5 R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen 2oals OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom voorstellen; 10 R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-Ri2-groep voorstelt, 15 waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, R3 halogeenalkyl is, R^ NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

Men geeft er evenwel de voorkeur aan lage concentraties van 0,05 20 tot 10¾ gew./vol. toe te passen, meer in het bijzonder 0,1 tot 2%. Bij een optimale toepassing past men een concentratie tussen 0,25 en 1,5¾. in het bijzonder ongeveer 1%, toe.

Onder een oplossing voor aanbrenging op de huid (in het Engels "pour-on") verstaat men een gebruiksklare oplossing bestemd om lokaal 25 op het dier op topicale wijze te worden toegepast, bij voorkeur op de rug van het dier en op meerdere punten of langs de ruglijn. De oplossing wordt in een klein volume toegepast, bij voorkeur van 5 tot 20 ml per 100 kg, bij voorkeur ongeveer 10 ml per 100 kg, met een totaal volume van 10 tot 150 ml per dier, bij voorkeur gelimiteerd tot 50 ml. 30 De verbinding werkt door eenvoudig contact, de parasiet neemt de verbinding op bij contact met de haren en de huid.

Men stelt aldus op een opmerkelijke wijze een product ter beschikking dat uitstekend verenigbaar is met de randvoorwaarden die gesteld worden bij gebruik in de extensieve veeteelt, in het bijzonder in 35 termen van gebruiksgemak, en met een activiteitenspectrum en een werkzaamheid evenals een werkingsduur die is aangepast aan het type veeteelt.

Bij gebruikmaking van een geschikte concentratie van verbinding 1005673 6 (I) verkrijgt men oplossingen met opmerkelijke activiteiten, met in het bijzonder een werkzaamheid van twee maanden tegen Boophilus microplus, een resultaat dat tot op heden nog nooit is bereikt. Bovendien maakt de oplossing volgens de uitvinding het mogelijk Boophilus 5 microplus bij een besmet dier volledig te elimineren in minder dan 2 dagen.

Zoals hierboven reeds is vermeld, wordt de oplossing volgens de onderhavige uitvindig toegepast op topicale wijze, in een gering volume op de rug van het dier. Men verkrijgt vervolgens op een opmerkelij-10 ke manier een diffusie van de verbinding met formule (I) die zich uit door een verdeling daarvan door het hele lichaam van het dier. Men heeft bovendien geconstateerd dat de dieren beschermd blijven wanneer zij door het water gaan of aan regen worden blootgesteld.

De dosis van de verbinding met formule (I) is bij voorkeur tussen 15 0,1 en 2 mg/kg (op basis van gewicht van het dier), bij voorkeur tus sen 0,25 en 1,5 mg/kg en in het bijzonder ongeveer 1 mg/kg.

De verbindingen van formule (I) zijn in het bijzonder die waarin Rj CN is. De verbindingen van formule (I) zijn ook in het bijzonder die waarin R2 S(0)nR3 is, bij voorkeur met n = 1, waarbij R3 bij voorkeur 20 CF-j of alkyl is, bijvoorbeeld methyl of ethyl of anderzijds met n = 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is, evenals die waarin X = C-R12, waarbij R12 een halogeenatoom is. Ook de verbindingen waarin Rn een halogeenatoom evenals die waarin R13 een halogeenalkyl, bij voorkeur CF3 is, hebben de voorkeur. Binnen het kader van de uitvinding zijn in 25 de verbindingen met voordeel twee of meer van deze kenmerken verenigd.

Een groep van verbindingen met formule (I) die de voorkeur heeft is samengesteld uit de verbindingen waarin Rj CN is, R3 halogeenalkyl is, R^ NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

30 In deze verbindingen, stelt R3 bij voorkeur CF3 of ethyl voor.

Een verbinding met formule (I) die in het bijzonder de voorkeur verdient volgens onderhavige uitvinding is l-[2,6-Cl2-il-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5~NH2-pyrazool, hierna verbinding A genoemd. Deze verbinding A zal in het bijzonder worden gebruikt in een hoeveelheid van 0,1 35 tot 2 gew.%, meer in het bijzonder ongeveer 1%, berekend op de totale oplossing.

Ook de twee verbindingen, die verschillen met de hierboven genoemde verbindingen door de volgende kenmerken, kunnen genoemd worden: 1 1)0 56 7 3·’ 7 1. η = Ο, R3 = CF3 2. η = 1, R3 = ethyl.

De bereiding van de verbindingen met formule (I) kan worden uitgevoerd volgens één of meer van de werkwijzen die beschreven zijn in de 5 octrooiaanvragen WO-A-87/3781, WO-A-93/6089. W0-A-94/2J.606 of de Europese aanvrage EP-A-O.295·117« of elke andere werkwijze die bekend is aan de deskundige op het gebied van de organische synthese. Voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding wordt verondersteld dat de deskundige onder andere al het bekende van de "Chemical Ab-10 streets" en de daarin vermelde documenten tot zijn beschikking heeft.

Niet uitgesloten binnen het kader van de onderhavige uitvinding is het opnemen in de oplossing volgens de uitvinding van andere insecticiden.

De oplossingen volgens de uitvinding zijn met voordeel olieachtig 15 en omvatten in het algemeen een verdunningsmiddel of drager en tevens een oplosmiddel (organisch oplosmiddel) met de verbinding met formule (I) als deze niet oplosbaar is in het verdunningsmiddel.

Als organisch oplosmiddel dat bruikbaar is in de oplossing volgens de uitvinding kunnen in het bijzonder worden genoemd: acetyltributyl-20 citraat, vetzuuresters zoals de dimethylester, diisobutyladipaat, aceton, acetonitril, benzylalcohol, butyldiglycol, dimethylaceetamide, dimethylformamide, n-butyl ether van dipropyleenglycol, ethanol, isopropanol, methanol, ethyleenglycol monoethylether, ethyleenglycol monomethylether, monomethylaceetamide, dipropyleenglycol monomethyl-25 ether, vloeibare polyoxyethyleenglycolen, propyleenglycol, 2-pyrroli-don, in het bijzonder N-methylpyrrolidon, diethyleenglycol monoethylether, ethyleenglycol, diethylftalaat of een mengsel van ten minste twee van deze oplosmiddelen.

Als drager of verdunningsmiddel kunnen in het bijzonder worden 30 genoemd: plantaardige oliën zoals sojaolie, aardnotenolie, ricinus olie, maïsolie, katoenolie, olijfolie, druivenpitolie en zonnebloemolie; minerale oliën zoals vaseline, paraffine en siliconen; oliën op basis van alifatische of cyclische koolwaterstoffen of tri-glyceriden met gemiddelde ketenlengtes (in het bijzonder 8 tot 12 35 koolstofatomen).

Men voegt bij voorkeur een weekmakend middel en/of een spreidmid-del en/of een filmvorraend middel toe, in het bijzonder gekozen uit: polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcoholen, copolymeren van 1005673* 8 vinylacetaat en vinylpyrrolidon, polyethyleenglycolen, benzylalcohol, mannitol, glycerol, sorbitol, esters van polyoxyethyleensorbitanen, lecithine, natriumcarboxymethylcellulose, siliconenolie, polydiorgano-siloxaan oliën, in het bijzonder polydimethylsiloxaan (PDMS) oliën, 5 bijvoorbeeld met silanol functionaliteiten, of een 45V2 olie, -anionogene oppervlakte actieve middelen, zoals alkalimetaal stea-raten, in het bijzonder van natrium, kalium of ammonium; calciumstea-raat, triethanolaminestearaat; natriumabietaat; alkylsulfaten, in het bijzonder natriumlaurylsulfaat en natriumcetylsulfaat; natriumdodecyl- 10 benzeensulfonaat; natriumdioctylsulfosuccinaat; vetzuren, in het bijzonder de derivaten van kopraolie, - kationogene oppervlakte actieve middelen, zoals in water oplosbare, kwaternaire ammonium zouten met de formule N*R’R"R’R"".Y', waarin de radicalen R eventueel gehydroxyleerde koolwaterstof radicalen voor- 15 stellen, en waarin Y' een anion van een sterk zuur is, zoals de gehalo-geneerde anionen, sulfaat en sulfonaat; cetyltrimethylammoniumbromide maakt deel uit van bruikbare kationogene oppervlakte actieve middelen, - aminezouten met de formule N*R'R"R'", waarin de radicalen R eventueel gehydroxyleerde koolwaterstofradicalen voorstellen; het 20 chloorhydraat van octadecylamine maakt deel uit van bruikbare kationogene oppervlakte actieve middelen, - niet-ionogene oppervlakte actieve middelen, zoals sorbitanes-ters, eventueel op basis van polyoxyethyleensorbitan, in het bijzonder Polysorbate 80, polyoxyethyleenalkylethers, polyethyleenglycolstea- 25 raat, polyoxyethyleenderivaten van ricinusolie, polyglycerolesters, polyoxyethyleen vetalcoholen, polyoxyethyleen vetzuren, copolymeren van ethyleenoxide en propyleenoxide, - amfotere oppervlakte actieve middelen, zoals lauryl verbindingen die met betaïne zijn gesubstitueerd, 30 of een mengsel van ten minste twee van deze weekmakende middelen.

Het oplosmiddel zal worden gebruikt in een geschikte verhouding met de concentratie van de verbinding met formule (I) en met de oplosbaarheid daarvan in het oplosmiddel.

Verbinding A bijvoorbeeld heeft een oplosbaarheid van 4,3/£ 35 (gew./vol.) in acetyltributylcitraat. Men zal ernaar streven een zo laag mogelijk volume te krijgen.

De drager vormt het resterende deel tot 100$.

Het weekmakende middel wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveel- 1005673* 9 heid van 0,1 tot 10#, in het bijzonder 0,25 tot 5 vol.#.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het elimineren van parasieten bij runderen en schapen, in het bijzonder van Boophilus microplus, met behulp vein een oplossing voor 5 directe toepassing op de huid volgens de onderhavige uitvinding, waarbij een langdurige werkzaamheid wordt verkregen over een breed spectrum en waarbij de oplossing wordt toegepast op de rug van het dier, bij voorkeur langs de ruglijn of op meerdere punten.

Volgens een eerste uitvoeringsvorm bestaat de werkwijze uit de 10 toepassing van de oplossing op de dieren in het weiland en/of voordat zij het weiland ingaan, waarbij de toepassing bij voorkeur elke maand wordt herhaald, bij voorkeur elke twee maanden.

Volgens een tweede uitvoeringsvorm bestaat de werkwijze uit het toepassen van de oplossing op de dieren voordat zij de "Feed Lot" 15 ingaan, waarbij deze toepassing de laatste kan zijn voor de slacht van de dieren.

De werkwijze kan eveneens bestaan uit het combineren van de bovenstaande twee uitvoeringsvormen, te weten de eerste gevolgd door de tweede.

20 In elk geval staat de werkzaamheid toe dat elke toepassing met voordeel 1 tot 3 maanden voor de slacht wordt gestopt, in het bijzonder tussen 1,5 en 2,5 maanden, meer in het bijzonder ongeveer 2 maanden voor de slacht.

De oplossingen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast met 25 behulp van alle bekende middelen, bij voorkeur met behulp van een toedieningspistool of een doseerflacon.

Het doel van de werkwijze is niet-therapeutisch en betreft in het bijzonder het schoonmaken van de haren en van de huid van de dieren waarbij de parasieten die daar aanwezig zijn worden geëlimineerd als-30 mede hun residuen en uitwerpselen. Dit heeft tot gevolg dat dieren niet meer onder stress staan door de parasieten en hun steken, hetgeen positieve gevolgen heeft, bijvoorbeeld op hun groei en op het gebruik van hun dagelijkse voedselportie.

Een ander onderwerp van de uitvinding is een therapeutische werk-35 wijze waarbij de oplossing volgens de uitvinding wordt gebruikt, bestemd voor de behandeling en de preventie van parasitosen met pathoge-ne gevolgen.

De onderhavige uitvinding heeft tevens tot onderwerp de toepassing 1 005673«· 10 van de verbindingen (I), in het bijzonder verbinding Δ, voor de bereiding van een oplossing voor directe aanbrenging op de huid, welke oplossing de verbinding (I) in een klein volume omvat en die ontworpen is voor het vrijmaken van de verbinding (I) op de huid en de haren 5 door een contactwerking tegen de parasieten van runderen en schapen, in het bijzonder teken bij runderen, zoals Boophilus microplus, en aasvliegen en luizen bij schapen.

De toepassing volgens de uitvinding heeft betrekking op de bereiding van oplossingen voor de huid zoals hierboven beschreven.

10 De onderhavige uitvinding zal nu in meer detail worden beschreven met behulp van uitvoeringsvoorbeelden die niet limitatief genomen moeten worden en die de activiteit van de oplossingen volgens de onderhavige uitvinding demonstreren, onder verwijzing naar de bijgesloten figuren, waarin: 15 “ figuur 1 een grafiek is die de werkzaamheid toont tegen Boophi lus microplus van oplossingen voor de huid volgens de uitvinding, toegediend in 0,25%, 0,5% en 1%, ten opzichte van een blanco, deze grafiek bevat langs de abscis de tijd in dagen na toediening van de oplossingen voor de huid en langs de ordinaat aan de linkerzijde en 20 aantal teken geteld op de dieren, waarop men de oplossingen voor de huid volgens de uitvinding heeft aangebracht en langs de ordinaat aan de rechterzijde het aantal teken geteld bij de controledieren; - figuur 2 een grafiek is die de populatie van teken toont bij de dieren die een placebo volgens Voorbeeld 2 hebben ontvangen met langs 25 de abscis de tijd in dagen en langs de ordinaat het aantal teken; en - figuur 3 vergelijkt de werkzaamheid van een oplossing voor de huid volgens de uitvinding met 1% van verbinding A (gevulde rondjes) met een oplossing voor de huid met 1% van flumethrine (open rondjes) met langs de abscis de tijd in dagen en langs de ordinaat het aantal 30 teken.

1 00 567 3 11

Voorbeeld 1: Bereiding van de oplossingen volgens de uitvinding.

Ingrediënt Functie Hoeveelheid

Verbinding A actieve stof x g 5 polyoxypropyleen weekmaker 5 g 15 stearylether acetyltributylcitraat oplosmiddel 30 g sojaolie verdunningsmiddel QSP 100 ml 10 x = 0,25 g voor oplossing van 0,25% x = 0,5 g voor oplossing van 0,5% x = 1 g voor oplossing van 1%

Verbinding A wordt opgelost in het oplosmiddel voordat de andere 15 ingrediënten worden bijgemengd.

Voorbeeld 2:

Onderzoek naar de werkzaamheid van oplossingen voor de huid volgens de uitvinding toegediend met respectievelijk 0,25, 0,50 en 1% van 20 verbinding A voor het bestrijden van Boophilus microplus.

Het onderzoek is uitgevoerd bij 16 jonge gecastreerde mannetjes van het ras Hereford (waarvan de gewichten regelmatig zijn opgebouwd van 114 tot 172 kg).

Men bereidt drie oplossingen voor de huid volgens Voorbeeld 1:

25 1.1% van verbinding A

2. 0,5% van verbinding A

3. 0,25% van verbinding A

Een placebo is gemaakt die verschilt van de oplossingen voor de huid volgens de uitvinding in de afwezigheid van verbinding A.

30 In het onderzoek heeft men 1 ml van de oplossing voor de huid of van de placebo per 10 kg gewicht van het dier gebruikt.

Het volume van de dosis is toegediend op de ruglijn van het dier vanaf het hoofd tot de onderkant van de staart.

Tussen de dagen -24 en -1 zijn de dieren kunstmatig besmet bij 11 35 gelegenheden met 2.500 larven van Boophilus microplus. Het doel van een besmetting over 24 dagen is om te verzekeren dat de verzameling 1005673’ 12 van stadia van Boophilus microplus aanwezig is op het dier (eitjes, larven en volwassen organismen).

Op dag 0 ontvangen de dieren één van de oplossingen voor de huid of de placebo.

5 Voor aanbrenging van de oplossingen voor de huid of de placebo telt men de aanwezige teken op de verschillende dieren van de ver schillende groepen.

De onderstaande tabel geeft de gevonden waarden aan, het gewicht van de dieren en de dosis van de oplossing voor de huid of van de 10 placebo die is toegediend aan elk van deze dieren.

Groep Dier Aantal teken Gewicht Dosis (ml) nr. (in kg) 1,00% 94 588 134 13,4 43 470 140 14,0 15 4? 300 154 15,4 39 254 160 16,0 0,50% 34 706 145 14,5 99 452 143 14,3 20 48 375 114 11,4 45 201 153 15.3 0.25% 40 510 148 14,8 92 453 144 14,4 25 4l 432 155 15,5 36 236 171 17,1

Placebo 96 627 150 15,0 44 482 144 14.4 93 315 140 14,0 97 292 172 17.2 1 1005673 -

Voor de telling telt men de vrouwelijke teken die zijn volgestopt met bloed en die zich af tekenen. De resultaten zijn aangegeven in

Figuur 1.

Men verkrijgt een dosis-afhankelijk effect met een werkzaamheid 13 van 100# voor de oplossing voor de huid volgens de uitvinding met 1% van verbinding A. De oplossingen die minder geconcentreerd zijn geven niettemin opmerkelijke resultaten.

Men bemerkt eveneens een grote werkingssnelheid van de oplossingen 5 volgens de uitvinding, waarvan de oplossing met 1% een volledige eliminatie van Boophilus microplus in minder dan 2 dagen mogelijk maakt.

Voorbeeld

Vergelijking van de werkzaamheid tussen een oplossing voor de huid 10 volgens de uitvinding toegediend met 1% van verbinding A en een oplossing voor de huid toegediend met 1% flumethrine.

Men gebruikt de dieren van'hetzelfde ras als die in Voorbeeld 1.

Op dag 0 worden de groepen behandeld met:

- oplossing voor de huid met 1% van verbinding A

15 - oplossing voor de huid met 1% flumethrine (als vulstoffen ethyl- hexylalcohol en minerale olie) - placebo (gebruikte vulstoffen zijn identiek aan de oplossing volgens de uitvinding).

De onderstaande tabel geeft voor elke groep het gewicht van de 20 dieren aan, de ontvangen dosis van oplossing voor de huid en de toegepaste dosis van de actieve stof.

1005673 14

Groep Dier Gewicht Dosis (ml) Dosis nr. (mg/kg) 1% van ver- 719 l4l 14,1 1 binding A 709 125 12,5 1 5 713 150 I5.O 1 710 136 13.6 1 713 138 13.8 1 1% flume thrine 706 145 14,5 1 10 711 136 13,6 1 715 132 13.2 1 702 142 14,2 1 701 127 12,7 1

Placebo 717 133 13.3 0 707 133 13.3 0 704 134 13,4 0 718 132 13,2 0 708 143 14,3 0 15

Vanaf dag 2 tot en met dag 32 ontvangen de dieren drie maal per week 5·000 larven van Boophilus microplus. Vanaf de dagen 18 tot 64 worden de vrouwelijke teken die vol zijn met bloed en die zich afteke-20 nen verzameld en geteld.

De resultaten zijn aangegeven in de figuren 2 en 3 die de volledige werkzaamheid laten zien van de oplossing voor de huid volgens de uitvinding. 1 2 3 4 5 6 1005673’

Voorbeeld 4: 2

Onderzoek naar de werkzaamheid in de tijd.

3

In dit voorbeeld werkt men met oplossingen voor de huid volgens de 4 uitvinding die 0,25, 0,5 of 1% van verbinding A.

5

De samenstelling van deze oplossingen is dezelfde als in de voor- 6 gaande voorbeelden.

De runderen zijn van tevoren besmet op een wijze waarbij de verza- 15 meling van stadia van Boophilus microplus wordt aangeboden (besmetting met 5*000 larven, 22 dagen, 15 dagen en 8 dagen voor aanbrenging van de oplossing voor de huid).

Na aanbrengen van de oplossingen voor de huid worden de runderen 5 nog wekelijks besmet met de larven gedurende 13 weken teneinde werkzaamheid van de drie concentraties te bepalen.

De resultaten worden weergegeven in de volgende tabel:

Weken van be- 10 smetting na Werkzaamheidsindex voor elke concentratie behandeling 0,25% 0,5% 1.02 1 97.6 100 100 2 98,8 100 100 15 3 99.7 100 100 4 99.3 100 100 5 96,7 92.9 100 6 98,6 93.2 100 7 92,4 88,6 99,7 20 8 85,8 83.4 100 9 28,0 37,9 79.8 10 23.0 4l,4 65,3 11 18,9 55.2 61,5 12 1,7 37.3 32.2 25 13 8,4 48,5 46,4

Men constateert aldus het verkrijgen van een opmerkelijke werkzaamheid dat bereid kan worden voordat twee maanden zijn verstreken.

1005673

Claims

1. Oplossing voor directe aanbrenging op de huid, bestemd voor het elimineren van parasieten bij runderen en schapen, in het bijzonder teken, met name Boophilus microplus, bij runderen en luizen en aas-5 vliegen bij schapen, welke oplossing 0,05 tot 23% (gew./vol.) betrokken op de totale oplossing, van een verbinding met formule (I) omvat: K io R">| x V Rn

15 W waarin: CN of methyl of een halogeenatoom is; ^2 S(0)nR3 of 4,5~dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is;

20 R3 alkyl of halogeenalkyl is; Rft een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5R8-, een S(0)„R7-, een C(0)R7-, een C(0)0-R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-groep of een -N=C(Rg) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo-, 25 geenalkyl-, een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige hetero-atomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt;

30 R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor stelt; R9 een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; RJ0 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, 35 cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom voorstellen of eventueel CN of N02; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, 100 567 3 een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, 5 waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeenalkyl is, R^ NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is; hetzij R2 k ,5-dicyaanimidazool-2-yl is, R^ Cl is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X =C-C1 10 is; waarbij de oplossing als een gebruiksklare oplossing met een totaal volume van 10 tot 150 ml, bij voorkeur gelimiteerd tot 50 ml, per dier wordt toegepast, voor het aanbrengen van de verbinding met formule (I) in een klein volume op de huid en de haren voor de bestrij-15 ding van parasieten, met name doo- contactwerking.

2. Oplossing volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat de gebruiksklare oplossing is ontworpen om toegepast te kunnen worden in een volume van 5 tot 20 ml, bij voorkeur ongeveer 10 ml, per 100 kg gewicht van het dier. 20 3· Oplossing volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt doordat de ver binding met formule (I) zodanig is dat: Rj CN of methyl is; R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is;

25 R/j een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)mR7-, een C(0)R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0Re-groep voorstelt of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R- en 30 R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken kan zijn; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; R8 een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor-35 stelt; Rg een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, 1005673 cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom voorstellen; Rj3 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, 5 een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitma- 10 ken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, R3 halogeenalkyl is, Rü NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

4. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 3. gekenmerkt doordat de verbinding van formule (I) zodanig is dat Rj CN is. 15 5· Oplossing volgens een der conclusies 1 tot *4, gekenmerkt door dat de verbinding van formule (I) zodanig is dat R13 halogeenalkyl is, bij voorkeur CF3.

6. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 5. gekenmerkt doordat de verbinding van formule (I) zodanig is dat R2 S(0)nR3 is, bij 20 voorkeur met n = 1, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl is, in het bijzonder methyl of ethyl, of n = 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is.

7. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 6, gekenmerkt doordat de verbinding van formule (I) zodanig is dat X C-R12 is waarbij R12 een halogeenatoom is.

8. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 7, gekenmerkt doordat de verbinding van formule (I) gekozen is uit die verbindingen waarin Rj CN is, R3 halogeenalkyl is, R^ NH2 is, Ru en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

9. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 3. gekenmerkt door- 30 dat de verbinding van formule (I) is: l-[2,6-Cl2-4-CF3-fenyl]-3-CN-4-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool.

10. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 9. gekenmerkt doordat de verbinding van formule (I) aanwezig is in een hoeveelheid van 0,05 tot 10% (gew./vol.), bij voorkeur 0,1 tot 2%.

11. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 10, gekenmerkt doordat de verbinding van formule (I) aanwezig is in een hoeveelheid van 0,25 tot 1,3% (gew./vol.), bij voorkeur ongeveer 1%.

12. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 11, gekenmerkt 1005673- doordat deze een oplosmiddel voor de verbinding met formule (I) en een verdunningsmiddel omvat, alsmede eventueel een weekmakend middel.

13. Oplossing volgens conclusie 12, gekenmerkt doordat het oplosmiddel is gekozen uit de groep bestaande uit acetyltributylcitraat, 5 vetzuuresters zoals de dimethylester, diisobutyladipaat, aceton, ace-tonitril, benzylalcohol, butyldiglycol, dimethylaceetamide, dimethyl-formamide, n-butyl ether van dipropyleenglycol, ethanol, isopropanol, methanol, ethyleenglycol monoethylether, ethyleenglycol monomethyl-ether, monomethylaceetamide, dipropyleenglycol monomethylether, vloei-10 bare polyoxyethyleenglycolen, propyleenglycol, 2-pyrrolidon, in het bijzonder N-methylpyrrolidon, diethyleenglycol monoethylether, ethyleenglycol, diethylftalaat of een mengsel van ten minste twee van deze oplosmiddelen.

14. Oplossing volgens conclusie 12 of 13. gekenmerkt doordat het 15 verdunningsmiddel is gekozen uit de groep bestaande uit plantaardige oliën zoals sojaolie, aardnotenolie, ricinusolie, maïsolie, katoen-olie, olijfolie, druivenpitolie en zonnebloemolie; minerale oliën zoals vaseline, paraffine en siliconen; oliën op basis van alifatische of cyclische koolwaterstoffen of triglyceriden met gemiddelde keten-20 lengtes (in het bijzonder 8 tot 12 koolstofatomen).

15. Oplossing volgens een der conclusies 12 tot 14, gekenmerkt doordat het weekmakende middel is gekozen uit de groep bestaande uit: polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcoholen, copolymeren van vinylacetaat en vinylpyrrolidon, polyethyleenglycolen, benzylalcohol. 25 mannitol, glycerol, sorbitol, esters van polyoxyethyleensorbitanen, lecithine, natriumcarboxymethylcellulose, siliconenolie, polydiorgano-siloxaan oliën, in het bijzonder polydimethylsiloxaan (PDMS) oliën, bijvoorbeeld met silanol functionaliteiten, of een ^5V2 olie, -anionogene oppervlakte actieve middelen, zoals alkalimetaal stea-30 raten, in het bijzonder van natrium, kalium of ammonium; calciumstea-raat, triethanolaminestearaat; natriumabietaat; alkylsulfaten, in het bijzonder natriumlaurylsulfaat en natriumcetylsulfaat; natriumdodecyl-benzeensulfonaat; natriumdioctylsulfosuccinaat; vetzuren, in het bijzonder de derivaten van kopraolie, 35. kationogene oppervlakte actieve middelen, zoals in water oplos bare, kwaternaire ammonium zouten met de formule N*R'R"R'R"",Y', waarin de radicalen R eventueel gehydroxyleerde koolwaterstof radicalen voorstellen, en waarin Y‘ een anion van een sterk zuur is, zoals de gehalo- 1005673« geneerde anionen, sulfaat en sulfonaat; cetyltrimethylammoniumbromide maakt deel uit van bruikbare kationogene oppervlakte actieve middelen, - aminezouten met de formule N*R'R"R'", waarin de radicalen R eventueel gehydroxyleerde koolwaterstofradicalen voorstellen; het 5 chloorhydraat van octadecylamine maakt deel uit van bruikbare kationogene oppervlakte actieve middelen, - niet-ionogene oppervlakte actieve middelen, zoals sorbitanes-ters, eventueel op basis van polyoxyethyleensorbitan, in het bijzonder Polysorbate 80, polyoxyethyleenalkylethers, polyethyleenglycolstea- 10 raat, polyoxyethyleenderivaten van ricinusolie, polyglycerolesters, polyoxyethyleen vetalcoholen, polyoxyethyleen vetzuren, copolymeren van ethyleenoxide en propyleenoxide, - amfotere oppervlakte actieve middelen, zoals lauryl verbindingen die met betaïne zijn gesubstitueerd, 15 of een mengsel van ten minste twee van deze weekmakende middelen.

16. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 15, gekenmerkt doordat deze een olieachtig oplossing is.

17. Oplossing volgens een der conclusies 1 tot 16, gekenmerkt doordat deze ontworpen is om een bescherming van ten minste 2 maanden 20 te verzekeren.

18. Toepassing van een verbinding die door de volgende formule (I) wordt voorgesteld: ι>2\ Λ Ai· χτ

30 R13 (I) waarin: Rj CN of methyl of een halogeenatoom is; 35 82 S(0)nR3 of i+,5"dicyaanimidazool-2-yl of halogeenalkyl is; R3 alkyl of halogeenalkyl is; R*, een waterstof- of een halogeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)mR7-, een C(0)R?-, een C{0)0-R?-, een alkyl-, een halogeenal- 1005673" kyl- of een ORg-groep of een -N=C(R9) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halo-geenalkyl-, een C(0)-alkyl-, een alkoxycarbonyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en R6 samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen 5 vormen die onderbroken kan zijn door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; Rg een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voorstelt;

10 Rg een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is; Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een 15 halogeenatoom voorstellen of eventueel CN of N02; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 2 voorstellen; 20. een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatoom deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, hetzij R3 halogeenalkyl is, R/, NH2 is, Rn Cl is, RJ3 CF3 is en X N is; hetzij R2 25 4,5-dicyaanimidazool-2-yl is, R9 Cl is, Ru Cl is, R13 CF3 is en X =C-C1 is; voor de bereiding van een oplossing voor directe toepassing op de huid, welke oplossing de verbinding met formule (I) in een gering volume omvat en is ontworpen voor het vrijmaken van de verbinding met 30 formule (I) op de huid en op de haren voor de bestrijding van parasieten bij runderen en schapen, in het bijzonder teken zoals Boophilus microplus bij runderen, en aasvliegen en luizen bij schapen.

19· Toepassing volgens conclusie 18, gekenmerkt doordat de oplossing voor op de huid is ontworpen om toegepast te kunnen worden in een 35 volume van 5 tot 20 ml, bij voorkeur ongeveer 10 ml, per 100 kg gewicht van het dier, met een totaal volume van 10 tot 150 ml per dier, bij voorkeur tot 50 ml.

20. Toepassing volgens conclusie 18 of 19. met het kenmerk, dat de iü0 56 7 3«* verbinding van formule (I) zodanig is dat: Ri CN of methyl is; R2 S(0)nR3 is; R3 alkyl of halogeenalkyl is;

5 Ri, een waterstof- of een halgeenatoom voorstelt; of een NR5R6-, een S(0)mR7-, een C(0)R7-, een alkyl-, een halogeenalkyl- of een 0R8-groep voorstelt of een -N=C(Rg) (R10)-groep; R5 en R6 onafhankelijk het waterstofatoom of een alkyl-, een halogeenalkyl-, een C(0)-alkyl- of een S(0)rCF3-groep voorstelt; of R5 en 10 R$ samen een tweewaardige alkyleengroep kunnen vormen die door één of twee tweewaardige heteroatomen zoals zuurstof of zwavel onderbroken kan zijn; R7 een alkyl- of een halogeenalkylgroep voorstelt; Rg een alkyl-, een halogeenalkylgroep of een waterstofatoom voor-15 stelt; Rg een alkylgroep of een waterstofatoom voorstelt; R10 een fenyl- of een heteroarylgroep voorstelt die eventueel door een of meer halogeenatomen of groepen zoals OH, -0-alkyl, -S-alkyl, cyaan of alkyl gesubstitueerd is;

20 Raj en R12 onafhankelijk van elkaar een waterstof- of een halogeenatoom voorstellen; R13 een halogeenatoom of een halogeenalkyl-, een halogeenalkoxy-, een S(0)qCF3- of een SF5-groep voorstelt; m, n, q en r onafhankelijk van elkaar een geheel getal van 0, 1 of 25 2 voorstellen; X een driewaardig stikstofatoom of een C-R12-groep voorstelt, waarbij de drie andere waardigheden van het koolstofatomen deel uitmaken van een aromatische ring; met dien verstande, dat wanneer Rj methyl is, R3 halogeenalkyl is, 30 R4 NH2 is, Rn Cl is, R13 CF3 is en X N is.

21. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 20, met het kenmerk. dat de verbinding van formule (I) zodanig is dat Rj CN is.

22. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 21, met het kenmerk. dat de verbinding van formule (I) zodanig is dat R13 halogeenal- 35 kyl is, bij voorkeur CF3.

23. Toepassing volgens een der conclusies l8 tot 22, met het kenmerk. dat de verbinding van formule (I) zodanig is dat R2 S(0)„R3 is, bij voorkeur met n = 1, waarbij R3 bij voorkeur CF3 of alkyl is, in het 100 567 3^ bijzonder methyl of ethyl, of n = 0, waarbij R3 bij voorkeur CF3 is. 2^4. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 23, piet het kenmerk. dat de verbinding van formule (I) zodanig is dat X C-R12 is, waarbij R12 een halogeenatoom is. 5 25* Toepassing volgens een der conclusies 18 tot , met het ken merk. dat de verbinding van formule (I) zodanig is dat Rj CN is, R3 halogeenalkyl is, Rü NH2 is, Rn en R12 onafhankelijk van elkaar een halogeenatoom voorstellen en/of R13 halogeenalkyl is.

26. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 20, met het ken- 10 merk, dat de verbinding van formule (I) is: l-[2,6-Cl2-ij-CF3-fenyl]-3-CN-i»-[S0-CF3]-5-NH2-pyrazool.

27. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 26, met het kenmerk. dat de verbinding van formule (I) wordt toegepast in een hoeveelheid van 0,1 tot 2 mg/kg, bij voorkeur 0,25 tot 1,5 mg/kg, in het 15 bijzonder ongeveer 0,1 mg/kg.

28. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 27, met het kenmerk . dat de oplossing bij lokale toepassing op de huid van het dier is ontworpen om een bescherming van ten minste twee maanden te verzekeren, in het bijzonder tegen Boophilus microplus.

29. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 28, met het ken merk. dat de oplossing is ontworpen om een volledige eliminatie van Boophilus microplus in minder dan 2 dagen te verzekeren.

30. Toepassing volgens een der conclusies 18 tot 29, met het kenmerk. dat zij de bereiding beoogt van een dergelijke oplossing voor de 25 huid voor behandeling van het dier vóór zijn toetreding tot de "Feed Lot".

31. Toepassing volgens conclusie 30 voor de bereiding van een dergelijke oplossing voor de huid bestemd om elke maand op het dier te worden toegepast, bij voorkeur elke twee maanden, waarbij de behande- 30 lingen bij voorkeur 1 tot 3 maanden voor de slacht stoppen.

32. Werkwijze voor het behandelen van runderen en schapen tegen voornamelijk Boophilus microplus bij runderen en aasvliegen en luizen bij schapen, met behulp van een oplossing voor directe toepassing op de huid zoals beschreven en onder de condities zoals aangegeven in een 35 of meer van de voorgaande conclusies. 1005673 <