MXPA97009980A - Ciertos derivados de bencilamina sustituidos:unanueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1 - Google Patents
Ciertos derivados de bencilamina sustituidos:unanueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1Info
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Abstract
La invención comprende compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en donde Ar es un grupo arilo preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, 2-, 3-,ó4-piridilo, 2-ó3-tienilo, 2-, 4-ó5-pirimidilo, cada uno de los cuales es opcionalmente mono o disubstituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o alquilo inferior;B es azufre, oxígeno, N(R5) o C(R5)(R6);o B representa un grupo de la fórmula II opcionalmente substituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcoxi inferior;n es 1, 2ó3, m es 2, 3ó4, W, X, Y y T son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o alcoxi alcoxi inferior;R1 y R2 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno alquilo inferior;R3 y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior;R5 representa alquilo inferior, fenilo, 2, 3ó4-piridilo, fenilo, alquilo inferioró2, 3ó4-piridilo, alquilo inferior;y A y R6 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, benciloxi opcionalmente substituido, 2, 3ó4 piridilo, fenoxi, 2, 3ó4 piridiloxi, o (CH2)p-A'-(CH2)q-B'en donde p es 0-5, q es 1-5 y A'es un enlace directo, oxígeno o azufre, y B'es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, 2, 3ó4 piridilo, fenoxi, 2, 3ó4 piridiloxi, carboxilo, crboalcoxi, carboxamido, mono o dialquilcarboxamido, amino o mono- o dialquilamino.
Description
CIERTOS DERIVODOS DE BENCILOMINO SUSTITUIDOS: UNO NUEVO CLOSE DE LITONDOS ESPECÍFICOS DE NEUROPEPTIDO Yl
ANTECEDENTES DE LO INVENCIÓN
Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud Internacional PCT/US95/14472, presentada el 7 de Noviembre de 1995, que es una continuación en parte de la Solicitud do E.U.R- Serie No. 08/335,475 presentada el 7 de Noviembre de 1994. Esta Solicitud también es una continuación en parto de la Solicitud de E.U. O. Sene No., 08/478,383 presentada el 7 de Junio de 1995 y Solicitud de E.U. O. Serte No. 08/484,974 presentada el 7 de Junio de 1995.
CPMPO DE LO INVENCIÓN
Esta invención se refiere a ciertos derivados de bencilarnma sustituidos que se unen selectivamente a receptores de neuropeptido Yl (NPY1) humano. Esta invenci n también se refiere a composiciones farmacéu cas que comprenden dichos compuestos. Ademas, se refiere al uso de dichos compuestos y composiciones en el tratamiento de trastornos de alimentación y ciertas enfermedades cardiovasculares.
DESCRIPCIÓN DE LO TÉCNICO RELOCIONOD
El nouropept ido Y, un p©P+.?do aLSlado por primara vez en 1982, es altamente dis ibui o en las neuronas centrales y periféricas y os responsable de una multitud de e ectos biológicos en el cerebro y la periferia. Varios estudios con animales han mostrado que la activaci n de receptores de neuropep ido Yl esta relacionada con la vasoconstricción, Wahlestedt y otros, Regul . Peptides, 13,: 307-318 (198b), McCauley y Uesrfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 26 _: 8B3-8B8
(1992), y Grunderrnar y otros, Br. J. Pharmacol. 05:: 45-50 (1992); y a la estimulación de comportamiento de consumo, Flood y Morley, Peptidos, U 963-966 (1989), Leibowitz y 01 exande r,
Peptides, l_2: 1251-1260 (1991), y Stanley y otros, Pept des 13,: 581-587 (1992). Grundemar y Hal-anson, TiPS, Mayo de 19 4 [Vol. 5 153, 153-159, seríala que en animales, el neuropeptido Y es un poderoso estimulo de ingesta de alimentos, y un inductor de vasoconstricción que conduce a hipertensi n. Ademas señalan que los niveles bajos de neuropeptido Y están asociados con la perdida de apetito. Estos reportes indican claramente que los compuestos que inhiben la actividad de esa p oteina reduc rán la hipertensión y el apetito en animales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LO INVENCIÓN
Compuestos que mteractuan con receptores de NPY1 e mhiben la actividad de neuropept do Y en esos receptores son úti es en el tratamiento de enfermedades durante la ingesti n, tales como, por ejemplo, obesidad y bulirnia y ciertas enfermedades cardiovasculares, tales corno por' ejemplo hipertensión. Esta invención provee compuestos novedosos de la formula T q?e selectivamente se unen a receptores de neuropeptido Yl (NPY1). Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación tales corno obesidad o bul irnia así corno ciertas enfermedades cardiovasculares tales corno hipertensión esencial. La invención también provee composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la formula T. La invención se refiere ademas al uso de dichos compuestos y composiciones en el tratamiento de ingesta asi corno ciertas enfermedades cardiovasculares. Por consigui nte, una modalidad amplia de la invención esta dirigida a un compuesto de la forrnu1a T :
en donde Ar es un grupo aplo B es azufre, oxígeno, o un átomo de ni-trogeno sustituido, o un tomo de carbono mono- o disustituido; o B representa un grupo de la fórmula
en donde Rm y Rn independientemente representan alquilo inferior; o Rm y Rn junto con el carbono al cual est n unidos forman un anillo carboxiclico de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalrnente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcoxi inferior; n es 1 , 2 , o 3 ; rn es 2, 3, o 4; Ul, X, Y y T son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior; Ri y R2 independientemente representan hidrogeno y un al qui lo i nferior; R3 y R son los mis os o diferentes y representan hidrogeno alquilo inferior- o alcoxi inferior. Estos compuestos son agonistas o antagonistas parciales altamente selectivos en receptores de NPYl humanos y son útiles en el diagnostico y tratamiento de trastornos de la alimentación -tales corno obesidad y bul irnia asi co o ciertas enfermedades cardiovasculares tales corno hipertensión esencial e insuficiencia cardiaca congestiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
l figura 1 muestra bencí lamí as sustituidas representativas de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETOLLODO DE LO INVENCIÓN
Los compuestos novedosos comprendidos por la presente invención se pueden describir mediante la fórmula general I:
en donde Ar es un grupo aplo preferiblemente seleccionado del grupo que consiste de femlo, 2-, 3- o 4-??pd?lo, 2- , ó 3-tienilo, 2-, 4- o 5-? prnidilo, cada uno de los cuales es opcional. nente mono- o disustituido con hidrogeno, hidroxilo, alcoxi inferior o alquilo inferior; B es azufre, oxigeno, (Re) o CÍRsMRß); o B representa un grupo de la formula
opcionalinente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcoxi inferior; n es 1 , 2 o 3; rn es 2 , 3 o 4 ; Ul, X, Y y T son Los mismos o diferentes y representan hidrogeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcox inferior o alcoxialcoxi inferior; Rl y R2 son los mismos o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; 3 y R« son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; Rs representa alquilo inferior, fenilo, 2-, 3- o 4-pipdilo, femlalquilo inferior o 2-, 3-, o 4-p?pd lalqu?lo inferior;
A y Rg son los mismos o di erentes y representan hi rogeno, hidroxiLo, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, benciloxi opcionalrnen-t e sustituido, 2-, 3- o 4-pipdilo, fenox , 2-, 3- o 4-p?pd?lox o - (CH2 ) p-A' - (CH2 ) q- B' en donde p es 0-5, q es 1-5, y A' es un enlace directo, oxigeno o azufre, y B' es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior", femlo, 2-, 3-, o 4-??pd?lo, fenoxi , 2-, 3-, o 4 -pi p dilox , carboxilo, carboalcoxi , carboxarní do, mono- o dialquilcarboxamido, arnino, o mono- o dialq?ilami no. Los compuestos preferidos de conformidad con la formula I son aquellos en donde Ar es femlo opcionalrnente sustituido, pirirnidilo o piridilo, B es carbono opcionalrnente sustituido con fen lo o alquilo, y Ul, X, Y, A, T y R1-R4 son hidrogeno. Particularmente, loe compuestos preferidos de la formula T son aquellos en donde Ar es fenilo, pirirnidilo o pip ilo, B es carbono opcional mente sustituido con femlo o alquilo y U, X, Y, A, T, y R1-R4 son hidrógeno. La invención también se refiere a compuestos de la formula IA:
JA
en donde AR es femlo, 2-, 3-, o 4-p?pd?lo, 2- o 3-t?en?lo, 10 2-, 4- o 5-p?prn?d?lo, cada uno de los cuales es opcionalrnente mono- o di sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o alquilo inferió r; A, W, X, Y, y T son los mismos o di erentes y representan hidrogeno, halógeno, hidroxiio, alquilo inferior-, 15 al cox i inferior o alcoxialcoxi inferior; Rl y R2 son los mismos o diferentes y representan hidrogeno o alquilo inferior; R3 y R-i son los mismos o d ferentes y representan hidrogeno, alquilo inferior o alcox 1 inferior; 20 R9 representa hidrogeno, alcoxi inferior1, alquilo inferior o fenilo. La invención comprende además compuestos de la formula II:
*.?«
en donde A y X i dependientemente representan alcoxi y Ar representa un grupo feni Lo, piprnidilo o pipdilo opcional mente sustituido. Los compuestos preferidos de la formula II son aquellos en donde X y A son rnetoxi, etoxi, isopropoxi o butoxi y Ar representa femlo, pirirn dmilo o pipdilo. La invención incluye ademas compuestos de la formula III:
m
en donde X y A independientemente representan alcoxi y R7 y Rß son diferentes y representan hidrogeno o flúor-. La invención comprende ademas compuestos de la fórmula IV: N
en donde X representa hidroxilo y Or representa femlo, ?? prnidimlo o pipdilo opcionalrnente sustituido. La invención comprende ademas compuestos de la formula V:
en donde X representa alcoxi y Ar representa fenilo, pirirmdinilo o pipdilo opcionalrnente sustituido. Los compuestos preferidos de la formula V son aquellos en donde X es metox i. etoxi. isopropoxi o butoxi y Ar representa fenilo. Los compuestos particularmente preferidos de la formula V son aquellos en donde X es rnetoxirnetoxi o e-toxirnetoxi .
1-a invención tambi n incluye compuestos de la foi rnula
VI:
en donde X representa alcoxi, R9 es alquilo, Ar representa femlo, pipinidim lo o piridilo opcionalrnente sustituido. Los compuestos preferidos de la fórmula VI son aquel Los en donde X es rnetoxi, etoxi, isopropoxi o butox . R9 es alquilo y Ar r-epresenta femlo. Los compuestos particularmente preferidos de la formula VI son aquellos en donde X es rnetoxi, etoxi, isopropoxi o butoxi , R9 es metilo y Ar representa fenilo. Otros compuesto1', particul rmente preferidos de la formula VI son aquellos en donde X es rnetoximetoxi o etoxirnetoxi , R9 es metilo y Ar representa fenilo. La invención también comprende compuestos de la formula VII:
C T
vp
en donde Ar representa fenilo, pi runi dim lo o pip ilo opc onalrnente sust tui o. Compuestos prefer-idos de la formula Ar ropr-esentan fenilo, pirirni inilo o piridilo. Los compuestos representati os de la presente invención, que son comprendidos por las formulas I-VII, incluyen pero no se limitan a los compuestos de la figura I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables no toxicas incluyen sales de ácidos tales corno clorhídrico, fosf rico, brornhid ico, sulfúrico, sulfimco, fórmico, toluensul fónico, yodhLdrico, acético y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no toxicas. La invención también se refiere a compuestos de la formula VIII:
en donde vm Ar es fenilo, 2-, 3-, o 4-p?r?d?lo, 2- o 3-t?erulo, 2-, 4-, o 5~p?r?rn?d?lo, cada uno de los cuales es opcionalmente rnono-- o d sustituido con hal geno, hidroxilo, aicox inferior o alquilo inferior; A, X, Y, y T son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcoxi inferior y Rg representa hidrogeno, alquilo inferior o fenilo. También, la invención abarca los compuestos de la formula IX:
en donde Ar es femlo, 2-, 3-, o 4~-??pd?lo, 2-, 4- , ó 5-p prnidi n.? lo, cada uno de los cuales es opcionalmente rnono- o di sustituí do con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcoxi inferior; U, X y Y independientemente representan hidrogeno, halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcoxi inferior; y R9 es hidrogeno, alcox inferior, alquilo inferior o fen 11o .. Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en donde el grupo femlo sustituido con U, X, Y, A, y/o T se selecciona del grupo que consiste de:
La presente invención también incluye profárrnacos acilados de los compuestos de las formulas I-VII3. Los expertos en la técnica reconocer n varias metodologías sintéticas que se pueden emplear para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no toxicas y profarrnacos acilados de los compuestos comprendidos por la fórmula I. La invenci n abarca diaestereoneros de los compuestos q?e tienen 1 ,4-s?bst tucion en el anillo de ciclohexano. Es decir, la invención comprende cis- y trans-1 , k -c clohexanos. Los compuestos preferidos de la invención que tienen 1,4-subst tucion sobre el anillo de ciclohexano son aquellos en donde el tomo de nitrógeno q?e forrna el anillo de pi e rae ina y el grupo alquilo o fen lo en la posición 4 del amllo de ciclohexano son "cis" uno con respecto al otro. Por lo tanto, los compuestos preferidos de la invención que tienen dicha substitución son aquellos que son c s-1-??perac?n?l -4- lquilo o feni leí clohexanos. Por "aplo" y "Ar" se entiende un gr-upo carboxilioo arom tico que tiene un solo anillo (v.gr., fenilo), anillos múltiples (v.gr., bifenilo), o anillos condensados múltiples en los cuales por lo menos uno es aromático (v.gr., 1,2,3,4-tet rahidronaftilo, naftilo, antrilo, o fenantplo), que puede ser opcionalrnente no substituido o substituido con, v.gr., halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluoro etiio, aciloxi inferior, aplo, heteroaplo e hidroxi. Por "alquLlo" y "alquilo inferior" se entienden grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Por- "alcoxi inferior" y "alcoxi" se entienden grupos alcoxi de cadena recta y ramificada que tienen de l a 6 atornos de carbono. Por "halógeno" se entienden flúor, cloro, bromo y yodo. Por 2- , 3- y 4-?pd?lox? se entienden grupos de las siguientes formulas respectivamente:
La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención se indica por la siguiente prueba para actividad del receptor NPY1 humano.
Prueba de la actividad de unión del receptor NPY1 humano
El procedimiento usado es similar al descrito por
Gordon y otros (J. Neurochen-. 55:506-513, 1990). Células SK-N-MC se compraron de ATCC ( Rockvi 1 le, MD). Las relulas se mantuvieron a 37°C y 5% de CO2 en un medio esencial modificado de Dulbecco (DMEM) con L-glutarnma y 110 rng/L de piruvato de sodio, el cual fue complementado con suero bovino fetal al 10% y 25 mM de HEPES ( pH 7.3). La prueba de unión se llevo a cabo en placas de 24 cavidades (Falcon) cuando las células fueron confluentes. Teniendo cuidado de no alterar- las células sobre la parte inferior- de las cavidades, el medio fue aspirado y se añadieron 0.5 mi de solución salina de pH regulado con fosfato de Dulbecco (DBPS) con calcio y magnesio a cada cavidad. El ÜBPS fue aspirado y un alícuota adicional de DPBS fue añadido y aspirado. Para comenzar la prueba, se anadio a cada cavidad un regulador de pH de unión que consistía de DMEM libre de suero que contenía 0.5% de albúmina de suero bovino, 0.1% de bacitracma y 0.1 rnl de fluoruro de fenil etilsulfonilo. Las 1H
c lulas y ol regulador- de pH de uni n fueron pre incubados dur-ante 30 minutos a emperatura ambiente, punto en el cual la diluci n del fármaco y [i25rlPYY (NEN-DuPon » 50000 -?50Ü0 cpm ~ 50 pM) fueron añadidos para producir- un volumen final de 250 ul. Se definió la unión no especifica con l rnfl de NPY (porcino o humano, Bachero California).. Después de una incubación de 3 horas a temperatura ambiente, las placas fueron colocadas posteriormente en hielo y las cavidades fueron aspiradas. Las células se Lavaron 4-6 vecos con 0.5 rnl de DPBS he Lado. Se anadio después una solución diluida de Tritón X-100 (1%) a cada cavidad. Después de aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente, se transfirió un alícuota de cada cavidad a un tubo de ensayo de 12x75 mm, y se cuantifico la cantidad de C12SI] en un contador- gama con una eficiencia de 80-85% (Genesys 5000, Laboratory Technologies). Se calcularon los valores IC50 con el programa de adaptación de curva no lineal RS/1 ( BBN Software Products Corp., Cambridge, ilA). Las características de unión para los compuestos de esta invención se muestran en el cuadro 1
1.9
CUODRO 1
Numero de compuestpi T Cs o ( ?M ) 9 0.137 13 (is mero cis) 0.067 18 (isómero cis) 0.075 20 (isómero cis) 0.076 21 (isómero trans) 0.525 29 ( isómero cis) 0.039 i l os números de compuesto se refieren a los compuestos mostrados en la figura 1. Los compuestos 13, 18, 20 y 29 son modal dades particularmente preferidas de la presente invención debido a su potencia de uni n a receptores NPYl humanos. Los compuestos de la formula general I se pueden adm nis rar oralmente, tópicamente, p renteral mente, mediante inhalaci n o aspersión, o rectalrnente en formulaciones unitarias de dosificación q?e contengan vehículos y auxiliares farmacéuticamente aceptables no tóxicos y convencionales. El termino parenteral corno se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyecci n intraesternal o técnicas de infusión. Ademas, se provee una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la formula general I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar- presentes uno o mas compuestos de la formula general T en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables no t xicos, y s se desea otr ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos de la formula general I pueden estar en una forrna adecuada para su uso oral, por' ejernpLo, corno tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsión, capsulas duras o suaves, o jarabes o eli x res. Las composiciones diseñadas para el uso oral pueden prepararse de acuer-do con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes endulzantes, agentes sabor-i antes, agentes colorantes y agentes conservadores para proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y paladeables. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no t xicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser-, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o acido algmico; agentes aglutinantes, por ejemplo almid n, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, acido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o revest das mediante técnicas conocidas para retrasar la ?L
desintegración y absorción en el tracto gas ointestinal y proveer de esta manera una acción sostenida durante un periodo rnas Largo. Por ejenpLo, se puede emplear un material de r-et raso de tiempo tal corno rnonoeste rato de glicep Lo o diestearato de gl icer-i lo. Las formulaciones para uso oral también pueden ser-presentadas corno capsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo este mezclado con un diluyente solido inerte, por- ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o corno capsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo sea mezclado con agua o un medio de aceite, por- ejemplo aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de ol iva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fctbricacion de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensi n, por ejemplo, carbox Lrnetilcelulosa de sodio, rnetiicelulosa, hidroxipropilrnetilcelulosa, algmato de sodio, pol vi ilpí rrolidona, gorna tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfátidos que ocurran naturalmente, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un oxido de alquileno con ácidos grasos,, por ejernplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de oxido de etiieno con alcoholes alifaticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetiienooxicetanol , o productos de condensación de óxido de etiieno con esteres '? ?
parciales derivados a par-tir de cidos grasos y un hexitol tal corno monooleato de pol loxiet i lensorbitol , o productos de condensaci n de oxido de etiieno con esteres parciales derivados a partir de cidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de poliet i lensorbí taño. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o rnas conservadores, por ejemplo, p~h?drox?benzoato de etilo o de n-propilo, uno o rnas agentes colorantes, uno o rnas agentes sabor-izantes y uno o rnas agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina. Se pueden formular suspensiones aceitosas suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejernplo aceLte de aráquida, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal corno par-afina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafma dura o alcohol cetilico. Se pueden añadir los agentes endulzantes tales corno aquellos mencionados anteriormente, y los agentes sabop antes para proveer preparaciones orales paladeables. Estas composiciones pueden ser conservadas mediante la adición de un antioxidante tal corno ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proveen al ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o rnas conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adiciónalos, por ejemplo, agentes endulzantes, sabor-i antes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden tener forrna de emulsiones de aceite en agua, la fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, µor ejemplo aceite de oliva o aceite de aráquida, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes ernulsi ficantes adecuados pueden ser gomas que ocurran naturalmen e, por ejemplo, gorna acacia o gorna tragacanto, fosfatadas q?e ocurran naturalmente, por ejemplo frijol de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados a partir-de cidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo inonooleato de sorbitano y productos de condensación de dichos esteres parciales con óxido de etileno, por- ejemplo inonooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener-agentes endulzantes y sabor-izantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes endulzantes, por ejemplo glioerol, prop lenglicol , sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones tambi n pueden contener un desrnulcente, un conservador y agentes saborizantee y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en for-ma de ?na suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que ya se han mencionado antoi lorrnent e. La preparación inyectable estéril también puede ser- una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenter l mente aceptable no tóxico, por ejemplo corno una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear est n agua, solución de Rmger y solución de cloruro de «--odio isotonica. Ademas, se emplea convencionalrnente los aceites fijos y estériles corno un solvente o medio de suspensión. Para este proposito puede emplearse cualquier aceite fi o blando incluyendo mono- o diglicépdos sint ticos. Ademas, los ácidos grasos, tales corno el acido oleico pueden ser útiles en la preparación de soluciones inyectables. Los compuestos de La fórmula general I también pueden administrarse en forrna de supositorios para la admi istraci n rectal del f rmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperaturas normales pero liquido a la temperatura rectal, y que por lo tanto se derretir en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Los compuestos de la formula general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración usados, puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehicuLo. Ventajosamente, se pueden disolver en el vehículo auxiliares tales corno anestesíeos locales, conservadores y agentes reguladores de pH.
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os niveles de dosi icación en el orden de apro imadamente 0.1 rng a aproximadamente 140 mg por- kilogramo de peso del cuerpo al día son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriormente indicadas (aproximadamente 0.5 rng a aproximadamente 7 g por paciente al día). La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forrna de dosis sencilla, variara dependiendo del huésped tratado y del rnodo de administración particular. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 1 ing a aproximadamente 500 rng de un ingrediente activo. Sin embargo, se entender q?e el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular depender de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso dei cuer-po, salud general, sexo, dieta, tiempo de admin stración, ruta de adminis ación y velocidad tie excreción, combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad en particular que se esto tratando mediante terapia. Una ilustración de la preparaci n de los compuestos de la presente invención se da en el esquema 1. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que los materiales de partida pueden ser variados y que pasos adicionales se pueden emplear para producir los compuestos abarcados por la presente invención.
ESQUEMA I
en donde A es ArN o ArCH en donde Ar es fen Lio,, 2, 3, o 4 pindilo, 2 o 3 tienilo, 2, 4 o 5 pirimidilo ya sea sin sustituir o rnono- o disustituido con halógeno, hidroxi , alcoxi inferior o alquilo inferior; 20 B es azufre, oxigeno NR5 o CRsRß n es 1, 2 o 3; rn es 2 , 3 ó 4 ; U,X,Y,Z,r son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior- o alcoxi
')K m ferior; Ri y R2 son los mismos o diferentes y representan ??
hidrogeno o alquilo inferior; R3 y R son los mi mos o diferentes y representan hidrogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R5 representa alquilo inferior, femlo, 2, 3 o 4-piridilo, o femlo, 2, 3 o 4-p?r?d?lo y alquilo inferior; E y Rß son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, hidroxilo, ammo, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, 2, 3, o 4 -pin di lo, feniloxi, 2, 3, o 4 piridilo i, o -(CH2 )P-A'- (CH2 )q~B' en donde p representa 0-5 y q repr-esenta 1-5 y A' es ?na unión directa, oxigeno o azufre y B' es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, 2, 3, o 4-piridilo, feniloxi, 2, 3 o 4-?? pdiloxi , carboxilo, carboalcoxilo, dialquilcarboxarnino no sustituido o rnono-s?stituido, arnmo, o rnono- o dialquilarnino. Los químicos expertos en la técnica ser n f cilmente capaces de emplear los métodos disponibles en la literatura química para preparar los compuestos intermediarios de la mvencion necesarios. Alternati vanente, los métodos de la literatura existente deben ser adaptados par-a preparar dichos intermediarios. Por- ejemplo, el compuesto UN
se describe en Kokai Mo. 7682285, Chern. Abstr., 86: 106632y (1977). Este compuesto se emplea corno un inte mediario farmacéutico por Dean y otros, en J. Med. Chern., 3_4: 248-256 (1991), y por Nate y otros, Chem. Pharm. Bull (Japón) 35. ( 7 ) :
2825-2839 (1987).
Regnier- y otros, J. Med. Chem., J_l: 1151 (1968) describen la preparación de l-( 2- piprnidi mi ) hornopiperacina q?e tiene la estructura:
Pa La y otros, en 3. Med. Chern., 3_2: 11237 (1989), descr-iben un compuesto de ia estructura:
y en 3. Med. Chein., 3JD: 1210 (1987), se describe ei siguiente compuesto:
I as cetonas cíclicas requeridas para su uso como intermediarios en la preparación de los compuestos de la invenci n, se pueden obtener- de, por ejemplo, Aldrich Chemical Cornpany, Milwaukee, UI o prepararse de acuerdo con procedimientos publicados. El siguiente cuadro ilustra varios compuestos y fuentes comerciales o procedimientos de literatura para los mismos.
B n Re erencia -0- 1 Chern. Abstr. , 71: 38686 (1969) >N-CH3 l Tetrahedron Letters, 30(11) 1381 (1989)
-s- 1 Chern. Abstr., U72r 113278 (1985); Aldrich 26,478-4 -CH2- 1 Aldpch C-11240-2 -0- 2 Chern. Abstr., .32: 3399; 3. Arn. Chem. Soc. 60: 669 (1938) >>NN--CCHH33 22 Aldrich 13,003-6 -S~ 2 Aldrich 15,516-0 -CH2 ~ 2 Al rich CIO, 218- 0 -o- 3 Chern. Abstr., 53.: 1375a; Chern. Ber. , 91: 1589 (1958) >N-CH3 3 Chern. Abstr. , 69: 86057 (1968) -S- 3 Chem. Abstr., 71: 108438 (1969) 3. Org. Chern, 56: 5203 (1991); 3. org. Chem, 35.: 584 (1970) -CH2- 3 Aldrich C9, 900-0 La invención se ilustra adicionalrnente por los siguientes ejemplos, los cuales no deben considerarse corno limitantes de la invención, en su alcance o espíritu, a los procedimientos y compuestos específicos descritos en la misma.
SC)
EJEMPLO I
1-Fen?l??perac? na (11.3 rnL, 12 g, 75 rnrnoles) se suspendió en 100 rnL de agua. El pH se ajusto a 3 usando HC1 al 10%. Se anadio ciclohexanol (7.8 rnL, 7.4 g, 75 rnrnoles) seguido por KCN ( h g, 75 inmoles). La mezcla se agito L5 horas a ternper-at ura ambiente, tiempo durante el cual el producto se solidificó. El producto se recogió mediante filtración, se lavo con agua y después se recristalizo a partir de etanol para dar 14.5 g de l-c ano-1- (4-ferul ???erac?n-1 -íl )c?clohexano como un solido blanco (rendimiento del 73% ) , pf = 133-135°C.
EJEMPLO II
L-Ciano-l- (4-feml???erac?n-l -i 1 ) ciclohexano (300 rng, 1.1 minóles) se disolvió en 10 rnL de éter ba o N2 a temperatura ambiente. Se anadio bromuro de feml magnesio (4 rnL de una solución de éter- de 3 M) y la mezcla de reacción se agLto durante 15 horas. La mezcla se diluyo con 10 rnL de éter, se transfirió a un embudo separatorio, se lavo con 1 X 10 rnL de solución saturada de NH«C1 y después se extrajo 3 x 10 rnL con solución de HCl al 5%. Los extractos cidos fueron basificados usando soluci n de NH4OH concentr-ada y después se x i jeron con éter 3 x 15 mL. Los extractos orgánicos se fil raron a través de una almohadilla de gel de sílice y después se concentraron para producir- 280 mg de la base libre del compuesto deseado como un solido blanco (80% de rendimiento)., Este material se disolvió en 5 rnL de acetato de etilo. Se añadió acetato de etilo saturado con HCl (b rnL). El di clorhidr to de 1-fen? 1-1- (4- fen l-??perac?n-l-?l )c? clone ano (Compuesto 1) que se precipito fuera de la solución (88 g) fue recogido mediante filtración, lavado con acetato de etilo y secado al vacio.
EJEMPLO III
Se prepararon los siguientes compuestos esenci lmente de acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos I--IE: a) Diclorhidrato de 1- ( 3-?netox?fen? 1 )-l- (4-fen?lp??erac?n-l-?l)-c?clohexano (Compuesto 2).
b) Diclorhidrato de 1- ( 3-rnetox?fen? l )-l~f4-( 2 piprnidinil ) -??perac?n-l~?l3-c? clohe ano (Compuesto 3) . c) Diclorhi drato de l-(3-rnetox? feni 1) - 1-C4-Í2 pipdini 1 ) -piperací n-1-?l ) -ciclohexano (Compuesto 4 ) . d) Di clorhidrato de 1- (3-rnetox?fen?l ) -l-C4-( 2 fluorofeni 1 ) -pi perac?n-1 -i 1 ) -ciclohexano (Compuesto 5 ) . e) üiclorhidrato de l-(3~rnet oxa feml ) -1 - C4- (4 f 1 uorofeni 1 )-p?perac?n-l-?l]-c?clohexano (Compuesto 6). f) üiclorhidrato de 1 ~ (3-h?drox?fen l ) -l-( 4 ferul piperacín- 1~ il )- ciclohexano (Compuesto 7). g) Diclorhidrato de 1- ( 3,5-d?rnetox? fenil ) -l- (4 fen lp??erac?n-l-?l ) -ciciohexano (Compuesto 8). h) Diclorhidrato de l-(3-etox?fen?l) -1- (4 fen?lp?perac?n-l-?l)-c? clohexano (Compuesto 9). i) Di clorhi rato de 1- ( 3 -rnetoxi fen il )-l-(4 feni 1 p perac?n-1 -i l ) -4-fen?l -ciclohexano (isómero cis
Compuesto 10, isómero trans. Compuesto 11) . ) Diolorhidrato de 1 -(3-j -butox?ferul ) -1-feni lpiperací n-l - l ) -cicLohexano (Compuesto 12). r- ) Di clorhidrato de 1- ( 3-rnetox? feni 1 ) -1 - ( 4 femlpí ?erac?n-l~?l ) -4-rnet?i-c?clohexano ( i somero cis
Compuesto 13, isómero trans: Compuesto 14). 1) Diclorhidrato de l-(4-rnetox?fen?l )-l-( 4 feml???eracm-1-?l )- c clohexano (Compuesto 15). rn) Diclorhidrato de l- ( 2-rnetox?fen?l ) -l-(4 feml??perac?n-1-?l) -ciclohexano (Compuesto 16).
J
n) Di clorhidrato de 1 - (3 , 4-metenod?ox?fen? 1) - l-( 4 -femlpiperaca n-1-?l )~c? clohexano (Compuesto 17) . o) Di clorhidrato de 1- ( 3-etox?fen? 1 > -l- ( 4 -femlp?perac?n-1 -ll ) 4-?net 11- ci clohexano (isómero cis: Compuesto 18, isómero trans: Compuesto 19). p) Diclorhidrato de l~(3-etox?fen?l )-l- ( 4 -fem 1 piper-acín- l~? 1) - 4-eta.i-c clohexano (isómero cis: Compuesto 20, is mero trans: Compuesto 21). q) Diclorhadrato de l-( 3-?sopro?ox? fenil )-l - (4-feml p?per-ac?n-1-?l ) -4-met?l-c?clohexano (isómero cis:
Compuesto 22, isómero trans: Compuesto 23). r) Da clorhidrato de l-(3-rnetox?fen?l)-l-(4-femlp??erac?n-1 -il ) - 3-rneta l-ciclohexano (isómero cis:
Compuesto 24, isómero rans: Compuesto 25). s) Diclorhidrato de 1- ( 3-benc?lox? fem 1 ) -l- ( 4-fenilpiperací n-1-?l) -ciclohexano (Compuesto 26). t) Diclorhidrato de 4-( 3~etox?fen? 1 ) -4-( 4-feru lp??eracm-1-?l ) -tetrahidropirano (Compuesto 27) . ?) Diclor-hidrato de 4-( 3-et oxi fenil ) -4~( 4-fen lpiperacm- l-il )-tetrah?drot op?rano (Compuesto 28). v) Diclorhidrato de 1- (3-rnetox?rnetox?fen?l )~1~ (4-fen?lp??erac?n-1-?l )-4-rnet?i-c?clohexano (isómero cis:
Compuesto 29, isómero trans: Compuesto 30). w) Diclorhidrato de 1- (3-etox?metox? fena 1 )-l- ( 4-fe ilpiperací n-l -i 1 ) -4-?net?l -ci clohexano (isómero cis:
Compuesto 31, isómero trans: Compuesto 32).
x) Di clorhi rato de 1 ~ ( 3-etox?fen?l )- l-(4 -fenilpiperaca n- L -i l ) - 4-rnet i l-cicl ohexano ( i somero ci s:
Compuesto 33, isómero trans: Compuesto 34). z) L - (3 -lltoxi fer 1 ) - 1 ~T4- ( 4-h? di ?XI feni 1 ) pj ?erac?n-1 -?l]4-met?l cicl ohexano (isómero cis: Compuesto 35, isómero trans: Compuesto 36).
aa) 1 -Fsp?roc?clohexano-4- (3-etox?fen? l )-4-(4-fena lpiperaca n- 1 -íl ) -ciclohexano (Compuesto 37).
j*>
Compuesto 37 bl>) l-(3 El ox Moni i ) --1 ~ ( 4 - fen 11 pipe racm- il )- 4-h?<1r-ox i - (.iclohexano (Compuesto 38).
Compuesto 38
ce ) 1 - ( 3 ~E tox i f em 1 )-l-C4-(2,4-d?b romo eni 1 ) -piperacín- l-?l3-4-rnet?i-c?clohexano (isómero cis: Compuesto 39, isoiner-o trans: Compuesto 40).
Compuesto 39 dd) 1- (3-Ltox? feni L ) -1 - l"? -( fen l í perací n~l -i 1 )-2 -metox i -c clohexano (is mero cis: Compuesto 41, isómero trans: Compuesto 42) .
Compuesto 42
ee) 1- (3-Benc? loxi fen 1 ) -1- (4-fen?lp?perac n- 1 ?l)-4-rnetil -ciclohexano (isómero oís: Compuesto 43, isómero trans Compuesto 44) .
Compue to 43
La invención y la forma y procedimiento para fabricarla y usarla, se describen ahora en términos tan completos, claros, concisos y exactos corno para hacer posible que cualquier persona experta en la técnica a la cual esta pertenece, fabrique y haga uso de la misma. Debe entenderse que lo anterior describe modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modi icaciones a la misma sin alejarse del espíritu y alcance de la presente invención corno se establece en las reivindicaciones. Para seña Lar particularmente y reivindicar indistintamente la materia considerada corno invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta descripción.
Claims (41)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de La formula; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde Ar es un grupo aplo preferiblemente seleccionado del grupo q?e consiste de fenilo, 2-, 3-, o 4~??r?d?lo, 2-, o 3-t?emlo, 2-, 4-, o 5-p?pm?d?lo, cada uno de los cuales es opcionalrnente mono- o disustituido con hidrogeno, hidrox lo, al cox i inferior o alquilo inferior-; B es azufre, oxigeno, N(Rs) o CÍRsMRß); o B representa un gr-upo de la formula opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcox i inferior; n es l, 2, o 3; rn es 2, 3, o 4; U, X, Y y T son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, hal geno, hidroxilo, alquilo interior, alcoxi inferior o alcoxialcoxi inferior; Ri y R2 son los mismos 30 o di erentes y representan hidrogeno o aLquilo inferior; R3 y R4 son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, alquilo inferior o alcox 1 inferior; R5 repr-esenta alquilo inferior, fenilo, 2-, 3-, o 4-??r?d?lo, fenilalquilo inferior o 2-, 3-, o 4-p? p dilalquilo inferior; A y Rß son los mismos o diferentes y representan hidrogeno, hidroxilo, arnino, alquilo inferior, alcoxi inferior, temió, benciloxi opcionalnente sustituido, 2-, 3-, o 4-p?r?d?lo, fenoxi, 2-, 3-, o 4-??r?d?lox? o -(CH2)p-A'-(CH2)q-B' en donde p es 0-5, q es 1-5, y A' es un enlace directo, oxigeno o azufre, y B' es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, 2-, 3-, o 4-p?r?d?lo, fenoxi, 2-, 3-, ó 4-??nd?lox? , carboxilo, carboalcoxi, carboxarnido, mono- o dialquilcarboxarnido, arnmo, o rnono o dialquilarnino. 2.- Un compuesto de la formula: en donde Ar es fenilo, 2-, 3-, o 4-p?pd?lo, 2- o 3-t?en?lo, 2-, 4- 0 5~p?pm?d?lo, cada uno de los cuales es opci onalmente rnono o di sustituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi inferior o alquilo inferior; A, U, X, Y, y T son los mis os o diferentes y representan hidrogeno, halógeno, hidroxilo, alquilo interior, alcoxi inferior- o aLcoxialcoxi inferior-; Ri y R son los mismos o difei en es y representan hidrogeno o alquilo inferior; R3 y R4 son los mis os o diferentes y representan hidrogeno, alquilo inferi.or o alcoxi inferior; Rg representa hidrogeno, alcox inferior, alquilo inferior o femlo. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado ademas porque A es al cox 1 inferior. 4. - Un compuesto de conformi ad con la reivindicación l, caracterizado además porque es i-fen l-1- (4-fem 1 ?? peracm-l-?l)-c?clohexano. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es L-( 3-rnetox?feml)-l-(4-fer lpiperací n-l -11 ) -ciclohexano. ñ.~ Un compuesto de conformidad con la reivi dicación 1, caracterizado ademas por-que es 1~( 3-rnetox? fenil ) -1 -C4-(2-piprnidinil ) -piperacm-l-ill- ciclohexano. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es 1- (3-rnetox? fem 1 ) -l-C4-(2~ p rulí ni 1 ) -piperacín -1 -11 ] -ciclohexano. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es 1 - ( 3 -metoxifenil ) -1-C4- ( 2-fl?orofeniD-piperací n-1-?ll-ca cl ohexano. 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l- ( 3-rnetox ?fen?D-1- C4-Í4- fluoro feni 1 ) ~p? perac?n-l-?l]-c?clohexano. 10.- Un compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado ademas por-que es l-(3-hidroxi erul )- 1 -( 4 - f en 11 pipe rae m- L -al)-c cl ohexano. 11.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación L, caracterizado ademas porque es L-(3,5-dirnetoxa fenil ) - 1 - (4 -fer l pi pe -acín- 1 -i 1 ) - CLCI ohexano . 12.- Un compuesto de conforma dad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3-etoxi fen il )-l-(4-fon?lp?perac?n-l-?l )-c?clohexano. 13.- Un compuesto de conformidad con la rei indicaci n 1, carac erizado además porque es l-(3-rneto i feni 1 ) -1 -(4- fenilpí perací n- 1 - 11 ) - 4 - feml -cicl ohexano. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3-n-butoxa em l)-l-( 4-fen?lp?perac?n-l-?l )-c?cl ohexano. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3- etoxifenil )-l -( 4-femlp??eraca n-1- l ) -4 -rne til ciclohexano. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(4-me oxifenil )-l-(4-femlp?perac?n~l -ll ) -c clohexano. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es 1~(2-rne oxi fenil )-l-(4-fen?l???eracm-l-?l)-c?clohexano. 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindi ación 1, carac ri ado ademas porque es l-(3,4-net enodioxi feni 1 )- 1 -( - feni Ipiperar in- 1 - 11 ) - 01 clohex no. 19. - Un compuesto de conformidad con la rea va ndicac on 1, car cter-izado ademas porque os l-(3-etox fenil ) -l-(4 -fen?lp ?er?z.?n-1-? 1 ) -4-met?l- ciclohexano. 20. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3-eto i fena 1 )-l-( 4-fen? l??per-ac?n-1-? l ) -4-et? i-cicl ohexano. 21.- Un compuesto de conformidad con La reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3-ísopropox i fenil ) - 1- ( 4- fe lpiperacm- 1 -a 1 ) -4-rnet íl-ciclohexano . 22.- Un compuesto de conformidad con La reivindicación l, caracterizado ademas por-que es l-(3-rnetoxifenil ) -1 - ( 4~fen?l??perac?n-l~a 1 ) - 3-met?l-ca clohexano. 23.- Un compuesto de conformidad con la reivin icación 1, caracterizado ademas porque es diclorhidrato de 1- ( 3-benc?lox fe 1 ) -1- ( 4- fe ilpiperaom- 1 -i 1 )-c? clohexano. 24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caract erizado ademas porque es 4-(3-etoxa fenil) - 4-(4-femlp?perac?n-l- i 1 )-tetraha dro í ran. 25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es 4- (3-eto ifenil ) -4-( 4-fe ?lp? perací n-l -i 1 ) -te rahidrotiopiran. 26.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l- (3-rneto irneto ifenil ) -l-( 4- fenilpí perací n-l- il ) -4- rnet ii ca cl ohexano. 27.- Un compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3~ etoxaineto feni 1 )~-l - ( 4 -feru 1 pl pe -aca n-1-?l ) -4 -rnetilciclohexano. 28.- Un compuesto de confor idad con La reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3-etox fenil )-l- ( 4-fen? 1 p?perac?n-1-a 1) -4-rnetoxa ciclohexano. 29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación l, caracterizado ademas porque es 1~(3-etoxi feml ) -1 ~f 4~ ( 4 - hidroxi feml ) pi perací n~l -ll 1 -rnet ílciclohexano. 30.- Un compuesto de conformidad con la rei indicación L, caracterizado ademas porque es 31.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación l, caracterizado ademas porque es 1-esp?roc?clohexano-4-(3- etoxife il ) -4-( 4- fenil piperacín-. I- ?.l )-cicLohexano. 32.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas por-que e< 33.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación l, caracterizado ademas porque es l-(3-etoxi fenil )-l~ ( 4 -femlpíperací n-l -ll) - 4-d?h?drox?-c?clohexano. 34.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque es 35.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es 1- (3- etox f nii ) -1 -C4- ( 2, 4-d? rornofem l ) - ?? perací n-l- 113-4 -rnetii-cicl ohexano. 36.- Un compuesto de co formi ad con la reivi dicación l, caracterizado ademas porque es 37.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado ademas porque es l-(3~ etoxifemi ) -1-C4- ( fen?lpLperac?n-1-?l )-2-?netox?-c?clohexano. 38.- Un compuesto de conformidad con ia rei indicación 1, caracterizado ademas porque es 4b 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicaci n L, caracterizado ademas porque es l-(3 bencí loxi emi ) -1 - ( 4- fenilpíperacín-l- il ) - -metil ciclohexano. 40.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación L, caracterizado ademas porque es 41.- Un compuesto de la formula: en donde Ar es fen i lo, 2-, 3-, ó 4-- pin di lo, 2-, 4-, o 5-piprnidinilo, cada uno de los cuales es opcionalrnente mono o disustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior o alcoxi inferior,- U, X y Y independientemente representan hidrogeno, halógeno, hadroxiio, alquilo inferior o alcox i inferior; y R9 es hidrógeno, alcox inferior, alquilo inferior o fen- lo.
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