MXPA97007238A - Formulaciones en aerosol de butixocort - Google Patents

Abstract

Formulaciones aerosol de solución farmacéutica que comprende propionato de butioxocort y un propulsor seleccionado a partir del grupo que consiste de 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, y una mezcla de los mismos.

Description

FORMULACIONES EN AEROSOL DE BUTIXOCORT CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a formulaciones en aerosol farmacéuticas. En otro aspecto esta invención se refiere a formulaciones en aerosol de solución farmacéutica, en donde el propulsor comprende un propulsor de hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano. En otro aspecto esta invención se refiere a formulaciones en aerosol farmacéuticas que contienen propionato de butixocort .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ( ll-beta-hidroxipregn-4-en-3, 20-dion-21-tiopropionato-17-butirato de propionato de butixocort es un esteroide antiinflamatorio descrito en la Patente Norteamericana No. 4,933,331 (Aubard et al). Las formulaciones en aerosol farmacéuticas comunes, basadas en propulsor usan una mezcla de clorofluorocarburos líquidos como el propulsor.

Fluorotriclorometano, diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano son los propulsores usados de REP: 25630 manera más común en formulaciones de aerosol para administración por inhalación. Sin embargo, tales clorofluorocarburos (CFCs) se han implicado en la destrucción de la capa de ozono y su producción que se elimina por etapas. El hidrofluorocarburo 134a (HFC 134a, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) e hidrofluorocarburo 227 (HFC 227, 1, 1 , 1 , 2 , 3, 3, 3-heptafluoropropano ) son citados por ser menos perjudiciales para el ozono que muchos propulsores de clorofluorocarburo. Las formulaciones en aerosol farmacéuticas para inhalación contienen más comúnmente un fármaco en la forma de partículas sólidas de tamaño respirable suspendidas en el sistema propulsor. Las formulaciones que involucran el fármaco disuelto también son conocidas pero generalmente han sido menos preferidas a causa de la tendencia de los compuestos (que incluyen substancias de fármacos o substancias medicinales) a ser mucho más reactivos químicamente (y por lo tanto inestables) en solución que en el estado sólido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que el propionato de butixocort tiene solubilidad apreciable en HFA 134a y HFA 227 (a 20°C, HFA 134a disuelto a aproximadamente 0.02% en peso de propionato de butixocort y HFA 227 disuelto a aproximadamente 0.03% en peso de propionato de butixocort). Este nivel de solubilidad puede conducir a incrementar el tamaño de partícula del fármaco en una formulación en suspensión. Es bien conocido que partículas que tienen un diámetro mayor que aproximadamente 10 mm no son adecuadas para inhalación al pulmón. Por lo tanto, el tamaño de partícula incrementado puede amenazar la utilidad de una formulación en aerosol farmacéutica para inhalación. La presente invención proporciona una formulación en aerosol de solución que comprende un sistema propulsor que comprende un hidrofluoroalcano seleccionado a partir del grupo que consiste de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, y una mezcla de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de propionato de butixocort, en donde el propionato de butixocort se disuelve en la formulación. La presente invención también proporciona un método de tratamiento del asma bronquial, que comprende administrar via inhalación una cantidad de una formulación como se describió anteriormente, efectiva para controlar la inflamación asociada con el asma bronquial.

La formulación de la solución de la invención exhibe estabilidad adecuada aún asi elimina problemas asociados con el tamaño de partícula incrementado. Esta invención también elimina otros problemas encontrados con aerosoles en suspensión tal como floculación rápida, agregación de partícula irreversible y separación volumétrica del fármaco a partir del propulsor (cremación o sedimentación), todo esto afecta la uniformidad de la dosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todos los porcentajes en peso citados aqui se basan en el peso total de la formulación a menos que se indique de otra forma. El propionato de butixocort del fármaco se conoce y se describe, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 4,933,331 (Aubard et al., incorporado aqui como referencia) . El propionato de butixocort generalmente se presenta en una formulación de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, una cantidad tal que uno o más volúmenes dosificados de la formulación (por ejemplo, volúmenes dosificados de aproximadamente 50µL) cuando se suministra al pulmón por inhalación oral o nasal contiene una cantidad de medicamento efectivo para ejercer la acción terapéutica pretendida (por ejemplo, inflamación controlada asociada con asma bronquial). La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva dependerá de la formulación particular, la indicación que es tratada y el efecto terapéutico pretendido, y el accionador o actuador que se usa para dispersar la formulación. Generalmente y en forma preferida el propionato de butixocort constituye aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.9 por ciento en peso, de manera más preferida aproximadamente 0.4 a en forma aproximada 0.6 por ciento en peso del peso total de la formulación. La formulación de la invención es una formulación en solución, es decir, el propionato de butoxicort se disuelve en la formulación y la formulación está substancialmente libre de propionato de butixocort particulado (no disuelto) . Ciertos esteroides se conoce que existen en varias formas cristalinas (polimorfos). Una formulación de la invención, sin embargo, contiene propionato de butixocort pero no una forma cristalina particular o poliforma del mismo, cuando la identidad cristalina del fármaco se pierde por disolución. Por lo tanto, esta invención evita complicaciones que pueden ocurrir en ciertas formulaciones de esteroides en suspensión debido a cambios in si tu en la forma de cristal (por ejemplo, un polimorfismo de cristal). Cualquier forma apropiadamente soluble de propionato de butixocort se puede usar en la preparación de una formulación de la invención. Como se señaló anteriormente, se ha encontrado que el propionato de butixocort tiene solubilidad apreciable en HFA-134a y en HFA-227. En más casos, sin embargo, la solubilidad del propionato de butixocort en estos propulsores no será suficiente para producir una formulación que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de propionato de butixocort disuelto. Por lo tanto, frecuentemente se necesita o es deseable usar un solubilizador para solubilizar adicionalmente el propionato de butixocort (es decir, para proporcionar un sistema en el cual el propionato de butixocort es más soluble que en el propulsor de hidrofluoroalcano solo) . El propionato de butixocort puede ser solubilizado adicionalmente de cualquier manera adecuada. Los métodos bien conocidos de solubilización incluyen el uso de cosolventes para el fármaco (por ejemplo, alcoholes tales como etanol o propilenglicol, éter de dimetilo) para ayudar en la disolución del fármaco, y solubilización micelar del fármaco que usa un agente tensioactivo, por ejemplo, un glicerol fosfatida tal como lecitina u otros materiales enumerados para este propósito en la publicación de PCT No. WO93/04671 (Oliver et al). Algunas veces es necesario usar un cosolvente para el agente tensioactivo con el objeto de disolver suficiente tensioactivo para realizar la solubilización micelar de un fármaco. El solubilizador o substancia para solubilizar, preferido para usar en una formulación d-e la invención es etanol. El etanol, sin embargo, se ha encontrado que disminuye la fracción respirable de un fármaco si es usado en una cantidad excesiva. Una formulación de la invención preferiblemente contiene etanol en una cantidad efectiva para solubilizar adicionalmente el propionato de butixocort en la formulación pero menos que aquella cantidad que causa una disminución en la fracción respirable. Preferiblemente el etanol constituye aproximadamente 3 a en forma aproximada 30 por ciento en peso del peso total de la formulación. De manera más preferida, el etanol constituye aproximadamente 8 a en forma aproximada 16 por ciento en peso de la formulación en aerosol .

Una formulación de la invención contiene un sistema propulsor que funciona para impeler o impulsar a los otros componentes de la formulación a través de la válvula de un filtro o recipiente inhalador de dosis medida de una manera tal que el fármaco se presenta para la inhalación por un paciente. El sistema propulsor comprende un propulsor de hidrofluoroalcano. Los propulsores preferidos incluyen 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano, y mezclas de los mismos en cualquier proporción. E-l propulsor está presente en una cantidad suficiente para impulsar una pluralidad de dosis desde un recipiente provisto de un dispositivo para dejar salir el aerosol tal como un inhalador de dosis medida. Preferiblemente el propulsor constituye de aproximadamente 60 a aproximadamente 98 por ciento en peso, y de manera más preferida de aproximadamente 75 a aproximadamente 90 por ciento en peso del peso total de la formulación en aerosol. Las formulaciones de la invención están preferiblemente libres de clorofluorocarburos tal como fluorotriclorometano, diclorodifluorometano, y diclorotetrafluoroetano. De manera más preferible, el propulsor de hidrofluorocarburo es el único propulsor presente en las formulaciones de la invención.

Una formulación de la invención puede contener excipientes adecuados (por ejemplo, aquéllos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,225,183, de Purewal et al., incorporada aqui como referencia) en cantidades fácilmente determinadas por aquellos expertos en la técnica. Ciertos excipientes, por ejemplo, ciertos tensioactivos (para optimizar la función de la válvula), agentes saborizantes, y/o agua, son benéficos para algunas modalidades de la invención. Por ejemplo, se ha encontrado que en algunos casos la estabilidad química de ciertas formulaciones de la invención (es decir, estabilidad de la formulación para la degradación de propionato de butixocort) se mejora por la presencia de agua. Cuando el agua se incluye en una formulación de la invención generalmente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.005 por ciento a aproximadamente 1 por ciento en peso del peso total de la formulación. Ácidos inorgánicos fuertes (por ejemplo ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, o sulfúrico) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido ascórbico, ácido cítrico) también se pueden incorporar en la formulación de la invención de la manera descrita en 094/13262 y W094/13263 (Jager et al., incorporado aqui como referencia).

Las formulaciones de la invención opcionalmente comprenden además un agente saborizante, por ejemplo, mentol, en una cantidad efectiva para encubrir el sabor del propionato de butixocort cuando una dosis en aerosol de la formulación se inhala oralmente, por ejemplo, aproximadamente 0.3 por ciento en peso del peso total de la formulación. No obstante el hecho de que el fármaco se disuelve, las formulaciones preferidas de la invención permanecen estables por un periodo prolongado de tiempo para la degradación del fármaco. Preferiblemente, una formulación de la invención cuando se almacena diez meses en un frasco pequeño de aerosol de aluminio como se describió anteriormente (Ejemplos 11-50) exhibe una recuperación del fármaco porcentual de al menos aproximadamente 93 por ciento, en forma más preferible al menos aproximadamente 95 por ciento. Las formulaciones de la invención se pueden preparar por ya sea relleno a presión o técnicas de llenado en frió, las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Etanol y el excipiente o excipientes, si los hay, se combinan con el propulsor. Esta solución se rellena a presión o se rellena en frió en frascos pequeños de aerosol que contienen el propionato de butixocort.

Alternativamente, el propionato de butixocort y cualesquiera excipientes no volátiles se disuelven en etanol en un frasco pequeño de aerosol. Luego el frasco pequeño de aerosol se fija con una válvula y se rellena a presión con el propulsor. Los filtros o recipientes de aerosol equipados con válvulas convencionales, preferiblemente válvulas de dosis medida, pueden ser usados para suministrar las formulaciones de la invención. Un caucho para válvula adecuado es un caucho de nitrilo ("DB-218") disponible de American Gasket and Rubber, Schiller Park, Illinois. Los filtros o recipientes de aerosol convencionales se pueden usar para contener una formulación de la invención. Se ha encontrado, sin embargo, que ciertos contenedores mejoran la estabilidad química de ciertas formulaciones de la invención y/o minimizan la absorción de propionato de butixocort sobre las paredes del recipiente o contenedor; por esto, se prefiere contener una formulación de la invención dentro de un frasco pequeño de aerosol de aluminio. Una formulación de la invención se puede administrar al pulmón por inhalación oral o nasal. Se prefiere la inhalación oral, y actuadores o accionadores convencionales para inhalación oral se pueden usar en conexión con una formulación de la invención. El tamaño de partícula o tamaño de gotita de la dosis inhalada es importante para una forma de dosificación inhalable o respirable propuesta para ser administrada al pulmón. El tamaño de partícula o tamaño de gotita y fracción respirable de una formulación en aerosol de solución a base de propulsor se puede afectar por el tamaño del orificio a través del cual la formulación pasa. Se prefiere administrar una formulación de la invención a través de un actuador o accionador que tiene un diámetro de orificio de aproximadamente 0.25 mm (0.010 pulgadas) o menor. Un ejemplo de tal accionador o actuador es el actuador modelo M3756, 3M Company. Los ejemplos descritos posteriormente están propuestos para ilustrar la invención.

Fracción Respirable En este ensayo la fracción respirable (el por ciento en peso de partículas que tienen un tamaño de partícula aerodinámico de menos de 4.7 mm) de la formulación en aerosol se determina usando un Impactor de Cascada Anderson (disponible de Anderson Sa pler Inc. , Atlanta, GA) . El frasco pequeño de aerosol que contiene la formulación a ser probada se ceba o prepara 5 veces. La válvula y el vastago de válvula luego se limpian con etanol y se secan con aire o nitrógeno comprimido. El frasco pequeño de aerosol y un actuador o accionador seco, limpio (a menos que de otra forma se indique el Modelo M3756 que tiene un diámetro de orificio de aproximadamente 0.25 mm (0.010 pulgadas), 3M) se acoplan al orificio o garganta de vidrio fijada a la parte superior del impactor usando un adaptador de disparo o ignición apropiado. La bomba de vacio calibrada (28.3 L/min) fijada al impactor se admite o enciende. El frasco pequeño se acciona. Después de que la nube de aerosol ha desaparecido (aproximadamente 4 segundos), se desconectan el frasco pequeño y el accionador, se sacuden por aproximadamente 10 segundos, luego se vuelven a conectar a la garganta o gollete y nuevamente se accionan. Este procedimiento se repite hasta que el frasco pequeño ha sido accionado un total de 10 veces. El impactor de cascada se desensambla y cada componente se enjuaga con diluyente. Cada solución se analiza por el contenido de propionato de butixocort usando cromatografía liquida de alta resolución o espectroscopia por luz ultravioleta (238 nm) . La fracción respirable se calcula como sigue: Propionato de butixocort % Respirable = recuperado de las placas 3-7 X 100 Propionato de butixocort recuperado del gollete, etapa del chorro 0 y placas 0-7 Impurezas de Degradación Porcentual y Recuperación del Fármaco Porcentual En estos ensayos el porcentaje de impurezas de degradación y el porcentaje de recuperación del fármaco se determina usando cromatografía liquida de alta resolución.

Preparación de la Solución de Muestra El frasco pequeño de aerosol que contiene la formulación a ser analizada se refrigera en hielo seco por 20 minutos. La tapa se remueve y los contenidos del frasco se vierten en un matraz de aforación preenfriado. Al propulsor se le permite evaporarse. La tapa y el vial se enjuagan con acetonitrilo en el matraz de aforación. El matraz se induce a un volumen con el diluyente indicado. Una alicuota de esta solución se introduce con pipeta o pipetea en un matraz de aforación y el matraz se lleva a un volumen con el diluyente indicado.

Preparación de la Solución Estándar Una cantidad exactamente pesada de propionato de butixocort se coloca en un matraz de aforación luego se disuelve en etanol o acetonitrilo. El matraz se lleva a un volumen con el diluyente indicado. Una alicuota de esta solución se introduce con la pipeta en un matraz de aforación y el matraz se lleva a un volumen con el diluyente indicado.

Procedimiento Una porción de la solución estándar se inyecta en la CLAR usando los parámetros indicados posteriormente en conexión con ya sea las Impurezas de Degradación Porcentuales o la Recuperación del Fármaco Porcentual, como sea apropiado, y la sensibilidad del registrador se ajusta para producir picos de 70-90% de la escala total. El cromatograma se obtiene y se miden las áreas pico. Este cromatograma proporciona una correlación entre el área pico y el peso del propionato de butixocort. También se proveen las áreas pico de impurezas presentes en el fármaco puro (propionato de butixocort) previo a la formulación. Una porción de la solución de muestra se inyecta en la CLAR bajo las mismas condiciones que el estándar. El cromatograma se obtiene y las áreas pico se miden.

Por ciento de Impurezas de Degradación El por ciento de impurezas en el fármaco virgen o puro se determina usando las áreas pico de-1 cromatograma de CLAR (diluyente: acetonitrilo; columna: 15 cm x 4.6 mm, Supersil LC-18 de 5 micrómetros Supelco; fase móvil: 30:35:35 metanol : acetonitrilo:agua que contienen 0.1 mg de ácido perclórico por 100 mL de solución; velocidad o magnitud de flujo 1 mL/min; detección: 240 nm UV) de la solución estándar y la ecuación posterior. % de impurezas Suma de las áreas de en el fármaco = los picos de impurezas X 100 puro Suma de las áreas de los picos de impurezas y el pico de propionato de butixocort El por ciento de impurezas en la muestra se obtiene efectuando el mismo cálculo en las áreas pico del cromatograma de muestra. El por ciento de impurezas de degradación luego se determina usando la ecuación posterior: % de impurezas = % de impurezas en - % de impurezas de degradación la muestra en el fármaco puro Por ciento de Recuperación del Fármaco Esto se basa en la cantidad de propionato d-e butixocort en el frasco pequeño de la muestra antes y después del almacenamiento. La cantidad de propionato de butixocort que estuvo en el frasco pequeño para aerosol después del almacenamiento se determina por CLAR (diluyente: una solución de 55 por ciento de volumen de acetonitrilo y 45 por ciento de volumen de agua que contiene 0.05 mg de ácido ascórbico por 100 L de solución; columna: 15 cm x 4.6 mm Supersil LC-18 de 5 micrómetros de Supelco; fase móvil: 55:45 acetonitrilo/agua v/v; velocidad de flujo 1:5 mL/min; detección: 240 nm de UV) usando el área del pico de propionato de butixocort a partir del cromatograma de muestra y la correlación entre el área de pico y el peso de propionato de butixocort que se obtiene a partir del cromatograma estándar. Se conoce la cantidad de propionato de butixocort que estuvo en el frasco pequeño de aerosol cuando se preparó primero. El porcentaje de recuperación del fármaco entonces se determina usando la ecuación dada posteriormente: Cantidad de Propionato de butixocort % de recuperación = después del almacenamiento X 100 del fármaco cantidad inicial de propionato de butixocort Estudios de Solubilidad La solubilidad del propionato de butixocort en P134a, P227, y mezclas del mismo con etanol, se determina como sigue: El fármaco y el sistema de propulsión seleccionado se combinó y agitó por un periodo de siete días a una temperatura seleccionada para producir una solución saturada. El sólido se retiró por filtración y el sobrenadante se pesó. El propulsor se removió por evaporación y el fármaco se reconstituyó cuantitativamente. La concentración del fármaco en la solución reconstituida se determinó y a partir de esto se calculó la cantidad y concentración del fármaco disuelto en el sistema de propulsión. Las TABLAS 1 y 2 muestran el promedio de tres determinaciones independientes.

Ejemplo 1 El propionato de butixocort (50 mg) y etanol (1 g) se colocaron en un frasco para aerosol de aluminio de 10 mL. El frasco se enfrió a aproximadamente -78°C en un baño de hielo seco/triclorometano luego se rellenó con Pl34a frió ( 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, 8.95 g) . Las formulaciones resultantes contienen 0.5% en peso de propionato de butixocort, 10% en peso de etanol, y 89.5% en peso de P134a. El frasco pequeño se selló con una válvula de dosis medida de 50 µL que tiene un diafragma de caucho de nitrilo de DB-218 (American Gasket and Rubber, Schiller Park, Illinois) . La fracción respirable se encontró que es de 42% usando el método de prueba descrito anteriormente y un actuador o accionador que tiene un orificio generalmente elíptico de 0.422 mm (0.0166 pulgadas) x 0.478 mm (0.0188 pulgadas). Esta formulación se probó por fracción respirable usando un actuador o accionador que tiene un orificio generalmente elíptico de 0.22 mm (0.0086 pulgadas) x 0.25 mm (0.0098 pulgadas) (Modelo M3756-, 3M) . Se encontró que la fracción respirable es de 69%.

Ejemplo 2 El propionato de butixocort (50 mg) y etanol (1 g) se colocaron en un frasco pequeño con dispositivo para aerosol de aluminio de 10 mL . El frasco se selló con un una válvula continua luego se rellenó a presión con P227 ( 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano, 8.95 g) . La formulación resultante contiene 0.5% en peso de propionato de butixocort, 10% en peso de etanol, y 89.5% en peso de P227. El frasco se enfrió luego se remplazó la válvula continua con una válvula de dosis medida de 50 µL que tiene un diafragma de caucho de nitrilo DB-218 (American Gasket and Rubber, Schiller Park, Illinois). La fracción respirable se determinó usando el método descrito anteriormente y se encontró que es de 45%.

Ejemplos 3 - 10 Las formulaciones en solución que contienen por ciento en peso de etanol, 0.5 por ciento de propionato de butixocort, y ya sea P134a o P227 (como se indica en la Tabla 3 posterior) se prepararon y se colocaron en frascos pequeños de aerosol de los diversos tipos mostrados en la Tabla 3 posterior. Los frascos se sellaron con férulas ciegas. Los frascos se almacenaron a 40°C por un mes luego se analizaron de acuerdo al método de prueba descrito anteriormente para el porcentaje de impurezas de degradación y contenido del fármaco. Los resultados se muestran en la Tabla 3 posterior en donde cada valor es el promedio de 3 frascos pequeños separados. xHechos de vidrio Tipo-III (de sosa y cal) y están disponibles de Wheaton Coated Products 2Disponible de 3M Company 3Viales o frascos de aluminio revestidos de resina de epoxi/fenol-formaldehido, revestidos por Cebal Hechos de tereftalato de polietileno y están disponibles de Precise Plástic Ltd., Reino Unido.

Ejemplos 11 - 50 Las formulaciones en solución descritas en la Tabla 4 se prepararon, se colocaron en frascos pequeños para aerosol que tienen diafragmas y sellos de caucho de nitrilo (DB-218, American Gasket and Rubber, Schiller Park, Illinois), almacenados a 40°C, y se probaron para la recuperación de fármaco porcentual de conformidad con el método descrito anteriormente. Cada entrada representa el promedio de 3 determinaciones independientes. La designación "% en peso/peso" indica el por ciento en peso del componente indicado basado en el peso total de la formulación. Los tipos de frascos pequeños son aquéllos descritos en la TABLA 3 anterior.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación en aerosol de solución que comprende: un sistema propulsor que comprende un hidrofluorocarburo seleccionado del grupo que consiste de 1, 1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, y una mezcla de los mismos, y una cantidad terapéuticamente efectiva de propionato de butixocort, caracterizada porque el propionato de butixocort se disuelve en la formulación.

2. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propulsor comprende 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano.

3. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propulsor comprende 1, 1, 1 , 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano.

4. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propulsor comprende una mezcla de 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano.

5. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el propionato de butixocort está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 por ciento a en forma aproximada 0.9 por ciento en peso.

6. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque está libre de clorofluorocarburos .

7. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende etanol.

8. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el etanol está presente en una cantidad de aproximadamente 3 por ciento a en forma aproximada 30 por ciento en peso.

9. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el etanol está presente en una cantidad de aproximadamente 8 por ciento a en forma aproximada 16 por ciento en peso.

10. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende aproximadamente 0.005 por ciento a en forma aproximada 1 por ciento en peso de agua.

11. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un agente que proporciona sabor o aroma.

12. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.1 por ciento a en forma aproximada 0.9 por ciento en peso de propionato de butixocort, de aproximadamente 8 a en forma aproximada 16 por ciento en peso de etanol, y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano .

13. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.1 por ciento a en forma aproximada 0.9 por ciento en peso de propionato de butixocort, de aproximadamente 8 a en forma aproximada 16 por ciento en peso de etanol, y 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano.

14. Una formulación en aerosol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación exhibe al menos 93 por ciento de recuperación del fármaco después del almacenamiento por seis meses a 40°C en un recipiente de aluminio con dispositivo para deja salir el aerosol.

15. Un método de tratamiento del asma bronquial caracterizado porque comprende administrar via inhalación una cantidad de una formulación d-e conformidad con la reivindicación 1, suficiente para controlar la inflamación asociada con el asma bronquial .

16. Un inhalador de dosis regulada que comprende: (i) un recipiente de aerosol que define una cámara de formulación o composición; y (ii) una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación está contenida dentro de la cámara de formulación o composición.