MXPA06014605A - Composicion farmaceutica orodispersable para la administracion oromucosal o sublingual de agomelatina. - Google Patents
Composicion farmaceutica orodispersable para la administracion oromucosal o sublingual de agomelatina.Info
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Abstract
La invención se refiere a una composición farmacéutica orodispersable, sólida, revestida para la administración de agomelatina por la ruta oral, oromucosal o sublingual.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA ORODISPERSABLE PARA LA ADMINISTRACIÓN OROMUCOSAL O SUBLINGUAL DE AGOMELATINA
Campo de la Invención La presente invención se refiere a una nueva forma farmacéutica orodispersable, sólida, revestida para la administración de agomelatina por la ruta oral, oromucosal o sublingual .
Antecedentes de la Invención La agomelatina o N- [2- (7-metoxi-l-naftil) etil] acetamida de la fórmula (I) :
y también sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición con un ácido base farmacéuticamente aceptable, propiedades farmacológicas valiosas: es un agonista selectivo de los receptores del sistema metaloninérgico, y por otra parte, es un antagonista del receptor de 5-HT2C/ que le confiere actividad en el sistema nervioso central. Estas propiedades le proporcionan actividad en el sistema nervioso central y de manera más especial, en el tratamiento de depresión principal, trastorno afectivo estacional, trastornos de sueño, patologías cardiovasculares, patologías
del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido a desarreglo psicofísico, trastornos de apetito y obesidad. La agomelatina, su preparación y su uso en productos terapéuticos se ha descrito en las especificaciones de Patente Europea EP 0,447,285 y EP 1, 564, 202. En lo siguiente, "agomelatina" se entiende que significa agomelatina, y también sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. Se puede administrar agomelatina por la ruta oral en la forma de tableta de liberación inmediata para ser ingeridas con medio vaso de agua. Estas tabletas de agomelatina son de uso especialmente en el tratamiento de depresión principal, trastorno afectivo estacional, trastornos de sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, condiciones de insomnio y fatiga que resultan de desarreglo psicofísico, trastornos de apetito y obesidad, y todas las patologías asociadas con la desregulación de los ritmos circadianos . Los estudios farmacocinéticos en humanos han mostrados que la biodisponibilidad de agomelatina por la ruta oral es muy baja con relaciona la ruta parenteral y se somete a una variación dentro de uno y el mismo individuo y de un individuo a otro.
También, la baja biodisponibilidad de agomelatina y las variaciones en las concentraciones inter- e intra-individuales conducen a la búsqueda de una nueva formulación que permita que se solucionen estos problemas . Una composición farmacéutica orodispersable sólida de agomelatina descrita en la solicitud de patente EP 1,427,724 por lo tanto se desarrollo, la cual contiene agomelatina y gránulos que consisten de lactosa y almidón secados por coatomización y comercializados bajo el nombre STARLAC" . Esta composición farmacéutica hace posible obtener tabletas que tienen una muy buena capacidad para desintegrarse en la boca, en tanto que al mismo tiempo cumplen con los criterios de orodispersabilidad. Las tabletas orodispersables permiten que el ingrediente activo se distribuya en la cavidad oral. La disolución del ingrediente activo en la saliva y luego la absorción con las membranas mucosas de la cavidad oral y la rápida entrada en la sangre hacen posible que se evite la degradación pre-sistémica . Por lo tanto la biodisponibilidad se mejora muy claramente, con bastantes menos variabilidades y con rápida aparición del ingrediente activo en la sangre. Para absorción óptima a través de las membranas mucosas de la cavidad oral, la tableta se puede colocar específicamente bajo la lengua para distribuir el ingrediente activo a la membrana mucosa sublingual, que se considera que es la membrana mucosa más permeable de la cavidad oral.
Además, se conocen formar farmacéuticas orodispersables para mejorar el acatamiento y comodidad del paciente en vista de su rápida desaparición de la cavidad oral sin la necesidad del líquido y sin el problema de deglución. Rápidamente ha llegado a ser evidente, sin embargo, que esta formulación tiene una desventaja que resulta del ingrediente activo usado, la agomelatina, que provoca una sensación irritante pronunciada en las membranas mucosas de la cavidad oral. Cuando la ruta sublingual se selecciona específicamente, este efecto picante se exacerba debido a concentraciones locales incrementadas de agomelatina, dando por resultado muy pobre aceptabilidad por el paciente. El uso de compuestos gustativos que corresponden a las cinco descripciones dulce, salado, agrio, amargo y umami es improbable de cambiar una percepción de dolor de la clase de irritación puesto que los sistemas quimiosensibles , responsables de la transmisión de sabor e irritación son anatómica y fisiológicamente diferentes (Franck y Rabin, Nose and Trota Journal, 1989, 68^, 291-296) . Los miedos conocidos para la persona experta en la técnica para enmascarar la sensación irritante provocada por un producto que se propone que se disuelva en la saliva son muy limitados. (i) el uso de anestésicos locales (WO 9915171) ,
(ii) el uso de moléculas capaces de interactuar con receptores localizados en terminaciones nerviosas responsables de las sensaciones irritantes (Raisinghani y Premkumar, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) desensibilización de las terminales nerviosas en tanto que se mantiene la liberación controlada (en la duración y en la cantidad) de los productos irritantes de las formas farmacéuticas que se propone que se mantengan en la cavidad oral durante un periodo prolongado (US 5762963) . Estos varios planteamientos tienen desventajas, sin embargo. En realidad, el uso de anestésicos locales o de moléculas capaces de interactuar con los receptores implicados en la sensación irritante no es satisfactorio debido a que estos compuestos tienen propiedades farmacológicas intrínsecas no buscadas. Además, una estrategia basada en la desensibilización no es compatible con la obtención de una composición farmacéutica que sea orodispersable (desintegración in vitro en menos de 3 minutos) , es decir, que se desintegre en la cavidad bucal en menos de 3 minutos, y de manera preferente en menos de un minuto . El Solicitante ahora ha desarrollado una nueva composición farmacéutica que permite que se supere el problema irritante del ingrediente activo, en tanto que al mismo tiempo permite que se obtenga una formulación
orodispersable que distribuye el ingrediente activo por la ruta sublingual u oromucosal y sin asociación con un anestésico local o con otro compuesto farmacéuticamente activo .
Descripción de la Invención La presente invención se refiere más especialmente a una composición farmacéutica sólida compuesta de: un núcleo central o una capa central que comprende agomelatina y excipientes que permiten que se obtenga una formulación orodispersable, - un revestimiento orodispersable. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se forma especialmente por un núcleo central orodispersable que comprende agomelatina, y un revestimiento orodispersable . Una modalidad de acuerdo a la invención se refiere a una composición farmacéutica compuesta de una capa central orodispersable que comprende agomelatina, y un revestimiento orodispersable. De manera preferente, el núcleo central y la capa central de la composición farmacéutica sólida de acuerdo con la invención comprende agomelatina y excipientes que permiten que se obtenga una formulación orodispersable por un proceso de compresión usando un diluyente, un lubricante
y opcionalmente un agente de flujo y un agente desintegrante . De manera más específica, la formulación orodispersable se puede obtener con un diluyente específico para un diluyente orodispersable o con un diluyente convencional al cual se han adicionado uno o más agentes desintegrantes. De manera ventajosa, el diluyente orodispersable usado se basará en los gránulos obtenidos por co-atomización de lactosa y almidón y comercializados bajo el nombre Starlac™, o se formará por un poliol atomizado, tal como por ejemplo, sorbitol o mannitol, o por una mezcla co-atomizada basada en polioles, tal como por ejemplo, los excipientes comercializados bajo los nombres Partek™ o Pharmaburst^. Se pueden usar otros diluyentes, opcionalmente en asociación con desintegrantes, con la condición que impartan propiedades orodispersables con dureza adecuada y baja friabilidad. El lubricante, el agente de flujo y donde sea aplicable el agente desintegrante se seleccionan de las clases respectivas de estos excipientes diferentes. El lubricante es de manera preferente estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio. El revestimiento en polvo orodispersable de acuerdo con la invención está compuesto de manera preferrente
de un diluyente, un lubricante, opcionalmente un agente de flujo, opcionalmente un agente desintegrante y opcionalmente un agente desensibilizante que se diluye en el revestimiento . De manera ventajosa, el revestimiento orodispersable de acuerdo a la invención contiene un agente desintegrante, tal como por ejemplo, ácido cítrico, mentol o ácido aspártico. De manera más especial, el revestimiento orodispersable se obtendrá con un diluyente específico para un orodispersable o con un diluyente convencional al cual se han adicionado uno o más agentes desintegrantes. De manera ventajosa, el diluyente orodispersable usado se basará en gránulos obtenidos por co-atomización de lactosa y almidón y comercializados bajo el nombre de Starlac" , o se formarán por un poliol atomizado, tal como por ejemplo, sorbitol o mannitol, o por una mezcla co-atomizada en base a polioles, tal como por ejemplo, los excipientes comercializados bajo los nombres Partek" o Pharmaburst" . Se pueden usar otros diluyentes, opcionalmente en asociación con desintegrantes, con la condición que impartan propiedades orodispersables con dureza adecuada y baja friabilidad. El lubricante, el agente de flujo y donde es aplicable el agente desintegrante se seleccionan de las
clases respectivas de estos excipientes diferentes. El lubricante es de manera preferente estearato de magnesio o estearil-fumarato de sodio. Entre los agentes desintegrantes que se pueden usar de acuerdo con la invención, se pueden mencionar aquellos basados en almidón-glicolato de sodio, tal como por ejemplo, Primojel" o Explotab™, o basados en crospovidona, tal como por ejemplo, Kollidon^CL, o también aquellos basados en L-HPC (hidroxipropil-celulosa baj o- sustituida) . La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la invención es una tableta preparada por un proceso de revestimiento por compresión. El proceso de revestimiento por compresión se ha descrito ya en el caso de tabletas no orodispersables con la finalidad de idear formas de liberación sostenida; tabletas con un núcleo central o tabletas de múltiples capas (Abdul y Poddar, Journal of Controlled Reléase, 2004, 97, 393-405) . En el caso de la tableta revestida de acuerdo con la invención, que tiene una capa central, la primera capa de revestimiento se pre-comprime y constituye un lecho de polvo en el cual se representa la capa central . La segunda capa de revestimiento cubre sobre la capa central antes del paso final de compresión. En el caso de la tableta de acuerdo con la invención que tiene un núcleo central, el revestimiento por
compresión requiere el uso de un núcleo central que es suficientemente resistente para soportar el paso de revestimiento. Este proceso de revestimiento no se recomienda, a priori, en el caso de núcleos orodispersables que exhiben en general una exhibición moderada a aplastamiento y una friabilidad no despreciable. En el caso de la presente invención, el núcleo central se puede revestir por compresión sin ninguna dificultad usando una prensa de compresión industrial convencional adecuada para el revestimiento por compresión. La presente invención de esta manera también se refiere a un proceso para obtener la tableta orodispersable sólida que tiene un núcleo central, proceso que se caracteriza en que los constituyentes del núcleo central se mezclan y luego se comprimen, y luego los constituyentes de la capa de revestimiento se mezclan, y el revestimiento se lleva a cabo por compresión de la mezcla de polvo resultante alrededor del núcleo. El Solicitante, entonces, ha encontrado que la composición farmacéutica de acuerdo con la invención retiene su carácter orodispersable con muy buena capacidad para desintegrarse en la boca, que no fue reversible, a priori, para una composición farmacéutica revestida. En particular, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención hace posible lograr la desintegración en la cavidad oral en tríenos
de 3 minutos, y de manera más especial en menos de un minuto, sin la necesidad de una liberación controlada capaz de activar los mecanismos de desensibilización. De manera sorprendente, la composición farmacéutica orodispersable de acuerdo con la invención permite muy buena aceptabilidad del ingrediente activo que se va a lograr al limitar su carácter irritante, en tanto que al mismo tiempo permite que el ingrediente activo se disuelva en la saliva y permita su rápida entrada en la sangre. La composición farmacéutica de acuerdo con la invención, administrada por ruta sublingual, también ha demostrado una excelente capacidad para reducir la sensación irritante provocada por el ingrediente activo, y de esta manera excelente aceptabilidad del paciente. La administración se lleva a cabo de una manera que permite que se límite el efecto hepático de primera pasada, y permite de esta manera que se incremente la biodisponibilidad del ingrediente activo, y se disminuya la variación entre individuos, observada con composiciones farmacéuticas convencionales de agomelatina propuestas para la administración parenteral . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se caracterizar de manera preferente en que comprende, con relación al peso total de las tabletas: - de 0.02 % a 5 % en peso de agomelatina,
- de 70 % a 99.88 % en peso de Starlac1 o mannitol para compresión directa, - de 0.1 ¾ a 3 ¾ en peso de estearato de magnesio. De manera aún más especial, las composiciones farmacéuticas comprenden, con relación al peso total de la tableta ·. - de 0.02 % a 5 % en peso de agomelatina, - de 70 % a 99.88 % en peso de Starlac" o mannitol para compresión directa,- - de 0.1 ¾ a 3 ¾ en peso de estearato de magnesio; de 0.5 % a 5 % en peso de un agente desensibilizante , de manera preferente ácido cítrico, y de manera preferente de 1 % a 3 % . Contendrán opcionalmente : un lubricante diferente de estearato de magnesio, tal como por ejemplo, de 0.1 % a 3 % en peso de estearil-fumarato de sodio, de manera preferente de 0.5 % a 1.5 %; - un agente de flujo, tal como sílice coloidal, por ejemplo, de 0.1 % a 3 % en peso, de manera preferente de 0.2 % a 1 % ; - de 0.01 % a 5 % en peso de uno o más agentes edulcorantes, de manera preferente de 0.1 % a 1 %. Además, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden contener compuestos saborizantes ,
sustancias colorantes y uno o más agentes edulcorantes tal como sacarosa, aspartame, acesulfame o sucralosa. La dosis usada se puede adaptar de acuerdo a la naturaleza y la severidad del trastorno, la ruta de administración y la edad y peso del paciente. La dosis varía de 0.1 mg a 1 g de agomelatina por día en una o más administraciones . Los ejemplos a continuación ilustran la invención pero sin limitarla de ningún modo;
Ejemplo 1 Formulación: Tableta terminada de 320 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Núcleo central Agomelatina 1 Starlac 67.65 Estearil-fumarato de sodio 1.35 .Revestimiento Ácido cítrico anhidro en polvo 7.5 Starlac** 238.75 Acesulfame potásico 2.5 Estearil-fumarato de sodio 1.25
Formulación; Tableta terminada en 350 mg
El núcleo central se prepara al mezclar los constituyentes seguido por compresión directa. La dureza de los núcleos de los ejemplos unidos es aproximadamente 15 Newtons con una friabilidad de menos de 1 %. Los constituyentes de la capa de revestimiento se mezclan y luego el revestimiento se lleva a cabo por compresión de la mezcla en polvo resultante alrededor de los núcleos. Las tabletas revestidas de los Ejemplos 1 y 2 tienen una dureza objetivo de 40 Newtons y una friabilidad de aproximadamente 1 %. Los tiempos de desintegración in
vi tro son menos de 3 minutos (Farmacopea Europea)
Ejemplo 3 Formulación; Tableta terminada de 320 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Núcleo central Agomelatina 1 Mannitol para compresión directa 68.3
Estearato de magnesio 0.7
.Revestimiento Ácido cítrico anhidro en polvo 7.5
Mannitol para compresión directa 235
Acesulfame potásico 2.5
Aspartame 2.5
Estearato de magnesio 2.5
Ejemplo 4 Formulación: Tableta terminada en 320 mg
Constituyentes Cantidad (mg)
Núcleo central Agomelatina 2 Starlac™ 67.65
Estearato de magnesio 0.35
.Revestimiento (2 capas de exteriores de 125 mg cada una) Ácido cítrico anhidro en polvo 7.5 Starlac 238.75 Sucralosa 2.5 Estearato de magnesio 1.25
Los constituyentes de las diferentes capas se mezclan en un mezclador por vuelcos, y las mezclas en polvo obtenidas entonces se colocan en tolvas de alimentación de una máquina de compresión que comprende una pluralidad de estaciones de compresión. La primera capa de revestimiento (125 mg) se pre-prensa y constituye un lecho de polvo en el cual se deposita la capa central. La segunda capa de revestimiento cubre sobre la capa central antes del paso final de compresión. Las tablas revestidas obtenidas tienen una dureza objetivo de 40 Newtons y una friabilidad de aproximadamente 1 %. Los tiempos de desintegración in vi tro son menos de 3 minutos (Farmacopea Europea) .
Ejemplo 5 Aceptabilidad Se llevó a cabo un estudio de aceptabilidad en 12 voluntarios masculinos saludables al administrar una dosis individual ya sea de una certificado orodispersable
convencional que contiene 3 % de ácido cítrico y 1 % de agomelatina diluidos en la masa (tableta orodispersable, no revestida, terminada de 320 mg) , o una tableta orodispersable, terminada de 320 mg que tiene un núcleo central y que contiene 1 mg de agomelatina en el núcleo y 3 % de ácido cítrico en el revestimiento. El estudio se llevado a cabo mostró que la tableta orodispersable revestida fue aceptada bien o moderadamente por 67 % de los voluntarios en comparación con sólo 50 % de la tableta orodispersable convencional.
Claims (19)
- REIVINDICACIONES 1. Composición farmacéutica orodispersable, sólida, revestida de agomelatina, caracterizada en que comprende: un núcleo central o una capa central que comprende agomelatina y excipientes que permiten que se obtenga una formulación orodispersable, y un revestimiento orodispersable .
- 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que la agomelatina se obtiene como forma cristalina II.
- 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que contiene un núcleo central .
- 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que contiene una capa central .
- 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que el núcleo central o la capa central comprende un diluyente que imparte una propiedad orodispersable.
- 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada en que el diluyente usado en el núcleo central se basa en gránulos obtenidos por coatomización de lactosa y almidón.
- 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que el núcleo o capa central comprende un dxluyente y un agente desintegrante.
- 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que el revestimiento orodispersable comprende un diluyente que imparte una propiedad orodispersable.
- 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada en que el diluyente usado en el revestimiento se basa en granulos obtenidos por co-atomización de lactosa y almidón.
- 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que el revestimiento orodispersable comprende un agente desintegrante.
- 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada en que el agente desintegrante usado es ácido cítrico.
- 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que comprende, con relación al peso total de la composición: de 0.02 % a 5 % en peso de agomelatina, de 70 % a 99.88 % en peso de Starlac™ o mannitol para compresión directa, de 0.1 % a 3 % en peso de estearato de magnesio.
- 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que comprende, con relación al peso total de la composición: de 0.02 % a 5 % en peso de agomelatina, de 70 % a 99.88 % en peso de StarlacMR o mannitol para la compresión directa, de 0.1 % a 3 % en peso de estearato de magnesio, de 0.5 % a 5 % en peso de un agente desensibilizante .
- 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que contiene uno o más lubricantes, y también un agente de flujo, y uno o más agente edulcorantes.
- 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que está presente en la forma de una tableta que tiene un núcleo central.
- 16. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada en que está presente en la forma de una tableta de tres capas .
- 17. Método para obtener la composición farmacéutica según la reivindicación 15, caracterizado en que los constituyentes de núcleo se mezclan y luego se comprimen por compresión directa, y luego los constituyentes de la capa de revestimiento se mezclan y el revestimiento se lleva a cabo por compresión de la mezcla en polvo resultante alrededor de los núcleos.
- 18. Uso de gránulos que consisten de lactosa y almidón secados por co-atomización y de ácido cítrico en la elaboración de un revestimiento para composiciones orodispersables sólidas que tienen un núcleo central o capa central de agomelatina según la reivindicación 1 que se desintegran en la boca en menos de tres minutos y de manera preferente en menos de un minuto.
- 19. Composición farmacéutica orodispersable sólida que tiene un núcleo central o capa central de agomelatina según cualquiera una de las reivindicaciones 1 a 16, para el uso en el tratamiento de depresión principal, trastorno afectivo estacional, trastornos de sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, condiciones de insomnio y fatiga que resultan de desarreglo psicofísico, trastornos de apetito y obesidad, y todas las patologías asociadas con desregulación de los ritmos circadianos.
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