CN104523639B - 一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿戈美拉汀片剂，其处方为：阿戈美拉汀晶型II25g；乳糖55g～70g；淀粉13g～30g；聚维酮K30 6g～12g；羧甲基淀粉钠5g～10g；硬脂酸1g～3g；硬脂酸镁0.5g～1.5g；二氧化硅0.1g～0.5g；包衣粉4g～6g；75％乙醇70g～90g；葡萄糖酸钾1g～2g；阿拉伯胶1g～2g；柠檬酸镁1g～2g。本发明提供的阿戈美拉汀片剂的处方添加葡萄糖酸钾、阿拉伯胶和柠檬酸镁来调节片剂的溶出度，使得包衣后的片剂具有良好的溶出行为，稳定性更强。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物技术领域，具体涉及到一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，对以下病症如紧张、疲劳、睡眠紊乱和焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环紊乱有改善或治疗作用。在另一活性领域还可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且还可以用于治疗癌症。
阿戈美拉汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，上市产品为片剂。对于难性药物，一般主要通过在制剂中加入表面活性剂或将难溶药物微粉化解决溶解性问题。上市品Valdoxan片由阿戈美拉汀、乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁和二氧化硅组成。经研究发现上市产品在中国和欧洲的溶出度差异比较大，个体差异明显，影响治疗效果，现有技术CN101732296A、CN102342924A、CN102552188A也试图在上市产品处方的基础上进行改善，也采用乳糖、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸、硬脂酸镁等作辅料制备阿戈美拉汀片剂，以解决溶出不良的问题，经本发明人研究发现乳糖和淀粉作填充剂，对乳糖的质量要求非常高，采用国内生产的乳糖实际难以达到与Valdoxan片一致的溶出效果。
对于上述问题，已经公开的发明专利CN201310219836记载的阿戈美拉汀片剂具有较好的溶出效果；其良好的溶出效果主要体现在30min～60min时间内，其在0～30min内的溶出度较差，且溶出速率的变化差值较大，平稳性较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好溶出效果、可以平稳溶出的阿戈美拉汀片剂。
为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种阿戈美拉汀片剂，其处方为：
阿戈美拉汀晶型II25g；乳糖55g～70g；淀粉13g～30g；聚维酮K30 6g～12g；
羧甲基淀粉钠5g～10g；硬脂酸1g～3g；硬脂酸镁0.5g～1.5g；
二氧化硅0.1g～0.5g；包衣粉4g～6g；75％乙醇70g～90g；
葡萄糖酸钾1g～2g；阿拉伯胶1g～2g；柠檬酸镁1g～2g。
作为本发明的优化，该片剂的处方为
阿戈美拉汀晶型II25g；乳糖60g；淀粉20g；聚维酮K30 8g；
羧甲基淀粉钠7g；硬脂酸2g；硬脂酸镁1g；
二氧化硅0.4g；包衣粉5g；75％乙醇80g；
葡萄糖酸钾2g；阿拉伯胶1.5g；柠檬酸镁1.5g。
本发明的另一个实施例中公开了制备阿戈美拉汀片剂的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将原料药阿戈美拉汀晶型II和辅料过筛备用；
(2)将处方量的聚维酮K30加入到纯化水中，搅拌均匀至完全分散，得到粘合剂；
(3)将处方量的原料药与乳糖、淀粉、硬脂酸、葡萄糖酸钾、阿拉伯胶、粘合剂和柠檬酸镁混合均匀；制得软材；
(4)将软材过筛后制粒、干燥、整粒后加入处方量的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和二氧化硅进行总混，压片；
(5)将乙醇溶液加入到包衣粉中搅拌分散至均匀，然后将片剂包衣。
作为另一个方案，原料药过100目筛，辅料过80目筛。
作为另一个方案，粘合剂为5％～10％的聚维酮K30水溶液。
作为另一个方案，软材制粒过20目筛，于45℃～55℃条件下干燥，干燥后过20目筛整粒。
作为另一个方案，压片后的硬度为3kg～6kg。
作为另一个方案，包衣过程中片床温度为35℃，薄膜包衣增重2％～4％。
综上所述，本发明具有以下优点：
本发明提供的阿戈美拉汀片剂的处方添加葡萄糖酸钾、阿拉伯胶和柠檬酸镁来调节片剂的溶出度，使得包衣后的片剂具有良好的溶出行为，稳定性更强。
具体实施方式
实施例1
阿戈美拉汀片剂处方如表1
表1：实施例的片剂处方
| 处方1 | 处方2 | 处方3 | |
| 阿戈美拉汀原料药 | 25g | 25g | 25g |
| 乳糖 | 55g | 60g | 70g |
| 淀粉 | 10g | 20g | 20g |
| 聚维酮K30 | 6g | 8g | 12g |
| 羧甲基淀粉钠 | 5g | 7g | 10g |
| 硬脂酸 | 1g | 2g | 3g |
| 硬脂酸镁 | 0.5g | 1g | 1.5g |
| 二氧化硅 | 0.1g | 0.4g | 0.5g |
| 葡萄糖酸钾 | 1g | 2g | 2g |
| 阿拉伯胶 | 1g | 1.5g | 2g |
| 柠檬酸镁 | 1g | 1.5g | 2g |
| 包衣粉 | 4g | 5g | 6g |
| 75％乙醇 | 70g | 80g | 90g |
处方1～处方3的药物组合物制备成片剂的过程为：
将原料药阿戈美拉汀晶型II过100目筛，辅料过80目筛备用；
(2)将处方量的聚维酮K30加入到纯化水中，搅拌均匀至完全分散，得到粘合剂，粘合剂中聚维酮K30的重量百分含量为10％；
(3)将处方量的原料药与乳糖、淀粉、硬脂酸、葡萄糖酸钾、阿拉伯胶、粘合剂和柠檬酸镁混合均匀；制得软材，过20目筛；
(4)将软材过筛后制粒过20目筛、于45℃～55℃条件下干燥，干燥后过20目筛整粒，然后加入处方量的羧甲基淀粉、硬脂酸镁和二氧化硅进行总混，压片。压片根据颗粒含量计算应压片重，调节压片机压力，控制素片硬度为3kg～6kg后压片，采用浅凹冲压片。
(5)将乙醇溶液加入到包衣粉中搅拌分散至均匀，然后将片剂包衣。在包衣锅内包衣时控制片床温度为35℃，薄膜包衣增重2％～4％。
对照组
表2：对照组阿戈美拉汀片剂处方
| 处方a | 处方b | 处方c | 处方d | 处方e | |
| 阿戈美拉汀原料药 | 25g | 25g | 25g | 25g | 25g |
| 乳糖 | - | 60g | 55g | 60g | 70g |
| 淀粉 | 18.75g | 20g | 10g | 20g | 20g |
| 聚维酮K30 | 2.5g | 8g | 6g | 8g | 12g |
| 羧甲基淀粉钠 | 10g | 7g | 5g | 7g | 10g |
| 硬脂酸 | 3.75g | 2g | 1g | 2g | 3g |
| 硬脂酸镁 | 1.25g | 1g | 0.5g | 1g | 1.5g |
| 二氧化硅 | 1.25g | 0.4g | 0.1g | 0.4g | 0.5g |
| 葡萄糖酸钾 | - | - | - | 2g | 2g |
| 阿拉伯胶 | - | - | 1g | - | 2g |
| 柠檬酸镁 | - | - | 1g | 1.5g | - |
| 包衣粉 | 45.8g | 5g | 4g | 5g | 6g |
| 75％乙醇 | 25ml | 80g | 70g | 80g | 90g |
| 微晶纤维素 | 62.5g | - | - | - | - |
其中，处方a的片剂使用CN201310219836公开的专利记载的制备方法制成薄膜包衣片；处方b～处方e采用本发明公开的方法制备成片剂。
取上述将实施例1-3和对比实施例1-4的包衣片剂为样品,按照中国药典2005年版第二部附录XC第二法测定其溶出度，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，分别取2分钟、4分钟、7分钟、10分钟、13分钟、16分钟、20分钟、25分钟和30分钟时间点的溶出液，测定其溶出率，结果见表3.
表3：实施例1和对照组中各组片剂的累积溶出率。
| 2min | 4min | 7min | 10min | 13min | 16min | 20min | 25min | 30min | 45min | |
| 处方1 | 17.2 | 36.8 | 54.2 | 66.3 | 72.5 | 79.9 | 87.5 | 95.2 | 99.5 | 99.8 |
| 处方2 | 17.1 | 36.9 | 54.6 | 66.6 | 72.9 | 80.2 | 87.8 | 95.0 | 99.6 | 99.8 |
| 处方3 | 17.2 | 36.8 | 54.2 | 66.3 | 72.5 | 79.9 | 87.5 | 95.2 | 99.5 | 99.8 |
| 处方a | 14.8 | 30.2 | 45.8 | 58.9 | 63.5 | 72.1 | 80.4 | 88.7 | 96.7 | 99.1 |
| 处方b | 10.2 | 22.6 | 38.2 | 48.6 | 56.2 | 63.2 | 70.6 | 77.9 | 85.5 | 97.2 |
| 处方c | 16.8 | 35.2 | 52.3 | 65.2 | 70.2 | 78.3 | 86.2 | 94.8 | 99.2 | 99.8 |
| 处方d | 16.2 | 36.3 | 52.6 | 66.0 | 71.2 | 79.3 | 86.3 | 94.6 | 99.3 | 99.6 |
| 处方e | 16.3 | 34.2 | 51.9 | 65.3 | 70.0 | 78.6 | 86.0 | 93.5 | 99.0 | 99.6 |
由表3可以得知，本发明的片剂在30分钟前的溶出效与对照组相比具有明显优势，特别是与处方a相比，本发明的处方及其制备方法生产的片剂在0～30分钟内的溶出率高，溶出变化值较处方a小，溶出更加平稳，避免药物在某一时间段内集中溶出的现象。
Claims (8)
1.一种阿戈美拉汀片剂，其处方为：
阿戈美拉汀晶型II25g；乳糖55g～70g；淀粉13g～30g；聚维酮K30 6g～12g；
羧甲基淀粉钠5g～10g；硬脂酸1g～3g；硬脂酸镁0.5g～1.5g；
二氧化硅0.1g～0.5g；包衣粉4g～6g；75％乙醇70g～90g；
葡萄糖酸钾1g～2g；阿拉伯胶1g～2g；柠檬酸镁1g～2g。
2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于：片剂的处方为
阿戈美拉汀晶型II25g；乳糖60g；淀粉20g；聚维酮K30 8g；
羧甲基淀粉钠7g；硬脂酸2g；硬脂酸镁1g；
二氧化硅0.4g；包衣粉5g；75％乙醇80g；
葡萄糖酸钾2g；阿拉伯胶1.5g；柠檬酸镁1.5g。
3.制备权利要求1或2所述阿戈美拉汀片剂的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将原料药阿戈美拉汀晶型II和辅料过筛备用；
(2)将处方量的聚维酮K30加入到纯化水中，搅拌均匀至完全分散，得到粘合剂；
(3)将处方量的原料药与乳糖、淀粉、硬脂酸、葡萄糖酸钾、阿拉伯胶、粘合剂和柠檬酸镁混合均匀；制得软材；
(4)将软材过筛后制粒、干燥、整粒后加入处方量的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和二氧化硅进行总混，压片；
(5)将乙醇溶液加入到包衣粉中搅拌分散至均匀，然后将片剂包衣。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述原料药过100目筛，辅料过80目筛。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述粘合剂为5％～10％的聚维酮K30水溶液。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述软材制粒过20目筛，于45℃～55℃条件下干燥，干燥后过20目筛整粒。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述压片后的硬度为3kg～6kg。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述包衣过程中片床温度为35℃，薄膜包衣增重2％～4％。
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