[go: up one dir, main page]

MXPA06003615A - Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos. - Google Patents

Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos.

Info

Publication number
MXPA06003615A
MXPA06003615A MXPA06003615A MXPA06003615A MXPA06003615A MX PA06003615 A MXPA06003615 A MX PA06003615A MX PA06003615 A MXPA06003615 A MX PA06003615A MX PA06003615 A MXPA06003615 A MX PA06003615A MX PA06003615 A MXPA06003615 A MX PA06003615A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
ring
substituted
atoms
groups
unsaturated
Prior art date
Application number
MXPA06003615A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Nixey
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of MXPA06003615A publication Critical patent/MXPA06003615A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Compuestos que tienen la estructura general (I) y composiciones que los contienen, para le tratamiento de dolor agudo, inflamatorio y neuropatico, dolor dental, cefalea general, migrana, cefalea por agrupacion, sindromes vasculares mezclados y no vasculares, cefalea por tension, inflamacion general, artritis, enfermedades reumaticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios del ojo, trastornos inflamatorios o inestables de la vejiga, psoriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias cronicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociada, dolor neuropatico e hiperalgesia y alodinia asociada dolor por neuropatia diabetica, causalgia, dolor mantenido de forma simpatetica,sindromes por desaferacion, asma, dano o disfuncion de tejido epitelial, herpes simplex, perturbaciones de motilidad visceral en regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones alergicas de la piel, pruritos, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceracion gastrica, ulceras duodenales, diarrea, lesiones gastricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento de pelo, rinitis vasomotora o alergica, trastornos bronqueales o trastornos de la vejiga.

Description

LIGA DOS DEL RECEPTOR VANILLOIDE Y SU USO EN TRATAMIENTOS Antecedentes de la Invención El receptor vanilloide 1 es el objetivo molecular de la el ingrediente activo en los chiles Julius et reportó la clonación molecular de VR1 et El VR1 es un canal de cationes no selectivo que se activa o sensibiliza por una serie de diferentes estímulos que incluyen capsaicina y resiniferatoxina estimulación por calor y ácido y productos del metabolismo de la bicapa de anandamida et Szabo et Gauldie et et y metabolitos de lipoxigenasa et El VR1 se expresa altamente en neuronas sensoriales primarias et en ratones y humanos et Mezey et al et Cortright et Estas neuronas sensoriales inervan muchos órganos viscerales que incluyen la gastrointestinal y el VR1 también se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales que incluyen de manera enunciativa y sin núcleos del CNS Nervioso estómago y células T et Yiangou et Birder et la expresión en estas células y órganos 171971 variados puede contribuir a sus propiedades básicas tal como señalización celular y división Antes de la clonación molecular del la experimentación con capsaicina indicó la presencia de un receptor sensible a que puede incrementar la actividad de las neuronas sensoriales en ratas y ratones Szallasi y Los resultados de la activación aguda por la capsaicina en humanos fue el dolor en el sitio de inyección y en otras especies incrementó la sensibilidad de comportamiento a los estímulos y La aplicación de capsaicina a la piel en humanos provoca una reacción dolorosa caracterizada no sólo por la percepción de calor y dolor en el sitio de administración sino también por un área más amplia de hiperalgesia y dos síntomas característicos de la condición humana del dolor neuropático Tomados parece probable que la actividad incrementada de VRl juega un papel significativo en el establecimiento y mantenimiento de condiciones de La inyección tópica o intradérmica de capsaicina también se ha mostrado que produce vasodilatación localizada y producción de edema y Blumberg Singh et Esta evidencia indica que la capsaicina a través de su activación de VRl puede regular la función aferente y eferente de los nervios La implicación de los nervios sensoriales en por lo tanto se puede modificar por moléculas que afecten la función del receptor vanilloide para incrementar o disminuir la actividad de los nervios Se ha mostrado que ratones que tienen supresión del gen de VR1 tienen sensibilidad sensorial reducida a estímulos térmicos y ácidos et Esto soporta el concepto que V 1 contribuye no sólo a la generación de respuestas de dolor vía estímulos ácidos o de sino también al mantenimiento de la actividad basal de nervios Esta evidencia está de acuerdo con estudios que demuestran la implicación de nervios sensibles a capsaicina en Los nervios sensoriales primarios en humanos y otras especies se pueden hacer inactivos por estimulación continua con Este paradigma provoca desensibilización inducida por activación del receptor del nervio sensorial esta reducción en la actividad del nervio sensorial hace in vivo a los sujetos menos sensibles a estímulos subsiguientes de A este tanto la capsaicina como la resiniferatoxina exógenos del producen desensibilización y se han usado para muchas pruebas de estudio de concepto en modelos ín vivo de enfermedad Dray Szallasí and Blumberg Vanilloid receptor expression suggests a sensory role for urinary bladder epithelial PNAS y The capsaicin a ion channel in the pain Impaired nociception and pain sensation in lacking the capsaicin The tissue distribution and functional characterization of human and Biophysical Research Communications Therapeutic potential of Life Sciences Pert Anandamide activates peripheral nociceptors in normal and arthritic rat knee British Journal of Capsaicin sensitivity is expression of the vanilloid receptor in adult rat sensory Neuroscience Lett Cellular of Action and selectivity for thin sensory neurons P armacological Direct activation of capsaicin receptors by of lipoxygenases Endogenous PNAS Distribution of for vanilloid receptor subtype 1 and in the central nervous system of the rat and Distribution and characterization of vanilloid receptors in the rat Neuroscience Letters activates vanilloid receptor 1 at acidic pH in dorsal root ganglia neurons and cells ectopically expressing of Biological Chemistry Tissue distribution of capsaicin receptor the various organs of Proc Induction of vanilloid receptor channel activity by protein kinase Nature Acute stress triggers skin mast cell degranulation via corticotropin releasing and substance A link to neurogenic skin Brain Vanilloid receptors New insights enhance potential as a therapeutic Pain Vanilloid receptors and mechanisms Pharmacol Pharmacological of the human vanilloid receptor Society for Neuroscience and The cloned capsaicin receptor integrates múltiple Neuron Kno Vanilloid receptor 1 ity in inflamed human bowel Lancet American Capsaicin receptor VR1 and ion channel P2X3 in human urinary Bill International upregulation of VR1 in rat spinal cord and DRG correlates with enhanced nociceptive Society for Neuroscience Abstracts Breve Descripción de la Invención La presente invención comprende nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de tal como enfermedades mediadas por el receptor vanilloide y otras tal como dolor inflamatorio o neuropático y enfermedades que comprenden la función de los nervios sensoriales tal como artritis osteoartritis trastornos inflamatorios del incontinencia migraña y En los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio y dolor cefalea en cefalea por síndromes vasculares mezclados y no cefalea por inflamación enfermedades enfermedades inflamatorias del trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios inestables de la dolencias cutáneas con componentes condiciones inflamatorias dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia dolor por neuropatía dolor mantenido de forma síndrome por daño o disfunción en tejido herpes perturbaciones de la motilidad visceral en regiones gastrointestinal o reacciones alérgicas de la trastornos gastrointestinales ulceración úlceras lesiones gástricas inducidas por agentes crecimiento de rinitis vasomotora o trastornos bronquiales o trastornos de la Por la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor tal como dolor inflamatorio y artritis trastornos inflamatorios del incontinencia enfermedades de migraña y usando los compuestos y composiciones de la y compuestos intermedios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general o una sal aceptable de los en donde X e Y son se definen Lo anterior resume solamente ciertos aspectos de la invención y no se ni se debe como limitante de la invención de ningún Todas las solicitudes de patente y otras publicaciones citadas en la presente se incorporan de este modo como referencia en su Descripción Detallada de la Invención Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general o cualquier sal aceptable de los en donde J es O o X es N o Y es o en donde al menos uno de X y Y es Z es o si X es entonces 2 es o C n es en cada 1 o es un anillo biciclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monociclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C S C C S S N S 2N C C C S S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros ó monocíclico de o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C N S RR G C C C C S S N S 2N C C C 2N C 2N C C C C C S S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupos sustituidos por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C C C C S S S 2 2N C C C C C C C S S S y en donde R1 no es tetrazol R2 en cada seleccionado a partir de C S 2N C C C C 0Rf C C S S N S C C C 2N C 2N C C C C C C S S S y o R2 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monociclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados á partir 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por o 3 sustituyentes seleccionados a partir de C N S 2NRaRf 2N C C C S N S S C 2N C 2N C 2N C 2N C C C C C C C S S y o R2 es sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C S C C C C 0Rf C S S 2 S 2 C C C C C C C S S S y R3 en cada o R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de S C C C C C C S S N S S C 2N C 2N C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de C C C NRaRf S S C C C C C S y en donde R4 no es pirrolidina ni es en cada bencilo o el bencilo y que está sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de C es independientemente en cada caso hidrógeno o en cada o en donde ya sea está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C C C C S S y y en donde el está sustituido por 0 o 1 grupos independientemente seleccionados a partir de en cada Re o R9 en cada un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o y R11 en cada fenilo o un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o en donde el fenilo o monociclo está sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C C S y ilORf En otra en con cualquiera de las modalidades anteriores y X es Y es y Z es C En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es un anillo seleccionado a partir de 1 3 1 3 2 2 2 1 3 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 pirazol 2 3 1 2 4 1 1 2 1 1 3 1 5 2 3 3 1 3 3 1 3 3 dihidroisotiazol 2 2 3 dihidrooxazol 2 dihidrotiazol 1 3 2 2 4 2 3 4 2 triazol 2 2 iadiazol 4 2 2 2 oxadiazol oxadiazol 2 2 tiadiazol 4 tiadiazol 2 2 3 tiadiazol oxatiazol 3 oxatiazol 1 3 triazaper 1 4 1 3 1 3 tiadiazaper 2 1 4 1 5 1 2 3 2 3 5 3 3 5 5 3 3 5 3 3 3 3 5 3 3 3 3 1 2 3 2 1 2 3 3 2 3 2 5 5 2 3 3 3 3 3 3 5 2 2 3 3 3 3 3 3 di 3 2 3 3 5 2 5 3 3 2 5 2 2 4 1 3 2 2 1 2 3 5 3 2 2 1 4 2 1 2 2 2 2 5 2 4 2 2 2 3 3 1 1 1 3 3 3 3 2 1 3 3 2 3 y 1 y cualquier derivado bicíclico de cualquiera de los anillos anteriores que contiene un piridina o pirimidina en donde los átomos de carbono del anillo y el derivado bicíclico están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo y el derivado bicíclico están sustituidos por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de S C C C S S S 2 C C C C C C C S S S y y el anillo y derivado biciclico pueden estar adicionalmente sustituidos por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S 2N C 2N C C C C C S S S N S S C C 2N C C C C C C C C C S S S S y Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de l miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C S C C C C C C S S N S S 2N C 2N C C C C C C C S S S S y y el anillo está sustituido por 0 o 1 anillo bicíclico fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el está sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C N S C C S S N S 2N C 2N C C C C C C C S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupos sustituidos por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C 2N C C C S S 2 C C C C C C C C S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo seleccionado a partir de 3 3 2 oxadiazol 1 3 2 3 1 2 3 2 3 1 2 1 isoxazol 4 1 2 1 3 4 1 1 1 4 5 3 1 1 1 3 1 3 1 2 dihidroisotiazol 4 2 2 dihidroisoxazol 4 2 dihidrooxazol dihidrotiazol 1 3 1 triazol triazol 4 2 triazol 2 2 triazol triazol 2 2 4 2 2 tiadiazol 2 oxadiazol oxadiazol 4 oxadiazol tiadiazol 2 tiadiazol tiadiazol 2 2 3 tiadiazol 4 oxatiazol 3 3 5 3 3 5 5 3 3 3 3 5 5 3 3 3 3 1 2 3 2 3 2 3 5 4 2 3 3 3 3 3 3 5 2 3 3 3 3 3 3 5 2 2 2 3 3 3 2 5 di 2 5 3 3 5 2 4 3 2 2 1 3 5 3 4 3 4 4 2 2 2 2 2 2 1 2 2 4 1 3 3 1 4 4 1 3 3 2 3 3 2 1 3 3 2 3 3 3 y 1 y cualquier derivado bicíclico de cualquiera de los anillos anteriores que contiene un piridina o pirimidina vecinalmente en donde los átomos de carbono del anillo y el derivado bicíclico están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo y el derivado bicíclico están sustituidos por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C S S S C 2N C 2N C C C C C C C C S S S 2 S y y el anillo y derivado bicíclico pueden estar sustituidos por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S C 2N C 0R C C C S S S N S C S 2N C C 2N C C C C C S S S y Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de S C C S S S 2N C S C C 2N C C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar sustituido por sustituidos por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S 2N C C C C S S 2N C C C C C C C S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y X es Y es y Z es Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene un átomo N y 2 3 átomos adicionales seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C C C C C S S S N S C S C 2N C G C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituidos por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S C C C S S S C C C C C C S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y X es Y es y Z es C Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R2 es independientemente en cada seleccionado a partir de S C C C C C S S N S 2N C C C C C C C C C S S S S y o R2 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 0 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C S C C C C C S S S 2N C 2N C C C C C C C C S S S S y o R2 es fenilo o fenilo sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C S 2N C C C C C S S S S C C 2N C 2N C C C C C C C S S S S y donde el fenilo sustituido está sustituido por 1 o 2 haloátomos o R2 es sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C NRaRf S C C C C S S N S S 2N C 2N C C C C G C C C C S S S S y Modalidad otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo biciclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C C C C C C S S N S 2N C S 2N C 2N C C C C C C C C S S y y el anillo puede estar sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S S 2N C C C S S C C C C C S S y Modalidad otra en unión con cualquiera de las anteriores y posteriores R2 en cada seleccionado de 2N C C C S S S C 2N C 2N C C C C C S y o R2 es anillo biclclico vecinalraente parcialmente saturado o de 6 ó monocíclico o de 10 u 11 que contiene ó 4 átomos seleccionados de 1 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de S C C C S S N S C 2 C C C C C C C S S S S y o R2 es fenilo o fenilo sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de nitro N S S C C C C C S S N S S 2N C 2N C S C C 2N C C N G C C C N C C S 2 S S 2 S y en donde el fenilo sustituido está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de y o R2 es sustitudo por 2 ó 3 grupos seleccionados de S S C C C S S 2 N S C 2N C 0Rf C C C C C S y Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado parcialmente saturado o de 6 ó 7 miembros monocíclico o de 8 10 ú 11 miembros que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de S 2N C C C C C S S 2N C 2N C C C C C NRaRf C S S S 2 S y y el anillo puede estar opcionalmente sustituido sustituido por 2 6 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C C S S N S S C C C C C C C C C S S S S y o R4 es un anillo carbocíclico vecinalmente de 10 ú 11 miembros o monociclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o en donde el anillo está sustituido por 1 2 grupos oxo o y en donde el anillo esta sustituido por 3 ó 4 sustituiyentes seleccionados de S 2N C C S S N S C 2N C 5 C C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 6 3 sustituyentes seleccionados de N S 2N C 2N C C C C S S N S S C 2N C C 2N C C C C C C S S S S y y en donde el anillo cuando el anillo carbocíclico es diferente de fenilo insustituido puede estar adicionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos en donde R4 no es pirazol o indazol o cualquier versión parcialmente saturada o sustituida de los En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico de 10 ú 11 miembros o monocíclico o de 6 ó 7 parcialmente saturado o instaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 y en donde el anillo no contiene ningún átomo N en donde los átomos de carbono del anillo están sustituido por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por ó 4 sustituyentes seleccionados de N S 2N C C C C C S S S C 2N C C 2N C 2N C C R C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por alquilo sustituido por 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de NRR N S 2N C C C C C S S N S 2N C 2N C C C C C C C C S S S S y o R4 es un anillo vecinalmente de 10 ú 11 miembros monocíclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o en donde el anillo está insustituido por 1 ó 2 grupos oxo o y en donde el anillo está adicionalmente sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de S 2N C 2N C C C S S N S S C C C C C C C C C S S S y y el anillo puede estar sustituido por sustituido por 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de RaRf NRaRf N S 2NRaRf C C C C S S S 2N C C C C 2N C C C C C C C S S S S y y donde cuando el anillo carboxíclico es diferente de fenilo puede estar adicionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos En otra en unión con cualquiera de las anteriores y posteriores X es Y es y Z es Modalidad En otra en unión con cualquiera de las anteriores y posteriores R1 es un anillo vecinalmente fusionado de 10 ú 11 miembros o monociclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de S C C C S S S N S 2N C 2N C 2N C C C C C C C S S S S y y el anillo está sustituido por 0 ó 1 anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 ú 11 miembros o monociclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de O y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de S S C C C S S 2NRaRf N S C C 2N C C C C C C C C S S S S 2 y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupo sustituidos por 2 ó 3 grupos seleccionados de S C C C S S C C C C C C S S S 2 S y en donde R1 no es tetrazol Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R2 en cada seleccionado de 2N C C C S S S S 2N C C C C C C C C C C S S S y o R2 es un anillo vecinalmente de 10 ú 11 miembros o de 6 ó 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo está sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de S C 2N C C C S S N S N S C C 2N C C S S S S y o R2 es sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados a partir de C C C S S S C C C C C C C S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R3 es independientemente en cada o Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo fusionado de 10 ú 11 miembros o monociclico de 6 ó 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que 2 y ningún átomo N esta adyacente a otro átomo en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de S 2N C C C C S S S S C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar sustituido por alquilo sustituido por 2 ó 3 seleccionados de N S C C C C S S N S S C 2N C 2N C 2N C 2N C G C C 0Rf C C C S S S S y o R4 es un anillo vicíclico carbocíclico vecinalmente fusionado de 10 ú 11 miembros o monocíclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado sustituido por 1 ó 2 grupos oxo o y adicionalmente sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C S S 2N C 2N C 2 C C C C G C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 6 3 sustituyentes seleccionados de N S C C C S S C N S C 2N C 2N C 2N C C C C C C C S S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es un anillo vecinalmente de 10 ú 11 parcialmente saturado o insaturado que contiene 2 ó 3 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C C C S S S G 2N C 2N C C C C C S N S S S y y el anillo está sustituido por 0 o 1 anillo biciclico fusionado de 10 ú 11 miembros o de 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupqs seleccionados a partir de N S C C C S S S 2 C S C 2N C C C C C S S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupos sustituidos por 2 ó 3 grupos seleccionados de S 2 2N C C S S 2N C C C C C C C S S S y En otra en unión con cualquiera de las anteriores y posteriores es un anillo vecinalmente de 10 ú 11 parcialmente saturado o que contiene 2 6 3 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de G C C S S S C C C C 0Rf C C C C S S S S y y el anillo está sustituido por 0 ó 1 anillo vecinalmente fusionado de 10 ú 11 miembros o monocíclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de S C C C C S S N S 2N C 2N C 2N C C C C C C C S S S S y y el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos sustituidos por 2 6 3 grupos seleccionados de S 2N C C C C S S S 2N C C C C C C C S S S S y En otras unión con cualquiera de las anteriores y posteriores es un anillo vecinalmente de 10 ú 11 parcialmente saturado o insaturado que contiene 2 ó 3 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no se mayor que 2 en donde los átomos de del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de S 2 2N C C C S S 2 C 2N C C C C C C C C C S S S 2 S il y y el anillo esta adicionalmente sustuido por O ó 1 de 10 ú 11 miembros o monociclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados a partir de N S 2 2N C 2N C C C C C S S N S C 2N C C C C C C S S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido po 0 ó 1 grupo sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de 2N C C C S S 2N C C C C C C C S S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es un anillo monocíclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado que contiene 2 ó 3 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C S S S C 2N C 2N C C C C C S S S y y el anillo está sustituido por 0 ó 1 anillo de 10 ú 11 monoclclico de 5 6 ó 7 parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de 2N C 2N C C C S S N S S C 2N C 2N C 2N C C C C S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupos sustituidos por 2 ó 3 grupos seleccionados de C C C C C S S C C C C C C C S S S S y Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es un anillo monocíclico de 6 ó 7 parcialmente saturado o que contiene ó 3 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 ó 4 seleccionados a partir de S C C C C C S S S 2 C C C C C C C C C S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 11 miembros o monocíclico 6 ó 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 ? S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados de S 2N C C C C S S 0C N S N S S C C C C C C C S S S S y y el anillo está sustituido por 0 ó un grupo sustituidos por 2 ó 3 grupos seleccionados de 2N C C C S S S S 2N C 2N C 2N C C C C C C S 2 S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es fenilo sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S C 2N C C C S S N S S C 2N C 2N C C G C C C C S S S y y el fenilo está adicionalmente sustituido por 0 6 1 anillo bicíclico de 10 ú 11 miembros o monociclico de 6 ó 7 miembros parcialmente insaturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 6 3 grupos seleccionados de N S 2N C C C C C S S 2N C C C C C C C S S S S y y el fenilo está sustituido por 0 ó 1 grupo sustituidos por 2 ó 3 grupos seleccionados de S C C C S S C 2N C 2N C 2N C C C C C C S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es fenilo sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de C G C C S S N S 2N C 2 C C C C C C C S S 2 S S y y el fenilo está adicionalmente sustituido por un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 ú 11 miembros o monociclico de 5 6 ó 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados a partir de S 2R C C C C S S N S 2N C 2N C C R C C C S S S y y el fenilo está sustituido por O ó 1 grupos sustituidos por 2 ó 3 grupos seleccionados a partir de 2N C C C C S S 2N C C 2N C C C C C S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R1 es fenilo sustituido por 3 ó 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C C S S S C 2N C 2N C C C C C C S S S S y y el fenilo está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 ú 11 miembros o monocíclico de 5 6 ó 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados a partir de O y S en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados a partir de S C C G C S S N S C 2N C C C C C C C S S S S y y el fenilo está adicionalmente sustituido por un grupo sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados a partir de 2N C C C C S S S 2 2N C 2N C C C C C C C S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es fenilo sustituido en la posición para por ya sea o y el fenilo está sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C C C C S S C 2N C 2N C C C C C C S S S S y y el fenilo está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 anillo bicíclico vecinalmente de 10 ú 11 miembros o monocíclico de 5 6 ó 7 miembros parcialmente insaturado o insaturado que contiene 3 6 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 3 grupos seleccionados de S C C C S S S C C 2N C C 2N C C C C C C S S 2NRaRf S y y el fenilo está adicionalmente sustituido por 0 ó 1 grupo adicionalmente sustituidos por 2 6 3 grupos seleccionados a partir de S C C C S S N S C C C C 2N C C C C C C C S S S y otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es fenilo sustituido en la posición para por ya sea o En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y es Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R2 es Modalidad En otra en unión con cualquiera de las anteriores y posteriores R2 es en cada seleccionado a partir de S C C N C S S N S C C C C C C C C S S S y Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R2 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 6 ó 8 10 ú 11 miembros o ó miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 ó 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 ó 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 ó 3 grupos seleccionados a partir de S C C C C S S S 2N C 2N C C C C C C C C C S S S 2NRaRf S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R2 es sustituido por 2 6 3 grupos seleccionados a partir de N S C 2N C C C S S S N S 2N C C C G C C C S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R2 es sustituido por 3 grupos seleccionados a partir de G C C S S C 2N C C C C C C C C C S y En otra en unión con cualquiera de las modalides anteriores y R3 es En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R3 es en cada o Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de O y en tanto que la combinación de átomos o y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionado de 2N C C S S 2N C C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados de N S C 2N C C C C S S S 2N C 2N C 2N C C C C C C C S S S S y en donde R4 no es pirrolidina o pirazol En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo monocíclico de 6 o 7 parcialmente saturado e insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos de 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por l o 2 grupos oxo o tioxo en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de S 2 2N C C C C C S S S C 2N C C 2N C C C C C C C S S S S y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C C S S 2N C 2N C C C C C C C S S S S y en donde R4 no es pirrolidina o pirazol En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo monociclico de S o 7 parcialmente saturado e insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos de 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o tioxo en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C S S C C C C C C S S 2 S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S S C G 0Rf C C C S S N S 2N C 2N C C C C S S S 2NRRf S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo monocíclico de o 7 parcialmente saturado e insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos de 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por l o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir S C C C S S 2N C 2N C C C R C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de C C S S S 2N C 2N C 2N C C C C C C C S S S y Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de u parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionado a partir de S C C C S S S 2N C C N C C C 0Rf C C C S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de NRaRf N S 2N C C C C NRaRf C S N S 2N C 2N C C C C S S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros parcialmente saturado e insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos de 0 y S no es mayor que en donde al menos uno de los anillos bicíclicos es y en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por l o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir S C C C C S S N S N S 2N C 2N C 2N C C C C C S S 2 S S 2 y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S C C S S N S C 2N C 2N C C C C C C C S S S y Modalidad En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es un anillo bicíclico vecinalmente u parcialmente e insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde al menos uno de los anillos bicíclicos es aromático y en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionado a partir N S 2N C C C C N C NRaR S S N S S C 2N C 2N C C C C S 2Re S S S y y el anillo puede estar sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S 2N C C C C C S S N S S 2N C 2N C 2N C C C C C C S 2 S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es naftilo sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S 2N C C C C C S S N S 2N C C 2N C C C C C C S S S S y y el naftilo puede estar adicionalmente sustituido sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S 2N C C C C C S S 2 2N C 2N C S C C C 0Rf C C S S S S y En otra en unión con cualquiera de las modalidades anteriores y R4 es fenilo sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C C S S S C 2N C 2N C C C C C C C C N S S S S y y el fenilo puede estar sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S C 2N C C S S 2 S 2N C C C C C C C C S S S S Las siguientes tablas representan algunas modalidades especificas seleccionadas de la lista más grande de modalidades descritas Donde X es e Y es y Z es R R2 R4 1001 A M B R2 R4 1002 A M P 1003 A M Q 1004 A M R 1005 A N B 1006 A N P 1007 A N Q 1008 A N R 1009 A 0 B 1010 A 0 P 1011 A 0 Q 1012 A 0 R 1013 K M B 1014 K N B 1015 K 0 B 1016 L M B 1017 L N B 1018 L 0 B Donde X es H e Y es N y Z es C R2 R4 1019 A M B 1020 A M P 1021 A M Q 1022 A R 1023 A N B R1 R2 R4 1024 A N P 1025 A N Q 1026 A N R 1027 A 0 B 1028 A 0 P 1029 A 0 Q 1030 A 0 R 1031 K M B 1032 K B 1033 K 0 B 1034 L M B 1035 L B 1036 L 0 B Donde X es e Y es N y Z es Donde X es N e Y es N y Z es C R1 R2 1043 K D P R2 R4 1044 L D P 1045 K D Q 1046 L D Q 1047 K D R 1048 L D R 1049 K D E 1050 L D E 1051 K M E 1052 L M E 1053 K N E 1054 L N E 1055 K 0 E 1056 L 0 E Donde X es N e Y es y Z es R2 R4 1071 H M J 1072 H M P 1073 H Q 1074 H R 1075 H N J 1076 H P 1077 H N Q 1078 H N R 1079 H 0 J R R2 R4 1080 H 0 P 1081 H 0 Q 1082 H 0 R 1083 H I J 1084 H I P 1085 H I Q 108S I R 1087 I J 1088 L I J 1089 M J 1090 K J 1091 K 0 J 1092 L M J 1093 L N J 1094 L 0 J Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar dolor inflamatorio y dolor aqueca por síndromes vascular mezclado y no jaqueca por inflamación enfermedades trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios o inestables de la dolencias cutáneas con componentes condiciones inflamatorias dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y dolor neuropático e hiperalgesia asociada y dolor por neuropatía dolor mantenido de forma síndromes de daño a tejido epitelial o herpes perturbaciones de motilidad visceral en regiones gastrointestinal o reacciones alérgicas de la trastornos gastrointestinales ulceración ulceras lesiones gástricas inducidas por agentes crecimiento del rinitis vasomotora o trastornos bronquiales o trastornos de la que comprende el paso de administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores y un diluyente o portador farmacéuticamente Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades como un Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio y dolor jaqueca j queca por síndromes vascular mezclado y no jaqueca por inflamación enfermedades osteoartritis trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios o inestables de la dolencias cutáneas con componentes condiciones inflamatorias dolor inflamatorio e y alodinia dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia dolor por neuropatía dolor mantenido de forma síndrome de daño de tejido epitelial o herpes perturbaciones de la motilidad visceral en regiones gastrointestinal o reacciones alérgicas de la trastornos gastrointestinales ulceración úlceras lesiones gástricas inducidas por agentes crecimiento de rinitis vasomotora o trastornos bronquiales o trastornos de la Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y se representan típicamente en la forma de mezclas racémicas Esta invención se propone para abarcar mezclas mezclas parcialmente racéraicas y y diastereómeros separados A menos que se especifique de otro se aplican las siguientes definiciones a los términos encontrados en la especificación y las significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de y un máximo de ß átomos de carbono en una relación cíclica o lineal o cualquier combinación de los en donde a y ß representan números Los grupos alquilo descritos en esta sección también pueden contener uno o dos dobles o triples enlaces Los ejemplos de de manera enunciativa y sin limitación solo o en significa el radical divalente una representación de lo cual es que cuando se une vecinalmente a otro anillo forma un anillo tipo por indol y similares Los términos y representan los grupos en y en ó significa átomos de halógeno seleccionados a partir de Cl Br e significa un grupo como se describe en donde cualquier al menos de átomos de hidrógeno unido a la cadena de alquilo se reemplaza por F Cl Br ó significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado a partir de O y Los ejemplos de heterociclos que se pueden encontrar en las reivindicaciones de manera enunciativa y sin lo de nitrógeno son aquellos átomos de nitrógeno que son parte de un heterociclo y se unen por dos enlaces individuales dejando un enlace externo disponible para la sustitución por ejemplo por ó farmacéuticamente significa una sal preparada por medio y son bien conocidas por aquellos expertos en la Las farmacéuticamente incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y que incluyen de manera enunciativa y sin ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido salicíl ácido ácido ácido mandélico y Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo entonces los pares de cationes farmacéuticamente adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen cationes de de amonio y Para ejemplos adicionales de farmacológicamente ver infra y Berge et o incluye sustituyentes saturados con sustituyentes completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos se refiere en general a grupos fácilmente desplazables por un tal como una un tiol o un nucleófilo de Estos grupos salientes son bien conocidos en la Los ejemplos de estos grupos salientes incluyen de manera enunciativa y sin tosilatos y Los grupos salientes preferidos se indican en la presente donde esa apropiado se refiere en general a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para impedir que los grupos reactivos tal como y se someten a reacciones tal como oxidación reducción y similares Los grupos protectores de amina incluyen de manera enunciativa y sin aralquilo cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo alilo sililo y Los ejemplos de aralquilo incluyen de manera enunciativa y sin tritilo y que pueden estar sustituidas con acilo y y sales tal como sales de fosfonio y Los ejemplos de grupos arilo incluyen durenilo y Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquxlenilalquilo tienen de manera preferente átomos de e incluyen de manera enunciativa y sin metilo y Los grupos alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benzoilo sustituido ftaloilo y Se puede usar una mezcla de grupos protectores para proteger el mismo grupo tal como un grupo amino primario se puede proteger tanto por un grupo aralquilo como por un grupo Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterociclico con el nitrógeno al cual están por 1 maleimidilo y similares y en donde estos grupos heterocíclicos pueden incluir adicionalmente anillos de arilo y cicloalquilo de los grupos heterocíclicos pueden estar o tal como nitronaftalimidilo Los grupos amino también se pueden proteger contra reacciones tal como a través de la formación de una sal de tal como ácido ácido trifluoroacético y Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger grupos hidroxi y Por los grupos Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto tal como Los grupos protectores de sililo átomos de opcionalmente sustituidos por uno o más grupos arilo y Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen de manera enunciativa y sin etano y difenilmetilsililo La sililación de un grupo proporciona grupos o La sililación de compuestos de aminoalcohol puede conducir a un derivado de La remoción de la porción sililo de una función de éter silílico se logra fácilmente por tratamiento por un reactivo del fluoruro de amonio o idróxido ya sea como un paso de reacción discreto o in situ durante una reacción con el grupo de Los agentes de sililación adecuados por e cloruro de cloruro de cloruro de cloruro de o sus productos de combinación con imidazol o Los métodos para la sililación de aminas y remoción de grupos protectores de sililo son bien conocidos por aquellos expertos en la Los métodos de preparación de derivados de amina de los aminoácidos amidas de aminoácidos o esteres de aminoácidos también son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de química orgánica que incluyen de aminoácido o química de aminoalcoholes Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectan la porción restante de la Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis hidrogenólisis y Un método preferido comprende la remoción de un grupo tal como la remoción de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis utilizando paladio en en un sistema de solvente adecuado tal como ácido y similares o mezclas de los Un grupo protector de se puede remover utilizando un ácido inorgánico u orgánico tal como HCl ó ácido trifluoroacético en un sistema de solvente tal como dioxano o cloruro de La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina El grupo protector de tal como y se puede remover bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en la técnica Se debe señalar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas tal como amidina cíclica y acíclica y grupos grupos de heteroarilo sustituidos con heteroátomos y que se ilustran en los siguientes y aunque se exhiba reivindique la presente una se propone que se incluyan inherentemente todas las formas tautoméricas en este exhibición Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de acción física in tal metabolismo y en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un La adecuabilidad y técnicas comprendidas en la elaboración y uso de los profármacos son bien conocidas por aquellos expertos en la Para un análisis general de profármacos que comprenden ésteres ver Svensson y Drug Metabolism Reviews 165 and Bundgaard Design of Elsevier Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de tal como alquilo ejemplo cicloalquilo y alquilcarboniloxialquilo Se han enmascarado aminas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se escinden por estearasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehido 2503 los profármacos que contienen un grupo NH tal como indol y se han enmascarado con grupos ilo Design of Elsevier Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y La EP and describe profármacos de hidroxámico con base de Mannic su preparación y su La especificación y reivindicaciones contienen listado de especies usando el lenguaje de y y es ó algunas veces como grupos de Este lenguaje se usa en la a menos que se señale de otro se quiere decir que incluye el grupo como una o cualquier miembro individual del o cualquier del El uso de este lenguaje es sólo para propósitos de taquigrafía y no se proponen de ningún modo para limitar la remoción de elementos individuales o los subgrupos conforme se Parte Experimental General A menos que se señale de otro todos los materiales se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purificación Todas las partes están en peso y las temperaturas en grados centígrados a menos que se indique de otro Todos los compuestos mostraron espectros de consistentes con sus estructuras Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y están sin Los datos de espectros de masa se determinaron por técnica de ionización por Todos los ejemplos se purificaron a de pureza como se determina por cromatografía líquida de alto A menos que se señale de otro las reacciones se corrieron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de Las reacciones de microondas se llevaron a cabo usando un aparato Smith Se usan las siguientes abreviaciones ac Acuosa bis conc concentrado DMF DMSO sulfóxido de metilo Et20 éter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH alcohol etílico h hora min minutos MeOH alcohol metílico satd saturado THF tetrahidrofurano Esquemas Genéricos de Reacción para la preparación del núcleo de Esquema de Reacción a Esquema de Reacción Esquema de Reacción c complejos con quelantes Esquemas Genéricos de Reacción para la preparación del núcleo de Esquema de Reacción Esquema de Reacción Esquema Genérico de Reacción para la preparación del núcleo de Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 3 b de metal de transición X X grupo saliente Esquema Genérico de Reacción para la preparación del núcleo de piridina Esquema de Reacción a Esquema de Reacción b acoplamiento de metal de transición Esquema de Reacción c X Esquemas Genéricos de Reacción para la preparación del núcleo de Esquema de Reacción Esquema de Reacción V Esquema de Reacción 1 Una mezcla de 3 1 Cs2C03 tolueno y N P se calentó a durante 50 en un El solvente se removió bajo la corriente de y el sólido resultante se purificó por LC preparativa al modificado con TFA para dar como un sólido café S 322 Una mezcla de ácido fenilborónico Na2C03 y dioxano se calentó a durante 18 La mezcla resultante se evaporó bajo corriente de N2 y se purificó por LC preparativa al modificado con TFA al para dar como un sólido blanco 338 Ejemplo 2 Una solución de anhídrido acético y piridina se calentó a durante 18 La solución se concentró bajo una corriente de N2 y la mezcla resultante se purificó por LC preparativa al modificado con TFA al para dar trifluorometil como un sólido blanco 430 Ej 3 Una mezcla de 2 K2C03 2 y acetonitrilo se calentó a durante 30 en un El solvente se removió bajo una corriente de N2 y el sólido resultante se purificó por LC preparativa al modificado con TFA al para dar como un sólido blanco 279 Una mezcla de ácido fenilboronico Na2C03 y dioxano se calentó a durante 18 La mezcla resultante se evaporó bajo una corriente de N2 y se purificó por LC preparativa al modificado con TFA al para dar como un sólido blanco 389 Ejemplo 4 Una solución de anhídrido acético y piridina se calentó a durante 18 La solución se concentró bajo una corriente de y el sólido resultante se purificó por LC preparativa al modificado con TFA al para dar ilamina como un sólido blanco 431 Ejemplo 5 En un matraz de fondo redondo de 100 se adicionaron Chemical S 20 tetrakis aladio Chemical 1 y 1 Después de la agitación bajo nitrógeno durante 10 se adicionaron secuencialmente a la mezcla acuoso g en 20 mL de y ácido 22 La reacción se agitó en un baño de aceite a durante 48 Se evaporó el in vacuo y el residuo se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc x 50 y capas combinadas de EtOAc se secaron sobre y se concentraron in La purificación por cromatografía instantánea usando de como eluyente proporcionó el compuesto del título como un aceite naranja 239 3 A un matraz de fondo redondo de 100 mL secado en horno se adicionaron y Chemical seguido por tolueno anhidro Se burbujeó nitrógeno a través de la solución anterior vía aguja durante 1 Entonces se adicionaron acetato de paladio Chemical y Chemical a la reacción en una seguido por de sodio Chemical La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 90 durante 16 Después del enfriamiento a temperatura la mezcla de reacción se tomó en y se lavó con La capa acuosa se extrajo con éter x 20 y las capas combinadas de éter se secaron sobre Na2S0 y se El residuo se purificó en una columna Biotage 40 EtOAc seguido por recristalización en EtOAc y hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo MS 373 Ejemplo 6 Una mezcla de 3 2 bis 2C03 5 y tolueno se calentó a durante 50 minutos en un microondas El solvente se removió bajo una corriente de N2 y el sólido resultante se purificó por LC preparativa al modificado con TFA al para dar como un sólido naranja 300 Una mezcla de ácido fenilborónico Na2C03 M ac y dioxano se calentó a 140 durante 10 minutos en un microondas La mezcla resultante se evaporó bajo corriente de y se purificó por LC preparativa al modificado con TFA al para dar como un sólido amarillo 366 Ejemplo 7 A una suspensión agitada de CuCl2 anhidro 3 en acetonitrilo seco en un matraz de fondo redondo secado en horno se adicionó Después de la agitación a temperatura ambiente durante 10 se adicionó gota a gota en 2 mL de La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 luego a durante 2 La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con 10 de cloruro de El precipitado se y el filtrado se purificó en una columna ISCO 40 g para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo MS A la mezcla de 55 y en en un frasco se adicionó de potasio El frasco se puso en un microondas Emrys y se calentó a 25 La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con EtOAc x 20 La capa de EtOAc combinada se secó sobre y se concentró in La purificación por cromatogra ía instantánea usando como eluyente proporcionó el compuesto del título como un sólido MS 430 8 Este material se preparó siguiendo los métodos descritos en el Ejemplo usando 43 y de potasio en El compuesto se purificó por cromatografía instantánea usando para proporcionar el compuesto del título como un sólido S 367 emplo 9 Una mezcla de Pd2dba3 bis Ferroceno butóxido de sodio y tolueno se calentó a 150 durante 10 en un microondas El solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice dar 3 dihidrobenzo como un sólido amarillo 309 dihidrobenzo Una mezcla de amina ácido paladio Na2C03 y 50 se calentó a durante 5 minutos en un microondas La suspensión espesa se el solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice al para dar como un sólido blanquecino 361 E emplo 10 Este material se hizo por el método descrito en el Ejemplo 264 Este material se hizo por el método descrito en el Ejemplo 362 Ejemplo 11 Una mezcla de sintetizada de acuerdo al método de y Heterociclic ácido fenilborónico en éter dimetílico de etilenglicol se desgasificó al burbujear hidrógeno a través de la solución durante 15 Se adicionaron de carbonato de potasio 2 N y tetrakis paladio y la mezcla se calentó a 90 durante 18 La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de El producto crudo resultante se purificó por HPLC preparativa al modificado con TPA al para dar piridazina como un sólido café claro 255 Se disolvió iridazina en 2 de MeOH y 2 mL de HI al 47 se La mezcla de reacción se calentó a durante 3 La mezcla de reacción se enfrió a temperatura Se adicionó NaHC03 sólido para neutralizar la mezcla y el MeOH se Se removió el agua con un se indujo precipitación al adicionar MeOH y acetonitrilo El sólido resultante se recolectó por filtración para dar como un sólido blanco 241 piridazina Se calentó en oxicloruro de fósforo a durante 4 El oxicloruro de fósforo en exceso se evaporó bajo presión Se adicionó NaHC03 saturado al residuo y el producto se extrajo en La fase orgánica se secó sobre se filtró y se concentró para dar como un sólido amarillo 259 benzo acetamida Se mezclaron acetato de paladio fosfato de potasio y hidroxibenzo acetamida en tolueno y se calentó en un microondas a durante un total de La mezcla se filtró a través de y el filtrado se El producto crudo resultante se purificó por HPLC preparativa al modificado con TFA al para dar benzo acetamida como un sólido café claro 431 Ejemplos Adicionales Los siguientes procedimientos descritos o con ligeras modificaciones de los y siguiendo procedimientos familiares para un experto en la se prepararon los siguientes ejemplos a partir de reactivos comercialmente Ej Estructura MS 12 367 Otros compuestos incluidos en esta invención que se pueden hacer usando los métodos y procedimientos anteriores se exponen a continuación en las Tablas Tabla 1 15S Ej R1 J 1080 fenilo NH 1081 fenilo quinolin 1082 fenilo NH 1083 fenilo NH 1084 fenilo NH 1085 fenilo NH 1086 fenilo NH 1087 fenilo NH 1088 fenilo NH Ej J 1159 0 fenilo 1160 0 fenilo 1161 2 0 1162 0 fenilo 0 fenilo 1164 2 0 1165 2 2 0 benzo 1166 0 fenilo 1167 0 fenilo 1168 2 0 fenilo R4 J 1210 0 1211 0 1212 0 1213 fenilo 0 1214 0 fenilo 1215 0 fenilo 1216 0 1217 0 1218 0 1219 0 1220 fenilo 1 3 0 Ej R1 J 1245 fenilo 0 1246 fenilo 0 1247 fenilo 0 1248 fenilo 0 1249 fenilo 0 1250 fenilo 0 1251 fenilo 0 1252 fenilo 0 1253 fenilo 0 ilo 1254 fenilo 0 1255 fenilo 0 Ej J 1256 fenilo 0 ilo 1257 fenilo 0 1258 fenilo 0 1259 fenilo 0 ilo 1260 fenilo 0 1261 fenilo 0 1262 fenilo 3 0 1263 fenilo 0 ilo 1264 fenilo 0 ilo 1265 fenilo 0 Ej R1 R4 J 1335 S fenilo 1336 S fenilo 1337 S fenilo 1338 S fenilo 1339 S fenilo 1340 S butil fenilo 1341 S fenilo Ej R4 J 1342 2 fenil S fenilo 1343 S fenilo 1344 2 S fenilo 1345 2 S fenilo 1346 2 s fenilo 1347 s fenilo 1348 2 s fenilo 1349 s fenilo 1350 s fenilo 1351 s fenilo Ej R1 J 1419 fenilo S 1420 fenilo S 1421 fenilo s 1422 fenilo s 1423 fenilo s 1424 s 1425 s 1426 s 1427 s 1428 s 1429 s 1430 s 1431 s 1432 s Ej R1 R4 J 1433 S 1434 S 1435 S 1436 S 1437 S 1438 S 1439 S 1440 S 1441 3 s 1442 s 1443 s 1444 s 1445 s Tabla 2 Ej R1 J 1517 0 fenilo 1618 0 fenilo ilo 1619 0 fenilo ilo 1620 0 ilo fenilo 1621 0 fenilo 1622 0 fenilo ilo 1623 0 1624 0 3 fenilo ilo Tabla 3 Tabla 4 Ej R1 R4 J 2470 2471 4 q NH 2472 2 3 NH 2473 NH 2474 NH 2475 NH 2476 NH 2477 NH 2478 NH 2479 4 ilo NH 2480 NH ilo 2481 4 NH ilo 2482 NH Ej R1 R4 J 2677 S fenilo 2678 S fenilo 2679 S fenilo 2680 S fenilo 2681 s butil fenilo 2682 s fenilo 2683 s fenilo Ej R4 J 2684 S fenilo 2685 S fenilo 2686 2 8 s fenilo ilo 2687 s fenilo 2688 s fenilo 2689 s fenilo 2690 2 s fenilo 2691 s fenilo 2692 2 s fenilo 2693 s fenilo 2694 s 2695 s Influjo de inducido por capsaicina en neuronas de ganglios de raíz dorsal primaria Los ganglios de raíz dorsal de 19 días embriónicos se diseccionaron de ratas con gestación programada y se recolectaron en medio enfriado con hielo Grand que contiene 5 de suero de caballo inactivado térmicamente Los DRG entonces se disociaron en suspensión de células individuales usando un sistema de disociación de papaina Biochemical Las células disociadas se sedimentaron a 200 x g durante 5 minutos y se en EBSS que contiene 1 de inhibidor 1 de y La suspensión celular se centrifugo a través de una solución de gradiente que contiene 10 de inhibidor 10 de a 200 x g durante 6 minutos para remover los desechos y se filtraron a través de una malla de nailon de 88 para remover cualquier Se determinó el número celular con un hemocitómetro y las células se sembraron en placas de 96 cavidades revestidas con 100 y laminina de ratón 1 a 10 x 103 en medio El medio completo consiste en medio esencial mínimo y penicilina y estreptomicina y factor de crecimiento de nervios suero de caballo inactivado con calor al 10 Los cultivos se mantuvieron a C02 al 5 y 100 de Para controlar el crecimiento de células no se incluyeron en el medio y uridina La activación de se logra en estos ensayos celulares usando ya sea un estímulo de capsaicina varía de o por un estímulo ácido de Hepes 30 amortiguado a pH Los compuestos también se prueban en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas a Ensayo Antagonista de células DRG a 5 días en cultivo se incubaron con concentraciones en serie de agonistas de en HBSS salina amortiguada de Hanks complementada con BSA y 1 mM a pH durante 15 37 Entonces las células se estimularon con un agonista de capsaicina a 200 en amortiguadores de activación que contiene de Hepes 15 pH y 10 en s F12 durante 2 minutos a Ensayo Antagonista los compuestos se incubaron con células DRG durante 2 minutos antes de la adición de en amortiguador de Hepes 30 Final pH y luego se dejaron durante 2 minutos adicionales antes del lavado del final a 10 Ensayo los compuestos se incubaron con células DRG durante 2 minutos en la presencia de 45 antes del lavado del final a 10 Lavado del Compuesto y Se lavaron las placas del ensayo usando un lavado de placas ELX405 Instruments inmediatamente después del ensayo Lavado 3 X con PBS es de Se aspira entre los Leer las placas usando un MicroBeta Jet Entonces se calcula la actividad del compuesto usando algoritmos de cómputo apropiados Protocolo de Ensayo de Los compuestos se valoraron usando líneas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan establemente ya sea VRl humano o VRl de rata bajo un promotor de Las células se pueden cultivar en medio de se hacen pasar rutinariamente a una confluencia de 70 usando tripsina y se siembran en placa en la placa de ensayo 24 horas antes de la evaluación del Posible Medio de alto contenido de glucosa Suero dializado al 10 ácidos no esenciales IX IX 450 Los compuestos se pueden diluir en DMSO al 100 y se prueban para la actividad sobre varias unidades logarítmicas de concentración Los compuestos se pueden diluir adicionalmente en amortiguador de HBSS de antes de la La concentración final de D SO en el ensayo será Cada placa de ensayo se puede controlar con un amortiguador únicamente y un compuesto antagonista conocido sea capsazepina o uno de los agonistas de Wl La activación de VR1 se puede lograr en estos ensayos celulares usando ya sea un estímulo de capsaicina varia de µ o por un estímulo ácido de Hepes 30 amortiguado a pH Los compuestos también se pueden probar en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas en Ensayo Antagonista de Los compuestos se con células expresan ya sea V 1 de humano o durante 2 minutos antes de la adición de y capsaicina y luego se dejaron durante 2 minutos adicionales antes del lavado del Se puede adicionar capsaicina en Hepes 15 a pH final a 10 Ensayo Antagonista Los compuestos se pueden con células expresan ya sea VR1 humano o de durante 2 minutos antes de la adición de en amortiguador de Hepes 30 Final pH y luego se dejan durante 2 minutos adicionales antes del lavado del final a 10 Ensayo Se puede incubar los compuestos 3 con células expresan ya sea V 1 humano o de durante 2 minutos en la presencia de antes del lavado del final a 10 Lavado del Compuesto y Se pueden lavar placas de ensayo usando un lavador de placas ELX405 Instruments inmediatamente después del ensayo Se puede lavar 3 X con PBS de aspirando entre Las placas se pueden leer usando un MicroBeta Jep La actividad del compuestos entonces se puede calcular usando algoritmos de cómputo apropiados Las secuencias útiles de ácido nucleico y las proteínas útiles se pueden encontrar en las Patentes de los Estados Unidos y incorporarse en la presente como referencia en su Para el tratamiento de enfermedades relacionadas al receptor tal como dolor inflamatorio y dolor jaqueca por síndromes vasculares y no jaqueca por inflamación enfermedades enfermedades inflamatorias del enfermedades inflamatorias del trastornos inflamatorios o inestables de la dolencias de la piel con componentes condiciones inflamatorias dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia dolor por neuropatía dolor obtenido de forma síndromes de daño o disfunción de tejido herpes perturbaciones de la mortalidad visceral en regiones gastrointestinal o reacciones alérgicas de la trastornos gastrointestinales ulcera ulceras lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes crecimiento del renitis vasomotora o trastornos bronquiales o trastornos de la los compuestos de la presente invención se puede administrar de forma parenteral o por aspersión por inhalación de forma rectal o de forma tópica en formulaciones de dosis unitarias que contiene adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables El término parenteral como se usa en la presente técnicas de infusión o de forma El tratamiento de enfermedades y trastornos de la presente se propone también que incluya la administración profiláctica de un compuesto de la una sal farmacéutica del o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto un de manera preferente un de manera más preferente un que se cree que está en necesidad de tratamiento tal como por inflamación y El régimen de dosis para tratar enfermedades mediadas por el receptor cáncer hiperglicemia con los compuestos de esta invención composiciones de esta invención se basa en una variedad de que incluye en el tipo de el condición médica del la severidad de la la ruta de administración y el compuesto particular De esta el régimen de dosis puede variar pero se puede determinar rutinariamente usando métodos Los niveles de dosis del orden de aproximadamente mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal por de manera preferente de aproximadamente mg a 10 de manera más preferente de aproximadamente mg a 1 son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo por métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a incluyendo humanos y otros Para la administración la composición farmacéutica puede estar en la forma por una una una suspensión o La composición farmacéutica se hace de manera preferente en la forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad dada del ingrediente Por estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 de manera preferente de aproximadamente 1 a 500 de manera más preferente de aproximadamente 5 a 150 Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros una vez se puede determinar usando métodos de El ingrediente activo también se puede administrar por inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución o El régimen de dosis parenteral diario será de aproximadamente a aproximadamente 30 de peso corporal de manera preferente de aproximadamente a aproximadamente 10 y de manera más preferente de aproximadamente mg a 1 Las preparaciones tal como soluciones acuosas u oleaginosas inyectables se pueden formular de acuerdo a lo conocido que se usan agentes dispersantes humectantes adecuados y agentes de suspensión adecuados La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no por como una solución en 1 3 Entre los vehículos aceptables y solventes aceptables que se pueden enfriar están en solución de solución isotónica del cloruro de se emplean aceites estériles fijados como un solvente o medio de Para este se puede emplear cualquier aceite incluyendo o los ácidos grasos tal como ácido de oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables Los supositorios para la administración rectal de fármacos se pueden preparar o mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y que son sólidos a temperatura ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberaran el Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo y un compuesto de la invención es de mg a 150 mg administrado una hora a de manera preferente uno o dos veces Para la administración el ingrediente activo puede comprender de a 10 por de 1 a 2 en peso de la aunque puede comprender tanto como 10 pero de manera preferente no más de 5 y de manera más preferente de a 1 de la Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o adecuadas para la penetración a través de la piel cremas o y gotas adecuadas para la administración al oído o Para la los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de Los compuestos se pueden mezclar con polvo de ésteres de celulosa de ácidos ácido estearato de oxido de sales sódicas y cálcicas de ácidos fosfórico y goma de alginato de alcohol y se hacen en tabletas o en cápsulas para la administración De manera los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución polietílenglicol aceite de aceite de aceite de aceite de goma de tragacanto varios amortiguadores Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica El portador o diluyente puede incluir material de retrazo con el tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo sólo o con una u otros materiales bien conocidos en la Las composiciones farmacéuticas pueden estar constituidas en una forma sólida polvos o o en una forma líquida suspensiones o Las composiciones se pueden someter a operaciones convencionales tal como esterilización pueden contener adyuvantes tal como agentes emulsionadores Las formas de dosis sólidas para la administración oral pueden incluir polvos y gránulos En estas formas de dosis el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como o Estas formas de dosis también pueden como en la práctica sustancias adicionales diferentes de los diluyentes por lubricantes tal como estearato de En el caso de tabletas y las formas de dosis también pueden comprender agentes Las tabletas y pildoras se pueden preparar con revestimientos Las formas de dosis líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones farmacéuticamente elíxires que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la tal como Estas composiciones también pueden comprender tal como agentes edulcorantes y Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos por por formación de sales por tratamiento con acido base ópticamente Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido ditoluoiltartárico y camforsulfónico y entonces la separación de la mezcla de diastereoisomeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas Un proceso diferente para la separación isómeros ópticos comprende el uso de una columna de quiral óptimamente elegida para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros Aun otro método disponible comprende la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por un medio convencional tal como cristalización o sublimación y luego hidrolizar para distribuir el compuesto enantioméricamente Los compuestos ópticamente activos de la invención igualmente se pueden obtener al usar materiales de inicio Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido una base un o una sal los compuestos de esta invención pueden existir como que son compuestos de la misma fórmula molecular pero en la cual los con relación unos a arreglados de forma En los sustituyentes de alguileno de los compuestos de esta se arreglan normal y preferentemente y se insertan en las moléculas como se indica en las definiciones para cada uno de estos que se leen de izquierda a Sin en ciertos un experto en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta invención en los cuales estos sustituyentes estén invertidos en su orientación con relación a otros átomos en la Es el sustituyente que se va a insertar puede ser el mismo como aquel señalado anteriormente que se inserta en la molécula en la orientación Un experto en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención se van a construir como se abarca dentro del alcance de la presente Los compuestos de la presente invención se pueden usar en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u Las sales de manera enunciativa y sin limitación la hidroxietanosulfonato 2 mesilato y los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tal como haluros de alquilo tal como cloruro de propilo y bromuros y sulfatos de dialquilo tal como sulfato de dibutilo y haluros de cadena larga tal como cloruros de miristilo y bromuros y haluros de tal como bromuros de bencilo y fenetilo y Se obtienen de este modo productos solubles o dispersables en agua o Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tal como ácido ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos tal como ácido ácido ácido succínico y ácido Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales tal como calcio o magnesio o con bases orgánicas También abarcados en el alcance de presente invención están los esteres aceptables de un ácido carboxílico o grupo que contiene que incluye un éster metabólicamente lábil o una forma de profármaco de un compuesto de esta Un éster metabólicamente lábil es uno que puede por un incremento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficiencia de la forma no correspondiente del Una forma de profármaco es una en la cual no está en la forma activa de la molécula como se administra de lo que llega a ser terapéuticamente activa después de alguna actividad en vivo o tal como por escisión enzimática o Para un análisis general de profármacos que comprenden esteres ver Svensson y Tunek Drug Metabolism Revie s y Bundgaard Desing of Elsevier Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de tal como alquilo aralquilo y alquilcarboniloxialquilo Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se escinden por estearasas en vivo que liberan el fármaco libre y el formaldehído 2503 los fármacos que contienen un grupo NH tal como indol y se han enmascarado con grupos Desing of Elsevier Se han enmascarado grupos como ésteres y La EP y describe profármacos de ácido hidroxámico de base de su preparación y Los ésteres de un compuesto de esta invención pueden por los ésteres de propilo y butilo así como otros ésteres adecuados formados entre una porción acida y una porción que contiene Los ésteres metabólicamente lábiles pueden por grupos tal como por grupos tal como 3 grupos por grupos por o grupos metilo por ejemplo los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que se pueden cristalizar a partir de solventes comunes tal como agua o De esta las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como solvatos hidratos de los compuestos de origen o sus sales Todas estas formas igualmente se van a considerar como que caen dentro de alcance de la En tanto que los compuestos de la invención se pueden administrar como agente farmacéutico activo también se puede usar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros Cuando se administran como una los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o en diferentes o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición individual Lo anterior es sólo ilustrativo de la invención y no se propone que limite la invención a los compuestos Las variaciones y cambios que sean obvios para un experto en la técnica se propone que estén dentro del alcance y naturaleza de la invención que se define en las reivindicaciones De la descripción un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de la y sin apartarse del espíritu del alcance de la puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones Se hace constar que con relación a esta el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones Compuesto que tiene la o cualquier sal o hidrato aceptable del caracterizado J es 0 o X es Y es Z es C n es en cada 1 o es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustxtuyentes seleccionados a partir de C S 2N C C C C C S S N S C C 2N C 2N C C C C C C C S S S S y y el anillo está sustituido por 0 o 1 anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C N S 2N C C C C C S S N S S 2N C 2N C 2N C C C C C C C C C S S S S y y el anillo está sustituido por O o 1 grupos sustituidos por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C S 2N C 2N C C S S S 2N C 2N C C C C C C C C C S S S S y en donde R1 no es tetrazol R2 en cada seleccionado a partir de C N S 2 C C C S S S 2N C 2N C 2N C 2N C C R C C C C C S S S S y o R2 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monociclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por o 3 sustituyentes seleccionados a partir de C N S 2 2N C C C C S S N S C 2N C C C 2N G 2N C C C C S S S S o R2 es sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C S C C C C S S 2 C C C C C C S S S y R3 en cada o R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C 0R C S S N S S C C C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C C C C C C S S S 2N C 2N C 0R 2N C 2N C C C C C C C S y en donde R4 no es pirrolidina ni pirazol Ra es en cada bencilo o el bencilo y que está sustituido por 2 o 3 sustxtuyentes seleccionados a partir de es independientemente en cada caso hidrógeno o en cada o en donde ya sea está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C C S S y y en donde el está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupos de forma independiente seleccionados a partir de en cada o R3 en cada un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o y en cada fenilo o un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o en donde el fenilo o monociclo está sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S 2N C C C C C S S y Compuesto que tiene la o cualquier sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del caracterizado J es 0 o X es Y es C Z es C n es en cada 1 o es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C S 2 C C C S S 2 C C C C C C C C C S S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo bicxclico fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C N S 2 2N C C C C C S S N S C C C 2N C C C C C C S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupos sustituidos por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C C C S S 2N C 2N C C C C C C C S S S y en donde R1 no es tetrazol R2 en cada seleccionado a partir de C N S 2N C C C C C S S N S 2N C C C C 2N C C C C C y o R2 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por o 3 sustituyentes seleccionados a partir de C N S C C C C S S S 2N C C C 2N C C C C S S y o R2 es sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C C S S C 2N C 2N C C C C S S S y R3 en cada o R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de O y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C S S S N S S 2N C 2N C C C C C S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de S C C S S lquil C C C C C C S S S S y en donde R4 no es pirrolidina ni Ra es en cada bencilo o el bencilo y que está sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de Rd es independientemente en cada caso hidrógeno o en cada o en donde ya sea sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C C C S S y y en donde el está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupos independientemente seleccionados a partir de en cada o en cada un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que 2 en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o y en cada fenilo o un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o en donde el fenilo o monociclo está sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C C S S y Compuesto que tiene la o cualquier sal o hidrato f rmacéuticamente aceptable del caracterizado J es 0 o X es Y es Z es C n es en cada 1 o es un anillo bicíclico vecxnalmente fusionado de 10 u 11 miembros o de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de O y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C C C S S N S C C 2N C C C C C C C S S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo fusionado de 10 u 11 miembros o de o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados partir de C N S C C C S S S S 2N C 2N C 2N C C C C C 0R C C C C C S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupos sustituidos por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C S 2N C C C C C S S 2N C C C C C C C S S S S y en donde no es tetrazol R2 en cada seleccionado a partir de C N S S 2N C C C C C S S N S S 2N C C C C C C C C C S S y o R2 es un anillo vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o onocíclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por o 3 sustituyentes seleccionados a partir de C N S 2N C C C C S S 2NRaRf S C C C 2N C 2N C C C C C S S S S y o R2 es sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C 2N C C C S S C 2N C C C C S 2 S y R3 en cada o R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o monociclico de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados de 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C C C C S S N S S 2 C S 2N C 2N C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C C C S S S C S C C C C C C C C C C S S S S y en donde R4 no es pirrolidina ni pirazol Ra es en cada bencilo o el bencilo y que está sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de es independientemente en cada caso hidrógeno o Re en cada o en donde ya sea está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C C C S S y y en donde el está adicionalmente sustituido por 0 o 1 grupos independientemente seleccionados a partir de de en cada o R9 en cada un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o y en cada fenilo o un anillo monociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o 3 átomos seleccionados a partir de 0 y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde el anillo está sustituido por 0 o 1 grupos oxo o en donde el fenilo o monociclo está sustituido por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de N S 2N C C C C S N S y Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque es un anillo bicíclico fusionado de 10 u 11 miembros o de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que 2 en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de C C S S N S 2N C 2N C C 2N C C C 0Rf C C C C S S S y y el anillo está adicionalmente sustituido por 0 o 1 anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 10 u 11 miembros o de 6 o 7 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene 3 o 4 átomos seleccionados a partir 0 y en tanto que la combinación de átomos 0 y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C S 2N C 2N C C C C S S N S C C C C C S S y y el anillo está sustituido por O o 1 grupos sustituidos por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de S 2N C C S S C C C C C C C S S S y Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R4 es un anillo bicíclico vecinalmente fusionado de 8 10 u 11 miembros parcialmente saturado o insaturado que contiene un átomo N y 2 3 átomos adicionales seleccionados a partir de O y en tanto que la combinación de átomos O y S no es mayor que en donde los átomos de carbono del anillo están sustituidos por 1 o 2 grupos oxo o en donde el anillo está sustituido por 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de N S C C C C S S S 2N C S 2N C C C C C C C C S S S S y y el anillo puede estar adicionalmente sustituido por sustituidos por 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de 2N C 0R C C S S C 2N C C C S S y Compuesto de con ormidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R2 es Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R2 en cada seleccionado a partir de C S 2N C C C C C C S S S N S C 2N C C C 2N C C C C C C C S S S S y Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque R2 es sustituido por 2 o 3 grupos seleccionados a partir de C S C C S S S 2N C 2N C 2N C C C C C C C C S S S y caracterizado porque se selecciona del grupo de y o cualquiera de las sales o hidratos aceptables del Composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones y un diluyente o portador farmacéuticamente Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en la elaboración de un medicamento Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones en la elaboación de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio y dolor jaqueca jaqueca por síndromes vascular mezclado y no jaqueca por inflamación enfermedades osteoartritis trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios o inestables de la dolencias cutáneas con componentes condiciones inflamatorias dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia dolor por neuropatía dolor mantenido de forma síndrome de daño de tejido epitelial o herpes perturbaciones de la motilidad visceral en regiones gastrointestinal o reacciones alérgicas de la trastornos gastrointestinales ulceración úlceras lesiones gástricas inducidas por agentes crecimiento de rinitis vasomotora o trastornos bronquiales o trastornos de la RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos que tienen la estructura general y composiciones que los para el tratamiento de dolor inflamatorio y dolor cefalea cefalea por síndromes vasculares mezclados y no cefalea por inflamación enfermedades osteoartritis trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios del trastornos inflamatorios o inestables de la dolencias de la piel con componentes condiciones inflamatorias dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociada dolor por neuropatía dolor mantenido de forma síndromes por daño o disfunción de tejido herpes perturbaciones de motilidad visceral en regiones gastrointestinal o reacciones alérgicas de la trastornos gastrointestinales ulceración úlceras lesiones gástricas inducidas por agentes crecimiento de rinitis vasomotora o trastornos bronquéales o trastornos de la insufficientOCRQuality
MXPA06003615A 2003-09-30 2004-09-30 Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos. MXPA06003615A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50786303P 2003-09-30 2003-09-30
PCT/US2004/032132 WO2005033105A2 (en) 2003-09-30 2004-09-30 Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06003615A true MXPA06003615A (es) 2006-06-05

Family

ID=34421675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06003615A MXPA06003615A (es) 2003-09-30 2004-09-30 Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7390907B2 (es)
EP (1) EP1670794A2 (es)
JP (1) JP2007533635A (es)
AU (1) AU2004278382B2 (es)
CA (1) CA2540640A1 (es)
MX (1) MXPA06003615A (es)
WO (1) WO2005033105A2 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060530A1 (es) * 2004-06-04 2006-06-28 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados sustituidos como moduladores del metabolismo de la glucosa
AU2005286593A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
RU2008130111A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Алькон Рисерч, Лтд. (Us) (индазол-5-ил)пиразины и (1,3-дигидроиндол-2-он)пиразины для лечения опосредованнызх rно-киназой заболеваний и состояний
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
EP2044086A2 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazolopyrimidine modulators of trpv1
RS53682B1 (en) 2007-06-27 2015-04-30 Astrazeneca Ab PIRAZINONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF LUNG DISEASE
EP2224929B1 (en) 2007-12-17 2016-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
PL2252597T3 (pl) * 2008-02-01 2014-09-30 Akinion Pharmaceuticals Ab Pochodne pirazyny i ich zastosowanie jako inhibitorów kinaz białkowych
JP2011518195A (ja) 2008-04-21 2011-06-23 オトノミ―，インク． 耳の疾患と疾病を処置するための耳の製剤と関連する応用
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
AU2009274229B2 (en) 2008-07-21 2013-08-22 Otonomy, Inc. Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
BRPI0918846A2 (pt) * 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de cinase heterocíclica
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
KR101903204B1 (ko) 2010-11-19 2018-11-22 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 복소환 아민 및 이의 용도
JP6337124B2 (ja) * 2013-12-23 2018-06-06 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ インダゾール及びその使用
AU2014373773C1 (en) 2014-01-01 2019-06-27 Medivation Technologies Llc Compounds and methods of use
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
SG10202110874TA (en) 2016-06-07 2021-11-29 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
US10821185B2 (en) 2016-06-29 2020-11-03 Otonomy Inc. Triglyceride otic formulations and uses thereof
LT3601239T (lt) 2017-03-23 2024-10-10 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Nauji heterocikliniai dariniai, naudingi kaip shp2 inhibitoriai
US20210393623A1 (en) 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
JP2023533849A (ja) * 2020-07-15 2023-08-04 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体
CN118201915A (zh) 2021-09-21 2024-06-14 奇斯药制品公司 作为alk5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物
KR20240134173A (ko) 2022-01-11 2024-09-06 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Alk5 억제제로서 피리다진일 아미노 유도체
DE102022104759A1 (de) 2022-02-28 2023-08-31 SCi Kontor GmbH Co-Kristall-Screening Verfahren, insbesondere zur Herstellung von Co-Kristallen

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US195201A (en) * 1877-09-18 Improvement in flumes for establishing permanent channels in rivers
US204386A (en) * 1878-05-28 Improvement in wrenches
US82780A (en) * 1868-10-06 Improvement in machine foe scouring sheet metal
US38969A (en) * 1863-06-23 Improvement in harvesters
IL118469A (en) * 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
CA2341989A1 (en) * 1998-08-25 2000-03-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridyl ethers and thioethers as ligands for nicotinic acetylcholine receptor and its therapeutic application
EP1212319A2 (en) * 1999-09-14 2002-06-12 Abbott Laboratories 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
CN1195756C (zh) * 2000-05-25 2005-04-06 塔加西普特公司 作为烟碱性胆碱能受体配体的杂芳基二氮杂二环烷类
EP1330452B1 (en) * 2000-09-20 2008-11-26 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
JP4272338B2 (ja) * 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
CN101029022B (zh) * 2000-10-20 2011-01-12 卫材R&D管理有限公司 含氮芳环衍生物的制备方法
CA2448729A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
JP2004528295A (ja) 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
CA2441733A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
MXPA04011472A (es) 2002-05-22 2005-02-14 Amgen Inc Derivados de amino-piridina, piridina y piridazina para usarse como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
ATE377004T1 (de) * 2002-05-23 2007-11-15 Cytopia Pty Ltd Proteinkinaseinhibitoren
IL165262A0 (en) * 2002-05-23 2005-12-18 Cytopia Pty Ltd Kinase inhibitors
EP1717220A3 (en) 2002-08-08 2007-08-22 Amgen, Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
CA2504941C (en) 2002-11-08 2012-06-26 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
GB0226724D0 (en) * 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7691905B2 (en) * 2002-12-24 2010-04-06 New York University Inhibition of melanogenesis and melanoma metastasis with p-aminobenzoic acid (PABA)
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007533635A (ja) 2007-11-22
WO2005033105A3 (en) 2005-06-23
CA2540640A1 (en) 2005-04-14
US20050153984A1 (en) 2005-07-14
EP1670794A2 (en) 2006-06-21
AU2004278382B2 (en) 2008-09-18
WO2005033105A2 (en) 2005-04-14
US7390907B2 (en) 2008-06-24
AU2004278382A1 (en) 2005-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA06003615A (es) Ligandos del receptor vanilloide y su uso en tratamientos.
JP5608655B2 (ja) Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
CA2874938C (en) Heterocycles capable of modulating t-cell responses, and methods of using same
RU2468026C2 (ru) Производные пуринила и их применение в качестве модуляторов калиевых каналов
AU2005206562A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CA2675884C (en) Quinoxaline compounds and use thereof
TWI538912B (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
RU2529468C2 (ru) Производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида
US20050165015A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP7287951B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
CN113924092B (zh) 喹啉和喹唑啉化合物以及其使用方法
JP2005519048A (ja) ＧｌｙＴ１トランスポーター阻害剤ならびに神経病学および神経精神病学的障害の治療におけるその使用
EA017280B1 (ru) Производные 3-циано-4-(4-фенилпиперидин-1-ил)пиридин-2-она
BR112020019399A2 (pt) Compostos macrocíclicos como inibidores de trk quinases
KR20140070550A (ko) 항암제로서의 삼환식 화합물
KR20140129065A (ko) 축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도
JP2007522233A (ja) バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
EP2015748B1 (en) A C-Kit kinase inhibitor for use in the treatment of gastrointestinal stromal tumor or mastocytosis
KR20210010443A (ko) Ox2r 화합물
JP2017530193A (ja) 複素環式化合物及びその使用
AU2005209257A1 (en) Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP7287952B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのベンズイミダゾール誘導体
JP7336434B2 (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体
JP2007526910A (ja) バニロイド受容体リガンドとしてのビス二環式アミド類ならびに炎症性および神経因性疼痛の治療におけるそれらの使用
WO2017190708A1 (zh) 吡唑‐三嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途