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KR20240134173A - Alk5 억제제로서 피리다진일 아미노 유도체 - Google Patents

Alk5 억제제로서 피리다진일 아미노 유도체 Download PDF

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KR20240134173A
KR20240134173A KR1020247026593A KR20247026593A KR20240134173A KR 20240134173 A KR20240134173 A KR 20240134173A KR 1020247026593 A KR1020247026593 A KR 1020247026593A KR 20247026593 A KR20247026593 A KR 20247026593A KR 20240134173 A KR20240134173 A KR 20240134173A
Authority
KR
South Korea
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chloro
amino
pyridazin
fluorophenyl
methylpiperazin
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020247026593A
Other languages
English (en)
Inventor
다니엘라 피찌라니
파올로 론키
도나텔라 레시그노
Original Assignee
키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. filed Critical 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 전환성장인자-β(TGF-β) 제I형 수용체(ALK5)를 억제하는 일반식 (I)의 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이의 치료적 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 포유동물에서 ALK5 신호전달 경로의 조절장애와 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.

Description

ALK5 억제제로서 피리다진일 아미노 유도체
본 발명은 일반적으로 전환성장인자 β(TGF β) 제I형 수용체(ALK5)를 억제하는 화합물(이하, ALK5 억제제), 상기 화합물을 제조하는 방법, 이들을 가지고 있는 약제학적 조성물 및 이의 치료적 사용에 관한 것이고, 본 발명의 화합물은 예를 들어 ALK5 신호전달 경로와 연관된 다수의 질환(disease), 장애(disorder), 또는 상태(condition)의 치료에 유용할 수 있다.
전환성장인자 β(Transforming Growth Factor β, TGF β)는 TGF β 슈퍼패밀리에 속하는 단백질이다.
이는 증식, 이동, 및 분화와 같은 세포적인 그리고 상처 치유, 면역 억제, 암 발생 및 세포외 기질 생성을 포함하는 생물학적인, 둘 모두의 여러 과정에 관여한다.
TGF　β 슈퍼패밀리는 또한, 특히 액티빈(activins, Acts)으로 알려진 다른 구성원을 포함한다(예를 들어, Hinck　AP,　FEBS Letters 586 (2012); 1860-1870 참조).
펩타이드의 결합은 두 개의 다른 세린/트레오닌 키나아제 수용체: 제1형 (TGFβR1/ALK5) 및 제2형 (TGFβR2)으로 구성된 헤테로테트라머 복합체(heterotetrameric　complex)의 형성을 통해 TGF　β 신호전달 캐스케이드(signalling　cascade)를 개시한다.
TGFβR1/ALK5는 TGFβR2에 의한 이의 세포내 도메인의 인산화를 통해 동원 및 활성화되어, 차례대로 수용체-활성화된 (R)-Smad 패밀리의 인산화로 이어지고, 결과적으로 타겟 유전자 전사의 활성화로 이어진다(예를 들어, Sheppard D.,　Proc Am　Thorac　Soc.　(2006);(3):413-417 참조).
TGF β 신호전달과 유사하게, 액티빈에 대한 제I형 수용체인 ALK4는 타겟 유전자 전사의 활성화로 이어진다(예를 들어, Heldin　CH　et al.,　Cold Spring　Harb　Perspect　Biol.　(2016) Aug 1;8(8) 참조).
여러 연구에서 암 및 섬유증을 포함하는 많은 질환과 과도한 및/또는 조절장애가 있는 TGFβ 활성을 연결시켰다(예를 들어, Syed V,　J Cell　Biochem.　(2016)　Jun;117(6):1279-87;　Jakowlew　SB. Cancer Metastasis Rev.　(2006)　Sep;25(3):435-57 참조). 섬유성 장애 중에서, TGFβ의 중요한 역할은 폐, 심장, 간, 및 신장과 같은 기관에서 나타났다(예를 들어, Alhamad EH, J Thorac Dis. (2015);7(3):386-93 참조). 특히, TGFβ 발현은 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)과 같은 섬유성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease) 및 천식과 같은 만성 염증 상태에서 증가한다(예를 들어, Thomas BJ et al.,　Am J Respir Cell　Mol Biol.　(2016);(55):759-766 참조).
폐에서, TGFβ는 상피 세포(epithelial cell), 내피 세포(endothelial cell), 결합 조직 세포(connective tissue cell), 대식 세포(macrophage) 및 섬유아세포(fibroblast)와 같은 여러 세포 유형에서 발현된다.
이러한 세포 집단은 IPF 인간 폐 조직에서 과도한 TGFβ를 생성할 수 있다. 게다가, IPF 환자의 폐 조직 및 BAL에서 높은 수준의 TGFβ가 검출되었다(예를 들어, Bergeron A et al.,　Eur Respir J　(2003);22:69-76 참조).
TGFβ 유전자 발현 및 TGFβ 단백질 생성은 블레오마이신, 실리카, 석면, 및 방사선에 의해 유발된 폐 섬유증의 다양한 동물 모델에서 증가하는 것으로 관찰되었고(예를 들어, Wei F et al.,　Int　Immunopharmacol.　(2017)　Jul;48:67-75; Choe JY et al.,　Inflamm　Res.　(2010)　Mar;59(3):177-88; Wang X　et al., Respir Res (2009);10, 36 참조), 그리고 또한 어떻게 TGFβ 발현이 설치류에서 진행성 섬유증을 유도하기에 충분한지 보고되었다(예를 들어, Sime PJ et al.,　J　Clin Invest (1997);100:768-776; Kim KK et al. 참조).
반대로, 넉아웃(knockout, KO) 동물을 사용하여 얻은 TGFβ 신호전달 억제는 TGFβ-연결 매커니즘을 통해 섬유증 발달을 억제할 수 있다(예를 들어, Bonniaud　P　et al.,　Am J Respir　Crit　Care Med　(2005);171:889-898; 34 참조).
마우스 블레오마이신 질환 모델에서 TGFβR1의 억제로 유사한 결과가 달성되었다(예를 들어, Wei Y et al.,　J　Clin Invest.　(2017);127(10):3675-3688 참조).
TGFβ와 유사하게, 액티빈 신호전달 조절장애는 섬유아세포 증식, 근섬유아세포 분화 및 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)의 축적과 관련이 있다(예를 들어, Yamashita et al.,　J. Am. Soc.　Nephrol. (2004) 15, 91-101 참조). 또한, 액티빈의 과발현은 간 (예를 들어, Patella et al.,　Am. J. Physiol.　Gastrointest. Liver Physiol.　(2006)　290,　G137-G144 참조),　신장 (예를 들어, Agapova　et al., Kidney Int.　(2016)　89, 1231-1243 참조), 심장　(예를 들어, Yndestad　et al.,　Circulation (2004)　109,1379-1385 참조), 및 폐　(예를 들어, de　Kretser　et al.,　Crit.Care　(2013)　17:R263 참조)와 같은 다른 기관에서 병리학적 상태 및 섬유증 발달과 연관된다.
이러한 데이터를 종합하면, 조절장애가 있는 TGF 신호전달 경로와 연관된 앞서 언급한 질환을 약리학적으로 치료하기 위해 ALK5를 표적으로 하는 것이 중요하다는 것을 시사한다.
TGFβ 신호전달은 심혈관 항상성에 강하게 관여한다(예를 들어, van　Meeteren　LA et al.,　Springer (2013) 참조). 인간 및 마우스에서의 여러 연구는 혈관 신생(angiogenesis) 및 혈관 형태형성(vascular morphogenesis)에서 TGFβ의 주요 역할을 밝혔다. 또한, TGFβ는 심장 판막(cardiac valve)의 발달 및 기능에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 올바른 항상성에 필요한 신호전달의 억제를 피하면서 병리학적 효과를 표적으로 하는 TGFβ 경로의 선택적인 조절의 중요성은 명백하다.
이 중요한 점에 대한 답은 흡입 경로를 사용하여 항TGFβ 약물을 전달함으로써 해결될 수 있다.
흡입 경로는 심장 노출의 문제를 우회하여, 영향을 받는 폐 구획(lung　compartment)의 치료를 가능하게 할 것이다.
다양한 화합물이 ALK5 및/또는 ALK4 수용체 억제제로서 문헌에 기재되어 있다.
피리다진일 아미노 유도체(pyridazinyl amino derivatives)는 문헌에 개시되어 있지만, ALK5 억제제로서 개시된 것은 아니다.
WO2005/033105 (Amgen)는 다른 화합물들 중에서도, 섬유증을 포함하지 않는 다수의 질환 및 장애의 치료를 위한 바닐로이드 수용체 리간드로서 피리다진일 아미노 유도체를 개시한다.
WO2002/022605 및 WO2002/022602 (Vertex)는 특히 암, 당뇨병, 알츠하이머 질환 및 조현병의 치료에 유용한 단백질 키나아제 억제제로서 피리다진 화합물을 기술한다.
WO02/24681 (Ortho-McNeil Pharmaceutical Inc.)는 항종양제로서 유용한, 그리고 당뇨망막병증, 류마티스 관절염, 자궁내막증 및 건선을 치료하는데 유용한 티로신 키나아제 억제제로서 피리다진 화합물을 기술한다.
중요한 것은, ALK5 수용체의 억제는 섬유증 및 섬유증으로 인한 질환, 장애 및 상태의 치료에 유용할 수 있다는 것이다.
여러 질환의 치료에 유용한 신규한 ALK5 수용체 억제제를 개발하기 위해 지난 몇년간 여러 노력이 이루어졌고, 이러한 화합물 중 일부가 인간에서도 효능을 보였다.
그러나, ALK5 신호전달 경로의 조절장애, 특히 섬유증과 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 우수한 효능을 특징으로 하는 수용체 ALK5의 억제제를 개발할 가능성이 남아있다.
특히, 흡입 경로에 의해 투여되고 폐에서 우수한 활성, 우수한 폐 체류(lung retention), 및 전신 노출 및 상관된 안전 문제를 최소화하기 위한 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일(inhalatory profile)을 특징으로 하는, 호흡기 영역에서, 특히 특발성 폐 섬유증(IPF)에서 ALK5 신호전달의 조절장애와 연관된 질환 또는 상태의 치료에 유용한 수용체 ALK5의 억제제를 개발할 가능성이 남아있다.
이러한 방향에서, 본 발명자들은 놀랍게도 흡입에 의한 투여를 위한 ALK5 수용체의 강력한 억제제를 제공하는 문제를 해결하는 동시에 우수한 흡입 프로파일, 낮은 대사 안정성, 낮은 전신 노출, 향상된 안전성 및 내약성, 및 키놈(kinome) 전반에 걸친 우수한 선택성을 보이는 일반식 (I)의 화합물들의 새로운 시리즈를 발견하였다.
본 발명의 요약
제1 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로:
여기서
R 1 은 할로젠 원자로부터 선택되는 하나 이상의 원자에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고;
R 2 는 -NR3C(O)R4 및 -NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 는 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R 4 는 -(C1-C6)알킬렌-(C4-C6)헤테로사이클로알킬, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 치환됨; 하나 이상의 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 -(C3-C6)사이클로알킬, 여기서 상기 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 치환됨;으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 5 는 -C(O)O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, 옥소 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬이다.
제2 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
제3 태양에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 포유동물에서 ALK5 수용체에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 상태를 예방 및/또는 치료하는 데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가 태양에서, 본 발명은 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 또한 이의 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 및 (Ig)의 화합물을 또한 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리(free) 산 또는 염기기를, 약제학적으로 허용가능한 것으로 통상적으로 의도된 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
이에 따라 상기 염의 적절한 예는 카복실기와 같은 산성 잔기의 미네랄 또는 유기염기 부가염 뿐만 아니라, 아미노기와 같은 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산 부가염을 포함할 수 있다.
염을 제조하기 위해 적절히 사용될 수 있는 무기 염기의 양이온은 포타슘, 소듐, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 이온을 포함한다.
염을 형성하기 위해 염기로서 기능을 하는 주요 화합물과 무기 또는 유기산을 반응시켜 얻어지는 것들은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 설폰산, 캄포 설폰산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 시트르산의 염을 포함한다.
용어 "용매화물(solvate)"은 유기성이든 무기성이든 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 때, 분리될 수 있을 것이다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다.
용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 공간에서 이들의 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 의미한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 입체이성질체의 예이다.
용어 "거울상 이성질체(enantiomer)"는 서로 거울상이고 겹쳐지지 않는 한 쌍의 분자 종 중 하나를 의미한다.
용어 "부분입체 이성질체(diastereomer)"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다.
용어 "라세미체(racemate)" 또는 "라세믹 혼합물(racemic mixture)"은 등몰량(equimolar quantity)의 2개의 거울상 이성질체 종으로 구성된 조성물을 의미하며, 상기 조성물은 광학 활성이 없다.
기호 "R" 및 "S"는 카이랄 탄소 원자(들) 주위의 치환기의 배열을 나타낸다. 이성질체 설명어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배열(들)을 나타내기 위해 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로젠" 또는 "할로젠 원자(halogen atoms)" 또는 "할로"는 플루오린(fluorine, 불소), 클로린(chlorine, 염소), 브로민(bromine, 브롬), 및 아이오딘(iodine) 원자를 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, x 내지 y의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬기를 나타낸다. 따라서, x는 1이고 y는 6인 경우, 예를 들면, 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 2가(divalent)의 메틸렌 라디칼과 같이 전체적으로 두 개의 불만족된 원자가(two unsatisfied valencies)를 가지는 Cx-Cy알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "아릴"은 6개의 고리 원자를 가지는 모노 사이클릭 탄소 고리 시스템을 나타내고, 여기서 상기 고리는 방향족(aromatic)이다. 적절한 아릴 모노사이클릭 고리 시스템의 예로는, 예를 들어서 페닐을 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)헤테로사이클로알킬"(여기서 x 및 y는 정수임)은, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들어, N, S, S(O)2 또는 O)에 의해 대체되거나 또는 -옥소 (=O) 치환기를 가질 수 있는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 (Cx-Cy)사이클로알킬기를 나타낸다. 적절한 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리딘일(piperidinyl), 아제티딘일(azetidinyl), 싸이에탄일(thietanyl), 싸이안일(thianyl), 옥세탄일(oxetanyl) 및 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl)을 포함한다.
두 문자들 또는 기호들(symbols) 사이에 있지 않은 대시("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에서 카보닐기는 바람직하게는, -CO-, -(CO)- 또는 -C(=O)-와 같은 다른 일반적인 표현에 대한 대안으로서 -C(O)-로 표현된다.
본 발명은 적어도 공통의 새로운 코어 스캐폴드에 대해 본 기술 분야에 개시된 구조와 상이한 신규한 화합물에 관한 것이다. 실제로, 본 발명은 [피리다진-4-일]아미노 유도체인 화합물로서, 이들은 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함하는 일부 섬유증에 대해 특히 유망한 치료학적으로 바람직한 특성을 갖는, 수용체 ALK5의 억제제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 ALK5 수용체의 억제제로서 활성이고, 이들은 강력하고, 우수한 흡입 프로파일, 낮은 대사 안정성, 낮은 전신 노출, 향상된 안전성 및 내약성(tolerability), 및 키놈(kinome) 전체에 걸친 우수한 선택성과 같은 향상된 특성을 나타낸다.
이와 관련하여, 최신 기술은 전술한 요구에 대한 해결책을 나타내는 수용체 ALK5에 대한 억제 활성을 갖는 본 발명의 일반식 (I)의 피리다진일 아미노 유도체를 기술하거나 암시하지 않는다.
Amgen은 다른 화합물들 중에서 피리다진일 아미노 유도체를 개시한다. 본 발명의 식 (I)의 화합물은 적어도 고리 A1, A2 및 A3 상의 치환기에 대해 Amgen의 화합물과 상이하다. Amgen은 다수의 질환 및 장애의 치료를 위한 바닐로이드 수용체 리간드로서 화합물을 개시한다. Amgen은 ALK5 억제제로서의 화합물이나 섬유증의 치료를 위한 화합물을 개시하지 않는다.
Vertex는 특히, 피리다진 유도체를 기술한다. 본 발명의 식 (I)의 화합물은 적어도 트라이아졸기 대신, 피리딜 또는 피리다진 고리를 가지는 아미노 링커에 연결된 피리딜 축합기의 존재에 대해 Vertex의 화합물과 상이하다. Vertex 화합물은 암, 당뇨병, 알츠하이머 질환 및 조현병의 치료에 유용한 단백질 키나아제 억제제로서 기술된다. Vertex는 ALK5 억제제로서의 화합물이나 섬유증의 치료를 위한 화합물을 기술하지 않는다.
Ortho-McNeil은 피리다진 화합물을 기술한다. 본 발명의 식 (I)의 화합물은 적어도 피리다진 고리에서 두 개의 질소 원자의 위치에 대해 Ortho-McNeil의 화합물과 상이하다. Ortho-McNeil 화합물은 항종양제로서 유용한, 그리고 당뇨망막병증, 류마티스 관절염, 자궁내막증 및 건선을 치료하는데 유용한 티로신 키나아제 억제제로서 기술된다. Ortho-McNeil은 ALK5 억제제로서의 화합물이나 섬유증의 치료를 위한 화합물을 개시하지 않는다.
보다 구체적으로, 본 발명은 수용체 ALK5 수용체에 대한 억제 활성이 부여된, 아래에 상세히 기술한 바와 같은 일반식 (I)로 표시되는 화합물들의 시리즈를 나타낸다.
유리하게는, 수용체 ALK5에 대한 억제 작용은 이들 수용체가 섬유증 및 섬유증으로 인한 질환, 장애 및 상태와 같은 병인(pathogenesis)에서 관련 역할을 하는 이러한 질환의 치료에서 효과적일 수 있다.
선행 기술의 유사한 화합물들과는 달리, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때, 통상의 기술자에 의해 특별히 평가되는 ALK5 수용체의 길항제(antagonist)로서 작용할 수 있다.
실험 부분, 특히 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 이들이 섬유증 및 섬유증으로 인해 생기는 질환에 수반되는 ALK5 수용체를 억제할 수 있음을 확인시키며, 수용체 ALK5에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 생화학적 ALK5 분석에서 시험시 8.5 보다 큰 pKi 값을 갖는, 현저한 효능을 나타낸다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 매우 높은 효능을 부여받으며, 이들은 선행 기술의 화합물에 비해 더 낮은 용량에서 인간에게 투여될 수 있고, 따라서 더 높은 용량의 약물을 투여할 때 일반적으로 발생하는 이상사례를 감소시킬 수 있다.
수용체 ALK5에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 특히 강력할 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 또한 폐 구획에 효과적으로 작용할 수 있게 허용하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하며, 동시에 안전성 및 내약성 문제와 같은 전신 노출과 연관된 단점을 최소화할 수 있게 하는 낮은 대사 안정성을 갖는다.
더욱이, 실험 부분, 비교예, 특히 표 2에 나타낸 바와 같이, 피리딘일기 대신 벤조싸이아졸일을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 C1과 반대로, 본 발명의 화합물에서 피리딘일기의 존재는 ALK5 수용체에 대한 억제 활성에서 관련성 있는 증가를 현저하게 그리고 예기치 않게 결정하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 화합물은 흡입 경로에 의해 투여되고, 폐에서의 우수한 활성, 우수한 폐 체류, 및 전신 노출 및 상관된 안전 문제를 최소화하는 낮은 대사 안정성에 대응하는 우수한 흡입 프로파일을 특징으로 하는, 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증의 치료에 유용한 적합하고 효과적인 화합물을 살펴볼 때 통상의 기술자에 의해 특별히 인식된다.
따라서, 일 태양에서 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로,
여기서
R 1 은 할로젠 원자로부터 선택되는 하나 이상의 원자에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고;
R 2 는 -NR3C(O)R4 및 -NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 3 는 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R 4 는 -(C1-C6)알킬렌-(C4-C6)헤테로사이클로알킬, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 치환됨; 하나 이상의 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 -(C3-C6)사이클로알킬, 여기서 상기 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 치환됨;으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 5 는 -C(O)O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, 옥소 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬이다.
더 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 플루오린 및 클로린에 의해 치환된 페닐이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 4 는 -(4-메틸피페라진-1-일)에틸이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 5 는 tert-뷰틸 (1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트), tert-뷰틸 피페리딘-1-카복실레이트, -(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일), -(피페리딘-4-일), 메틸 (1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트), N-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 메틸 피페리딘-1-카복실레이트, -(1-메틸피페리딘-4-일), tert-뷰틸 3-(아제티딘-1-카복실레이트), -(아제티딘-3-일), -(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일), -(옥세탄-2-일), -(옥세탄-3-일), -(1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일), -(아제티딘-2-일), tert-뷰틸 2-(아제티딘-1-카복실레이트), -(5-옥소테트라하이드로싸이오펜-2-일), tert-뷰틸 -(2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트), -(테트라하이드로퓨란-3-일), -(테트라하이드로싸이오펜-2-일) 및 -(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따라, 본 발명은 아래의 표 1에 나열된 식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나에 관한 것이다. 이 화합물들은 표 2에 나타낸 바와 같이 수용체 ALK5에 대해 특히 활성이 있다.
표 1: 바람직한 식 (I)의 화합물의 리스트
추가 바람직한 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 여기서 R 1 은 하나의 플루오린 및 하나의 클로린에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고, R 5 는 -(옥세탄-2-일) 및 -(테트라하이드로싸이오펜-2-일)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
상기 나열된 모든 화합물들을 포함하는 본 발명의 화합물은, 하기의 일반적인 방법 및 절차를 사용하거나 또는 해당 기술분야의 통상의 기술자가 쉽게 이용가능한 약간 변형된 절차를 사용함에 의해, 쉽게 이용가능한 출발 물질(starting materials)로부터 제조될 수 있다. 비록 본 발명의 특정 구현예가 본 명세서 내에 보여지거나 기재될 수 있지만, 해당 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 모든 구현예 또는 태양들이 본 명세서 내에 기재된 방법을 사용하거나 또는 알려진 다른 방법, 시약 및 출발 물질을 사용함에 의해 얻어질 수 있음을 인식할 것이다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 공정 조건 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 다양할 수 있지만, 상기 조건들은 루틴(routine)한 최적화 절차에 의해 해당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
따라서, 이하에 기재된 과정은 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용가능한 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여져서는 안된다.
일부 경우, 민감하거나 또는 반응성이 있는 모이어티(moiety)를 가리거나 보호하기 위한 단계가 필요하고, 화학의 일반 원칙에 따라서, 일반적으로 알려진 보호기(protective groups, PG)가 사용될 수 있다(Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts).
본 발명의 식 (I)의 화합물은 놀랍게도 수용체 ALK5를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 유리하게는, ALK5의 억제는 ALK5 수용체가 관련된 질환 또는 상태의 효과적인 치료로 이어질 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 실험 부분에 나타낸 바와 같이 pIC50 (IC50(반수 최대 억제 농도, half maximal inhibitory concentration)의 음의 로그)로 표현되고, 그리고 이어서 pKi (해리 함수 Ki의 음의 로그)로 변환되는 억제 약물 효능이 ALK5에 대해 8.5 이상을 갖는다는 것이 이제 밝혀졌다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 8.5 내지 9.0 사이, 더 바람직하게는 9.1 내지 9.9 사이의 ALK5에 대한 pKi를 갖는다.
일 태양에서, 본 발명은 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 약제의 제조에서, 바람직하게는 ALK5 신호전달 경로와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 ALK5 신호전달 경로와 연관된 질환, 장애 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용한 식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "섬유증(fibrosis)" 또는 "섬유화 장애(fibrosing disorder)"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 동원(fibroblast recruitment)과 연관된 상태를 지칭하고, 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직(pleural tissue), 복막 조직(peritoneal tissue), 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관과 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)과 같은 섬유증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
더 바람직하게는, 본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 약제학적 활성제제(pharmaceutically-active agent)와 관련하여 "안전하고 유효한 양(safe and effective amount)"은 환자의 상태(condition)를 치료하는데 충분한, 그러나 심각한 부작용을 피할 정도로 충분히 낮은 화합물의 양을 의미하고, 이것은 그럼에도 숙련된 기술자에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 1회 또는 투여요법(dosing regimen)에 따라서 투여될 수 있고, 여기서 여러 도즈(dose)는 정해진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여된다. 일반적인 1일 복용량(daily dosages)은 선택된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물을 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재된 것들과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합된 식 (I)의 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 투여는, 환자의 요구에 따라, 예를 들면 경구, 비강, 비경구(피하, 정맥, 근육내, 흉골내(intrasternally) 및 주입(infusion)) 및 흡입에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 흡입에 의해 투여된다. 더 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 흡입에 의해 투여된다.
바람직한 일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제(tablets), 젤라틴캡슐(gelcaps), 캡슐(capsules), 당의정(caplets), 과립(granules), 로젠지(lozenges), 및 벌크 분말(bulk powders)과 같은 고체 경구 제형(solid oral dosage form)이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정제이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제(예를 들면, 수크로오스, 만니톨, 락토오스, 전분) 및 현탁제(suspending agents), 용해제(solubilizers), 완충제(buffering agents), 결합제(binders), 붕괴제(disintegrants), 보존제(preservatives), 착색제(colorants), 풍미제(flavorants), 윤활제(lubricants) 등을 포함하는 알려진 부형제(excipient)와 조합하여 투여될 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 수용성 및 비수용성 용액, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 경구 제형이다. 이러한 액체 제형은 또한 본 발명의 화합물의 유화제 및/또는 현탁제뿐만 아니라 물과 같이 알려진 적절한 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 감미제(sweeteners), 풍미제와 같은 알려진 적절한 부형제를 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 흡입성 분말, 분사제-함유 정량(metering) 에어로졸 또는 분사제 없는(propellant-free) 흡입성 제제와 같은 흡입성 조제물(inhalable preparation)이다.
건조 분말로서 투여하기 위해, 종래 기술로부터 알려진 단일(single)- 또는 다중(multi)-도즈 흡입기를 사용할 수 있다. 이 경우, 상기 분말은 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐, 카트리지 또는 블리스터 팩(blister pack) 또는 저장소(reservoir) 내에 충진될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 화학적으로 불활성인 희석제 또는 담체, 예를 들면 락토오스 또는 호흡성 분율(respirable fraction)을 향상시키는 데 적합한 임의의 다른 첨가제가 본 발명의 분말화된 화합물에 첨가될 수 있다.
하이드로플루오로알케인과 같은 분사제 가스를 함유하는 흡입 에어로졸은 용액 또는 분산된 형태로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 분사제-유도(driven) 제제는 또한 공용매(co-solvents), 안정화제 및 선택적으로 다른 부형제와 같은 기타 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 분사제 없는 흡입성 제제는, 수성, 알코올성 또는 하이드로알코올성(hydroalcoholic) 매질 내 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며, 이들은 종래 기술에서 알려진 제트 또는 초음파 분무기(nebulizer)에 의해 또는 연무(soft-mist) 분무기에 의해 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 활성 제제로서 또는 다른 약제학적 유효 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 복용량(dosage)은 특히 치료될 특정 질환, 증상의 중증도(severity), 투여 경로 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다.
본 발명은 또한 단일- 또는 다중-도즈 건조 분말 흡입기 또는 정량 도즈 흡입기의 형태로, 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 위에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정될 수 있을 뿐만 아니라, 서로 간에 결합될 수 있고, 적용할 수 있다.
본원에 설명된 본 발명의 다양한 태양들은 임의의 방식으로 본 발명을 한정하려는 의도가 아닌 하기의 실시예에 의해 예시된다.
모든 화합물 또는 상기 나열된 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 식 (I) 및 (Ia-f)의 화합물은 일반적으로 이하에 나타낸 반응식에서 상세히 개괄된 과정에 따라, 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 1은 식 (I)의 화합물(여기서 R5은 -C(O)O-(C1-C6)알킬에 의해 치환된 6-원(membered) 헤테로사이클로알킬임)의 제조를 위한 가능한 합성 경로를 제공한다.
상업적으로 이용가능한 화합물 (Ⅱ)는 금속-촉매화된 크로스 커플링 조건 하에 적절한 보론산 또는 에스터와 반응하여 화합물 (Ⅲ)을 제공할 수 있다. 일반적인 크로스 커플링 반응은 스즈키(Suzuki) 커플링, 또는 "Transition Metals for 15 Organic Synthesis", 2nd Ed, 1, 2004.에 설명된 것과 같은 유사한 반응일 수 있다. 대표적인 스즈키 반응 조건은 포타슘 포스페이트 트라이베이직(potassium phosphate tribasic), 소듐 카보네이트 등과 같은 염기, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2와 같은 팔라듐 촉매, 및 1,2-다이메톡시에테인 및 물과 같은 적절한 용매 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 반응은 예를 들어 100℃와 같은 적절한 온도에서, 통상적인 가열 하에 수행된다. 화합물 (Ⅲ)은 적절한 R1-보론산/에스터 유도체를 사용하여 전술된 바와 같은 일반적인 Pd 촉매의 존재 하에, 스즈키 크로스 커플링 반응과 같은 추가 크로스 커플링 반응에 의해 화합물 (Ⅳ)로 전환될 수 있다. 그러고 나서, 화합물 (Ⅳ)는 부흐발트-하트윅(Buchwald-Hartwig) 크로스 커플링 반응을 거쳐 식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다. 일반적인 부흐발트-하트윅 조건은, 예를 들어 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2와 같은 Pd 촉매, 세슘 카보네이트와 같은 적절한 염기, Xantphos와 같은 적절한 리간드 시약의 존재 하에, 1,2-다이메톡시에테인과 같은 적절한 용매 내에서, 그리고 예를 들어 100℃와 같은 적절한 온도에서, 적절한 할라이드와 화합물 (Ⅳ)를 반응시키는 것으로 구성된다.
R5가 -C(O)-(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬에 의해 선택적으로 치환된 6-원 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우, 식 (I)의 화합물은 반응식 1A에 설명된 바와 같이 R5 기의 추가 화학적 개질에 의해 수득될 수 있다. 식 (Ia) 내지 (If)의 화합물에서 헤테로사이클로알킬의 질소 원자는 피리다진 고리에 대해 메타 또는 파라 위치에 있을 수 있다.
반응식 1A
예를 들어 실온에서 DCM 내 TFA 용액과 같은 산성 조건 하에서, 식 (I)의 화합물(여기서 R5는 예를 들어 Boc와 같은 -C(O)O-(C1-C6)알킬에 의해 치환된 6-원 부분 포화 헤테로사이클로알킬임)인 화합물 (Ia)의 탈보호는, 식 (Ib)의 화합물(여기서 R5는 6-원 부분 포화 헤테로사이클로알킬임)을 얻을 수 있게 할 수 있다. 2차 아미노기는 식 (I)의 화합물(여기서 R5는 R에 의해 치환된 6-원 부분 포화 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 R은 -C(O)-(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬임)인 식 (Ic)의 화합물을 얻도록 추가로 작용기화될 수 있다. N-작용기화(functionalization)는 예를 들어 DCM과 같은 적절한 용매 내에서, 트라이에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에 적절한 클로로포메이트 또는 아세트산 무수물(acetic anhydride)과 같은 적절한 아실화제를 사용하는 아실화를 포함할 수 있다. 선택적으로, -(C1-C6)알킬로 이루어지는 치환기의 도입은 환원성 아미노화(reductive amination)에 의해 달성될 수 있다. 일반적인 반응 조건은 메탄올과 같은 적절한 용매 내에서, 예를 들어 소듐 사이아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에, 알데하이드의 사용을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물(여기서 R5는, 예를 들어 Boc와 같은 -C(O)O-(C1-C6)알킬에 의해 치환된 6-원 포화 헤테로사이클로알킬임)인 식 (Id)의 화합물은, 예를 들어 실온과 같은 적절한 온도에서, EtOH와 같은 적절한 용매 내에서, 다이페닐 설파이드로 피독된(poisoned) 탄소 상 Pd와 같은 Pd 촉매의 존재 하에, 화합물 (Ia)와, H2와 같은 적절한 환원제와의 탄소-탄소 결합 환원에 의해 얻어질 수 있다. 식 (Id)의 화합물은 전술된 것과 유사한 화학적 변형의 세트를 거쳐 식 (Ie) 또는 (If)의 화합물(여기서 R5는 R에 의해 선택적으로 치환된 6-원 포화 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 R은 각각 -C(O)-(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알킬임)을 제공할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (Ig)로 표현되는 식 (I)의 화합물(여기서 R5는 -C(O)O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, 옥소 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4- 또는 5-원 헤테로사이클로알킬임)은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 2
화합물 (Ⅵ)은 상업적으로 이용가능한 4-아미노-6-클로로 피리다진 (Ⅴ)로부터 출발하여 두 단계로 얻을 수 있다. DCM과 같은 비양성자성 무극성(aprotic apolar) 용매 내에서, 다이아이소프로필에틸 아민, 트라이에틸아민 등과 같은 적절한 염기를 포함하는 일반적인 조건을 사용하여, 예를 들어 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트와 같은 적절한 모이어티로 아미노기를 보호하고, 이어서 전술된 바와 가은 일반적인 조건 하에, 적절한 R1-보론산/에스터 유도체와 스즈키 크로스 커플링 반응시켜 화합물 (Ⅵ)을 얻을 수 있다. 산 촉매 보호기 절단은 화합물 (Ⅶ)로 이어질 수 있고, 이는 부흐발트-하트윅 크로스 커플링 아미노화를 거쳐 화합물 (Ⅷ)을 제공할 수 있다. 대표적인 아미노화 조건은 반응식 1 및 1A에 대해 전술된 바와 같다. 반응식 2에서 경로 A에 따르면, 화합물 (Ⅷ)은 미니시 유사 반응(Minisci-like reaction)을 위한 기질로서 작용하여 식 (I)의 화합물(여기서 R5는 -C(O)O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, 옥소 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 4- 또는 5-원 헤테로사이클로알킬임)로 효율적으로 이어질 수 있다. 일반적인 미니시 유사 조건은 예를 들어 N-하이드록시 프탈이미드와 같은 적절한 기를 상업적으로 이용가능한 4- 또는 5-원 헤테로사이클로알킬기의 카복실산과 커플링하여 얻은 산화환원 활성 에스터(redox active esters, RAEs)를 포함한다. 이러한 RAEs 중간체는 문헌(Dhar and coworkers, J. Org. Chem. 2018, 83, 3000-3012)에 설명된 바와 같이, 적절한 LED 램프, 일반적으로 청색을 조사(irradiation)한 상태에서, DMSO와 같은 적절한 용매 내에서, 4CZIPN과 같은 적절한 광촉매의 존재 하에 화합물 (Ⅷ)과 반응하여, 식 (I)의 화합물을 전달할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 반응식 2에서 경로 B에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (Ⅶ)은 전술된 조건 하에서 먼저 미니시 유사 반응에 참가해 화합물 (Ⅸ)를 제공할 수 있다. 다음으로, 화합물 (Ⅸ)는 앞서 설명된 바와 같은 부흐발트-하트윅 아미노화를 거쳐 식 (I)의 화합물을 전달할 수 있다.
본원에 설명된 본 발명의 다양한 태양들은 임의의 방식으로 본 발명을 한정하려는 의도가 아닌 하기의 실시예에 의해 예시된다.
중간체 및 실시예의 제조
화합물의 화학명은 Structure To Name Marvin Sketch Gallium.2 version 20.19.2로 생성되었다.
실험 부분에서 설명되지 않은 합성에 대한 모든 시약은 상업적으로 이용가능하거나 또는 알려진 화합물이거나 또는 당업계의 통상의 기술자에 의해 알려진 방법에 의해 알려진 화합물로부터 형성될 수 있다.
약어 - 의미
Boc= tert-뷰틸옥시카보닐; (Boc)2O= 다이-tert 뷰틸 다이카보네이트; cHex= 사이클로헥세인; CSA= 캄포설폰산; Cs2CO3= 세슘 카보네이트; Cz4IPN= 2,4,5,6-테트라키스(카바졸-9-일)-1,3-다이사이아노벤젠; DCM= 다이클로로메테인; DIPEA= 다이아이소프로필에틸아민; DMAP= 4-다이메틸아미노피리딘; DMSO= 다이메틸설폭사이드; EtOAc= 에틸 아세테이트; EtOH= 에탄올; h= 시간; hrs= 시간; H2= 수소; H2O= 물; K2CO3= 포타슘 카보네이트; K3PO4= 포타슘 포스페이트 트라이베이직(Potassium phosphate tribasic); LC-MS= 액체 크로마토그래피/질량 분석기; MeCN= 아세토나이트릴; MeOH= 메탄올; N2= 질소; Na2SO4= 소듐 설페이트; NaHCO3 = 소듐 바이카보네이트; NH3= 암모니아; Pd/C= 탄소 상 팔라듐; Pd(dppf)Cl2= [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II); Pd(dppf)Cl2 DCM= [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 다이클로로메테인과의 복합체; Pd(OAc)2= 팔라듐(II) 아세테이트; RT= 실온; SCX= 강한 양이온 교환(Strong Cation Exchange); TEA= 트라이에틸아민; TFA= 트라이플루오로아세트산; THF= 테트라하이드로퓨란; Xantphos= 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐.
일반적인 실험 상세 및 방법
분석 방법
분석을 위해 사용된 기기, 재료 및 방법
1H-NMR 스펙트럼은 400 MHZ(양성자 주파수)에서 작동하는, 역상검출용 자기 차폐 Z-경사자장 코일 (a self-shielded Z-gradient coil) 5 mm 1H/nX 광대역 프로브 헤드(probe head), 듀테륨 디지털 잠금 채널 유닛, 송신기 오프셋 주파수 이동을 가진 쿼드러쳐(quadrature) 디지털 검출 유닛을 구비한 Varian MR-400 분광기, 또는 Agilent VNMRS-500, 또는 Bruker Avance 400, 또는 5mm PFG PENTA 프로브를 구비한 600MHz에서 작동하는 Agilent Inova 600 분광기에서 수행되었다. 화학적 이동(chemical shift)은 내부 표준(internal standard)으로서 트라이메틸실레인 (TMS)에 대해 δ 값으로서 ppm으로 보고된다. 커플링 상수 (J 값)은 헤르츠 (Hz)로 주어지고, 다중도(multiplicities)는 다음의 약어를 사용하여 보고된다(s= singlet, d= doublet, t= triplet, q= quartet, m=multiplet, br. s= broad singlet, br. d= broad doublet, br. t= broad triplet, br. dd= broad doublet-doublet, nd= not determined(측정되지 않음), dd= double-doublet, dt= doublet of triplets, ddd= double-double-doublet, quin= quintuplet, td= triple doublet).
LC/UV/MS 분석 방법
LC/MS 체류 시간(retention times)은 +0.5분의 실험 오차에 의해 영향을 받는 것으로 추정된다. LCMS는 다음의 조건 하에 기록될 수 있다: 다이오드 어레이 DAD 크로마토그래피 추적, 질량 크로마토그램 및 질량 스펙트럼은, 양 및/또는 음의 전자 분무 ES 이온화 모드로 작동하는 Waters SQD 단일 사중극자(single quadrupole) 질량 분석기 또는 Micromass ZQTM가 연결된 UPLC/PDA/MS AcquityTM 시스템 상에서 그리고/또는 양 및/또는 음의 ES 이온화 모드로 작동하는 ZQTM 단일 사중극자가 연결된 분석 모드에서 사용되는 Fractionlynx 시스템 상에서 얻을 수 있다. 사용된 품질 관리 방법은 낮은 pH 조건 하에서 또는 높은 pH 조건 하에서 수행되었다:
방법 1, 낮은 pH 조건 컬럼: Acquity CSH C18 2.1x50mm 1.7 ㎛, 상기 컬럼 온도는 40℃였고; 이동상 용매 A는 milliQ water+0.1% HCOOH이고, 이동상 용매 B는 MeCN+0.1% HCOOH였다. 유속(flow rate)은 1 mL/min이었다.
기울기 표는 t=0분에 97% A 3% B, t=1.5분에 0.1% A 99.9% B, t=1.9분에 0.1% A 99.9% B 및 t=2분에 97% A 3% B였다. UV 검출 범위는 210-350 nm이고, ES+/ES- 범위는 100 내지 1500 AMU였다.
방법 2, 높은 pH 조건: 컬럼: Acquity Kinetex 1.7 ㎛ EVO C18 100A, 2.1x50mm, 상기 컬럼 온도는 40℃였고; 이동상 용매 A는 암모니아로 pH=10으로 조정된 10 mM NH4HCO3 수용액이고, 이동상 용매 B는 MeCN였다. 유속은 1 mL/min이었다. 기울기 표는 t=0분에 97% A 3% B, t=1.5분에 0.1% A 99.9% B, t=1.9분에 0.1% A 99.9% B 및 t=2분에 97% A 3% B였다. UV 검출 범위는 210-350 nm이고, ES+/ES- 범위는 100 내지 1500 AMU였다.
방법 3, 높은 pH 조건: 컬럼: Acquity Kinetex 1.7 ㎛ EVO C18 100A, 2.1x50mm, 상기 컬럼 온도는 40℃였고; 이동상 용매 A는 암모니아로 pH=10으로 조정된 10 mM NH4HCO3 수용액이고, 이동상 용매 B는 MeCN였다. 유속은 0.9 mL/min이었다. 기울기 표는 t=0분에 97% A 3% B, t=1.4분에 0.1% A 99.9% B, t=1.9분에 0.1% A 99.9% B 및 t=2분에 97% A 3% B. UV 검출 범위는 210-350 nm이고, ES+/ES- 범위는 100 내지 1000 AMU였다.
중간체의 제조
중간체 1: N-(4-브로모피리딘-2-일)프로프-2-엔아마이드
건조(dry) DCM (130 mL) 내 4-브로모-2-피리딘아민 (5.10 g, 29.48 mmol) 및 TEA (12.1 mL, 88.43 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃에서 교반하고, 그러고 나서 아크릴로일 클로라이드(acryloyl chloride) (3.12 mL, 32.43 mmol)를 적가(add dropwise)하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하고, 유기 용액을 분리하고 브라인(brine)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조물질을 Biotage 실리카 카트리지 (c-Hex 내지 25% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (4.8 g, 22.1 mmol, 72% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 226.9 (방법 1).
중간체 2: N-(4-브로모피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로펜아마이드
N-(4-브로모피리딘-2-일)프로프-2-엔아마이드 (중간체 1, 2.50 g, 11 mmol)를 THF (12 mL) 내에 용해시키고, 1-메틸피페라진 (1.83 mL, 16.52 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발물질(volatiles)을 진공 하에 제거하고 잔류물을 Biotage 실리카 NH 카트리지 (cHex 내지 30% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g, 10.7 mmol, 97% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 327.2 (방법 2).
중간체 3: tert -뷰틸 4-(4-아미노-6-클로로피리다진-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크 내에서, 3,6-다이클로로피리다진-4-아민 (1.5 g, 9.15 mmol), N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스터 (3.11 g, 10.06 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (749 mg, 0.91 mmol) 및 K3PO4 (4.92 g, 22.87 mmol)의 혼합물을 1,2-다이메톡시에테인 (90 mL)/H2O (30 mL) 내에 현탁시켰다. 혼합물을 탈기시키고(N2/진공), 그러고 나서 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 세척하면서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 Biotage 실리카 NH 카트리지 (cHex 내지 60% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.41 g, 7.76 mmol, 85% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 311.2 (방법 2).
중간체 4: tert -뷰틸 4-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크 내에서, 1,2-다이메톡시에테인 (14.8 mL) 및 H2O (1.6 mL) 내 tert-뷰틸 4-(4-아미노-6-클로로피리다진-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (중간체 3, 1.27 g, 4.10 mmol), 5-클로로-2-플루오로벤젠보론산 (1.07 g, 6.15 mmol), K2CO3 (1.7 g, 12.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 탈기시키고(진공/N2), 그러고 나서 100℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 세척하면서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 유기상을 브라인으로 세척하고, 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 Biotage 실리카 NH 카트리지 (cHex 내지 60% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (990 mg, 2.44 mmol, 60% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 405.1 (방법 1).
중간체 5: tert -뷰틸 4-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
EtOH (24.7 mL) 내 tert-뷰틸 4-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (중간체 4, 600 mg, 1.48 mmol)의 용액에, 다이페닐 설파이드, EtOH 내 1% 용액 (248 μL, 0.01 mmol) [300 μL의 EtOH 내에 3 μL의 다이페닐 설파이드를 희석시켜 제조된 용액] 및 10% Pd/C (158 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 분위기(atmosphere) 하에 16시간 동안 교반하였다. 추가 다이페닐 설파이드, EtOH 내 1% 용액 (248 μL, 0.01 mmol), 10% Pd/C (158 mg, 0.15 mmol)를 다시 첨가하고, 반응물을 H2 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOH로 희석시키고, EtOH로 세척하면서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여과액(filtrate)을 진공 하에 증발시키고, 조물질을 분취 HPLC (정상(direct phase))에 의해 정제하여 표제 화합물 (506 mg, 1.24 mmol, 83% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 407.2 (방법 1).
중간체 6 : tert-뷰틸 N-(6-클로로피리다진-4-일)카바메이트
건조 DMA (10 mL) 내 6-클로로피리다진-4-아민 (3 g, 23.16 mmol)의 용액에, (Boc)2O (10.75 mL, 46.3 mmol), DMAP (0.283 g, 2.316 mmol) 및 DIPEA (4.04 mL, 23.16 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (100 mL) 내에 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 두 개의 상을 분리하고, 유기층을 상 분리기(phase separator) 카트리지를 통해 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헵테인 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.23 g, 14.06 mmol, 61% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 230.14 (방법 1).
중간체 7 : tert-뷰틸 N-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일]카바메이트
1,4-다이옥세인 (10 mL) 내 tert-뷰틸 N-(6-클로로피리다진-4-일)카바메이트 (중간체 6, 2 g, 8.71 mmol)의 용액에, 물 (2 mL), PdCl2(dppf) (1.274 g, 1.742 mmol), K2CO3 (2.407 g, 17.42 mmol) 및 (5-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (2.278 g, 13.06 mmol)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 그러고 나서 1,4-다이옥세인을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 두 개의 상을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조물질을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헵테인 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.5 g, 4.63 mmol, 53% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 324.12 (방법 1).
중간체 8 : 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-아민
MeOH (10 mL) 내 tert-뷰틸 (6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일)카바메이트 (중간체 7, 2 g, 6.18 mmol)의 용액에, 아이소프로판올 내 HCl 6N (10.30 mL, 61.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 조물질을 MeOH 내 7N NH3로 용리하는 SCX 카트리지에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.1 g, 4.92 mmol, 80% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 224.14 (방법 1).
중간체 9 : 1-tert-뷰틸 3-(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-2-일) 아제티딘-1,3-다이카복실레이트
건조 DMSO (10 mL) 내 Boc-아제티딘-3-카복실산 (0.5g, 2.485 mmol)의 용액에, N-하이드록시프탈이미드 (0.509 mL, 2.73 mmol) 및 N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드 (0.345 g, 2.73 mmol)를 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하여 DMSO 내 0.25M 용액으로서 표제 화합물 (861 mg, 2.486 mmol, 정량적(quant.) 수율)을 얻었다. 용액은 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 291.11 (방법 1).
중간체 10 : tert-뷰틸 3-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]아제티딘-1-카복실레이트
건조 DMSO (3 mL) 내 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-아민 (중간체 8, 400 mg, 1.789 mmol)의 용액에, DMSO 내 tert-뷰틸 3-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]아제티딘-1-카복실레이트 0.25 M (중간체 9, 9.30 mL, 2.325 mmol), Cz4IPN (70.6 mg, 0.089 mmol) 및 CSA (831 mg, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 격렬하게 버블링(bubbling)하고, 밀봉하고, 두 개의 청색 Kessil 브랜드 KSH150B Grow Light LED 34 W 램프 (440-456 nm) 사이에 배치하여 50%의 강도에 1시간 동안 두었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, Biotage 실리카 NH 카트리지 (DCM 내지 50% DCM: DCM/MeOH 9/1) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 0.686 mmol, 38% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 379.23 (방법 1).
중간체 11: tert -뷰틸 5-(4-아미노-6-클로로피리다진-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
중간체 11은 tert-뷰틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (3.11 g, 10.06 mmol) 및 3,6-다이클로로피리다진-4-아민 (1.5 g, 9.15 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 3의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (1.15 g, 3.7 mmol, 40% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 310.7 (방법 2).
중간체 12: tert -뷰틸 5-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
중간체 12는 중간체 11 (550 mg, 1.77 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로벤젠보론산 (463 mg, 2.65 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 4의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (394 mg, 0.97 mmol, 55% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 404.7 (방법 2).
중간체 13: tert -뷰틸 4-{4-[(1,3-벤조싸이아졸-6-일)아미노]-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일}-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
중간체 4 (70 mg, 0.17 mmol), Cs2CO3 (113 mg, 0.35 mmol), Xantphos (34 mg, 0.06 mmol), 6-브로모벤조싸이아졸 (41 mg, 0.19 mmol) 및 Pd(OAc)2 (2 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 건조 1,2-다이메톡시에테인 (1.4 ml) 내에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고, 진공처리하고(evacuated), N2로 다시 채우고(backfilled)(3회), 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 세척하면서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 유기 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 Biotage NH 실리카 카트리지 (cHex 내지 40% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 0.08 mmol, 48% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 538.3 (방법 2).
중간체 14 : 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일-테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트
중간체 14는 테트라하이드로퓨란-3-카복실산 (1.0 g, 8.61 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.86M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (8.61 mmol, 100 % 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 262.12 (방법 1).
중간체 15: 6-(2-클로로-5-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-4-아민
건조 DMSO (3 mL) 내 중간체 8 (200 mg, 0.894 mmol)의 용액에, 중간체 14 (DMSO 내 0.86M, 1.56 mL, 1.341 mmol), 4CzIPN (35.3 mg, 0.045 mmol) 및 CSA (415 mg, 1.789 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 격렬하게 버블링하고, 밀봉하고, EVOLUCHEM LED 450DX 램프로 조사하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 SCX 카트리지에 의해 제거하고, 조물질을 Biotage 실리카 NH 카트리지 (DCM 내 0 내지 50%의 DCM: DCM/MeOH 9/1의 용리 기울기) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 0.409 mmol, 46% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 294.21(방법 1).
중간체 16: 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 테트라하이드로싸이오펜-2-카복실레이트
중간체 16은 싸이올란-2-카복실산 (500 mg, 3.78 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.945M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (1.05 g, 3.78 mmol, 정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 278.96 (방법 1).
중간체 17: 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리다진-4-아민
중간체 17은 중간체 8 (200 mg, 0.894 mmol)로부터 출발하고 중간체 16 (DMSO 내 0.945M, 1.420 mL, 1.341 mmol)을 사용하여, 중간체 15의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. Biotage 실리카 NH 카트리지 (DCM 내 0 내지 50%의 DCM: DCM/MeOH 9/1의 용리 기울기) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 0.409 mmol, 46% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 310.16 (방법 1).
중간체 18: 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실레이트
중간체 18은 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산 (0.5 g, 3.49 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.7M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (1.0 g, 3.49 mmol, 정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 289.16 (방법 1).
중간체 19: 4-(4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일)-1-메틸피롤리딘-2-온
중간체 19는 중간체 8 (250 mg, 1.118 mmol)로부터 출발하고 중간체 18 (DMSO 내 0.7M, 2.4 mL, 1.677 mmol)을 사용하여, 중간체 15의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 반응물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 30%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.468 mmol, 42% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 321.16 (방법 1).
중간체 20: 1-(tert-뷰틸) 2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일) 아제티딘-1,2-다이카복실레이트
중간체 20은 1-(tert-뷰톡시카보닐)아제티딘-2-카복실산 (1.0 g, 4.97 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.5M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1-tBu): 291.33 (방법 1).
중간체 21: tert-뷰틸 3-(4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일)아제티딘-1-카복실레이트
중간체 21은 중간체 8 (0.15 g, 0.671 mmol)로부터 출발하고 중간체 20 (DMSO 내 0.5M, 1.12 mL, 1.006 mmol)을 사용하여, 중간체 15의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 50% MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.396 mmol, 59% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1-tBu): 323.23 (방법 1).
중간체 22: N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
건조 다이옥세인 (10 mL) 내 중간체 8 (1.3 g, 5.81 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (3.79 g, 11.63 mmol), PdOAc2 (0.065 g, 0.291 mmol), xantphos (0.336 g, 0.581 mmol) 및 중간체 2 (1.902 g, 5.81 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 그러고 나서, 반응물을 DCM (100 mL) 내에 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 상 분리기 카트리지를 통해 건조시키고, 용매를 제거하였다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 내 0 내지 20%의 DCM/DCM:NH3 7N MeOH (9:1)의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.55 g, 3.30 mmol, 57% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 470.35 (방법 1).
중간체 23: 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실레이트
중간체 23은 (2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-카복실산 (500 mg, 3.49 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.87M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 289.13 (방법 1).
중간체 24: 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 5-옥소테트라하이드로싸이오펜-2-카복실레이트
중간체 24는 5-옥소싸이올란-2-카복실산 (0.4 g, 2.74 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.5M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 292.04 (방법 1).
중간체 25: 3-(tert-뷰틸) 4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일) 2,2-다이메틸옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트
중간체 25는 (R)-3-(tert-뷰톡시카보닐)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-4-카복실산 (0.5 g, 2.039 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.4M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1-Boc): 291.14 (방법 1).
중간체 26: 3-(tert-뷰틸) 4-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일) 2,2-다이메틸옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트
중간체 26은 옥세탄-3-카복실산 (0.25 g, 2.449 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 0.375M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (0.605 g, 2.447 mmol, 정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 248.14 (방법 1).
중간체 27 : 6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥세탄-3-일)피리다진-4-아민
중간체 27은 중간체 8 (0.15 g, 0.671 mmol)로부터 출발하고 중간체 26 (DMSO 내 0.375M, 5 mL, 1.875 mmol)을 사용하여, 중간체 15의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 30%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg, 0.429 mmol, 34% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 280.23 (방법 1).
중간체 28: 1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일 옥세탄-2-카복실레이트
중간체 28은 옥세탄-2-카복실산 (500 mg, 4.90 mmol)으로부터 출발하여, 중간체 9의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 1.23M DMSO 용액으로서 표제 화합물 (1.2 g, 4.90 mmol, 정량적 수율)을 얻고, 이를 임의의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 248.14 (방법 1).
실시예의 제조
실시예 1: tert -뷰틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
tert-뷰틸 4-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (중간체 4, 230 mg, 0.57 mmol), Cs2CO3 (324 mg, 0.99 mmol), Xantphos (34 mg, 0.06 mmol), N-(4-브로모피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 (중간체 2, 205 mg, 0.62 mmol) 및 Pd(OAc)2 (7 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 건조 1,2-다이메톡시에테인 (4 mL) 내에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고, 진공처리하고, N2로 다시 채우고(3회), 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, EtOAc로 세척하면서 Celite® 패드를 통해 여과하였다. 유기 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 Biotage NH 실리카 카트리지 (cHex 내지 100% EtOAc) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (338 mg, 0.52 mmol, 91% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 651.4 (방법 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.62 (br s, 1 H), 8.84 - 8.99 (m, 1 H), 8.10 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 1 H), 7.44 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.89 (br d, J=4.6 Hz, 1 H), 6.11 - 6.34 (m, 1 H), 3.94 - 4.19 (m, 2 H), 3.55 (br s, 2 H), 2.56 - 2.64 (m, 4 H), 2.48 - 2.53 (m, 2 H), 2.18 - 2.48 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H), 1.44 (s, 9 H).
실시예 2: tert -뷰틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 2는 tert-뷰틸 4-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 5, 200 mg, 0.49 mmol) 및 N-(4-브로모피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 (중간체 2, 177 mg, 0.54 mmol)로부터 출발하여, 실시예 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (290 mg, 0.44 mmol, 91% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 653.3 (방법 2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.62 (s, 1 H), 8.93 (br s, 1 H), 8.13 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.53 - 7.66 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 4.12 (br d, J=10.6 Hz, 2 H), 3.45 - 3.63 (m, 1 H), 2.91 (br s, 2 H), 2.58 - 2.62 (m, 2 H), 2.50 - 2.54 (m, 2 H), 2.16 - 2.49 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H), 1.70 - 1.94 (m, 4 H), 1.43 (s, 9 H).
실시예 3: N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
DCM (4.3 mL) 내 tert-뷰틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트 (실시예 1, 281 mg, 0.43 mmol)의 용액에, TFA (0.33 mL, 4.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 그러고 나서 추가 TFA (0.33 mL, 4.32 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 SCX 상에 로딩하여 MeOH로 세척하고 MeOH 내 1M NH3로 용리하였다. 염기성 분획을 증발시키고 Biotage NH 실리카 카트리지 (DCM 내지 3% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (157 mg, 0.28 mmol, 66% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 551.2 (방법 2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.57 (br s, 1 H), 8.82 (br s, 1 H), 8.10 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 7.44 (dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.16 - 6.28 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 2 H), 2.92 (t, J=5.5 Hz, 2 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.48 - 2.53 (m, 2 H), 2.20 - 2.47 (m, 10 H), 2.14 (s, 3 H).
실시예 4: N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
실시예 4는 tert-뷰틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]피페리딘-1-카복실레이트 (실시예 2, 263 mg, 0.40 mmol)로부터 출발하여, 실시예 3의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (216 mg, 0.39 mmol, 97% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 553.3 (방법 2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.61 (s, 1 H), 8.88 (br s, 1 H), 8.11 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.4, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.06 (br d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.67 (td, J=11.9, 3.0 Hz, 2 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.50 - 2.54 (m, 2 H), 2.21 - 2.46 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H), 1.72 - 1.89 (m, 4 H).
실시예 5: 메틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
DCM (1.09 mL) 내 N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 (실시예 3, 60 mg, 0.11 mmol)의 빙냉(ice-cooled) 용액에, TEA (30 μL, 0.22 mmol) 및 메틸 클로로포메이트 (10 μL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 켄치(quench)하였다. 상들을 분리하고, 유기층을 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 Biotage NH 실리카 카트리지 (DCM 내지 3% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 0.05 mmol, 50% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 609.3 (방법 2)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.58 (s, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 8.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=6.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.76 (br s, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.44 (dd, J=10.3, 9.1 Hz, 1 H), 6.89 (br d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.23 (br s, 1 H), 4.04 (br s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.61 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.56 - 2.62 (m, 4 H), 2.50 - 2.54 (m, 2 H), 2.21 - 2.46 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H).
실시예 6: N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
MeOH (0.5 mL) 내 N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 (실시예 3, 60 mg, 0.110 mmol)의 용액에, 아세트산 (15.6 μL, 0.27 mmol) 및 물 중 폼알데하이드 37% w/w (8 μL, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 15분 동안 교반한 후 소듐 사이아노보로하이드라이드 (8 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 SCX 상에 로딩하여 MeOH로 세척하고 MeOH 내 1 M NH3로 용리하였다. 염기성 분획을 증발시키고 조물질을 Biotage NH 실리카 카트리지 (DCM 내지 3% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 0.09 mmol, 81% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 565.2 (방법 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.09 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.56 - 7.67 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 1 H), 6.86 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.21 (br s, 1 H), 3.00 (br d, J=2.2 Hz, 2 H), 2.56 - 2.66 (m, 6 H), 2.49 - 2.55 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.22 - 2.46 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H).
실시예 7: 메틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 7은 N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 (실시예 4, 70 mg, 0.13 mmol)로부터 출발하여, 실시예 5의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (48 mg, 0.08 mmol, 62% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 611.4 (방법 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.63 (br s, 1 H), 8.91 (br s, 1 H), 8.13 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.60 (ddd, J=8.8, 4.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 4.15 (br d, J=10.3 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 2.84 - 3.17 (m, 2 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.50 - 2.55 (m, 2 H), 2.16 - 2.49 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 1.73 - 1.86 (m, 2 H).
실시예 8: N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
실시예 8은 N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 (실시예 4, 51 mg, 0.09 mmol)로부터 출발하여, 실시예 6의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (35 mg, 0.06 mmol, 66% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 567.3 (방법 2)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.69 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.11 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.01 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 3.22 - 3.31 (m, 1 H), 2.91 (br d, J=10.7 Hz, 2 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.50 - 2.55 (m, 2 H), 2.20 - 2.49 (m, 8 H), 2.22 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 1.90 - 2.00 (m, 2 H), 1.79 - 1.88 (m, 2 H).
실시예 9: tert -뷰틸 3-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]아제티딘-1-카복실레이트
실시예 9는 tert-뷰틸 3-[4-아미노-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-3-일]아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 10, 150 mg, 0.396 mmol) 및 N-(4-브로모피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 (중간체 2, 130 mg, 0.396 mmol)로부터 출발하여, 실시예 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O+0.1% HCOOH 내지 50% MeCN+0.1% HCOOH)에 의해 정제하여 표제 화합물 (64 mg, 0.102 mmol, 26% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 625.37 (방법 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60 (s, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 8.10 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.94 - 8.04 (m, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 7.52 - 7.66 (m, 1 H) 7.32 - 7.50 (m, 1 H) 6.90 (br dd, J=5.48, 1.53 Hz, 1 H) 4.28 - 4.40 (m, 1 H) 4.16 - 4.28 (m, 4 H) 2.54 - 2.61 (m, 2 H) 2.48 - 2.50 (m, 2 H) 2.14 - 2.45 (m, 8 H) 2.10 (s, 3 H) 1.36 (s, 9 H).
실시예 10: N-(4-{[3-(아제티딘-3-일)-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
건조 DCM (5 mL) 내 tert-뷰틸 3-(6-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4-((2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도)피리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)아제티딘-1-카복실레이트 (실시예 9, 50 mg, 0.080 mmol)의 용액에, TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하고, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 그러고 나서, 용매를 제거하고 조물질을 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O+0.1% HCOOH 내지 30% MeCN+0.1% HCOOH)에 의해 정제하여 bis-TFA 염으로서 표제 화합물 (35 mg, 0.067 mmol, 83% 수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z (M+1): 525.26 (방법 1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (br s, 1 H) 9.58 (br s, 1 H) 9.12 (br s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 8.84 (br s, 1 H) 8.16 (d, J=5.48 Hz, 1 H) 7.97 - 8.05 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H) 7.46 (t, J=9.52 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=5.48, 1.53 Hz, 1 H) 4.62 (q, J=7.97 Hz, 1 H) 4.35 - 4.46 (m, 4 H) 3.38 - 3.46 (m, 2 H) 2.96 - 3.00 (m, 2 H) 2.98 (br s, 2 H) 2.77 (br s, 3 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 2.53 - 2.63 (m, 2 H) 2.24 - 2.37 (m, 2 H).
실시예 11: tert -뷰틸 5-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트
실시예 11은 중간체 12 (200 mg, 0.49 mmol) 및 중간체 2 (177 mg, 0.54 mmol)로부터 출발하여, 실시예 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (289 mg, 0.44 mmol, 90% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 651.3 (방법 2). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 11.20 (br s, 1 H), 8.24 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.97 - 8.14 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 1 H), 6.96 (br. d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.27 (br. s, 1 H), 6.22 - 6.54 (m, 1 H), 4.26 - 4.59 (m, 2 H), 3.71 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 2.53 - 2.58 (m, 2 H), 2.51 - 2.88 (m, 8 H), 2.42 - 2.51 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.51 (s, 9 H)
실시예 12: N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 CHD-071569
실시예 12는 실시예 11 (289 mg, 0.44 mmol)로부터 출발하여, 실시예 3의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (178 mg, 0.32 mmol, 73% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 551.3 (방법 3). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 11.21 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.8, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.5, 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.94 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.36 (br s, 1 H), 3.87 (br d, J=1.8 Hz, 2 H), 3.16 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.73 - 2.79 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 2 H), 2.45 - 2.86 (m, 8 H), 2.38 - 2.44 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.57 - 1.70 (m, 1 H).
실시예 13: N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
실시예 13은 실시예 12 (50 mg, 0.09 mmol)로부터 출발하여, 실시예 6의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (25 mg, 0.05 mmol, 57% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 565.3 (방법 3). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 11.17 (br s, 1 H), 8.22 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=6.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.7, 4.1, 2.9 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 6.93 (dd, J=5.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.34 (br s, 1 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.73 - 2.79 (m, 4 H), 2.54 - 2.58 (m, 4 H), 2.52 (s, 3 H), 2.46 - 2.84 (m, 8 H), 2.37 (s, 3 H).
실시예 14: N-(4-{[3-(1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
DCM (0.19 mL) 내 실시예 12 (36 mg, 0.07 mmol) 및 TEA (18 μL, 0.13 mmol)의 혼합물에, 아세트산 무수물 (7 μL, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 RT에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조물질을 Biotage NH 실리카 카트리지 (DCM 내지 3% MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 0.04 mmol, 65% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 593.3 (방법 3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.59 (br. s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.12 (dd, J=5.5, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.44 (t, J=9.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 2H), 2.47 - 2.16 (m, 10H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 3H).
실시예 15: tert -뷰틸 2-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]아제티딘-1-카복실레이트
실시예 15는 중간체 21 (45 mg, 0.12 mmol)로부터 출발하고 중간체 2 (43 mg, 0.13 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (30 mg, 0.50 mmol, 40% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 652.3 (방법 3).1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 10.93 (br. s, 1 H), 10.26 (br. s, 1 H), 8.22 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 6.84 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 5.56 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.18 (m, 2 H), 3.81 - 3.97 (m, 1 H), 2.48 - 2.95 (m, 13 H), 2.39 (br. s, 3 H), 1.52 (s, 9 H).
실시예 16: N-(4-{[3-(아제티딘-2-일)-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드 CHD-071596
실시예 16은 실시예 15 (43 mg, 0.07 mmol)로부터 출발하여, 실시예 3의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (12 mg, 0.02 mmol, 33% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 525.2 (방법 3). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 12.02 (br s, 1 H), 10.98 (br s, 1 H), 8.21 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.38 (dt, J=8.7, 3.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 5.72 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 3.86 - 4.06 (m, 1 H), 3.42 - 3.65 (m, 1 H), 2.87 (dt, J=19.7, 9.6 Hz, 1 H), 2.75 - 2.81 (m, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H), 2.48 - 2.88 (m, 9 H), 2.39 (s, 3 H).
실시예 17 : N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
건조 DMSO (5 mL) 내 중간체 22 (100 mg, 0.213 mmol)의 용액에, 중간체 23 (DMSO 내 0.87 M, 0.37 mL, 0.319 mmol), 4CzIPN (8.39 mg, 10.64 μmol) 및 CSA (99 mg, 0.426 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 격렬하게 버블링하고, 밀봉하고, EVOLUCHEM LED 450DX 램프로 조사하였다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 30%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 0.055 mmol, 26% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 567.60 (방법 1). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 8.15 (d, d, J=5.70 Hz, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 8.04 (dd, J=6.58, 2.85 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.53 - 7.71 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=10.63, 8.88 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=5.59, 1.86 Hz, 1 H) 5.40 (dd, J=8.44, 2.52 Hz, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 2.58 - 2.63 (m, 2 H) 2.52 - 2.54 (m, 2 H) 2.24 - 2.48 (m, 11 H) 2.14 (s, 3 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H).
실시예 18: N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥세탄-2-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
실시예 18은 중간체 28 (100 mg, 0.358 mmol)로부터 출발하고 중간체 22 (117 mg, 0.358 mmol)를 사용하여, 실시예 17의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 50%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 0.019 mmol, 5% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 527.31 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 8.24 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 8.13 - 8.20 (m, 1 H) 7.90 (dd, J=6.47, 2.74 Hz, 1 H) 7.60 - 7.66 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.12 (dd, J=5.81, 2.08 Hz, 1 H) 4.25 - 4.38 (m, 2 H) 4.12 (dd, J=9.87, 5.26 Hz, 1 H) 3.74 - 3.95 (m, 3 H) 2.58 - 2.64 (m, 2 H) 2.55 (br d, J=6.14 Hz, 2 H) 2.29 - 2.44 (m, 8 H) 2.14 (s, 3 H).
실시예 19: N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(5-옥소테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
실시예 19는 중간체 22 (130 mg, 0.277 mmol)로부터 출발하고 중간체 24 (DMSO 내 0.5 M, 0.754 ml, 0.415 mmol)를 사용하여, 실시예 17의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 조물질을 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 30%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모으고 진공 하에 증발시키고, 잔류 물질을 염기성 조건 상에서 반분취(semipreparative) HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 (16 mg, 0.013 mmol, 5% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570.20 (방법 1). 1H NMR (500 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 10.35 - 11.33 (m, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.17 - 8.25 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.42 (ddd, J=8.7, 4.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=10.5, 8.9 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 6.29 - 6.74 (m, 1 H), 5.35 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 3.19 - 3.37 (m, 2 H), 2.67 - 3.00 (m, 12 H), 2.59 (br t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.53 (s, 3 H).
실시예 20: tert-뷰틸 4-(6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-((2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도)피리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트
실시예 19는 중간체 22 (120 mg, 0.255 mmol)로부터 출발하고 중간체 25 (DMSO 내 0.4 M, 0.376 mL, 0.384 mmol)를 사용하여, 실시예 17의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 30%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.0 mg, 10.46 μmol, 4% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 570.20 (방법 1). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (s, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 8.14 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 8.08 (br s, 1 H) 7.99 - 8.05 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=10.26, 9.10 Hz, 1 H) 6.90 - 7.01 (m, 1 H) 5.49 - 5.67 (m, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 2.59 - 2.62 (m, 2 H) 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 2.18 - 2.48 (m, 8 H) 2.14 (s, 3 H) 1.76 (s, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 1.09 (s, 6 H).
실시예 21: N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드.
실시예 21은 중간체 15 (50 mg, 0.170 mmol)로부터 출발하고 중간체 2 (55.7 mg, 0.170 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 내 0 내지 50%의 DCM/DCM:NH3 7N MeOH (9:1)의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 0.074 mmol, 44% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 540.29 (방법 1). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.60 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.10 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.1-8.0 (m, 1 H), 7.97 (dd, J=2.8, 6.5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.6-7.5 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.9, 10.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1 H), 4.2-4.1 (m, 1H), 4.1-3.8 (m, 4 H), 2.6-2.2 (m, 14 H), 2.10 (s, 3 H).
실시예 22: N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드.
실시예 22는 중간체 17 (693 mg, 2.237 mmol)로부터 출발하고 중간체 2 (471 mg, 1.790 mmol)를 사용하여, 중간체 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (DCM 내 0 내지 50%의 DCM:NH3 7N MeOH (9:1)의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 0.270 mmol, 12% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 556.25 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.16-8.10 (m, 1 H), 8.06 (br s, 1 H), 8.02 (dd, J=6.58, 2.63 Hz, 1 H), 7.74 (br s, 1 H), 7.64-7.58 (m, 1 H), 7.44 (dd, J=10.52, 8.99 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=5.70, 2.19 Hz, 1 H), 5.18 (t, J=5.92 Hz, 1 H), 2.99-2.89 (m, 4 H), 2.76-2.56 (m, 10 H), 2.54 (s, 3 H), 2.26-2.08 (m, 4 H).
실시예 23: N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드.
실시예 23은 중간체 19 (150 mg, 0.468 mmol)로부터 출발하고 중간체 2 (153 mg, 0.468 mmol)를 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 30%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 0.035 mmol, 8% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 567.35 (방법 1).
실시예 24 : N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥세탄-3-일)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드
실시예 24는 중간체 2 (100 mg, 0.213 mmol)로부터 출발하고 중간체 27 (DMSO 내 0.375M, 0.850 mL, 0.319 mmol)을 사용하여, 실시예 1의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되었다. 반응물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 역상 플래시 크로마토그래피 (H2O/MeCN 95:5 + 0.1% HCOOH 내 0 내지 30%의 MeCN/H2O 95:5 + 0.1% HCOOH의 용리 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 0.040 mmol, 19% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 526.31 (방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60 (s, 1 H), 8.78 (br s, 1 H), 8.11 (d, J=5.70 Hz, 1 H), 7.98 - 8.01 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.54 - 7.66 (m, 1 H), 7.35 - 7.47 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=5.48, 1.75 Hz, 1 H), 6.31 (t, J=7.45 Hz, 1 H), 4.75 (td, J=7.73, 5.81 Hz, 1 H), 4.62 (dt, J=9.15, 5.84 Hz, 1 H), 3.29 - 3.44 (m, 2 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 2.49 - 2.64 (m, 4 H), 2.16 - 2.45 (m, 8 H), 2.10 (s, 3 H).
피리딘일기 대신 벤조싸이아졸일을 가지는, 비교를 위한 새롭게 합성된 화합물
실시예 C1 : N-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-4-일]-1,3-벤조싸이아졸-6-아민
실시예 C1은 중간체 13 (45 mg, 0.08 mmol)으로부터 출발하여, 실시예 3의 합성에 대해 사용된 과정을 따라 제조되어 표제 화합물 (22 mg, 0.05 mmol, 60% 수율)을 얻었다. LC-MS (ESI): m/z (M+1): 438.3 (방법 3). 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 9.00 (s, 1 H), 8.12 - 8.21 (m, 2 H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.35 (dt, J=7.9, 3.9 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.36 (br. s, 1 H), 3.67 (br. d, J=2.9 Hz, 2 H), 3.26 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.76 (br. d, J=1.5 Hz, 2 H).
본 발명의 화합물의 약리학적 활성(PHARMACOLOGICAL ACTIVITY)
인비트로 어세이(In vitro Assay)
본 발명의 화합물의 효소 활성은 ADP-GLO 키나아제 어세이를 이용하여 ADP의 형성을 측정하여 모니터링되었다. 정제된 효소, 기질 및 ATP의 인큐베이션 후, 생성된 ADP는 ATP로 전환되고, 이는 차례로 Ultra-Glo 루시퍼라아제(luciferase)에 의해 빛으로 전환되었다. 발광 신호는 ADP 양 및 키나아제 활성과 양의 상관관계가 있었다. 간단히, 키나아제 반응은 2.6nM의 정제된, 상업적으로 이용가능한 인간 ALK5(재조합 TGF β1 N-말단 GST-tag이 달림(tagged), 80-말단), TGFβ1 펩타이드 94.5μM (Promega, T36-58) 및 ultra-pure ATP (Promega V915B)의 최종 농도에서 인큐베이션하여 수행되었다. ATP 농도는 ALK5 (0.5μM)의 Km 값 (효소가 최대 속도(maximal velocity, Vmax)의 절반을 달성하도록 허용하는 기질의 농도)으로 설정되었다. 화합물 및 ALK5 키나아제를 혼합하고 15분 동안 인큐베이션하였다. 반응은 0.83μM의 어세이에서의 최종 농도로 ATP를 첨가하여 개시되었다. 120분의 인큐베이션 후, 반응을 중단하고, 제조업자의 지시에 따라 ADP-Glo 키트(kit)로 ADP 생성을 검출하였다. 매우 강력한 화합물에 대한 분석벽 한계(assay wall limit)를 극복하기 위해, 높은 ATP 농도 (30배 Km)를 사용하여 어세이 프로토콜을 변경하였다. 화합물 및 ALK5 키나아제를 15분 동안 혼합하고, 15μM의 어세이의 최종 농도에서 TGFβ1 펩타이드 및 ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 60분의 인큐베이션 후, 키나아제 반응을 중단하고, 제조업자의 지시에 따라 ADP-Glo 키트로 ADP 생성을 검출하였다.
모든 반응 및 인큐베이션 단계들은 25℃에서 수행되었고, 어세이는 384-웰(well) 형식으로 수행되었고, 11 포인트 농도-반응 곡선에서 테스트된 기준 화합물을 선택 사용하여 검증되었다.
개별 화합물에 대한 결과는 아래의 표 2에 제공되며, 여기서 화합물들은 ALK5 수용체에 대한 이들의 억제 활성과 관련하여 효능(potency, 역가) 측면에서 분류되었다. 결과는 pIC50 (IC50의 음의 로그)으로 표현되고, 그리고 연속하여 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 pKi (해리 함수 Ki의 음의 로그)로 변환되었다. pKi 값이 더 높을수록 ALK5 활성의 억제가 더 커진다.
이해될 수 있는 바와 같이, 표 2의 모든 화합물은 생화학적 ALK5 어세이에서 테스트되었을 때, 8.5 보다 큰 pKi 값을 나타냈다.
표 2
비교 실시예
실시예 C1의 화합물은 전술된 것과 동일한 인비트로 어세이로 테스트되었다.
표 3
본 발명의 화합물은, 표 2에 나타낸 바와 같이, 8.5 보다 큰 pki를 갖는 반면, 비교 실시예 C1은 7.22의 낮은 pki를 갖는다. 이러한 데이터는, 피리딘일기 대신 벤조싸이아졸일을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 C1과는 반대로, 본 발명의 화합물에서 피리딘일기의 존재는 ALK5 수용체에 대한 억제 활성에서 관련된 증가를 뜻밖에 그리고 현저하게 결정한다는 것을 입증한다.

Claims (12)

  1. 식 (I)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:

    여기서
    R 1 은 할로젠 원자로부터 선택되는 하나 이상의 원자에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고;
    R 2 는 -NR3C(O)R4 및 -NH2로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 3 는 H 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    R 4 는 -(C1-C6)알킬렌-(C4-C6)헤테로사이클로알킬, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 치환됨; 하나 이상의 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬에 의해 선택적으로 치환된 -(C3-C6)사이클로알킬, 여기서 상기 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 -(C1-C6)알킬에 의해 치환됨;으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 -C(O)O-(C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C6)알킬, 옥소 및 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 -(C4-C6)헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 은 플루오린 및 클로린에 의해 치환된 페닐인, 식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 4 는 -(4-메틸피페라진-1-일)에틸인, 식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음 중 적어도 하나로부터 선택되는 식 (I)의 화합물:
    tert-뷰틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트;
    tert-뷰틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(피페리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    메틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    메틸 4-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸피페리딘-4-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    tert-뷰틸 3-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]아제티딘-1-카복실레이트;
    N-(4-{[3-(아제티딘-3-일)-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    tert-뷰틸 5-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카복실레이트;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[3-(1-아세틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일)-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    tert-뷰틸 2-[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-({2-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도]피리딘-4-일}아미노)피리다진-3-일]아제티딘-1-카복실레이트;
    N-(4-{[3-(아제티딘-2-일)-6-(5-클로로-2-플루오로페닐)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥세탄-2-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-((6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(5-옥소테트라하이드로싸이오펜-2-일)피리다진-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    tert-뷰틸 4-(6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4-((2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이도)피리딘-4-일)아미노)피리다진-3-일)-2,2-다이메틸옥사졸리딘-3-카복실레이트;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥솔란-3-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(싸이올란-2-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드;
    N-(4-{[6-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-(옥세탄-3-일)피리다진-4-일]아미노}피리딘-2-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아마이드.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 1 은 하나의 플루오린 및 하나의 클로린에 의해 선택적으로 치환된 아릴이고, R 5 는 -(옥세탄-2-일) 및 -(테트라하이드로싸이오펜-2-일)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    흡입에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물.
  8. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 제6항 또는 제7항에 따른 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    포유동물에서 ALK5 신호전달 경로에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    섬유증 및/또는 섬유증을 수반하는 질환, 장애, 또는 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 안구 섬유증(ocular fibrosis), 심장 섬유증(cardiac fibrosis), 동맥 섬유증(arterial fibrosis) 및 전신 경화증(systemic sclerosis)을 포함하는 섬유증의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    특발성 폐 섬유증(IPF)의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물 또는 약제학적 조성물.
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Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20240807

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application