MXPA06003341A - Derivados de quinazolina. - Google Patents
Derivados de quinazolina.Info
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Abstract
La invencion se refiere a derivados de quinazolina de la Formula (I), en donde cada una de las variables tienen cualquiera de los significados definidos en la descripcion, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para usar en un agente antiproliferativo en la prevencion o tratamiento de tumores los cuales son sensibles para la inhibicion de receptores de tirosina cinasas erbB.
Description
DERIVADOS DE QUINAZOLINA
Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados de quinazolina novedosos o a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad antitumoral y por lo tanto son útiles en los métodos de tratamiento del cuerpo de un humano o de un animal. La invención también se refiere a los procesos para la elaboración de dichos derivados de quinazolina, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en la elaboración de medicamentos para usarse en la prevención o en el tratamiento de la enfermedad de un tumor sólido en un animal de sangre caliente como el hombre. Antecedentes de la Invención Diversos regímenes de tratamiento actuales para la enfermedad resultante de una regulación anormal de la proliferación celular como la psoriasis y cáncer, usan compuestos que inhiben la síntesis del ADN y la proliferación celular. Hasta el día de hoy, los compuestos usados en dichos tratamientos generalmente son tóxicos para las células, sin embargo, sus efectos mejorados en la división rápida de las células, como las células de los tumores pueden ser benéficos. Actualmente se están desarrollando enfoques alternativos sobre estos agentes antitumorales citotóxicos, por ejemplo, los inhibidores selectivos de los trayectos de señalización celular. Es probable que estos tipos de inhibidores tengan el potencial de mostrar una capacidad de selección mejorada contra las células tumorales y de esta manera es probable que reduzcan la probabilidad de las terapias que presenten efectos colaterales. Las células eucarióticas continuamente responden a muchas señales extracelulares diversas que habilitan la comunicación entre las células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, incluyendo la proliferación, diferenciación, apoptosis y motilidad. La señal extracelular toma la forma de una amplia variedad de factores solubles incluyendo los factores de crecimiento, así como los factores paracrinos y endocrinos. AI unirse a receptores transmembrana, estos ligandos integran la señal extracelular en los trayectos de señalización intracelular, de esta manera transducen la señal a través de las membranas del plasma y permiten que la célula individual responda a sus señales extracelulares. Varios de estos procesos de transducción de señal utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están involucrados en la promoción de estas respuestas celulares diversas. El estado de fosforilación de las proteínas objetivo se regula mediante cinasas y fosfatasas específicas que son las responsables de la regulación de cerca de una tercera parte de todas las proteínas codificadas por el genoma mamífero. Debido a que la fosforilación es un mecanismo de regulación importante en el proceso de transducción de señales, por eso no es de sorprender que las aberraciones en estos trayectos celulares ocasiones un crecimiento y diferenciación celular anormal y de esta manera se promueve la transformación celular (revisado en Cohén et al, Curr Opin Chem Biol, 1999,3, 459-465). Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina cinasa tienen una mutación en formas activas de manera constitutiva y /o cuando la sobreexpresion ocasiona la transformación de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas o sobre-expresadas de la cinasa están presentes en una gran proporción de tumores en humanos (revisado en Kolibaba eí al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Debido a que las tirosinas cinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y diferenciación de una variedad de tejidos, se han centrado muchos focos en estas enzimas en el desarrollo de terapias novedosas contra el cáncer. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos, receptores y no receptores tirosinas cinasas, por ejemplo, receptores EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios que incluyen el Proyecto del genoma humano, se han identificado cerca de 90 tirosinas cinasas en el genoma humano, de éstas 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Esto se puede compartimentar en subfamilias, 20 receptores tirosina cinasa y 10 no receptores tirosina cinasa (Robinson eí al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). Los receptores tirosinas cinasas son particularmente importantes en la transmisión de señales mitógenas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, las cuales se extienden en la membrana del plasma de la célula poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) para el receptor EGF). La unión de los ligandos ocasiona la activación de la actividad enzimática de los receptores cinasa que está codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos tirosina en las proteínas objetivo, ocasionando la transducción de las señales proliferativas a través de la membrana del plasma de la célula. Se sabe que la familia erbB de los receptores tirosinas cinasas, que incluyen EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, con frecuencia están involucradas en la conducción de la proliferación y supervivencia de las células de los tumores (revisado en Olayioye eí al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo con el que se puede lograr esto es mediante la sobre expresión del receptor en el nivel de las proteínas, generalmente como el resultado de la amplificación genética. Esto se ha observado en muchos tipos de cáncer que son comunes (revisado por Klapper et al., Adv. Cáncer Res., 2000, 77, 25) como en el cáncer de mama (Sainsbury et al, Brit. J. Cáncer, 1988,58, 458; Guerin et al, Oncogene Res.,
1988, 3,21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn eí al, Breast Cáncer Res. Treat., 1994,29, 73 y revisado en Salomón et al. , Crit. Rev. Oncol. Hemato., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) incluyendo adenocarcinomas (Cerny eí al. , Brit. J. Cáncer, 1986, 54, 265; Reubi eí al., Int. J. Cáncer, 1990,45, 269; Rusch eí al., Cáncer Research, 1993,53, 2379; Brabender eí al, Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1850) así como otros tipos de cáncer de pulmón (Hendler eí al., Cáncer Cells,
1989, 7, 347; Ohsaki eí al., Oncol. Rep., 2000,7, 603), cáncer de vejiga (Neal eí al., Lancet, 1985,366; Chow eí al., Clin. Cáncer Res., 2001, 7, 1957, Zhau eí al., Mol Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida eí al., Cáncer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal como el cáncer de colon, de recto, de estómago (Bolen eí al, Oncogene Res., 1987,1, 149; Kapitanovic eí al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross eí al., Cáncer Invest., 2001,19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi eí al., Histochem. J., 1992,24, 481; Kumar ef al., 2000,32, 73; Scher eí al., J. Nati. Cáncer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984,37, 1035, Martin-Subero ef al., Cáncer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cáncer Res., 2001, 61,2420), cáncer de cabeza o de cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000,22, 599) o cáncer de próstata (Ovotny ef al., Neoplasma, 2001,48, 188). Mientras se estudia una mayor cantidad de tejidos de tumores en humanos en búsqueda de la expresión de la familia erbB de los receptores tirosinas cinasas, se espera que su preponderancia extendida, así como su importancia mejoren aún más en el futuro. Como una consecuencia de la mala regulación de una o más de estos receptores, se cree que muchos tumores se convierten en tumores más agresivos cínicamente y de esa manera se correlacionan con un mal pronóstico para el paciente (Brabender et al, Clin. Cáncer Res., 2001,7, 1850; Ross et al, Cáncer I nvestigation , 2001,19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000,22. 7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundancia de información preclínica sugiere que la familia erbB de los receptores tirosinas cinasas está involucrada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales tienen una sobre-expresión de uno o más receptores de erbB y que EGFR o erbB2, cuando se transfectan a células que no son de tumores tienen la capacidad de transformar dichas células. Este potencial tumorogénico se ha verificado adicionalmente ya que ratones transgénicos que sobre-expresan erbB2 de manera espontánea generan tumores en la glándula mamaria. Además, diversos estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos de anti-proliferación al eliminar una o más actividades de erbB mediante inhibidores de moléculas pequeñas, anticuerpos inhibidores o negativos (revisado en Mendelsohn eí a/., Oncogene, 2000, 19, 6550). De esta manera, se reconoce que los inhibidores de estos receptores tirosinas cinasas son valiosos como inhibidores selectivos de la proliferación de células de cáncer en mamíferos (Yaish eí al. Science, 1988, 242,933, Kolibaba eí al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene. 19,5690-5701; Mendelsohn eí al, 2000, Oncogene, 19,6550-6565). Además de estos datos clínicos previos, hallazgos en el uso de anticuerpos inhibidores contra EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab, respectivamente) han comprobado que son benéficos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn eí al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Se ha detectado la amplificación y/o la actividad de los miembros de los receptores tirosinas cinasas de tipo erbB y de esta manera se han visto implicadas en el desempeño de un papel en diversos trastornos priliferativos no malignos como la psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Phare. Des., 2000,6, 933; Eider et al, Science, 1989,243, 811), hiperplasia prostática benigna (BPH, por sus siglas en inglés) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000,32, 73), ateroesclerosis y restenosis (Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58,549). Por esto se espera que los inhibidores de los receptores tirosinas cinasas de tipo erbB sean útiles en el tratamiento de estos y otros trastornos no malignos de proliferación celular excesiva. La solicitud de patente europea EP 566 226 describe ciertas 4-anilinoquinazolinas que son inhibidores de receptores tirosina cinasa. Las solicitudes de patente internacional WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 describen que ciertos derivados de quinazolina, que alojan un substituyente anilino en la posición 4 y un substituyente en la posición 6-y / o posición 7, poseen una actividad inhibidora de receptores tirosina cinasa. La solicitud de patente europea EP 837 063 describe derivados de 4-aminoquinazolina aril substituido que transportan la porción que contiene un grupo arilo o heteroarilo en la posición 6-o 7-en el anillo de quinazolina.
Se plantea que los compuestos son útiles para tratar los trastornos hiperproliferativos. Las solicitudes de patente internacional WO 97/30035 y WO 98/13354 describen ciertas 4-anilinoquinazolinas substituidas en la posición 7-que son inhibidores de receptores tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular. WO 00/55141 describe compuestos 6,7-substituidos 4-anilinoquinazolina caracterizados en que los substituyentes en la posición 6-y / o 7-transportan una porción con un enlace éster (RO-CO). WO 00/56720 describe compuestos 6, 7-dialcox¡-4-anilínoquinazolina para el tratamiento del cáncer o de reacciones alérgicas. WO 02/41882 describe compuestos 4-anilinoquinazolina substituidos en la posición 6-y / o 7-mediante un grupo pirrolidinil-alcoxilo o piperidinil-alcoxilo substituido. Ahora, sorprendentemente hemos descubierto que ciertos derivados de pirrolidiniloxiquinazolina poseen una potente actividad antitumoral y en general presenta buenas propiedades físicas, por ejemplo buena solubilidad. Sin desear insinuar que los compuestos que se describen en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto en un solo proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto antitumoral a manera de inhibición de uno o más de la familia erbB de los receptores tirosinas cinasas que están involucrados en los pasos de transducción de la señal que conducen a la proliferación de las células tumorales. En particular, se cree que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto antitumoral a manera de inhibición de EGFR y/o erbB2 de los receptores tirosinas cinasas. Generalmente los compuestos de la presente invención poseen una potente actividad inhibitoria contra familia erbB de los receptores tirosina cinasa, por ejemplo mediante la inhibición de EGPR y/o erbB2 y/o erbB4 de los receptores tirosinas cinasas, mientras poseen una actividad inhibitoria menos potente contra otras cinasas. Además, ciertos compuestos de la presente invención poseen sustancialmente una mejor potencia contra EGFR que sobre erbB2 de tirosina cinasa. La invención también incluye compuestos que son activos contra todas o una combinación de EGFR, erbB2 y erbB4 de los receptores tirosinas cinasas, de esta manera proveen potencialmente tratamientos para condiciones mediadas por uno o más de estos receptores tirosinas cinasas. Generalmente los compuestos de la presente invención exhiben propiedades físicas favorables como una alta solubilidad en fluidos fisiológicos mientras retienen una actividad antiproliferativa alta. Adicionalmente, muchos de los compuestos de conformidad con la presente invención son inactivos o tienen una actividad débil en un ensayo hERG.
Sumario de la Invención De conformidad con un primer aspecto de ia invención se proporciona un derivado de quinazolina de Formula (I):
en donde: sea que R2 está en la posición 6 y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 7-del anillo quinazolina o R2 está en la posición 7 y el grupo pirrolidiniloxi está en la posición 6-del anillo de quinazolina; A es fenilo o piridilo; Cada R1 es un substituyente en un átomo de carbono en el anillo A y se selecciona de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, trif luorometilo, a!quilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxilo( -6C), a!queniloxilo(2-6C), alquiniloxi(2-6C), alquiltio( -6C), alquilsulfinilo(1 -6C), alquilsufonilo(1 -6C), alcoxicarbonilo(1 -6C), ureido, N.-(1 -6C)alquilureido, N,N_-di-[(1 -6C)alquil]ureido, -NRaRb, -S02NRaRb y un grupo de la fórmula-CONRaRb (en donde Ra es hidrógeno o a I q u i I o ( 1 -6C) y Rb seleccionado entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), fenilo, bencilo, heterociclilo, heterociclilalquilo (1-3C), heteroarilo, heteroarilalquilo (1-3C), cicloa!quiIo(3-7) y cicloalquilo(3-7) a I q u i I o ( 1 -3C), en donde cualquiera de los grupos alquilo, heterociclilo, heteroarilo y cicloalquilo en Ra y Rb están opcionalmente substituidos por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados entre alquilo(1 -4C), halógeno, hidroxilo y alcoxi!o(1 -4C); o Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6-miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, aIqu¡Io(1 -4C) y alqui!endioxi(1 -3C) y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquiera de los grupos aIquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C) esté presente como un substituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que está unido está substituido opcionalmente con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo(1 -6C), halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carbamoilo, sulfamoilo y trifluorometilo; o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1-3C) [-O (CH2)1-30]; m es 0, 1, 2 o 3; cada R2 es seleccionado entre hidrógeno, a!quilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)alquiIo(1 -3C) y un grupo de la fórmula R70-, en donde R7 es a I q u i I o ( 1 -6C) opcionalmente substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo y un grupo de la fórmula R80-(en donde R8 es alqu¡lo(1 -3C)); R3 es seleccionado entre hidrógeno, a!quiIo(1 -6C), cicIoalquilo(3-6C), cicloaIquilo(3-6C)alquilo(1-3C), alquiltio(1 -6C), alquilsulfinilo(1 -6C), alquilsulfonilo(1-6C), alcanoilo(2-6C), alqui!o(1 -6C)carbamoilo, N_-aIquilcarbamo¡lo(1 - 6C)alqu¡Io(1-6C), N, .-di-[alquilo(1-6C)]alquilo(1-6C)carbamoilo, alquilo(1 -6C)sulfamoiIo, N_-alquilsulfamoiIo(1 -6C)alquilo(1-6C), N, .-di-[alquilo( -6)]alquilo(1 -6C)sulfamoilo y aIcanoilo(2-6C)alquilo(1-6C), y en donde cualquiera de grupo a!quilo(1 -6C) o aIcano¡lo(2-6C) dentro de R3 es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo y alquilo(1-6C) y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxilo(1-6C) y NRcRd, en donde R° es hidrógeno o alquilo(1 -4C) y Rd es hidrógeno o alquilo( -4C), y en donde cualquiera de alquilo(1 -4C) en R° o Rd es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno y hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxilo( -4C), o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroatomo adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1-4C) y alquilendiox¡( -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1 -4C) y alcanoi!o(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1-4C) y alcoxilo(1 -4C); cada R4 es seleccionado de manera independiente entre alquilo(1 -4C), alcoxilo(1 -4C), ciano, halógeno, hidroxilo y oxo; n es 0, 1 o 2; R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C); R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo(1 -6C), alqueniIo(2-6C), alquinilo(2-6C), a!coxilo( -6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfonilo(1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -3C), heterociclilo(3-7)alquilo(1-3C) y alquilo (1 -3C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1 -3C), alquilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1-6C)hidroxilo, a!coxicarbonilo( -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo( -4C) o a!canoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, a I q u i I o ( 1 -4C) y a!quilendioxi(1-3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquiera de los grupos alqui!o(1-4C) o alcanoilo(2-4C) presente como substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6-del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2-y 3-del anillo A, entonces R6 se selecciona de alquilo( 1 -6C) substituido (en donde alquilo(1 -6C) es alquilo(1-6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, a I q u i I o ( 1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1-6C), carbamoilo, alcano¡Iamino(2-6C), alquilamino(1 -6C), di-[alquil(1 -6C)]amino e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo( 1 -4C)), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo( -6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfonilo(1-6C), (3-7)heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -6C), heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C) , y alquilo(1 -6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -6C), aIquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo( -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoiIo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre hidroxilo, carbamoilo, a I q u i I o ( 1 -4C), y alquilendiox¡(1 -3C); y en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos de 4, 5 o 6 miembros formados por R5 y R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las definiciones de las variables proporcionadas en la presente en los párrafos anteriores se denominan como la definición "I" para el objetivo de definir las clases de compuestos e la Tabla A que se muestra a continuación. De conformidad con un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula (I):
en donde: sea que R2 está en la posición 6-y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 7-del anillo de quinazolina o R2 está en la posición 7-y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 6-del anillo de quinazolina; A es fenilo o piridilo; cada R es un substituyente en un átomo de carbono del anillo en el anillo A y es seleccionado de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, trifluorometilo, alquilo(1 -6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxilo(1 -6C), alqueniloxi(2-6C), alquiniloxi(2-6C), alquiltio(1 -6C), alquilsulfinilo( -6C), alquilsulfonilo(1 -6C), alcoxicarbonilo(1 -6C), ureido, N_-alquilureido(1-6C), N_,N.-di-[alquiI(1-6C)]ureido, -N RaRb, -S02NRaRb y un grupo de la fórmula-CONRaRb (en donde Ra es hidrógeno o alquilo(1 -6C) y Rb seleccionado entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), fenilo, bencilo, heterociclilo, aIquilo(1-3C)heterociclilo, heteroarilo, alquilo(1 -3C)heteroarilo, cic!oalquilo(3-7) y (3-7)alqu¡lo( -3C) en donde cualesquiera grupos alquilo, heterociclilo, heteroarilo y cicloalquilo en Ra y Rb están opcionalmente substituidos por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados entre alquilo(1 -4C), halógeno, hidroxilo y alcoxilo(1 -4C); o Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alquilendioxi(1 -3C) y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo a I q u i I o ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre alquilo(1 -6C), halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carbamoilo, sulfamoilo y trifluorometilo; o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquiIendioxi(1-3C) [-0(CH2)i-30]; m es 0, 1, 2 o 3; cada R2 es seleccionado entre hidrógeno, aIquilo(1 -6C), cicloalquilo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)alquilo(1 -3C) y un grupo de la fórmula RyO-, en donde R7 es alquilo(1 -6C) substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre hidroxilo y un grupo de la fórmula R80-(en donde R8 es alquilo(1-3C)); R3 es seleccionado entre hidrógeno, al q u i I o ( 1 -6C), cicloalquilo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)alquilo(1 -3C), aIquiltio(1 -6C), alquilsuIfiniIo(1-6C), alqu¡Isulfonilo(1 -6C), alcanoi!o(2-6C), aIquilo(1 -6C)carbamoilo, N_-alquilcarbamoilo(1 - 6C)alquilo(1-6C), N , N.-d ¡-[alqui lo( 1 -6C)]alquilo(1 -6C)carbamoiIo, alquilo(1 -6C)sulfamoilo, N_-alquilsulfamoilo(1 -6C)alquilo(1-6C), N,N-di-[alquilo(1 -6C)]alquilo(1 - 6C)sulfamoilo y alcanoilo(2-6C)alquilo(1 -6C), y en donde cualquiera del grupo alqui!o( -6C) o alcanoilo(2-6C) dentro de R3 es substituido opcionalmente por 1 , 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo y alquilo(1-6) y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo(2-8C), a!quinilo(2-8C), alcoxilo(1-6C) y NRcRd, en donde Rc es hidrógeno o alqui!o(1 -4C) y Rd es hidrógeno o alquilo(1 -4C), y en donde cualquiera de a I q u i I o ( 1 -4C) en R° o Rd es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), o R° y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1-4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alq u i lo ( 1 -4C) y alcanoiIo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo aIquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1 -4C) y alcoxilo( -4C); cada R4 es seleccionado de manera independiente entre al q u ilo ( 1 -4C), alcoxilo( -4C), ciano, halógeno, hidroxilo y oxo; n es 0, 1 o 2; R5 es hidrógeno o aIquilo(1 -6C); R6 es seleccionado de hidrógeno, a I q u i I o ( 1 -6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo(1 -6C), cic!oalquilo(3-7), a Iq u i I sulf o n i lo ( 1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alqui!o( -3C), heterociclilo(3- 7)alquilo(1 -3C) y alquilo(1 -3C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos aIquilo(1 -3C), alquilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C)hidroxilo, aIcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alq u ilo ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre a!quilo(1 -4C) y alcanoiIo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de aIqu¡Io(1-4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6-del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y unidos a las posiciones 2-y 3-del anillo A, entonces R6 es seleccionado de aIquiIo(1 -6C) substituido (en donde a I q u i I o (1 -6C) es alquilo(1-6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcano¡Iamino(2-6C), y oxo o un alcoxicarbonilo(1 -6C) junto con un grupo hidroxilo), alcoxilo(1 -6C), aIqui!suIfonilo(1 -6C), heterociclilo (3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)alquilo(1-6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción a I q u i I o ( 1 -6C) y a I q u i I o( 1 -6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alqu¡lo( 1 -6C), alquilo( -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1-6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y aIcoxilo(1-4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y el cual está substituido en un átomo de carbono en el anillo por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre carbamoilo y alqu¡Iendioxi(1 -3C); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena recta como de cadena ramificada, como propilo, isopropilo y ter-butilo, y grupos cicloalquilo (3-7C) como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Sin embargo, referencias a grupos alquilo individuales como "propilo" son específicas sólo para la versión de cadena recta, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individual como "isopropilo" son específicas sólo para la versión de cadena ramificada y las referencias a grupos cicloalquilo individuales como "ciclopentilo" son específicas sólo para el anillo de 5 miembros. Un convencionalismo analógico aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxilo(1 -6C) incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquilamino(1 -6C) incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[(alquilo 1-6C]amino incluye dimetilamino, dietilamino, N_-c¡clobut¡l-N_-metiIamino y N_~ cicIohexil-N_-etiIamlno. Debe comprenderse que, hasta hoy debido a que ciertos compuestos de Fórmula I definidos en los párrafos anteriores pueden existir en formas racémlcas o activas ópticamente en virtud de uno o más átomos de carbono y / o azufre, y por lo tanto pueden existir, y estar aislados como enantioméricamente puros, en una mezcla de diastereoisómeros o como un racemato. La presente invención incluye en su definición cualquier forma racémica, activa ópticamente, enantioméricamente pura, mezcla de diastereoisómeros, forma estereoisomérica del compuesto de Fórmula (I), o mezclas de los mismos, las cuales poseen la actividad mencionada en párrafos anteriores. La síntesis de las formas activas ópticamente se puede desarrollar a través de técnicas estándar de la química orgánica ya conocidas en la técnica, por ejemplo, a través de la síntesis de materias primas ópticamente activas o mediante la resolución de una forma racémica. De manera similar, la actividad mencionada en párrafos anteriores se puede evaluar usando técnicas de laboratorio estándar a las que se hace referencia en el desarrollo de la presente descripción. La invención se refiere a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula I que poseen una actividad antiproliferativa. También debe comprenderse que ciertos compuestos de Fórmula I pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, por ejemplo, como formas hidratadas. Se debe comprender que la invención incluye todas las formas solvatadas tales, las cuales poseen una actividad antiproliferativa. También se debe comprender que algunos compuestos de la Fórmula I pueden exhibir polimorfismo, y que la invención incluye dichas formas que poseen una actividad antiproliferativa. Los valores adecuados para los radicales genéricos a los que se hace referencia en párrafos anteriores incluyen aquellos que se establecen a continuación. Un valor adecuado para cicIoalquilo(3-7C) es, por ejemplo, clclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o bicicIo[2.2.1 jheptilo. Un grupo heterociclilo es un anillo monocíclico de tres a siete miembros saturados no aromático (es decir, con el máximo grado de saturación) o parcialmente saturado (es decir, sistemas de anillos que retienen algún grado de insaturación, pero no por completo) que contienen hasta 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre (pero que no contienen enlaces O-O, O-S c S-S), y que están enlazados a través de un átomo de carbono en el anillo, átomo de nitrógeno en el anillo (siempre que el anillo no esté cuaternizado). Los valores adecuados para el heterociclilo incluyen por ejemplo, oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxepanilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, 1,1-dioxotetrahidro-1,4-tiazinilo, piperidinil, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, más específicamente, incluyendo, por ejemplo, tetrahidrof uran-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo-, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidrotien-3-¡lo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, 3- p i rro I i n-3 i I o , morfolino, 1 , 1 -dioxotetrahidro-4H_-1 > 4-tiazin-4-ilo, piperidino, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-2-i!o, homopiperidin-3-ilo, homopiperidin-4-ilo, piperazin- -ilo, 1,4-oxazepanilo, o 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo. Un átomo de nitrógeno o de azufre dentro de un grupo heterociclilo se puede oxidar para dar los óxidos correspondientes N o S, por ejemplo, 1 , -dioxotetrahidrotienilo, 1 -oxotetrahidrotienilo, 1 , 1 -dioxotetrahidrotiopiranilo o 1 -oxotetrahidrotiopiranilo. Un valor adecuado para un grupo como tal que aloja 1 o 2 substituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolldinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2-oxopiperidlniIo, 2, 5-dioxopirrolidinilo o 2,6-dioxopiperidinilo. Los valores particulares para heterociclilo incluyen, por ejemplo, anillos heterociclilo monocíclicos de 3 a 7 miembros no aromáticos saturados o parcialmente saturados con un heteroátomo de nitrógeno o azufre en el anillo y opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de dichos anillos incluyen azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, tetrahidro-1 ,4-tiaziniIo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo o tiomorfolinilo. Otros valores particulares para heterociclilo incluyen, por ejemplo, morfolino anillos heterociclilo de 4, 5 o 6 miembros que contienen 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado ente nitrógeno y azufre como piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, particularmente pirrolidln-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, piperazin-1-ilo, piperidino, morfolino o piperazino. Ejemplos ilustrativos de grupos heterociclilo con carbonos entrelazados incluyen tetrahidrofuran-2-i!o, tetrahidrofuran-3-iIo, tetrahidropiran-4-ilo, pirrolidin-2-ilo, p i rro lidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, y piperidin-4-ilo. El término "heterociclilo-alquilo" se refiere a grupos substituyentes que comprenden un grupo heterociclilo que está enlazado a través de una porción alquilo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo(1-6C)heterociclilo(3-7) con enlace de carbono incluyen tetra h id rofu ra ?-2-il metilo, tetrahidrofuran-3-iImetiIo, tetrahidropiran-2-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmetilo, piperidin-2-ilmetilo, piperidin-3-ilmetilo, y piperidin-4-¡lmetiIo. Cuando Ra y Rb o R° y Rd o R5 y R6, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros, el anillo es un anillo heterociclilo no aromático, saturado o parcialmente saturado que contiene 1 nitrógeno y opcionalmente 1 heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y en donde el anillo está formado de manera que está enlazado a través de un átomo de nitrógeno en el anillo al grupo al que está unido el anillo. Los valores adecuados para Ra y R o Rc y Rd o R5 y R6, cuando están juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros e incluyen, por ejemplo, azetidin-1-ilo, p i rro I i n - 1 -i I o , ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -i lo, pirroIidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo y morfolino.
Un anillo heteroarilo es un anillo arilo monocíclico de 5-o 6-miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen pirazolilo, tienilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y tiadiazolilo. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo(1 -6C)heteroar¡Io incluyen pirazol-5-iImetilo, tien-3-ilmetilo, isoxazoI-3-ilmetilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, imidazol-4-iImetilo, piridin-2-ilmetilo, pirimidin-3-ilmetilo, furan-2-ilmetil, pirazol-5-ilmetilo, 2-(pirazol-5-il)etilo, 2-(tien-3-il)etiIo, 2-(isoxazol-3-il)etilo, 2-(imidazoI-1 -il)etilo, 2-(im¡dazo!-2-il)etilo, 2-(imidazol-4-iI)etilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2-(pirimidin-3-il)etilo, 2-(furan-2-iI)etilo, 2-(pirazol-5-il)etiIo. Los valores adecuados para cualquiera de R1, R2, R3, R4, R5, R6 o para varios grupos dentro de los mismos se definen en la presente, en párrafos anteriores o en párrafos posteriores e incluyen:
para halógeno: flúor, cloro, bromo y yodo; para alquilo(1-6C): metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, pentilo y hexilo; para alqu¡lo(1-4C): metilo, etilo, propilo, isopropilo y tere-butilo; para alcoxilo(1-6C): metoxi, etoxi, propoxilo, isopropoxilo y butoxilo; para alquenilo(2-8C): vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo; para alquini!o(2-8C): etinilo, 2-propinilo y but-2-ini!o; para alqueniloxi(2-6C): Viniloxiio y aliloxilo; para alquiniloxi(2-6C): etiniloxilo y 2-propiniloxilo;
para alquiltio(1-6C): metiltio, etiltio y propiltio; para aIquiIsulfín¡lo(1-6C): metilsulfinilo y etilsulfinilo; para alquilsulfon¡lo(1-6C): metilsulfonilo y etilsulfonilo; para alcoxilo(1-6C)carbonilo: metoxicarbonilo, etoxiocarbonilo, propoxicarbonilo v terc- butoxilocarbonilo; para aIcano¡lo(2-6C): acetilo, propionilo e isobutirilo; para alcanoilox¡(2-6C): acetoxi y propioniloxilo; para alcano¡lamino(2-6C): acetamido y propionamido; para N-alquilo(1-6C)- N-metiloacetamido y N-metilopropionamido; alcanoiIam¡no(2-6C): para hidrox¡alquilo-(1-6C): hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para hidroxl-a!coxllo(1-6C): hidroximetoxi, 2-hldroxietoxl, 1-hidroxietoxl y 3-hidroxipropoxiIo; para alcoxilo(1 -6C)-alquilo(1 -6C): metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietiIo, 2- etoxietilo y 3-metoxipropilo; para alquilo(1-6C)carbamoilo: carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletiio y 3- carbamoilpropiio; para -alquiIcarbamoiIo(1- N-metilocarbamoilmetilo, 6C)alquilo(1-6C): N-etilocarbamoilmetilo, N-propilocarbamoilmetilo, 1 -( -metiIocarbamoil)etilo, 2- (N-metilocarbamoil)etilo y 3- ( -metilocarbamoil)propilo; para N,N di-alquilcarbamoilo(1- ?,?-dimetilcarbamoilmetilo, 6C)alquilo(1-6C): ,N-d¡etilocarbamoiImetiIo, N metilo, N-etilocarbamoilmetilo, 1-(N, -dimetilcarbamoil)etilo, 1- { ,N-dietilocarbamoil)etiIo, 2- (N,N-dimetilcarbamoil)etiio, 2- (N,N-dietilocarbamoiI)etilo y 3- (N,N-dimetilcarbamoil)propilo; para alquilo(1-6C)sulfamoilo: sulfamoilmetilo, 1-sulfamoiletilo, 2-sulfamoiletilo y 3- sulfamoilpropilo; para N-alqu¡lsulfamoiI(1- N-metilsulfamoilmetilo, 6C)alqu¡lo(1-6C): N-etilsulfamoilmetilo, N-propilsulfamoilmetilo, 1- (N-metiisuIfamoil)etilo, 2- (N-metilsulfamoil)etilo y 3- (N-met¡lsulfamo¡I)prop¡lo;
para ?,? dialquilsulfamoilo-(1 - ?, -dimetilsulfamoilmetilo, 6C)alquilo(1-6C): JN,N-dietilsulfamoilmetilo, N metilo, -etilsulfamoilmetilo, 1-( , -d¡met¡lsulfamo¡l)etüo, 1- ( ,N-dietilsulfamoil)et¡lo, 2- ( , -dimet¡lsulfamoil)et¡lo, 2- (N, -d¡et¡lsulfamoil)et¡lo y 3- ( ,N-dimetilsulfamoil)propilo; para alcanoilo(2-6C)alqu¡lo(1-6C): acetilmetilo, propionilmetilo, 2-acetiletilo y 2-propioniletilo;
para N-alqu¡lure¡do(1-6C): N-metilure¡do, N-et¡lure¡do y N-prop¡lureido; para N,N-[di(1-6C)]alquilureido: N, N-(d¡metil)ureido, N-met¡lo-N-et¡lureido y N-met¡lo-N- propilureido; para cicloalquilo(3-7C) : ciclopropiio, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclo exilo; y para c¡cloalquilo(3-7C)alquilo(1- ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 3C): ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Ejemplos de grupos adecuados para -CONRaRb en R1 son: carbamoilo, N_-metilcarbamoilo, N.-etilcarbamoilo, N.-propilcarbamoilo y ?,-isopropiIcarbamoilo, N-isobutilcarbamoilo, N., .-dimetilcarbamoilo, N.-etil-N_-metilcarbamoilo, N., N.-diet¡lcarbamoilo, N.-isobutil-N.-metilcarbamoilo, _-fenilcarbamoilo , N.-fenil-N.-metilcarbamo¡lo, N.-ciclopent¡lcarbamoilo; N.-ciclohex¡lil-N.-metilcarbamoilo; N.-(2-metoxiteil)-N_-met¡l carbamoilo, 2-hidroxip¡rrolidin-1-ilocarbonilo, morfolinocarbonilo y ,2,36-tetrahidropiridin-l-iIocarbonilo. Ejemplos de grupos adecuados para -S02NRaRb en R1 son: sulfamoilo, N.-met¡lsulfamoilo, .N_-etilsuIfamoilo, N_- propilsulfamoilo y N.-isopropilsulfamoilo, N-isobutilsulfamoilo, N., .-dimetilsulfamoilo, N.-etil- .-metilsulfamoilo, Í_L N.-dietilsulfamoilo, N.-isobut¡l-N.-met¡lsulfamoiIo, N_-fenilsulfamoilo, .-fenil-N.-metiIsulfamoiIo, ±-ciclopentilsulfamoilo; N.-ciclohex¡lil-N.-metilsulfamoilo; N,-(2-metoxite¡l)-N.-metilsulfamoilo, 2-hidroxipirrolidin-1-iIosulfonilo, morfolinosulfonilo y 1,2, 36-tetrahidropiridin- -ilsulfonilo. Ejemplos de grupos adecuados para NRaRb en R1 incluyen anillos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, dimetilamino, dietilamino, N.-etil-N.-metilamino, diisopropilamino, N.-isobutíl-jÜ-metilamino, N.-fenilamino, N_-ifenil-N.-met¡lamino, _-ciclopentilamino, N.-ciclopentil-N.-metilamino, N_-ciclo exilamino, N.-ciclohexil-N.-metilamino, N.-ciciohexil-N_-metilamino, N.-[2-(hidroxietil)] amino, N_-[2-(hidroxietil)]-N_-metilamino, N_-(furan-2-il) amino, N_-(f uran-2-il)-N.-metiIamino, azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirroüdin-1 -iio, piperidino, morfolino y piperazino. Un valor adecuado para un grupo alquilendioxi(1 -3C) el cual puedes estar presente como un substituyente formado por 2 grupos R1 en un anillo A o en el anillo formado por Ra y Rb o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es, por ejemplo, metilendioxi, etilidendioxi, isopropilidenedioxi o etilendioxi y los átomos de oxígeno de éstos ocupan posiciones adyacentes en el anillo. Un valor particular para un grupo alqui!endioxi(1 -3C) el cual puedes estar presente como un substituyente formado por dos grupos R en el anillo A o en el anillo formado por Ra y Rb o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es metilendioxi. Debe comprenderse que cuando, R1 es un grupo alq u il o ( 1 -6C) sustituido por, por ejemplo, amino para dar, por ejemplo, un grupo 2-aminoetilo, es el grupo alquilo( -6C) que está unido al anillo A. Un convencionalismo analógico aplica a otros grupos definidos en la presente. Cuando en esta especificación se hace referencia a un grupo alquilo(1 -4C) debe comprenderse que dichos grupo se refieren a grupos alquilo que contienen hasta cuatro átomos de carbono. Un experto en la técnica apreciará que ejemplos representativos de dichos grupos son los que se enumeran en párrafos anteriores bajo alquilo(1 -6C) que contienen hasta cuatro átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y ter-butilo. De manera similar, la referencia a un grupo alquilo( -3C) se refiere a grupos alquilo que contienen hasta 3 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Un convencionalismo similar se adopta para otros grupos que se enumeran en párrafos anteriores como alcoxilo(1 -4C), alquenilo(2-4C), alquiniIo(2-4C) y alcanoilo(2-4C). Una sal aceptable farmacéuticamente adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal ácida de adición de un compuesto de la Fórmula 1, por ejemplo una sal ácida de adición con un ácido inorgánico u orgánico como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico, o maleico; o bien, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que tenga una acidez suficiente, por ejemplo una sal de un metal alcalino o alcalinotérreo, como una sal de calcio de magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Los compuestos particulares novedosos de la presente invención incluyen, por ejemplo derivados de quinazolina de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, a menos que se indique de otra manera, cada uno de m, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, m y n tiene cualquiera de los significados definidos en la presente en los párrafos anteriores o posteriores: 1. Definiciones de m y R1 (a) m es 0, 1 , 2 o 3 y R1 es seleccionado de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo(1 -6C), alcoxilo(1 -6C), alquiltio(1 -6C), alquilsulfinilo(1 -6C), alquilsulfonilo(1 -6C), ureido, N_-(1-6C) alquilureido, N_,N.-di-[alquiIo(1-6C)]ureido, -NRaRb, -S02NRaRb y un grupo de la fórmula-CONRaRb (en donde Ra y Rb son como se definió en la presente); o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo(1 -6C), halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carbamoilo, sulfamoilo y trifluorometilo; o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1 -3). (b) m es 0, 1 , 2 o 3 y R1 es seleccionado de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo(1 -6C), alcoxilo(1 -6C), alquiItio(1 -6C), alquilsulfinilo(1-6C), alquilsulfonilo( -6C), ureido, N.-(1-6C) alquilureido, N_,N-di-[alqu¡lo(1 -6C)]ureido, -NRaRb, -S02NRaRb y un grupo de la fórmula -CONRaRb (en donde Ra es hidrógeno o alquilo(1 -6C) y Rb es seleccionado entre hidrógeno, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo y en donde cualquiera de alquilo, cicloalquilo(3-7), heteroarilo en Ra y Rb están opcionalmente substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre hidroxilo y alcoxilo(1 -4C); o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está substituido opcionaimente por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alq uilo (1 -4C) y alquilendioxi(1 -3C) y substituido opcionaimente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alqui!o(1 -4C) y alcano¡lo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo a I q u i I o ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionaimente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo y alcoxilo(1 -4C)); o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionaimente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo; o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1 -3). (c) m es 0, 1 , 2 o 3 y R1 es seleccionado de manera independiente entre halógeno, aIquilo(1 -6C), trifluorometilo, hidroxilo, alquiltio(1 -6C), alquilsulfinilo( -6C), alquilsulfonilo(1-6C), ureido, -NRaRb,-S02NRaRb y un grupo de la fórmula-CONRaR (en donde Ra es hidrógeno o alquilo(1-6C) y Rb seleccionado entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo y en donde cualquiera de alquilo, (3-7) cicloalquilo, heteroarilo en Ra y Rb están opcionalmente substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre hidroxilo y alcoxilo(1 -4C); o Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo , piperidino, piperazin- -ilo o morfolino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre hidroxilo y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre a I q u i l o ( 1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre hidroxilo; o, cuando dos grupos R están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo aiquilendioxi(1 -3C). (d) m es 0, 1 o 2 y R1 es seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, metoxi, metilo, hidroxilo, metiltio, isobutiltio, sulfamoilo, y un grupo de la fórmula -CON RaRb (en donde Ra es hidrógeno o metilo y Rb se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, isobutilo, furanilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en donde cualquiera de alquilo, cicloalquilo(3-7), heteroarilo en Ra y Rb están opoionalmente substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre hidroxilo y metoxi; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, piperazin-1 -ilo o morfolino, que está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre hidroxilo y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo y acetilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente de hidroxilo; o, cuando dos grupos R están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1-3).
(e) m es O, 1 o 2 y R1 es seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxi, metiltio, isobutiltio, sulfamoilo, y un grupo de la fórmula -CONRaR (en donde Ra es hidrógeno o metilo y Rb se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, ¡sobutilo, furanilo, ciclopentilo y ciclohexilo, en donde cualquiera de alquilo, cicloalquilo(3-7), heteroarilo en Ra y Rb están opcionalmente substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre hidroxilo y metoxi; o Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo , piperidino, piperazin-1 -ilo o morfolino, el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre hidroxilo y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo y acetilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente de hidroxilo; o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1-3C). (f) m es 2 y R1 está colocado en las posiciones 2- y 3-del anillo A y R es seleccionado de manera independiente entre flúor y cloro. (g) m es 2 y R1 es 2-flúor y 3-cloro. 2. Definiciones de A (a) A es fenilo o pirid-3-ilo. (b) A es fenilo. 3. Definiciones de R2 (a) R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo(1 -6C) y un grupo de la fórmula R70-, en donde R7 es a Iq u i I o ( 1 -6C) substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo y un grupo de la fórmula RsO-(en donde R8 es alquilo(1 -3C)). (b) R2 es seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo y un grupo de la fórmula R70-, en donde R7 es metilo o etilo. (c) R2 es metoxi. (d) R2 es hidrógeno. 4. Posición de R2 en el anillo de quinazolina (a) R2 está en la posición 6- y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 7- del anillo de quinazolina. (b) R2 está en la posición 7- y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la 6- posición del anillo de quinazolina. 5. Definiciones de R3 (a) R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo(1-6C), c¡cIoalqu¡lo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)alquiIo(1-3C) alcanoilo(2-6C); y en donde cualquiera de grupo alquilo(1 -6C) o alcano¡lo(2-6C) dentro de R3 es opcionaimente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo y alquiIo(1 -6) y / u opcionaimente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, alquenilo(2-8C), a!quinilo(2-8C), alcoxilo(1 -6C) y N R°Rd, en donde Rc es hidrógeno o alquilo(1 -4C) y Rd es hidrógeno o a!quilo(1 -4C). (b) R3 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo(1 -6C)y alcanoilo(2-6C); y en donde cualquiera de grupo alquilo(1 -6C) o alcanoilo(2-6C) dentro de R3 es opcionaimente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo y alquilo(1-4C) y / u opcionaimente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, alcoxilo( -4C) y NRcRd, en donde Rc es hidrógeno o alquilo(1 -4C) y Rd es hidrógeno o alquilo(1 -4C). (c) R3 es seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo, acetilo y propionilo; y en donde cualquiera de grupo alquilo(1-6C) o alcanoilo(2-6C) dentro de R3 es opcionaimente sustituido por 1 substituyente seleccionado de manera independiente entre NR°Rd, en donde Rc es hidrógeno o metilo y Rd es hidrógeno o metilo. (d) R3 es hidrógeno o metilo.
(e) R3 es metilo. 6. Definiciones de n y R4 (a) n es 0, 1 o 2 y R4 es seleccionado de manera independiente entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxilo y oxo. (b) n es 0 o 1 y R4 es seleccionado de manera independiente entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxilo y oxo. (c) n es 0. 7. Posición del grupo -CONR5R6 en el anillo pirrolidina (a) El grupo -CONR5R6 está en la posición 2- del anillo pirrolidina. 8. Posición del grupo quinazoliniloxi-substituido en el anillo pirrolidina (a) El grupo quinazoliniloxi está en la posición 3- o la posición 4- del anillo pirrolidina. (b) El grupo quinazoliniloxi está en la posición 3- del anillo pirrolidina. 9. Definiciones de R5 v R6 (a) R5 es hidrógeno o a I q u i I o ( 1 -6C) y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo(1 -6C), alquenilo(2-6C), alqu¡ni!o(2-6C), alcoxilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), heterociclilo, heteroarilo, cicloaIquiIo(3-7)alquilo(1-3C), heterociclilo(3-7)alquilo(1 -3C) y alqui!o(1 -3C)heteroarilo; y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1 -3C), a l q u i I o ( 1 -6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera Independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C)hidroxiIo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, a!quiIo(1-4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alqui!o(1-4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo al q u i I o ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6-deI anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos sob halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, después R6 es seleccionado de alquilo(1 -6C) substituido (en donde alquilo(1 -6C) es alquilo(1 -6C) substituido por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), alqui!amino(1 -6C), di-[alquilo(1 -6C)]amino e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano y alcoxilo(1 -4C)), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfonilo(1 -6C), (3-7) heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -6C), heterociclilo(3-7)alquilo(1-6C), y alquilo(1 -6C)heteroariIo, y en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo( -6C), alquilo(1 -6C)hidroxilo, aIcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre que el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre hidroxilo, carbamoilo, alquilo(1 -4C), y aIquiIendioxi(1 -3C); y en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos de 4, 5 o 6 miembros formados por R5 y R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C); (b) R5 es hidrógeno, metilo, etil propilo, isopropilo o isobutilo y R6 es seleccionado entre hidrógeno, metilo, etil propilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, isopropenilo, alilo, but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, butinilo, metoxi, etoxi propoxilo, ¡sopropoxilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, . homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, clclopropiimetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-cicIopentlletilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinil metilo, homopiperazinil metilo, dihidropiridinilmetilo, tetradihidropiridinll metilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tio morfolinilmetilo, pi razo I i Im etilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirroIinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfolinil)etilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 2- (piperidinil)etilo, 2-(homopiperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2-(dihidropiridinil)etilo, 2- (tetradihidropiridinil)etilo, 2-(dihidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidrotieniI)etilo, 2-(tetrahidrotiopiranil)etilo, 2-(tiomorfoliniI)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2-(t¡enil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridiniI)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidiI)etilo, 2-(f uranil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazoIilo)etilo, 2-(isotiazolilo)etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 están opcionalmente sustituidos (en cualquier átomo de carbono disponible) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo , etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, cíano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxilo, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre que el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3-del anillo A, entonces R6 se selecciona entre metilo substituido, etilo substituido, propilo substituido, isopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietiI, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido, di-metilamino e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi) vinilo, isopropenilo, alilo, but-2-eniletinil, 2-propinil, butinil, metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetra idropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetra hidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentileti!o, 2-ciclohexiletiIo, azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfol i nil metilo, tetra h id ro-1 ,4-tiazinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, homopiperaziniimetilo, dihidropiridinilm etilo, tetradihidropirid i nil metilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetra h i drotienil metilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolilm etilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirrolinil)etiIo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(tetrahidro- ,4-tiazinil)etilo, 2- (piperidinil) etilo, 2-(homopiperidiniI) etilo, 2-(pipe ra zinil) etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2-(dihidropiridinil)etilo, 2- (tetradi idropiridinii)etilo, 2-(dihidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidrotienil)etilo, 2-(tetra hidrotiopi ra nii)etilo, 2-(tiomorfolinipetil,2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(¡soxazol¡l)et¡lo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidiI)etilo, 2-(furanil)etiIo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazoIil)etilo, 2-(isot¡azolilo)et¡lo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietil , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido, e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un nillo azetidin- -ilo, pirroIin-1 -ilo, pirrolidin- -ilo, piperidino, o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono disponible por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre hidroxilo, carbamoilo, metilo o etilo, o substituido en los átomos de carbono del anillo adyacente por un grupo propiinedioxi, u opcionalmente substituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre que el anillo no esté así cuaternizado). (c) R5 es hidrógeno, metilo o etilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilpropilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-eniletinilo, 2-prop-2-inilo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentil, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolínilo, pirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tiomorfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, tet ra dihidropiridinilm etilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo , imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furaniletilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(azetidinilo)etil2-(p¡rrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2- ( oxazo 1 i I ) eti 1 o , 2-(isoxazoIil)et¡Io, 2-(¡midazoIil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etiIo, 2-(tiazolilo)etilo y 2-(isotiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre que el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1-ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de" nitrógeno al que están unidos es opcionaimente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente de flúor, cloro e hidroxiio y/u opcionaimente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 se selecciona entre metilo substituido, etilo substituido propilo substituido, isopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, dimetilamino e hidroxiio y/u opcionaimente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi), vinilo, isoprop-2-enilo, alilo but-2-eniletinilo, 2-prop-2-inilo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilimetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiIetilo, azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilm etilo, te trahidropiridinilm etilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo , pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(azetidinilo)etil2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(tiomorfoIinil)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazoIil)etiIo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo , 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazoIiI)etllo, 2-(tiazolilo)etilo y 2-(isotiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de 6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, o acetilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, o piperazino, el cual es opcionalmente sustituido por un substituyente seleccionado de hidroxilo, carbamoilo, metilo o etilo, o substituido en los átomos de carbono del anillo adyacente por un grupo propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado). (d) R5 es hidrógeno o metilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, metoxi, ciclopropilo, ciclopentil, 1 -(hidroximetilo)ciclopentil, ciclohexil, 4-hidroxiciclohexil, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, metoximetMo, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, carbamoilmetilo, 2-(acetil)etilo, cianometilo, 2-(ciano)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxilo)-1 , -dimetiletilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(etoxicarbonilo)-2-hidroxietil, 2-acetamido)et¡Io, tetrahidrofuran-2-iImetilo, imidazoI-2-iImetilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1-met¡lpi'razol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-iIo, imidazol-1 -ilmetilo, 2-(imidazol-1 -il)etilo, furan-2-ilmetilo, 2-(furan-2-il)etilo, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, tien-3il, morfolino, piperidin-4-ilo, 1-metiIpiperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo y 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-hidroxiazetidin-1-ilo, 2-carbamoilazetidin-1-ilo, pirroIin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 es seleccionado de vinilo, isoprop-2-enilo, a I i I o , but-2-eniletinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, metoxi, ciclopropilo, ciclopentil, 1-(hidroximetilo)ciclopentil, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, metoximetil, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, carbamoilmetilo, 2-(acetil)etilo, 2-(acetilamino)etilo, cianometilo, 2-(dimetilamino)etilo 2-(ciano)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxilo)-1 , -dimetiletil, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-(hidroxi)-1 -(metoxicarbonil)etilo, 1-(etoxi carbón ilo )-2-hidroxietil, 2-(acetamido)etilo, tetrahidrofuran-2-iImetilo, imidazol-2-ilmetilo, 1-metilpirazoI-5-ilo, 3-metiIpirazol-5-ilo, imidazol-1 -ilmetilo, 1 --imidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1 -il)eti!o, 2-(1 H-imidazol-4-il) etilo, furan- 2-iImetiIo, 2-(furan-2-¡I)etiIo, 5-metiIisoxazol-3-ilmetilo, tien-3¡Io, morfolino, piperidin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-2-iIo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, 4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilo, y 3-oxotetrahidrof uran-4-?? o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1-ilo substituido en la posición 2-por un grupo carbamoilo. (e) R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C)y R6 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo(1 -6C), cicIoaIquilo(3-7), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7) alquilo(1 -3C), heterociclilo (3-7) alquilo(1 -3C) y alquilo(1 -3C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1 -3C), alquilo(1 -6C), cicloaIquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, alquilo( -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcano¡Iamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por a I q u i I o ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, a I q u i i o ( 1 -4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre a I q u i I o ( 1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alqui!o(1 -4C) y alcox¡Io(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6-del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 es cicloalquilo(3-7) substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, aIquiIo(1 -6C), alquilo(1 -6C)hidroxiIo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C). (f) R5 es hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo o isobutilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, isopropenilo, alilo but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, butinilo, metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiaziniIo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolMo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiietil, 2-ciciopentiletiIo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro- ,4-tiazinilonetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilm etilo, homopiperazinilmetilo, dihidropiridinilmetilo, tetradihidropiridinilmetilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetra h id rotluenil metilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tiomorfolinílmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(azetid¡nil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2- (morfolinil)etilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 2- (piperidinil) etilo, 2-(homopiperidinil)etiIo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2-(dihid ropiridini I )eti lo, 2- (tetradihidropiridinil)etilo, 2-(dihidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetra idrotienil)etiIo, 2- (tetrahidrotiopiranil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2- (tien i l)eti I o , 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazoliI)etilo, 2-(piridinil)etiIo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazoIil)etilo, 2-(isotiazolil)etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de
R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin- -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo y propilenedioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquiera de los grupos alquilo o alcanoilo presente como substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 se selecciona de ciclopropilo, ciclopentil, y ciclohexilo, y en donde dicho grupo ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi. (g) R5 es hidrógeno, metilo o etilo y R6 está seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, isobutil, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-enilo etinilo, 2-prop-2-inilo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentil, ciclohexil, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tiomorfolinilo, ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 - i I o , pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilm etilo, tetra di h id ropiridinilm etilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2- (azetidinilo)etiI2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)et¡Io, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2-(tienil)et¡Io, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(¡midazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2- (piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)et¡lo y 2-(isotiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o eterociclilo dentro de R5 o R6 es opcíonalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcíonalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de R6 está opcíonalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin- -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcíonalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcíonalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo está presente como un substltuyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 está seleccionado de ciclopropilo, ciclopentilo, y ciciohexilo, y en donde dicho grupo ciclopropilo, ciclopentilo, y ciciohexilo está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo y hidroximetilo. (h) R5 es hidrógeno o metilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, metoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, 1 -(hidroximetilo)ciclopentilo, ciciohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, metoximetilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, carbamoilmetilo, 2-(acetil)etilo, cianometilo, 2-(ciano)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxilo)-1 , 1-dimetiletilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(etoxicarbonilo)-2-hidroxietilo, 2- acetamido)etilo, tetra h ¡drofu ra ?-2-il metilo, ¡midazol-2-iImetilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1-metiIpirazol-5-ilo, 3-metilpirazoI-5-¡Io, imidazoI-1 -ilmetilo, 2-(imidazoI-1 -iI)etilo, furan-2-ilmetilo, 2-(furan-2-il)etilo, 5-metiIisoxazol-3-¡lmet¡Io, tien-3iIo, morfolino, piperidin-4-ilo, 1 -metiipiperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-iIo y 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 2-carbamoilazetidin-1-??, pirro I i n - 1 -i I o , pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxilo, pirroIidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 sus y substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 es seleccionado de clclopropllo, ciclopentll, 1 -(hidroximetilo) ciclopentil, ciclohexil, y 4-hidroxiciclohexil. (i) R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C) y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo( -6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), aIcoxilo(1 -6C), cicloalquiIo(3-7), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)aIquilo(1 -3C), heterocic!ilo(3-7)alquilo(1 -3C) y alquilo(1 -3C)heteroar¡Io, y en donde cualquiera de los grupos alquiio( -3C), alquilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 están opcionalmente sustituidos (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, a I q u i I o ( 1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1-6C), carbamoilo, alcanoiIamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de
R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alquilendiox¡(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo(1-4C) o a!canoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1-4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y sus substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 es un grupo cicIoalquilo(3-7)alquilo(1 -6C), en donde la porción cicloaIquüo(3-7) está opcionalmente sustituida (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -6C), a I q u i I o ( 1 -6C)hidroxiIo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C). (j) R5 es hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo o ¡sobutil y R6 está seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, isopropenilo, alilo but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, butinilo, metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexil, azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletiIo, 2-ciclopentiletiIo, 2- ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilm etilo, homopiperazinilmetilo, dihidropiridinilmetilo, tetrahidropiridinilmetilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tiomorfolin i I metilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirroIinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 2- (piperidinii)etilo, 2-( omopiperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-( omopiperazinil)etilo, 2-(dihidropiridinil)etilo, 2- (tetradi idropiridinil)etilo, 2-(dihidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidrotienil)etilo, 2- (tetrahidrotiopiranil)etilo, 2-(tiomorfoIinil) etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etiIo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo, 2-(isotiazolil)etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirro I ¡ n - 1 -ilo, pirrolidin- -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo de alquilo o alcanoilo presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes de R ambos son halógeno y están unidos en las posiciones 2- y 3- del anillo A, después R6 está seleccionado de ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo, y en donde dio grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi. (k) R5 es hidrógeno, metilo o etilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, isobutil, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-enilo etinilo, 2-prop-2-inilo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2- ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletiIo, azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, tetradihidropiridinil metilo, tio morfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(azetidinilo)etil2-(pirrolinil)etiIo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2- (tiomorfolinil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tieniI)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo , 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolilo) etilo y 2-(isotiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o 5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -No, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionaimente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, hidroxiio, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionaimente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está opcionaimente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro e hidroxiio y/u opcionaimente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 está seleccionado de ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo, y en donde dicho grupo ciclopropilo, ciclobutilmetilo o ciclopentilmetilo está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo. (1) R5 es hidrógeno o metilo y R6 está seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, metoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, 1- (hidroximetilo)ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxicicIohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, metoximetilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, carbamoilmetilo, 2-(acetil)etilo, cianometilo, 2-(ciano)etiIo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxilo)-1 , 1 -dimetiletilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(etoxicarboniIo)-2-hidroxietilo, 2-acetamido)etilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-???, 3-metilpirazol-5-ilo, imidazo 1-1 - ilm etilo, 2-(imidazoI-1-il)etilo, furan-2-ilmetiIo, 2-(furan-2-il) etilo, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, t i e n -3 i I , morfolino, piperidin-4-ilo, -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo y 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 2-carbamoilazetidin-1-ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, después R6 es ciclopropilmetilo o ciclopentilmetilo. (m) R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C) y R6 sé selecciona de hidrógeno, alquilo(1 -6C), alqueni!o(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfonilo(1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -3C), heterociclilo (3-7) al q u i I o ( 1 -3C) y alquilo(1 -3C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos alqui!o( 1 -3C), alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alqui!o(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1-6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, aIquiIo(1-4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1-4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo a!quilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C) está presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre alquiIo(1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 es seleccionado de alquilo(1 -6C) substituido (en donde alquilo( -6C) es alquilo(1-6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), y oxo o a alcoxicarbonilo(1 -6C) junto con un grupo hidroxilo), alcoxilo(1 -6C), alquilsulfonilo(1 -6C), heterociclilo (3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1-6C), heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C), (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo( -6C) y alquilo(1 -6C)heíeroariIo, y en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C), alquilo(1-6C)hidroxilo, aIcoxicarboniIo(1-6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxiIo(1-4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y el cual está substituido en un átomo de carbono en el anillo por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre carbamoilo y aIquiIendioxi(1-3C). (n) R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C)y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), alquenilo(2-6C), a!quinilo(2-6C), alcoxilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfoni!o(1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -3C), heterociclilo (3-7) alquilo(1 -3C) y alquilo(1 -3C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1 -3C), alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por a I q u i I o ( -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1-4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alqullo(1 -4C) y alcanollo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo(1-4C) o alcanoilo(2- 4C) está presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1-4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 los y substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 es seleccionado de alquilo(1 -6C) substituido (en donde alquilo(1 -6C) es alquilo(1 -6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), y oxo o un alcoxicarbonilo(1 -6C) junto con un grupo hidroxilo), alcoxiIo(1 -6C), aIquilsulfonilo(1 -6C), heterocicliio (3-7) (en donde el heterocicliio es un carbono enlazado), heteroarilo, heterocicliio (3-7) alquilo(1-6C) (en donde el heterocicliio es un carbono enlazado a la porción alquilo(1 -6C) y alquilo(1-6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C), alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo( -6C), carbamoilo, aIcano¡lamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo( -4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo( -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros, el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y el cual está substituido en un átomo de carbono en el anillo por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre carbamoilo y alquilendioxi( -3C). (o) R5 es hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropil o isobutil y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, isobutil, vinilo, isopropenilo, alilo but-2-eniletinilo, 2-propinilo, butinilo, metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, ciclopropilo, ciclopentil, ciclohexil, azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrodilinilo, morfolinilo, tetrahidro- ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, ¡midazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-c¡clopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, oxazepanümetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1, 4-tiazinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, homopiperazinilmetilo, dihidropiridinilmetilo, tetradihidropiridinilmetilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, tetrah i drotiopiranil metilo, tio morfolinilmetilo, pirazolil metilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etiIo, 2-(morfolinil)etilo, 2-(tetrahidro- ,4-tiazinil)etilo, 2- (piperidinil)etilo, 2-(homopiperidinil)etilo, 2-(piperazinil) etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2-(dihidropiridin¡l)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(dihidropirimidin¡l)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidrotienil)etilo, 2- (tetrahidrotiopiranil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etiIo, 2-(pirimidil)etilo, 2- (furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolii)etilo, 2-(isotiazolilo) etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R8 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirroIidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo está presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6-del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3-del anillo A, entonces R6 se selecciona de metilo substituido, etilo substituido propilo substituido, isopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido y oxo o un grupo metoxicarbonilo junto con un grupohidroxilo o un grupo etoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, un grupo heterociclilo con enlace de carbono seleccionado de azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, un grupo heteroarilo seleccionado de pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, un grupo heterociclilo(3-7)alqu¡lo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1-6C)) seleccionado de azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfoliniimetilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, homopiperazinilmetilo, dihidropiridinilmetilo, tetradihidropiridinilmetilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetra h id rofuranilm etilo, tet ra hidrotienil metilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tiomorfolinilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfolinil)etilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(homopiperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2- (dihidropiridinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(dihidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)et¡Io, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidrot¡enil)etilo, 2- (tetrahidropiranil)etilo, 2-(tetrahidrotiopiranil)etilo, 2-(tiomorfolinilo)etilo, un grupo a I q u i I o ( 1 -6C)heteroarilo seleccionado de pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridini!metilo, piridaziniimetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolimetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etiIo, 2-(tiazolil)etilo, 2-(isotiazolilo) etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, o piperidin-1 -ilo, el cual está substituido en un átomo de carbono disponible por un substituyente seleccionado entre carbamoilo o aIquilendioxi(1 -3C). (p) R5 es hidrógeno, metilo o etilo y R6 está seleccionado entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, ¡sobutil, vinilo, ¡soprop-2-eniIo, alilo, but-2-eniletinilo, 2-prop-2-inilo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentil, ciclohexil, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-cicIopentiletilo, 2-c¡cIohex¡Ietilo, azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, tetradihidropiridinilmetilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilometilo, 2-(azetidinil)etil2-(pirroIinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfil'inil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetradihidropiridiniletilo, 2- (tiomorfolinil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazoliI)etiIo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)et¡lo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo , 2-(furanil)etilo, 2-(pirazoliI)etiIo, 2-(tiazolilo) etilo y 2-(¡sotiazolll)etiIo, y en donde cualquier grupo alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetiio, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de grupo heterociclilo dentro de
R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, pirrolidin- -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo presente como substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6-del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, después R6 se selecciona entre metilo substituido, etilo substituido, propilo substituido, ¡sopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido y oxo o un grupo metoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo), metoxi, etoxi, un grupo heterociclilo con un enlace de carbono seleccionado de azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, un grupo heteroarilo seleccionado de pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, un grupo heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1-6C)) seleccionado entre azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinil metilo, tetrah id rofuranil metilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiridinilmetilo, tiomorfolinilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetrahidrofuraniI)etilo, 2- (tetrahidropiranilo)metilo, 2-(tetradihidropiridinil)etiIo, 2-(tiomorfolinil)etilo, un grupo alquilo(1 -6C)heteroarilo seleccionado ente pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidM)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolilo) etilo y 2-(isotiazoIiI)etilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclüo dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible en el anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, el cual está sustituido en cualquier átomo de carbono disponible por un grupo carbamoilo. (q) R5 es hidrógeno o metilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, metoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, metoximetilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, carbamoilmetilo, 2-(acetil)etilo, cianometilo, 2-(ciano)etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxilo)- , 1 -dimetiletilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(etoxicarbonilo)-2-hidroxietil, 2-acetamido)etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, imidazoI-2-ilmetilo, -metilpirazol-5-ilo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, imidazol-1 -ilmetilo, 2-(imidazol-1 -il)etilo, furan-2-ilmetilo, 2-(furan-2-il)etilo, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, tien-3ilo, morfolino, piperidin-4-ilo, -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo y 3-oxotetrahidrofuran-4-iIo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-hidroxiazetid¡n-1 -ilo, 2-carbamoiIazetidin-1-iIo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, después R6 se selecciona de metoxi, carbamoilmetilp, 2-(hidroxilo)-1 -(metoxicarbonil)etilo, 1-(etoxicarbonilo)-2-hidroxietil, 2-(acetamido)etilo, piperidin-4- i I o , 1 -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, 4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilo, 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, tien-3ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, tetrahidrof uran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-2-ilmetilo, fu ra n -2-ilmetilo, 2-(furan-2-il) etilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1 -il) etilo, 2-(¡midazol-4-iI) etilo y 5-metilisoxazol-3-ilmetilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, el cual está substituido en la posición 2 por un grupo carbamoilo. (r) R5 es hidrógeno o a I q u i I o ( 1 -6C) y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquiIo( -6C), alquenilo(2-6C), alquini!o(2-6C), alcoxilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), alquilsuifoniio(1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -3C), heterociclilo(3-7)alqu¡lo(1 -3C) y alquilo(1 -3C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1-3C), alquilo(1 -6C), cicloalqui!o(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, alquiIo(1-6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, a!quilo(1 -4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1-4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1-4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado en la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 se selecciona entre heterociclilo(3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)alquiIo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1 -6C) y alquiIo(1 -6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1-6C), hidroxialquilo( 1 -6C), alcoxicarbonilo( -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por a!quilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C). (s) R5 es hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo o ¡sobutilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, ¡sopropenilo, alilo, but-2-eniletinilo, 2-propinilo, butinilo, metoxi, etoxi propoxi, isopropoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-ti azi n ilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirazo I i I o , tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiIetilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, homopiperazinilmetilo, dih id ropiridinilm etilo, tetradihidropiridinilmetilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetrahidrotienil metilo, tet rahid roti op i ranil metilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolil metilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo , isoxazolilmetilo , imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 2- (piperidinil)etilo, 2-(homopiper¡dinil)et¡lo, 2-(piperaziniI)etilo, 2-(homop¡peraz¡niI)etilo, 2-(dihidropir¡din¡I)etilo, 2- (tetradihidropiridinil)etilo, 2-(dihidrop¡rimid¡nil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidrotien¡l)etiIo, 2-(tetrahidrotiopiranil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazoIil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridiniI)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo, 2-(isotiazolilo) etilo y 2-(t¡adiazolil)etilo, y en donde cualquier grupo alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 se selecciona entre: un grupo heterociclilo con enlace de carbonos seleccionado de azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro- , 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo; un grupo heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo; un grupo heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1-6C)) seleccionado entre azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1 ,4-tiaziniImetiIo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinilmetilo, homopiperazinilmetilo, di hidropiridinilm etilo, tetradihidropiridinilmetilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidrotienilmetiio, tetra h id ropiranilm etilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tiomorfolinilmetilo, 2- (azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(tetrahidro- ,4-tiazi n il )eti lo , 2-(piperidinil)etilo, 2-(homopiperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2-(dihidropiridinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2- (di idropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidrotienil)etilo, 2- (tetrahidropiranil)etilo, 2-(tetrahidrotiopiranil)etiIo, 2-(tiomorfolinil)etilo; un grupo alquilo(1 -6C)heteroarilo seleccionado entre pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etiIo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo , 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2- ( p i razo I i I )et i I o , 2-(tiazolil)etiIo, 2-(isotiazoIilo) etilo y 2-(tiadiazoIilo) etilo; y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo. (t) R5 es hidrógeno, metilo o etilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo, isobutil, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-eni!o etinilo, 2-prop-2-inilo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidiniimetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, tetradihidropiridinilmetilo, tio morfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo , imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etilo2-(pirrolinil)etilo , 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfiIinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetradihidropiridiniI)etiIo, 2- (tiomorfolinil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2- (tieni I )eti I o , 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazoliI)etiIo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furaniI)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo y 2-(isotiazolil)etilo, y en donde cualquier grupo alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1-ilo, pirrolidin- -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo presente como substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi;
siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces Rs se selecciona entre: un grupo heterociclilo con enlace de carbono seleccionado de azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo; un grupo heteroarilo seleccionado de pirazoiiio, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazoiiio, tiazolilo, isotiazolilo; un grupo heterocicliIo(3-7)alquilo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquüo(1-6C)) seleccionado entre azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, p i perazinil metilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetra h id ropiranilm etilo, tetradihidropiridinilm etilo, tiomorfolinilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfolinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2- (tetrahidropiranil)metilo, 2-(tetradihidropiridin¡l)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo; un grupo a I q u i I o ( 1 -6C)heteroarilo seleccionado entre pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(pirazolil)etiIo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridaziniI)etilo, 2-(piraziniI)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo y 2-(isotiazolil)etilo; y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo. (u) R5 es hidrógeno o metilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-enilo etinilo, 2-proplnilo, but-3-inilo, metoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, metoximetilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)et¡Io, carbamoilmetilo, 2-(acetil)etilo, cianometilo, 2-(ciano)etiIo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxi)-1 , -dimetiletilo, 2,2,2-trifluo roe tilo, 1 - (etox¡carboniI)-2-hidrox¡etiI,2-acetamido)et¡lo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, 1-metilpirazol-5-¡lo, 1 -metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, ¡midazol-1-ilmetilo, 2-(imidazol-1 -il) etilo, furan-2-iImetilo, 2-(furan-2-¡I) etilo, 5-metilisoxazol-3-¡lmetilo, tien-3ilo, morfolino, piperidin-4-ilo, 1 -metilpiperid'in-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-iIo y 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 2-carbamoilazetidin-1-ilo, pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 se selecciona de piperidin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilo, 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, tien-3ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetra h id ro pi ra ?-2-il metilo, fu ra n- 2-metilo, 2-(furan-2-il)etilo, imidazol-1 -ilmetilo, imidazoI-2-ilmetilo, 2-(imidazol-2-il)etilo, 2-(¡midazoI-1 -il)etilo, 2-(imidazoI~4-il)etilo y 5-metilisoxazol-3-ilmetilo. (v) R5 es hidrógeno o alquilo( -6C)y R6 se selecciona de alquilo( -6C) substituido (en donde alquiIo( -6C) es alquilo(1 -6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alcoxicarbonilo(1-6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), y oxo o un grupo alcoxicarbonilo(1 -6C) junto con un grupo hidroxilo), alcoxilo(1 -6C), alquilsulfonilo(1-6C), heterociclilo (3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterocic!iIo(3-7)alquilo(1 -6C), (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1-6C) y alquilo(1-6C)heteroarilo, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterocicl¡Io(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1-6C), alquilo( -6C)hidroxiIo, alcoxicarbonilo( -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y el cual está substituido en un átomo de carbono en el anillo por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre carbamoilo y alquiIendiox¡(1 -3C). (w) R5 es hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo o isobutilo y R6 se selecciona entre metilo substituido, etilo substituido, propilo substituido, isopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido y oxo o un grupo metoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo o un grupo etoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, un grupo heterociclilo con enlace de carbono seleccionado de azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranüo, tetrahidro- ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, un grupo heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, un grupo heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1-6C)) seleccionado de azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo , piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, piperazinil metilo, homopiperazinilm etilo, dihidropiridinilmetilo, tetradihidropiridinílmetilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetra idrofuraniletilo, tetrahidrotienilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tiomorfolinilmetilo, 2- (azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirroIinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 2-(piperid¡nil)etilo, 2-(homopiperidiniI)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2-(dihidropiridinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2- (dihidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidrotienil)etiIo, 2- (tetrahidropiranil)etilo, 2-(tetra idrotiopiranil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, un grupo alquilo( 1 -6C)heteroarilo seleccionado entre pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilometllo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilometilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2- (isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etiIo, 2-(isotiazoIiIo) etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 ó 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, el cual está substituido en un átomo de carbono en el anillo por un substituyente seleccionado entre carbamoilo o alquilendiox¡(1 -3C). (x) R5 es hidrógeno, metilo o etilo y R6 está seleccionado de metilo substituido, etilo substituido, propilo substituido, isopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido y oxo o un grupo metoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo), metoxi, etoxi, un grupo heterociclilo con enlace de carbono seleccionado de azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, un grupo heteroarilo seleccionado de pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, un grupo heterociclilo(3-7)aIquiIo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquiIo(1-6C)) seleccionado de azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, tet ra dihidropiridinilm etilo, tiomorfolinilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidin¡l)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)metilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, un grupo a Iq u i I o ( 1 -6C)heteroarilo seleccionado entre pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(pirazoIil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(piraziniI)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(f uranil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo y 2-(isotiazolil)etiIo, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, el cual está substituido por un grupo carbamoilo. (y) R5 es hidrógeno o metilo y R6 se selecciona de metoxi , car bamoil metilo, 2-(hidroxilo)-1 - (metoxicarbonil)etilo, 1 - (etoxi carbón i lo)-2-h i droxietil, 2-(acetamido) etilo, piperidin-4-ilo, 1 -metiipiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, 4- hidroxitetrahidrofuran-3-ilo, 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, tien-3ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, tetra hidrofu ra ?-2-il metilo, tetra h id rop i ran-2-ilm etilo, fu ra n -2-ilmetilo, 2-(furan-2-il)etilo, ¡midazol-1-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, ¡midazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol- 1 -iI)etilo, 2-(¡midazol-4 - i I ) e t i l o y 5-metilisoxazol-3-ilmetilo o R5 y 6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, el cual está substituido en la posición 2 por un grupo carbamoilo. Preferiblemente, R2 está en la posición 7- y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 6- del anillo de quinazolina. Cuando el grupo pirrol idi n il oxi está enlazado en la posición 6- del anillo de quinazolina en los compuestos de la Fórmula I, y m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 se define adecuadamente como se definió en los párrafos 9 (n) o 9 (v) anteriores (es decir, R6 se selecciona de un alquilo(1 -6C) substituido (en donde a Iq u i I o ( 1 -6C) substituido es alquilo( -6C) que está substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), y oxo o un alcoxicarbonilo(1 -6C) junto con un grupo hidroxilo), a!coxilo( -6C), alquilsulfonilo(1 -6C), heterociclilo (3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo (3-7) aIquilo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo( -6C) y alquilo(1-6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C), alqui!o(1 -6C)hidroxilo, aIcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, aIcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), en donde el grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros, el cual está substituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre carbamoilo y alquilendioxi(1 -3C)). De manera más particular, cuando el grupo pirrolidiniloxi está enlazado en la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2- y 3- del anillo A, entonces R6 tiene cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 9 (o), 9 (p), 9 (q), (o 9 (w), 9 (x) o 9 (y)) anteriores. En un grupo particular de compuestos de la invención en los que el grupo pirrolidiniloxi está enlazado en la posición 6- del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, R6 es como se define en el párrafo 9 (r) anterior [es decir, Re se selecciona de heterocicliIo(3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alqu¡Io(1 -6C)) y alquilo(1-6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alqu¡lo(1-6C), a l q u i I o ( 1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, nitro y alcoxilo( -4C), y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C)], o cualquiera de los párrafos 9 (s), 9 (t), y 9 (u) anteriores.
Una clase particular de compuestos de la presente invención tienen la sub-Fórmula A1 que se muestra a continuación:
(Al) en donde: ya sea que R2 esté en la posición 6- y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 7- del anillo de quinazolina o que R2 esté en la posición 7- y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 6- del anillo de quinazolina; y m, n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos anteriores. Una clase más particular de compuestos de la invención tienen la sub-Fórmula A2 que se muestra a continuación:
(A2) en donde m, n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen alguna de las definiciones establecidas en los párrafos anteriores. En un grupo particular de compuestos de la Fórmula Al o A2 anteriores: m y R1 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 1 (a) a (g) anteriores; R2 tiene cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 3 (a) a (d) anteriores; R3 tiene cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 5 (a) a (e) anteriores; n y R4 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 6 (a) a (c) anteriores; y R5 y R6 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 9 (e) a (y) anteriores. En un grupo que se prefiere de los compuestos de la
Fórmula A1 o A2 anteriores: m y R1 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 1 (f) o 1 (g) anteriores; R2 es metoxi; R3 tiene cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 5 (d) o 5 (e) anteriores; n es 0; y R5 y R6 tienen cualquiera de las definiciones establecidas en los párrafos 9 (n) a 9 (y) anteriores. En un grupo que se prefiere particularmente de los compuestos de la Fórmula A2 anterior: m es 2 y R1 es 2-fiúor y 3-cloro; R2 es metoxi; R3 es metilo; n es 0; R5 es hidrógeno o a I q u i I o ( 1 -6C) y R6 se selecciona de alquilo( -6C) substituido (en donde a I q u i I o (1 -6C) es alquilo(1-6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre alcoxicarbonilo( -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), y oxo o un grupo alcoxicarbonilo(1 -6C) junto con un grupo hidroxilo), alcoxilo(1 -6C), alquilsulfonilo(1 -6C), heterociclilo(3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)aIquilo(1 -6C), (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1 -6C) y a!quilo(1-6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, al q u i I o ( -6C), alquilo(1-6C)hidroxilo, aIcoxicarboni!o(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo( -4C), y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1-4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual está substituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre carbamoilo y alquilendioxi(1 -3C). En un grupo adicional que se prefiere particularmente de los compuestos de la Fórmula A2 anterior: m es 2 y R1 es 2-flúor y 3-cloro; R2 es metoxi; R3 es metilo; n es 0; R5 es hidrógeno o a I q u i I o ( 1 -6C) y RB se selecciona entre heterociclilo(3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1 -6C)) y a I q u i I o ( 1 -6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1-6C), alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, nitro y alcoxilo( -4C), y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C). Descripción Detallada de la Invención Clases adicionales de compuestos particulares de la invención se describen en la Tabla A usando las combinaciones de las definiciones descritas en la presente en párrafos anteriores. Por ejemplo, "a" en la columna del encabezado R2 en la tabla se refiere a la definición (a) que se dio para R2 en los párrafos anteriores en la presente descripción. TABLA A
Posición de posición de - Posición de Clase nyR1 A 2 R3 ny 4 R2 CONR5R6 quinazoliniloxi R5 y R6
1 A a I 1 1 a 1 1 1 2 A a A 1 a a a a 1 3 B b A 1 a a a a a 4 C b A 1 b b a b a 5 D b B b b c a b b 6 E b B b c c a b c 7 F b D a d c a b 1 8 F b B b d c a b c 9 F b C b d c a b d
F b C b e c a b d Los compuestos particulares de la presente invención incluyen uno o más de lo siguientes: (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]quinazolin-7-¡l}oxi)-/V,/V,1-trimet¡l-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]qu¡nazolin-7~ iI}oxi)-1-metilo-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(4-ciano-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,W,1-trimetil-D-prol¡namida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-cianofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A, /V,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-[(4-{[3-cloro-4-(trifluorometiI)fenil]amino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]-A/,/V,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(5-cloropirid¡n-3-il)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-A/,/\,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2-flúor-4-metilfenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,A,1-trimetil-D-proIinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/\/,/\/,1-trimet¡l-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2-flúor-4-hidroxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/\/,A/,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,A/,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2,5-dilfluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/\/,A/,1-trimet¡l-D-prol¡namida; (4S)-4-({4-[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,/V -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(4-cloro-2-fIuorofenil)am¡no]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,/\, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(5-cloro-2-hidroxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}oxi)-A/,N, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-metoxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A,/\, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-[(4-{[2-(aminosulfonil)-5-clorofenil]amino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]-A/, ,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({7-metoxi-4-[(2,3,4-trifluorofenil)amino]quinazolin-6- i \}ox )-N ,N , 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-[(4-{[2-flúor-5-(trifluoromet¡I)fen¡l]am¡no}-7-metoxiquinazolin-6 -i \)ox\]-N,N, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-[(4-{[2-flúor-3-(trifluorometil)fenil]amino}-7-metoxiquinazolin-6 -i \)ox ]-N,N, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-metoxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,W,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-7-metox¡quinazolin-6-il}oxi)-A/,/V, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}oxi)-/V,/V, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-etinilfenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V,/V, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cianofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6- M}oxi)-/V,/V, 1 - tri metil-D-prolinamida; (4)-4-{[4-(1 V-indol-5-¡lamino)-7-metoxiquinazolin-6-iI]oxi}-/V,/V,1-tr¡ metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-1H-indol-5-il)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}ox¡)-N,/V,1-trimet¡l-D-proIinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-A/-ciclopropi 1-1 - metil-D-prolinamida;
(4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(ciclopropilmetil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metox¡quinazolin-6 -i l}oxi)-A/-(2-metoxietil)-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoI¡n-6-il}oxi)-A/-ciclopentil-1 - metil-D-prolinamida;
(4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclopentilmetil-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiq uinazol i n-6-il}oxi)-A/-(2~metoxiet¡l)-/V, 1-dimetiI-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiq uinazol i n-6- i l}ox i )-N-metoxi-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiq uinazol i n-6-il}oxi)-A/-ciclohex¡ 1-1 - metil-D-prolinamida;
(4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metiI-/V-(tetrahidro-2/--piran-4-iI)-D-proMnamida; y (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-mGtoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/,A,1-trimetil-L-prolinamida; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos particulares de la presente invención incluyen uno o más de los siguientes: (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V-[(1 R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[(1S)-1-(h¡droximetil)-3-metilbut¡I]-1-metilo-D-prolinam¡da; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(3-furilmetil)-1 -metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-furilmetil)-1 -metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-1 - metil-A/-[(5-metilisoxazol-3-¡l)metil]-D-prol¡namida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7- metoxiquinazol¡n-6-¡l}oxi)-/\/-[2-(1 -¡midazoI-1-¡l)et¡I]-1-metil-D-prol¡namida; (2S)-1-[(4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiqu¡nazolin-6-¡l}oxi)-1-metil-D-prol¡l]azetidin-2-carboxamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metox¡qu¡nazoIin-6-il}oxi)-A/-[(2R)-2,3-d¡hidroxipropil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-c!oro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metoxiquinazol¡n-6-il}oxi)-1-metil-/V-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)am mojóme toxiquinazolin-6-iI}oxi)-1-metil-/V-3-tien¡l-D-prol¡nam¡da y (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metoxiquinazol¡n-6-il}ox¡)-1 -metí l-/V-(3-met¡ 1-1 H-pirazol-5-?)-D-prolinamida; metil (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-1 - metil-D-prolil-L-serinato; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiqu¡nazolin-6-il}oxi)-A/-(2-hidroxiI-1 ,1-dimetiletil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}ox¡)-1 - metil-D-proüIglucinamida; (4S)-/V-[2-(acet¡lam¡no)etilo]-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-¡l} oxi)-1 -met¡l-D- prolina mida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/-[(3S,4f?)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-iIo]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[1-(hidrox¡metil) cicIopentil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorof en ¡l)am mojóme toxiqu¡nazol¡n-6 -i I}oxi)-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropiI]-1-met¡l-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiqu¡nazolin-6-il}oxi)-/V-[2-(1^-imidazol-4-il)etiI]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-meíoxiquinazolin-6-il}oxi)- /-(2-metoxi-1-met¡IetiI)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-1-metil-A/-(2,2,2-trifluoroetil)-D-prolinamida; (4S)-A/-alil-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}oxi)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/\/-(2-etox¡et¡l)-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-c!oro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V-(4-hidroxiciclo hexil)-1-metil-D prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-1-metil-/V-(2-metilprop-2-en-1-il)-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[(1S)-1-(hidroximetiI)propil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-[(2S)-2,3-dihidroxi propil]-1 -metil D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(1 -imidazoI-2-ilmetil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-A/-[2-(2-f uril)etil]-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 - metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[(1 S)-2-hidroxi-1-metiletil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ii}oxi)-A/-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletiI]-1- metil-D-prol¡nam¡da; (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofen¡l)am¡no]-7-metoxiquinazol¡n~6-il}ox¡)-N-[(2R)-2-hidrox¡propil]-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metox¡quinazolin-6~¡l}oxi)-/\/-[(2S)-2-hidrox¡propil]-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metox¡quinazolin-6-il}oxi)-1 - metil-/V-[(2/:?)-tetrahidrof uran-2-ilmetil]-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7-metoxiqu¡nazoI¡n-6-il}oxi)-1 -m etil-A-[(2S)-tetrah id rotura n-2-ilmetil]-D-prolinamida; A/-(3-cloro-2-f!uorofenil)-7-metoxi-6-{[(3S,5R)-1-metil-5-(pirroIidin-1 - ¡Icarbonil)pirrolid¡n-3-ilo]oxi}qu¡nazol¡n-4-amina;
A/-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-7-metoxi-6-({(3S,5R)-1-met¡l-5-[(4-met¡lpiperazin-1-il)carbonil] pirro lid¡n-3-il}oxi)quinazolin-4-amina; 6-{[(3S,5R)-5-(azetidin-1 -ilcarbonil)-1 -metilpirrolidin-3-iI]ox¡}-A-(3-cloro-2-f luorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7-metoxiqu¡nazolin-6-iI}oxi)-A/-(c¡anometil)-/V,1-dimet¡l-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}oxi)-A/-(cianometil)-1-met¡l-D- prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/, 1-dimetil-/V-[(2S)-2-pirroIidin-1 -ilpropil]-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/-[(1 R)-2-hidroxi-1 - metiletil]-/V, 1 -dimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3~cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/, 1 -dimetil-N-(1 -metilpiperidin-4-il)-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/, 1 -dirnetil-/V-(tetrahidro-27-piran-4-il)-D-proIinamida; (4ft)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 - metiI-A/-prop-2-in-1 - il-L-prolinamida; 1-[[(2S,4R)-4-[[4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxi-6-quinazoIinil]oxi]-1 - metil-2-pirrolidinil]carbonil]-3-pirrolina; (4f?)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(cianometil)-1-metM-L-prolinamida; (4 )-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-cianoetil)-1-metil-L-prolinamida;
(4ft)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-(cianometil)-A/, 1-dimetil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiqu i nazol¡n-6-¡ l}oxi)-N-(2-metoxietiI)-1 -metil-L-prolinamida; (4/ )-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclopropil-1 - metil-L-prolinamida;
(4ft)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazo!in-6-il}oxi)-A/-ciclopentil-1 - metil-L-prolinamida;
A/-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-({(3R,5S)-1-rnetil-5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] pirro lidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amina; (3S)-1-[(4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-1-metil-L-prolil]pirro!idin-3-ol; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(ciclopropilmetil)-1-metil-L-prolinamida; (4f?)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclohex i I-A/,1-d i metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 - metil-/S/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-L-proIinamida; /V-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-{[(3f?,5S)-1-metil-5- (pirrolid¡n-1-ilcarbon¡l)p¡rrolidin-3-iI]oxi}qu¡nazolin-4-am¡na; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-hidroxietiI)-/V, 1 - di metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-I2-(dimet¡lam¡no) etil]-1 - metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}oxi)-A,1-d¡met¡l-/V-(1-metilpiperid¡n-4-il)-L-prolinamida; 6-({(3R,5S)-5-[(4-acetilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 -met¡lpirrolidin-3-il}oxi)-A/-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina; 1-[(4/?)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiquinazol¡n-6-il}oxi)-1 - metil-L-prolil] piperidin-4-ol; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-metoxietil)-V, 1-dimetil-L-prolinamida; (4f?)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclo exil-1 - metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi quinazol i n-6-iI}oxi)-A/-ciclopropi 1-1 - metil-L-prolinamida;
(4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-metoxietil)-1-metil-L-prolinamida;
(4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-N-cicIohexil-A/,1-dimetil-l_-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-1 - metil-/V-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-metoxietil)-N,1-dimetil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/, 1-dimetil-N-(1-metilpiperidin-4-il)- L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-cicIopentil-1-metil-L-proIinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-metoxi-1 - metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(ciclopropilmetil)-1-metiI-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclohexil-1 - metil-L-prolinamida; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Un compuesto particular adicional de la invención es: Sal del ácido (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluoro fe nil)amin o] quinazolin-7-il}oxi)-1 - metil-L-prolinamida triflouroacético. Síntesis de los derivados de quinazolina de la Fórmula I Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Será evidente que en algunos de los siguientes procesos algunos substituyentes requerirán protección para evitar una reacción no deseada. El químico experto en la técnica apreciará cuando dicha protección sea necesaria, y la manera en que deben colocarse en su lugar dichos grupos protectores, y posteriormente retirarse. Para obtener ejemplos de los grupos protectores véase a alguno de los diversos textos generales sobre el tema, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Green (editorial: John Wiley & Sons). Los grupos protectores se pueden eliminar mediante algún método conveniente según se describe en la literatura, o bien conozca el experto en la técnica según sea adecuado para la remoción del grupo protector en cuestión, dichos métodos pueden ser elegidos de manera que se realice la remoción del grupo protector provocando el mínimo de interrupciones de los grupos en la molécula. De esta manera, si los agentes reactivos incluyen, por ejemplo, grupos como amino, carboxilo o hidroxilo puede ser deseable proteger el grupo en algunas secciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para el grupo amino o alquilamino, por ejemplo, es un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, como acetilo, a un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo benziloxicarbonilo o aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores mencionados varían necesariamente según el grupo protector que se elija. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo, como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis, con una base adecuada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Alternativamente, un grupo acilo como un grupo t-butoxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico o bien, ácido trifluoroacético y un grupo arilmetoxicarbonilo como el grupo benziloxicarbonilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación, sobre un catalizador, como paladio sobre carbono, o mediante un tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo boro tris (trifluoroacetato). Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, el cual se puede eliminar mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxilo es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo, como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo benzilo. Las condiciones para la desprotección para los grupos protectores mencionados necesariamente varían según el grupo protector que se elija. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio, litio o amoníaco. De manera alternativa, un grupo arilmetilo como un grupo benzilo se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono. Un grupo protector adecuado para un grupo carboxilo es, por ejemplo, un grupo esterificador, por ejemplo un grupo metilo o etilo, el cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, el cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con ácido, por ejemplo un ácido orgánico como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo benzilo, del cual se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador como paladio sobre carbono.
También se pueden usar resinas como un grupo protector. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando las técnicas convencionales ya conocidas en la técnica. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede preparar mediante cualquier proceso que se pueda aplicar a la preparación de compuestos relacionados químicamente. Dichos procesos, cuando se usan para preparar un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporciona como una característica adicional de la invención y se ilustra mediante los siguientes ejemplos representativos. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos estándares de la química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-I nterscience), Jerry March). La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no limitantes anexos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios pueden obtenerse mediante procedimientos analógicos a los que se ¡lustran, los cuales están dentro del conocimiento de un experto en la técnica. La información sobre la preparación de dichos materiales de partida necesarios o los compuestos relacionados (que puede ser adaptados para formar los materiales de partida necesarios) también pueden encontrarse en las siguientes publicaciones de patente y solicitudes de las mismas, el contenido de las secciones de procesos pertinentes de las cuales se incorporarán la presente de esta manera por referencia: WO 94/27965, WO 95/03283, WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994, WO 01/66099, EE.UU. 5,252, 586, EP 520 722, EP 566 226, EP 602 851 y EP 635 507. La presente invención también proporciona que los derivados de quinazolina de la Fórmula I, o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, puedan ser preparados mediante un proceso de (a) a (j) como se indica a continuación (en donde las variables son como se definieron anteriormente, a menos que se indica de otra manera): Proceso (a) Haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula II:
En donde R1, R2, A, M y N tienen cualquiera de los significados definidos en la presente en párrafos anteriores, con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario, Con un compuesto de la Fórmula III:
En donde R3, R4, R5, R6 y p tienen cualquiera de los significados definidos en la presente en párrafos anteriores con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, en donde la reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada, y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales. Un grupo Lg conveniente desplazable es, por ejemplo, un halógeno, un grupo alcansulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un cloro, bromo, un grupo metansulfoniloxi, 4-nitrobenzensulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi (apropiadamente, un grupo metansulfoniloxi, 4-nitrobenzenesulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi).
La reacción se desarrolla aprovechablemente en presencia de una base. Una amina adecuada es, por ejemplo, una amina orgánica como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N_-metiImorfolino o diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, o por ejemplo, un metal alcalinotérreo o un metal alcalino, carbonato o hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. De manera alternativa, dicha base es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, un metal alcalino o una amida de metal alcalinotérreo, por ejemplo amida de sodio o amida de sodio bis (trimetilsililo), o un haluro de metal alcalino suficientemente básico, por ejemplo fluoruro de cesio yoduro de sodio. La reacción se efectúa de manera adecuada en presencia de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo un alcanol o éster como metanol, etanol, 2-propanol o etilacetato, un solvente halogenado como cloruro de metlleno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente hidrocarburo aromático como tolueno, o (adecuadamente) un solvente aprótico dipolar como N.. .-dimetilformamida, N., _-dimetilacetamida, N.-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfoxido. La reacción se efectúa de manera conveniente a temperatura ambiente en un margen de, por ejemplo, 10 a 150°C (o el punto de ebullición del solvente), de manera adecuada en el margen de 20 a 90°C. Proceso (b^ Al modificar un substituyente o al introducir un substituyente en otro derivado de quinazolina de Fórmula l o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se definió en párrafos anteriores en la presente descripción, con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario, y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales. Los métodos para convertir substituyentes en otros substituyentes ya se conocen en la técnica. Por ejemplo un grupo alquiltio se puede oxidar a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, un grupo ciano se puede reducir a un grupo amino, un grupo nitro se puede reducir a un grupo amino, un grupo hidroxilo se puede alquilatar a un grupo metoxi, un grupo bromo se puede convertir a un grupo alquiltio o un grupo amino se puede acilar para dar un grupo alcanoiiamino (por ejemplo mediante la reacción con un cloruro ácido adecuado o anhídrido ácido). Además, se puede halogenar un grupo R haciéndolo reaccionar con un agente halogenante. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 contiene un grupo alquilo de un grupo alquileno se puede clorar haciéndolo reaccionar N-clorosuccinimida usando las condiciones conocidas en la técnica. Convenientemente, un grupo R se puede convertir en otro grupo R1 como un paso final en la preparación de un compuesto de la Fórmula I. También es posible introducir un substituyente en el grupo pirro! como un paso final en la preparación de un compuesto de la Fórmula 1. Proceso (c) Mediante la remoción de un grupo protector de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. Los métodos adecuados para eliminar los grupos protectores ya se conocen en la técnica y se analizan en la presente. Los grupos protectores para un grupo amino son, por ejemplo, cualquiera de los grupos protectores descritos en los párrafos anteriores en la presente descripción para un grupo amino. Los métodos adecuados para la separación de dichos grupos protectores amino también se describen en la presente. En particular, un grupo protector adecuado es un grupo alcoxicarbonilo inferior como un grupo tert-butoxicarbonilo, que se puede separar bajo condiciones convencionales de reacción como bajo una hidrólisis catalizada por un ácido, por ejemplo en presencia de ácido trifluoroacético.
Proceso (d) Haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula II como se definió en la presente en párrafos anteriores con un compuesto de la Fórmula III como se definió en la presente en párrafos anteriores, excepto que Lg es OH bajo condiciones Mitsunobu, y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales. Las condiciones adecuadas de Mitsunobu incluyen, por ejemplo, hacer la reacción en presencia de una fosfina terciaria adecuada un di-alquilazodicarboxilato en un solvente orgánico, como THF, o adecuadamente diclorometano y en un margen de temperatura entre 0°C y 60°C, no obstante, es más adecuado a temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye, por ejemplo tri-n-butilfosfina o tri-fenilfosfina, de manera más adecuada. Un di-alquilazodicarboxilato adecuado incluye, por ejemplo dietilazodicarboxilato (DEAD) o de manera adecuada d i-te rt-butilazodicarboxilato. Los detalles de la reacciones de Mitsunobu están contenidas en Tet. Letts., 31,699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42,335-656 y Progress in the Mitsunobu Reaction, D. L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol. 28,127-164.
Proceso (e) Para la preparación de los compuestos de Fórmula I en donde R4 es un grupo hidroxilo mediante la separación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde R4 es un grupo alcoxilo(1 -4C). La reacción de separación puede, de manera conveniente desarrollarse a través de cualquiera de los procedimientos conocidos para dicha transformación. La reacción de separación de un compuesto de la Fórmula I en donde R4 es un grupo alcoxilo(1 -6C) se puede desarrollar, por ejemplo, mediante el tratamiento del derivado de quinazolina con un metal alcalino de alquiIsulfuro(1 -6C), como etantiolato de sodio o, por ejemplo, mediante el tratamiento con un diarilfosfuro de metal alcalino, como difenilfosfuro de litio . Alternativamente, la reacción de separación se puede desarrollar convenientemente, por ejemplo, mediante el tratamiento del derivado de quinazolina con un trihaluro de boro o trihaluro de aluminio, como tribromuro de boro, o mediante la reacción con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético. Se prefiere el ácido metansulfónico / L-Metionina. Dichas reacciones se desarrollan de manera adecuada en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, como se define en la presente en párrafos anteriores. Una reacción de separación que se prefiere es el tratamiento de un derivado de quinazolina de la Fórmula I con clorhidrato de piridina. Las acciones de separación se llevan a cabo adecuadamente a una temperatura en el margen de, por ejemplo, 10 a 150°C, por ejemplo de 25 a 80°C. Proceso (f) Para la preparación de dichos compuestos de la Fórmula I, en donde R4 es alcoxilo(1 -4C), mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV:
con un compuesto de la fórmula alquilo(1 -4C)-Lg, en donde Lg es un grupo desplazable, en donde la reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada; y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales. Los grupos desplazables adecuados, Lg, son como se definió en los párrafos anteriores de la presente descripción para el Proceso (a), por ejemplo cloro o bromo. La reacción se realiza de manera adecuada en presencia de una base adecuada. Los solventes, diluyentes y bases adecuadas incluyen, por ejemplo los que se describieron en la presente descripción con anterioridad con relación al Proceso (a). Proceso (q) Para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, en donde R1, R2, R4 o R6 contienen un grupo alcoxilo(1 -6C) o un grupo alcoxilo(1 -6C) substituido o un grupo alquilamino(1 -6C) o un grupo alquilamino( -6C) substituido, la alquilación, de manera conveniente en presencia de una base adecuada como se define en la presente descripción en párrafos anteriores para el Proceso (a), de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde R1, R2, R4 o R6 contienen un grupo hidroxilo o un grupo amino primario o secundario, según sea adecuado. La alquilatación también se puede usar para convertir un compuesto o intermediario en donde R3 es hidrógeno al compuesto correspondiente, en donde R3 es alquilo o alquilo substituido. Un agente alquilatador adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en las técnicas para la alquilatación de hidroxilo a alcoxilo o alcoxilo substituido, o para la alquilatación de amino a alquilamino o alquilamino substituido, por ejemplo un alquilo o un haluro de alquilo substituido, por ejemplo un bromuro, yoduro o cloruro de alquilo(1-6C) o un bromuro, yoduro o cloruro de alquilo(1 -6C) sustituido, de manera conveniente en presencia de una base adecuada como se definió en la presente descripción en párrafos anteriores, en un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió en la presente descripción en párrafos anteriores y con una temperatura en el margen de, por ejemplo, 10 a 140°C, de manera conveniente a la temperatura ambiente, o cerca de ésta. Un procedimiento analógico se puede usar para introducir los grupos alcanoiloxi(2-6C), alcanoilamino(2-6C) y alcansulfonilamino(1 -6C) substituidos opcionalmente, como sea adecuado. Convenientemente, para la producción de estos compuestos de la Fórmula I, en donde R1 contienen un grupo aIqu¡Iamino(1 -6C)o alquilamino(1 -6C) substituido o R3 se convierte de hidrógeno a alquilo o a alquilo substituido, se puede usar una reacción de aminación reductiva usando un formaldehído o paraformaldehído, o un alcanolaIdehído(2-6C) (por ejemplo, acetaldehído o propionaldehído). Por ejemplo, para la producción de estos compuestos de la Fórmula I, en donde R1 contienen un grupo N.-metilo o para la conversión de R3 de hidrógeno a un grupo alquilo o alquilo substituido, el compuesto correspondiente que contiene un grupo N-H se puede hacer reaccionar con formaldehído en presencia de un agente reductor adecuado. Un agente reductor adecuado es, por ejemplo, un agente reductor de hidruro, por ejemplo ácido fórmico, un hidruro de aluminio de metal alcalino, como hidruro de litio aluminio, o, de manera adecuada un borohidruro de metal alcalino, como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, trietilborohidruro de sodio, trimetoxiborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se realiza convenientemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano y éter dietílico para un agente reductor más potente, como hidruro de aluminio litio, y, por ejemplo, cloruro de metileno o un solvente prótico, como metanol y etanol para los agentes seductores menos potentes, como triacetoxiborohidruro de sodio y cianoborohidruro de sodio. Cuando el agente reductor es ácido fórmico la reacción se desarrolla de manera conveniente usando una solución acuosa del ácido fórmico. La reacción se realiza temperatura ambiente en un margen de, por ejemplo, 10 a 100°C, como 70 a 90°C o, de manera conveniente, cerca de la temperatura ambiente. De manera conveniente, cuando el agente reductor es ácido fórmico, los grupos protectores como ter-butoxicarbonilo en el grupo NH que serán alquilatados (por ejemplo presentes de la síntesis del material de partida) se pueden eliminar ¡n-situ durante la reacción. Proceso (h) Al hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula V o un derivado reactivo de la misma
con un compuesto de la fórmula HNR5R6 o una sal adecuada en presencia de una base adecuada y en un solvente inerte. La reacción de acoplamiento, de manera conveniente, se desarrolla en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, como carbodiimida, o un agente de acoplamiento péptido adecuado, por ejemplo 0-(7-azabenzotriazol-1 -¡I)-N, N, N', N'-tetrametiluronio hexafluoro-fosfato (HATU) o una carbodiimida como diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de un catalizador, como dimetilaminopiridina o 4-pirrolidinopiridina. La reacción de acoplamiento convenientemente se desarrolla en presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base amina orgánica como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N_-metilmorfolina o diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio. La reacción se desarrolla de manera conveniente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un éster como acetato etílico, un solvente halogenado como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter como tetrahidrofurano o 1,4-dioxan, un solvente aromático como tolueno, o un solvente aprótico dipolar como N.,N.-dimetilformamida, N..N.-dimetilacetamida, N.-metilpirroIidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se desarrolla, de manera conveniente, en un margen de temperatura de, por ejemplo, de 0 a 120°C, de manera conveniente a la temperatura ambiente o cerca de ésta. Un "derivado de reacción" del ácido de Fórmula (V) es un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con una amina de la Fórmula III para dar la amida correspondiente. Un derivado de reacción adecuado de un ácido carboxílico de la Fórmula es, por ejemplo, un acil haluro, por ejemplo un acil cloruro formado mediante la reacción del ácido y un cloruro ácido, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformato como cloroformato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol como pentafluorofenol, un éster como pentafluorofenil trifluoroacetato o un alcohol como metanol, etanol, isopropanol, butanol o N_-hidroxibenzotriazola; o un acilazida, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y la azida como difenilfosforil azida; un acil cianuro, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro como cianuro dietilfosforilo.. La reacción de dichos derivados de reacción de ácido carboxílico con aminas ya se conoce en la técnica, por ejemplo pueden reaccionar en presencia de una base, como las descritas en párrafos anteriores, y en un solvente adecuado, como los descritos en párrafos anteriores. La reacción se puede realizar de manera conveniente a una temperatura como se describió en párrafos anteriores. Proceso (i) Mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VI: R5
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, n y p, tienen cualquiera de los significados definidos en la presente en párrafos anteriores con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción, con una anilina de la Fórmula VII:
en donde R1 y m tienen cualquiera de los significados definidos en la presente en párrafos anteriores con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario, y en donde la reacción se desarrolla de manera adecuada en presencia de un ácido adecuado, y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales. Los grupos desplazables adecuados representados por Lg son como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción, en particular halógeno como cloro. La reacción se desarrolla de manera conveniente en presencia de un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcohol o éster como, isopropanol o acetato etílico, un solvente halogenado como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter como tetrahidrof urano o 1, 4-dioxano, un solvente aromático como tolueno, o un solvente aprótico dipolar como N.,N_-dimetilformamlda, N., N.-dimetilacetamida, N.-metilpirrolid¡n-2-onacetonitrilo o dlmetilsulfóxidoacetonitrilo favorecido. La reacción se desarrolla, de manera conveniente, en un margen de temperatura de, por ejemplo, 10 a 250°C, convenientemente en un margen de 40 a 120°C o donde se usa un solvente o diluyente a una temperatura de reflujo. Convenientemente, el compuesto de la Fórmula VI se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula VII en presencia de un solvente prótico como isopropanol, convenientemente en presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, por ejemplo una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano, bajo las condiciones descritas en párrafos anteriores. De manera alternativa, esta reacción se puede desarrollar de manera conveniente en un solvente aprótico, como dioxano o un solvente aprótico dipolar como N_, N_-dimetilacetamida o acetonitrilo en presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico. El compuesto de la Fórmula VI, en donde Lg es halógeno, puede reaccionar con un compuesto de la Fórmula VII en ausencia de un ácido. En esta reacción, el desplazamiento del halógeno que sale del grupo Lg ocasiona la formación de del ácido HLg in-situ y la auto-catálisis de la reacción. De manera conveniente, la reacción se desarrolla en un solvente orgánico inerte adecuado, por ejemplo isopropanol, dioxano o N., .-dimetilacetamida. Las condiciones adecuadas para esta reacción son como se describió en párrafos anteriores. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula VI reacciona con un compuesto de la Fórmula' VII en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta reacción son como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción bajo el título Proceso (a). Esta reacción se desarrolla de manera conveniente en un solvente o un diluyente inerte, por ejemplo los mencionados en párrafos anteriores con relación con relación al Proceso (i); Proceso (\) La formación del grupo -CON(R5)R6 mediante la reacción con el compuesto carboxilo correspondiente, en donde los grupos funcionales están protegidos si es necesario, con una amina primaria o secundaria o un grupo heterocíclico que contiene un grupo NH; y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales. La reacción de acoplamiento se desarrolla de manera conveniente en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, como carbodiimida (por ejemplo, 1-[3-(Dimetilamino)propilo]-3-etilcarbodiimida), o un agente de acoplamiento péptido adecuado, por ejemplo 0-(7- azabenzotriazol-1 - il)- _, N_ ,? , NT-tetrametiluronio hexafluoro-fosfato (HATU). La reacción de acoplamiento se desarrolla de manera conveniente en un solvente inerte como, por ejemplo, un solvente halogenado como cloruro de metileno, o un solvente aprótico dipolar como N_,N.-d¡met¡lformamida, N..N.-dimetilacetamida, 1 -metilo-2-pirrolidinona. La reacción de acoplamiento se desarrolla de manera conveniente en presencia de una base adecuada, como una amina orgánica, por ejemplo di-isopropiletilamina o 4-dimetilaminopiridina. La reacción de acoplamiento se desarrolla adecuadamente a una temperatura entre -25°C y 150°C, de manera conveniente a temperatura ambiente. Los expertos en la técnica apreciarán que, para obtener compuestos de la invención en una alternativa y en algunas ocasiones, de una manera más conveniente, los pasos individuales de los procesos mencionados en párrafos anteriores de la presente descripción se pueden realizar de diferente manera, y/o las reacciones individuales se pueden realizar en etapas diferentes en toda la ruta (es decir, las transformaciones químicas se pueden realizar sobre diferentes intermediarios para aquellos asociados en párrafos anteriores de la presente descripción con una reacción particular). Cuando se requiere una sal aceptable farmacéuticamente de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, por ejemplo una sal ácida de adición, se puede obtener mediante, por ejemplo, la reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado usando un procedimiento convencional. Para facilitar el aislamiento del compuesto durante la preparación, el compuesto se puede preparar en la forma de una sal que no es una sal aceptable farmacéuticamente. La sal resultante entonces se puede modificar mediante técnicas convencionales para dar una sal aceptable farmacéuticamente del compuesto. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo técnicas de intercambio de iones o la reprecipitación del compuesto en presencia de un contra ion farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la reprecipitación en presencia de ácido adecuado como HCI para dar una sal de adición de ácido clorhídrico. Como se mencionó en párrafos anteriores de la presente descripción algunos de los compuestos de conformidad con la presente invención pueden contener uno o más centro quirales y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros (por ejemplo cuando Q contiene un grupo pirrolidin-3-ilo). Los estereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo, la cristalización por cromatografía o fraccional. Los enantiomeros se pueden aislar mediante la separación de un racemato por ejemplo mediante cristalización fraccional, resolución o HPLC. Los diastereomeros se pueden aislar mediante separación en virtud de diferentes propiedades físicas de los diastereoisómeros, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, HPLC o cromatografía instantánea. Alternativamente, los estereoisómeros particulares pueden elaborarse mediante síntesis quiral de materiales de partida quirales, bajo condiciones que no ocasionarán la racemización o epimerización, o mediante la derivatización, con un reactivo quiral. Ejemplos de síntesis quirales adecuadas y separación de isómeros se describen en la sección de Ejemplos. Cuando un estereoisómero específico se aisla, se aisla adecuada y sustancialmente de otros estereoisómeros, por ejemplo que contienen menos de 20%, particularmente menos de 10% y muy particularmente menos de 5% en peso de otros estereoisómeros. En la sección anterior la expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos de una manera que afecten de manera adversa el rendimiento del producto deseado. Preparación de los materiales de partida Los compuestos de la Fórmula II están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando técnicas convencionales o procesos analógicos a los descritos en la técnica anterior. En particular las patentes y solicitudes enumeradas en párrafos anteriores de la presente descripción, como WO 96/15118, WO 01/66099 y EP 566 226. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar de conformidad con el Esquema de reacción 1: ESQUEMA DE REACCIÓN 1
en donde R1, R2, m y n son como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción y Pg es un grupo protector hidroxilo. (i) Se desarrolla la reacción de manera adecuada en un solvente prótico inerte (como un alcanol, por ejemplo iso-propanol), un solvente aprótico (como dioxano) o un solvente aprótico dipolar (como N.,N.-dimetiIacetamida) en presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en dietil dimetilacetamida) en presencia de un ácido, por ejemplo gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, bajo condiciones analógicas a las descritas en párrafos anteriores bajo el título Proceso (i). Alternativamente, la reacción se puede desarrollar en uno de los solventes inertes mencionados de manera conveniente en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. Las reacciones mencionadas en los párrafos anteriores se desarrollan de manera conveniente a una temperatura con un margen entre, por ejemplo, 0 a 150°C, de manera adecuada a la temperatura de reflujo, o cerca de ésta, del solvente de reacción. (¡i) La separación de Pg se puede realizar bajo condiciones estándares para dichas acciones. Por ejemplo, cuando Pg es un grupo alcanoilo, como acetilo, se puede separar mediante calentamiento en presencia de una solución de amoniaco metanólico. Los compuestos de la Fórmula Stat ya se conocen o se pueden preparar usando los procesos conocidos para la preparación de compuestos analógicos. En caso de no estar disponibles comercialmente, los compuestos de la FórmuIa(VII I) se pueden preparar mediante los procedimientos seleccionados de las técnicas químicas estándares, dichas técnicas sólo analógicas a la síntesis de los compuestos o técnicas similares estructuralmente, ya conocidos, los cuales son analógicos a los procedimientos que se describen en la sección de Ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándares son como se describen en Houben Weyl. A manera de ejemplo, el compuesto de la Fórmula VIII, en el que R4- es metoxi y en la posición 7- del anillo de quinazolina, Lg es cloro y Pg es acetilo se puede preparar usando el proceso que se ilustra en el Esquema de reacción 2: ESQUEMA DE REACCIÓN 2
El esquema de reacción 2 se puede generalizar por un experto en la técnica para aplicar a los compuestos que se encuentran dentro de la presente especificación, los cuales no se ilustran específicamente (por ejemplo para introducir un substituyen que diferente a metoxi en la posición 7- en el anillo de quinazolina). Los compuestos de la Fórmula III están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando técnicas estándares, por ejemplo como se ilustra en los documentos de EE.UU. 5,252, 586 y WO 94/27965. Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar siguiendo el Proceso (e) mencionaron párrafos anteriores, iniciando con un compuesto preparado, por ejemplo usando el Proceso (a). Los compuestos de la Fórmula V se pueden preparar mediante la hidrólisis del éster carboxílico correspondiente. El éster carboxílico se puede formar, por ejemplo, usando los procesos similares a los Proceso (a) o Proceso (d) usando los materiales de partida del éster carboxílico apropiado. Los compuestos de la Fórmula VI se pueden preparar usando métodos convencionales ya conocidos en la técnica. Por ejemplo, el grupo protector hidroxilo, Pg, en un compuesto de la Fórmula VIII como en párrafos anteriores de la presente descripción descritos en el Esquema de reacción 1 se elimina para obtener el compuesto de la Fórmula X:
El grupo protector Pg se puede eliminar el compuesto de la Fórmula X usando técnicas convencionales. El compuesto de la Fórmula X entonces se puede acoplar con un compuesto de la Fórmula III como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción, usando condiciones analógicas a las descritas en el Proceso (a) o Proceso (d). Algunos intermediarios novedosos usados en los procesos descritos se proporcionan como una característica adicional de la presente invención junto con el proceso para su preparación. Ensayos biológicos Los ensayos que se muestran a continuación se pueden usar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de las tirosinas cinasas erb, como inhibidores ??-vitro de la proliferación de las células KB (células de carcinoma nasofaríngeo humanas) y como inhibidores in vivo en el crecimiento de células de tumorales LoVo en ratones desnudos con heterotransplantes (adenocarcinoma colorectal). a) Ensayos de fosforilación de la proteína Tirosina-cinasa Esta prueba mide la capacidad de un compuesto de prueba de inhibir la fosforilación de una tirosina que contiene el substrato del polipéptido mediante la enzima tirosina cinasa EGFR. Los fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de adhesión X00588, X03363 y L07868, respectivamente) se clonaron y expresaron en el sistema baculovirus/Sf21. Los Usados se prepararon a partir de esas células mediante tratamiento con un regulador de pH de lisis enfriado con hielo (ácido 20mM ácido N-2-hidroxiet¡lp¡per¡zina-N'-2-etansulfónico (HEPES) pH 7.5, 150mM NaCI, glicerol al 10%, TritonX-100 al 1%, 1.5m MMgCI2, 1mM etilenglicol-bis (éter ß-aminoetílico) ?',?',?',?'-ácido tetraacético (ENTA), más inhibidores de proteasa y después se aclararon mediante centrifugación. La actividad de la cinasa constitutiva de la proteína recombinante se determinó por su capacidad de fosforilar un péptido sintético (elaborado de un copoiímero aleatorio de ácido glutámico, alanina y tirosina con una relación de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas de 96 pocilios axisorb con el péptido sintético (0.2 pg del péptido en una solución salina (PBS) con regulación de pH fosfatada 100 pl y se incubaron a 4°C durante la noche). Las placas se lavaron con PBS-T (solución salina con regulación de pH fosfatada con 0. 5% de Tween 20) posteriormente en 50 mM HEPES con pH 7.4 a temperatura ambiente para eliminar cualquier exceso de péptido sintético sin unirse. Se evaluó la actividad de la tirosina cinasa EGFR, ErbB2 o ErbB4 mediante la incubación de las placas recubiertas con el péptido durante 20 minutos a una temperatura de 22°C en 100m HEPES con un pH de 7.4, adenosina trisfosfato (ATP) con una concentración Km para la enzima respectiva, 10 mM MnCl2, 0.1 mM Na3V04, 0.2mM DL-ditiotreitol (DTT), 0.1 % Tritón X-100 con un compuesto de prueba en DMSO (concentración final de 2.5%). Las reacciones se terminaron mediante la remoción de los componentes líquidos del ensayo seguido por el lavado de las placas con PBS-T. El producto fosfo-péptido inmovilizado de la reacción se detectó a través de métodos inmunológicos. En primer lugar, las placas se incubaron durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos primarios anti-fosfotirosina que se cultivaron en el ratón (4G10 de Upstate Biotechnology). Después de lavar abundantemente, las placas se trataron con anticuerpo secundario anti-ratón de oveja (NXA931 de Amersham) conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Después de un lavado adicional, se midió la actividad de HRP en cada pocilio de la placa por colorimetría usando cristales de sal 22'-Azino-di-[3-sulfonato de etilbenztiazolina (6)] di-amoniaco (ABTS de Roche) como un substrato. La cuantificación del desarrollo de color y por ende la actividad enzima tica se logró mediante la medición de la absorbancia a 405mm en un lector de micro placas Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de la cinasa para un compuesto determinado se expresó como un valor IC50. Esto se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que se requirió para obtener una inhibición del 50% de la fosforilación en este ensayo. El margen de fosforilación se calculó partiendo de los valores de control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículo menos ATP). b) Ensayo de proliferación celular KB activada por
EGFR Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de las células KB (carcinoma nasofaríngeo humano obtenido de American Type Culture Collection (ATCC). Las células KB (carcinoma nasofaríngeo humano obtenido de ATCC) se cultivaron en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero de becerro fetal, glutamina 2 mM y aminoácidos no esenciales a 37°C en un incubador de aire con 7. 5% de C02. Las células se cultivaron de los matraces usando Tripsina / ácido etilamindiamintetraacético (EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómetro y se calculó la disponibilidad usando una solución azul trlpán antes de sembrarse con una densidad de 1.25x103 células por pocilio de una placa de 96 pocilios en DMEM que contenía 2.5% de un suero descubierto de carbón activado, glutamina 1mM y aminoácidos no esenciales a 37°C en CO2 al 7.5% y se permitió que se fijara durante cuatro horas. Después de la adhesión a la placa, las células se trataron con o sin EGF (concentración final del mg/ml) y con o sin compuesto en un margen de concentraciones en dimetilsulfóxido (DMSO) (0.1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del periodo incubación, se determinó el número de células mediante la adición de 50 µ? de bromuro de 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (en existencia 5mg/ml) durante 2 horas. La solución de MTT se filtró, la placa se secó con cuidado y las células se disolvieron sobre la adición de 100 µ? de DMSO. La absorbancia de las células solubilizadas se leyó en 540nm usando un lector de microplacas Molecular Devices ThermoMax. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor IC50. Esto se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que fue necesario para obtener un 50% de inhibición de la proliferación. El margen de proliferación se calculó partiendo de valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF). c) Ensayo de proliferación celular H16N-2 Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba de inhibir la proliferación activada por heregulina ß o EGF de las células H16N-2. Estas células epiteliales no neoplásicas responden de una manera proliferativa a la estimulación con cualquiera de EGF o heregulin ß (Ram, G. R. y Ethier, S. P. (1996) Cell Growth and Differentiation, 7,551-561) al aislarlas de tejido mamario humano (Band, V. y Sager, R. Tumour progression in breast cáncer. ln: J. S. Rhim y A. Dritschilo (eds.), Neoplastic Transformation in human Cell Culture, pp 169-178. Clifton, NJ: Human Press, 1991) y se obtuvieron de Dana-Farber Cáncer Institute, 44 Binney Street, Boston, Massachusetts 02115. Las células H16N-2 se cultivaron como de rutina en un medio de cultivo (una mezcla de 1:1 de medio Gibco F12 y aMEM de Ham que contenía 1 % de suero fetal de bovino, HEPES 10mM, 1 pg/ml de insulina, 12.5 ng/ml de EGF, 2.8 µ? de Hidrocortisona, Estradiol 2nM, 5µ? de ácido ascórbico, 10 pg/ml transferrina, fosfoetanolamina 0.1 mM, Selenita de sodio 15 nM, glutamina 2mM, tri yodo tironoina, 10 nM, 35 pg/ml de extracto de pituitara de bovino y etanolamina 0.1 mM) a 37°C en un incubador de aire con C02 al 7.5%. las células se cultivaron de los matraces usando Tripsina / ácido etilamindiamintetraacético (EDTA). La densidad celular se midió usando un hemocitómero y se calculó la viabilidad usando una solución de azul tripano antes de sembrar con una densidad de 1.0x103 células por pocilio en una placa de 96 pocilios en el medio mencionado a 37°C en C02 al 7.5% y se permitió que se fijara durante 72 horas. Posteriormente, las células se cultivaron del suero durante 24 horas hasta que se agregó el medio de supresión de alimentación (una mezcla de 1:1 de medio Gibco F12 y aMEM de Ham que contenía HEPES 10m , Estradiol 2nM, 5µ? de ácido ascórbico, 10 pg/ml de transferrina, fosfoetanolamina 0.1 m , Selenite de sodio 15 nM, glutamina 2mM y etanolamina 0.1 mM) y se incubaron a 37°C en C02 al 7.5%. Las células se trataron con o sin el compuesto en un margen de concentraciones en dimetilfulfóxido (DMSO) (1% final) durante dos horas antes de agregar un ligando exógeno (con una concentración final de 100ng/ml de heregulina ß o 5ng/ml de EGF) y la incubación con el ligando y el compuesto durante 4 días a 37°C en C02 al 7.5%. Después del periodo de incubación, el número de células se determinó mediante la remoción del medio por aspiración e incubación con 50 µ I de bromuro 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-¡l)-2,5-d¡feniltetrazolio (MTT) (reserva de 5mg/ml) durante 2 horas. Entonces se eliminó la solución de MTT mediante aspiración, se dejó que secara al aire y las células se disolvieron a la adición de 100 I de DMSO. La absorbancia de estas células solubilizadas se leyó a
540nm para cuantificar la biomasa celular. La inhibición de la proliferación se expresó como un valor IC50- Esto se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que fue necesario para obtener un 50% de inhibición de la proliferación. El margen de proliferación se calculó de valores de control positivo (vehículo más ligando) y negativo (vehículo menos ligando). d) Ensayo de heterotransplante in vivo Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorectal obtenido de ATCC) en ratones hembra suizos sin timo (Alderiey Park, genotipo nu/nu). Los ratones hembra suizos sin timo (genotipo nu/nu) se alimentaron y mantuvieron en Alderiey Park n aisladores sin presión negativa (PFI Systems Ltd.). Los ratones se alojaron en una instalación de barrera con ciclos de luz de 12 horas luz / obscuridad y se proporcioné alimentación esterilizada y agua a voluntad. Todos los procedimientos se realizaron en ratones de al menos 8 semanas de edad. La célula heterotransplantada del tumor LoVo (adenocarcinoma colorectal se obtuvieron de ATCC) se establecieron en el flanco posterior de un ratón donante mediante inyecciones subcutáneas de 1x107 células recién cultivadas en 100 pl de medio sin suero por animal. En el día 5 después del implante, los ratones se agruparon de manera aleatoria en grupos de 7 antes del tratamiento con el compuesto o vehículo de control que se administró una vez diariamente en una proporción de 0.1 ml/10g de peso corporal. El volumen del tumor se evaluó dos veces por semana mediante una medición de calibre de Vernier bilateral, usando la fórmula (longitud x ancho) x (longitud x ancho) x (p/6), en donde el diámetro mayor de longitud del tumor, y el ancho fue la perpendicular correspondiente. La inhibición de crecimiento desde el inicio del estudio se calculó por comparación de los cambios medios en el volumen del tumor para los grupos de control y en tratamiento, y la importancia estadística ente los dos grupos se evaluó usando una prueba Students t. e) Ensayo de la inhibición de canal de potasio codificado por hERG Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el flujo de corriente de la cola a través del canal de potasio codificado del gen humano relacionado al gen éter-a-go-go (hERG). Las células embriónicas humanas de riñon (HEK) que expresan el canal codificada del hERG se cultivaron en un medio esencial mínimo Eagle (EMEM; Sigma-Aldrich número de catálogo M2279), complementado con un complemento de suero de bovino fetal (Labtech International; número de producto 4-101-500) M1 al 10% (Egg Technologies; número de producto 70916) y 0.4 mg/ml de Geneticina G418 (Sigma-Aldrich; número de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células se separaron de los matraces del cultivo de tejido con Accutase (TCS Biologicals) usando los métodos del cultivo de tejido estándares. Posteriormente se colocaron en cubreobjetos que se colocaron en los pocilios de una placa de 12 pocilios y se cubrieron con 2 mi del medio de crecimiento. Para cada célula registrada, se colocó un cubreobjetos de vidrio que contenía las células en la parte inferior de una cámara Perspex que contenía una solución de baño (véase a continuación) a temperatura ambiente (~20 °C). Esta cámara se fijo al marco de un microscopio de contraste de fases, invertido. De inmediato, después de colocar el cubreobjetos en la cámara, la solución de baño se perfundió en la cámara desde un reservorio alimentado por gravedad durante dos minutos con una velocidad de ~2 ml/min. Después de este periodo, la perfusión se detuvo. Una pipeta de parche elaborada de un tubo de vidrio de borosilicato (GC 120F, Harvard Apparatus) usando un extractor de micro pipeta P-97 (Sutter Instrument Co.) se llenó con la solución de la pipeta (véase los párrafos anteriores de la presente invención). La carpeta se conectó a la guía de circuito del amplificador de registro zonal (Axopatch 200B, Axon Instruments) mediante un alambre de cloruro de plata / plata. La tierra de la guía de circuito se conectó al electrodo de tierra. Esto consistió en un alambre de cloruro de plata / plata incrustado en una solución de agar al 3% con cloruro de sodio al 0.85%. Las células registro en la configuración celular completa de la técnica del registro zonal. Después de "entrar", lo que se realizó en un potencial de retención de -80 mV (establecidos por el amplificador), y los ajustes adecuados de las resistencias en serie y los controles de capacitancia, se usaron programas y sistemas de programación de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para establecer un potencial de retención (-80 mV) y para entregar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió en un paso de 1 s a +40 mV, seguido por un paso de 1 s a -50 mV. La respuesta actual a cada protocolo de voltaje impuesto se filtró en paso bajo a través del amplificador a 1 kHz. La señal filtrada se adquirió entonces, en línea, mediante la digitalización de esta señal analógica desde el amplificador con un convertidor de analógico a digital. La señal digitalizada entonces se capturó en los programas y sistemas de programación Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial de retención y el paso a + 40 mV la corriente se midió a 1 kHz. La tasa de muestreo entonces se estableció en 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje. Las composiciones, el pH y la osmolaridad del baño y la solución de pipeta están registradas a continuación.
Sal Pipeta (mM) Baño (mM) NaCl - 137 KCI 130 4 MgCI2 1 1 CaCI2 - 1.8 HEPES 10 10 glucosa - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 -
La amplitud de la corriente de la cola a través del canal de potasio codificado hERG posterior al paso de +40 mV a -50 mV se registró en línea mediante los programas y sistemas de programación Clanipex (Axon Instruments). Después de la estabilización de la amplitud de la corriente de la cola, la solución del baño que contenía el vehículo para la sustancia de prueba se aplicó a la célula. Proporcionando que la aplicación del vehículo no tiene un efecto importante en la amplitud de la corriente de la cola, entonces ser constructor la curva del efecto de concentración acumulativa del compuesto. El efecto de cada concentración de compuesto de prueba se cuantificó mediante la expresión de la amplitud de la corriente de la cola en presencia de una concentración determinada de un compuesto de prueba como un porcentaje de aquél en presencia del vehículo. La potencia del compuesto de prueba (IC50) se determinó mediante el ajuste de los valores de porcentaje de inhibición elaborando el efecto de concentración con una ecuación de Hill de cuatro parámetros usando un paquete de ajuste de datos estándar. Si el nivel de inhibición observado en la concentración mayor de prueba no excedió el 50%, no se produjo ningún valor de potencia y no se registró un valor de porcentaje de inhibición en esa concentración. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos para la Fórmula I varían con el cambio estructural como se espera, en la actividad general que poseen los compuestos de la Fórmula I, se pueden demostrar en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas mencionadas (a), (b) y (c): Prueba (a): IC50 en el margen, por ejemplo, 0.001-10 µ?; Prueba (b): IC50 en el margen, por ejemplo, 0.001-10 µ?; Prueba (c): IC50 en el margen, por ejemplo, 0.001-10 µ?; Prueba (d): actividad en el margen, por ejemplo, 1-200 mg/kg/día; No se observó toxicidad inaceptable fisiológicamente en la Prueba (c) en una dosis efectiva de compuestos probados de la presente invención. Esta manera, no se esperan efectos toxicológicos adversos cuando un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción será administrado en los márgenes de dosificación definidos en la presente. A manera de ejemplo, usando la Prueba (a) (para la inhibición de la fosforilación sea la proteína EGFR tirosina cinasa) y la Prueba (b), el ensayo de células KB descritos en los párrafos anteriores, los compuestos representativos descritos en los Ejemplos de la presente invención proporcionaron los resultados IC50 que se muestran a continuación en la Tabla B: TABLA B
De conformidad con un aspecto adicional de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o un aceptable famacéuticamente del mismo, como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción junto con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente. Las composiciones de la presente invención pueden tener una forma adecuada para su uso oral (por ejemplo como tabletas, trociscos, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para la administración a través de la inhalación (por ejemplo como polvos finamente divididos o un aerosol líquido), para la administración mediante insuflación (por ejemplo, como polvos finamente divididos) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa u oleosa estéril para una dosificación subcutánea, intravenosa o intramuscular o como supositorio para dosificación rectal). Las composiciones de la presente invención se pueden obtener a través de procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales ya conocidos en la técnica. De esta manera, las composiciones creadas para el uso oral, pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes edulcorantes, colorantes, y/o conservadores. La cantidad de ingredientes activos que se combinan con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente varía dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación creada para la administración oral para humanos generalmente contiene, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo (más adecuadamente de 0.5 a 100 mg, por ejemplo de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que pueden variar de cerca de 5 acerca de 98 % en peso de la composición total. El tamaño de la dosificación para ios objetivos profilácticos y terapéuticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente varían de conformidad con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente, así como de la ruta de administración, de conformidad con los principios ya conocidos de la medicina Al usar un compuesto de la Fórmula l para objetivos terapéuticos o profilácticos, generalmente se administra de manera que una dosificación diaria en el margen, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 75 mg/kg de peso corporal se recibe, proporcionado, de ser necesario, en dosis divididas. En general, las dosis menores se administran en cuando se emplea una ruta parenteral. De esta manera, por ejemplo, para una administración intravenosa, una dosis en el margen, por ejemplo, de 0.1 mg/kg a 30 mg/kg de peso corporal se usará en general. De manera similar, para la administración por inhalación, una dosis en el margen, por ejemplo, de 0.05 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal se usará. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tabletas. Típicamente, las normas de dosificación por unidad contienen cerca de 0.5 mg a 0.5 g de un compuesto de la presente invención. Hemos descubierto que los compuestos de la presente invención poseen propiedades anti-proliferativas, como propiedades anti-cáncer que se cree se presentan partiendo de su actividad inhibidora del receptor tirosina cinasa de la familia erbB, particularmente la inhibición del receptor proteína tirosina cinasa EGF (erbB 1). Adicionalmente, algunos compuestos de conformidad con la presente invención poseen una mejor potencia sustancialmente contra el receptor tirosina cinasa EGF, que contra otras enzimas tirosina cinasa, por ejemplo erbB2. Dichos compuestos poseen una potencia suficiente como para el receptor tirosina cinasa EGF que se puede usar en una cantidad suficiente para inhibir al receptor tirosina cinasa EGF mientras demuestra una actividad baja o significativamente menor contra otras enzimas tirosina cinasa como erbB2. Dichos compuestos probablemente son útiles para la inhibición selectiva del receptor tirosina cinasa EGF y probablemente son útiles para el tratamiento efectivo de, por ejemplo, tumores activados por EGF.
De esta manera, los compuestos de la presente invención se espera sean útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas solas o en parte por el receptor tirosina cinasa erbB (especialmente receptor tirosina cinasa EGF), es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor del receptor tirosina cinasa erbB en un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento. De esta manera, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de uno o más de los receptores tirosina cinasa e la familia erbB. Particularmente, los compuestos de la invención se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo y/o pro-apoptótico y/o anti-invasor mediado solo o en parte por la inhibición de los receptores tirosina cinasa erbB. Particularmente, los compuestos de la presente invención se espera sean útiles para la prevención a tratamiento de dichos tumores que son sensibles a la inhibición de uno o más receptores tirosina cinasa erbB, como los receptores tirosina cinasa EGF y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente receptor tirosina cinasa EGF) que están involucrados en los pasos de transducción de señales que activan la proliferación y sobrevivencia de estas células tumorales. De esta manera, los compuestos de la presente invención se espera sean útiles en el tratamiento de psoriasis, hiperplasia prostática benigna (BPH), ateroesclerosis y restenosis y/o cáncer al proporcionar un efecto anti-proliferativo, particularmente en el tratamiento de los cánceres sensibles al receptor tirosina cinasa erbB. Dichos tumores benignos o malignos pueden afectar cualquier tejido e incluyen tumores no sólidos, como leucemia, mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos, por ejemplo cáncer del ducto biliar, óseo, vejiga, cerebro / SNC, mama, colorectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar. De conformidad con este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para usarse como un medicamento. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para usarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, como un humano. De esta manera, de conformidad con este aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, como un humano. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, como un humano, que necesita dicho tratamiento que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en párrafos anteriores de la presente descripción en la fabricación de un médicamente para usarse en la prevención o tratamiento de tales tumores que son sensibles a la inhibición de receptores tirosina cinasa erbB, como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están involucrados en los pasos de transducción de señales que producen la proliferación de células tumorales. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para la prevención o tratamiento de dichos tumores, los cuales son sensibles a la inhibición de uno o más de los receptores tirosina cinasa de la familia erbB, como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están involucrados en los pasos de transducción de señales que producen la proliferación y/o supervivencia de células tumorales que comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para usarse en la prevención o tratamiento de dichos tumores que son sensibles a la inhibición de los receptores tirosina cinasa erbB, como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están involucrados en los pasos de transducción de señales que producen la proliferación de células tumorales. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción en la fabricación de un medicamento para usarse para proporcionar un efecto inhibidor de tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR). De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibidor de tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR) que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para usarse para proporcionar un efecto inhibidor de tirosina cinasa EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR). De conformidad con una característica adicional de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula l, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción en la fabricación de un medicamento para usarse para proporcionar un efecto inhibidor selectivo de tirosina cinasa EGFR. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para proveer un efecto inhibidor de tirosina cinasa EGFR que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción. De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para usarse para proveer un efecto inhibidor selectivo de tirosina cinasa EGFR. Por "efecto inhibidor selectivo de tirosina cinasa EGFR" se quiere decir que el derivado de quinazolina de Fórmula I es más potente contra el receptor tirosina cinasa EGF que contra otras cinasas. En particular algunos de los compuestos de conformidad con la presente invención son más potentes contra el receptor cinasa EGF que contra otras tirosinas cinasas como otros receptores tirosina cinasa erbB como erbB2. Por ejemplo un inhibidor selectivo de cinasa EGFR de conformidad con la invención es al menos 5 veces, preferiblemente al menos 10 veces más potente contra la proliferación activada por el receptor tirosina cinasa erbB2 que contra la proliferación activada por tirosina cinasa EGFR, como se determina a partir de los valores 1C50 en un ensayo adecuado (por ejemplo el ensayo H116N-2 descrito en párrafos anteriores). De conformidad con otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, óseo, vejiga, cerebro / SNC, mama, colorectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar). De conformidad con una característica adicional de este aspecto de la invención se proporciona un método para tratar un cáncer (por ejemplo a cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, óseo, vejiga, cerebro / SNC, mama, colorectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, prostático, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar) en un animal de sangre caliente, como el hombre, que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en párrafos anteriores de la presente descripción. De conformidad con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para usarse en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo seleccionado entre leucemia, mieloma múltiple, linfoma, ducto biliar, óseo, vejiga, cerebro / SNC, mama, colorectal, endometrial, gástrico, cabeza y cuello, hepático, pulmón, neuronal, esofágico, ovárico, pancreático, prostético, renal, de piel, testicular, tiroideo, uterino y vulvar). Como se mencionó en los párrafos anteriores, el tamaño de las dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profilático de una enfermedad particular necesariamente varía dependiendo de, entre otras cosas, el hospedero tratado, la ruta de administración y la gravedad de la enfermedad en tratamiento. El tratamiento antiproliferativo definido en párrafos anteriores de la presente descripción se puede aplicar como una terapia sola o puede involucrar, además de un derivado de quinazolina de la invención, cirugía convencional, radioterapia, o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes ante tumorales: (i) fármacos antiproliferativos / antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usa en la oncología médica, como agentes alquilatadores (por ejemplo cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluorouracil y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiurea; antibióticos anti tumorales (por ejemplo antraciclinas adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de Vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etoposido y teniposido, amsacrina, topotecán y camptotecina); (ii) agentes citostáticos como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifén, toremifene, raloxifene, droloxifene y iodoxifene), desreguladores de receptores de estrógeno (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatase (por ejemplo anastrozole, letrozole, vorazole y exemestane) e inhibidores de 5a-reductasa como finasteride; (iii) agentes que inhiben la invasión celular de cáncer (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno tipo urocinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inhibidores de farnesyl transferasa, inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina / treonina cinasa, por ejemplo otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina cinasa de la familia EGFR, como N.-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD 1839), N.-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N.-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes antiangiogénicos como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales anti-vascular bevacizumab [Avastin™], compuestos como los descritos en las solicitudes internacionales de patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y los compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función integrina a?ß3 y angiostatina); (vi) agentes de daño vascular como Combretastatin A4 y los compuestos descritos en la solicitudes internacionales de patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias anti-sentido, por ejemplo las que se dirigen a los objetivos enumerados en los párrafos anteriores, como ISIS 2503, un anti-sentido anti-ras; ( v i i i ) enfoques de terapia génica, incluyendo por ejemplo enfoques para reemplazar los genes aberrantes como los enfoques para p53 aberrante o BRCA1 aberrante o BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia profármacos de enzimas dirigidas a genes) como los que usan citosina deaminasa, timidina cinasa o una enzima bacterial nitro reductasa además de los enfoques para Incrementar la tolerancia del paciente la quimioterapia o radioterapia como la terapia génica de resistencia a varios fármacos; y (¡x) enfoques de ¡nmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de un paciente a las células tumorales, como la transfección con citocinas como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para disminuir la anergía de las células T, enfoques que usan células del sistema inmunológico como las células dendríticas transfectadas -citosina, enfoques que usan líneas celulares de tumores transfectadas - cotocina y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos. Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante dosis simultáneas, en secuencia o separadas de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos de combinación emplean los compuestos de la presente invención dentro del margen de dosificación descrito en párrafos anteriores de la presente descripción y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro de sus dosificaciones aprobadas. De conformidad con este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en párrafos anteriores de la presente descripción y un agente anti tumoral adicional como se define en párrafos anteriores de la presente descripción para el tratamiento conjunto contra el cáncer. Aunque los compuestos de la Fórmula I principalmente son de valor como agentes terapéuticos para usarse en animales de sangre caliente (incluyendo al hombre), también son útiles cuando se requiere inhibir los efectos del receptor erbB de los receptores proteínas tirosina cinasa. De esta manera, son útiles como estándares farmacológicos para usarse en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. A continuación se ilustrará la invención mediante los ejemplos a continuación, en los que, a menos que se indique de otra manera: (i) los valores de las temperaturas están en grados Celsius (°C); las operacions se desarrollaron a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el margen de 18-25°C; (¡i) se secaron las soluciones orgánicas sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio bajo presión reducida (600-4000 Pascáis; 4.5-30mmHg) con un baño a una temperatura de hasta 60°C; (iii) por cromatografía se refiere a cromatografía instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía de capa delgada (TLC) se desarrolló sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, al curso de las reacciones puede seguir TLC y / o LCMS analítica LCMS, y los tiempos de reacción se presentan sólo para propósitos de ilustración; (v) los productos finales presentaron datos espectrales de masa y / o espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones satisfactorios; (vi) los rendimientos se presentan sólo para propósitos de ilustración y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante un desarrollo diligente del proceso; las preparaciones se repitieron siempre que fue necesario mayor material; (vii) cuando así se dio, los datos de RMN están en forma de valores delta para protones de diagnóstico principal, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, se determinó a 300 MHz o 400MHz usando sulfóxido perdeuteriodimetilo (DMSO-d6) como solvente, a menos que se indique de otra manera; se usaron las siguientes abreviaciones: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; b, ancho; (vill) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; SI unidades y símbolos se usan; (ix) las relaciones de solventes se proporcionan en términos de volumen: volumen (v/v); y (x) se realizaron los espectros de masa (MS) usando un electro spray Waters o Micromass LC-MS en modo iónico positivo o negativo; se proporciona los valores para m/z; generalmente, sólo se reporta los iones que indican la masa original; y a menos que se indique de otra manera, la masa iónica señalada es (MH)+; (xi) cuando los compuestos se purificaron usando LMCS preparativos activados por masa, se usó uno de los siguientes conjuntos de condiciones:
Condiciones de LCMS 1 Columna: Waters 'Xterra' (sílice de 5 micrones, diámetro de 19 mm, longitud de 100 mm). Tasa de flujo del solvente: 25 ml/min; Composición del solvente: el solvente contenía agua
(A), acetonitrilo (B) y amoniaco al 36% en acetonitrilo (C); sobre un ciclo de 7.5 minutos la proporción de A en el solvente se reduce gradualmente, la proporción de B gradualmente aumenta y la proporción de C permanece constante; los detalles de la composición del solvente a 0.1 y 7.5 minutos se muestran a continuación en la Tabla C: TABLA C
[C se agrega con una tasa constante de flujo de 5% de la tasa de flujo del solvente total]; Condiciones de LCMS 2 Columna: Phenomenex Synergi Max-RP (tamaño de poro 50 x 2.0mm, 4pm, 80A); Volumen de inyección: 5[iL, un llenador de ciclo parcial de un ciclo de a 50 ? usando espacios de aire de 2.5 L; Tasa de flujo del solvente: 1.1 ml/min;
Composición del solvente: el solvente contenía agua (A), acetonitrilo (B) y 50:50 acetonitrilo: agua, 1% v/v de ácido fórmico (C); sobre un periodo inicial de 4 minutos del ciclo de ejecución ña proporción de A en el solvente se redujo, la proporción de B se incrementa y la proporción de C permance constante; los detalles de la composición del solvente a 0.4 minutos se muestran a continuación en la Tabla D: TABLA D
Instrumentos: Extractor de muestras automático y bomba cuaternaria Waters alliance 2790; espectómetro de masa de cuatro polos único Waters ZMD y Waters 996 PDA
(Exploración de 190-320nm, muestra 254nm solamente); Sistema operativo: Masslynx 3.5 ejecuta Openlynx en
Windows NT 4.0 LC; los tiempos de retención (en minutos) y el conjunto de condiciones que se usaron se establecen a continuación para los compuestos ejemplificados que se prurificaron mediante LCMS preparativos activados por masa;
(xii) a menos que se indique de otra manera, los compuestos que contienen un átomo de azufre o de carbono constituido de manera asimétrica no se han resuelto;
(xiü) en donde se describe una síntesis como analógica a la descrita en otro ejemplo anterior las cantidades usadas son relaciones milimolares equivalentes a las que se usaron en el ejemplo mencionado; (x¡v) 'as siguientes abreviaciones se usaron: DMF /V,A/-dimetiIformamida; DMA N, A/-dimetilacetamida THF tetrahidrofurano; DIPEA diisopropiletilamina HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-iI)-/V,/V,/V\A/'-tetrametiluronio hexafluorofosfato; (xv) en donde se describe una síntesis que prod una sal de adición acida (por ejemplo sal HCI), estequiometría específica de la sal no se confirmó. EJEMPLO 1 (4Si-4-( 4-r(3-Cloro-2-fluorofen¡namino1-7- metoxiquinazolin-6-il oxi)-A/-ciclopropil-1 -metil-D- prolinamida
Ejemplo 1 Se agregó HATU (0.23g) a una solución agitada de (4S)-4-({4-[ (3-cloro-2-fiuorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6 - i l } o x i ) - 1 -metilo-D-prolina (7) (0.18g), ciclopropilamina (34.4mg) y DIPEA (156mg) en cloruro de metileno (5ml). Después de 16 horas la mezcla de reacción se redujo al vacío. Los residuos se volvieron a disolver en cloruro de metileno y se lavaron con una solución de hidróxido de sodio (2 ) y agua. La fase orgánica entonces se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (0/ 00- 0/90). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron hasta obtener una espuma, la cual se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (0. 15g). Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 0.40-0.48 (m, 2H), 0.57-0.64 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.48-2.56 (m, 1H + DMSO), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)* 486.44 El material de partida éster de ácido 1,2-Pirrolidindicarboxílico, 4-hidrox¡-,1-(1,1-d¡metiletil) 2-metilo, (2R,4R) (2) se preparó como se indica a continuación: Se agregó clorhidrato 1 -[3-(Dimet¡Iamino)propil]-3-etilcarbodiimida (14.73 g) a una suspensión agitada de éster de ácido 1 ,2-pirrolidindicarboxílico, 4-hidroxi-, 1 -(1 , -dimetiletilo), (2R, 4R) (1) (13.65 g), dimetilaminopiridina (21.65 g) y metanol (5.67 g) en cloruro de metileno (400 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico (1.0 M), solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y salmuera saturada, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. Los residuos se purificaron entonces mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (1/99-5/95). Las fracciones del producto deseado se combinaron y evaporaron para dar éster de ácido 1, 2-pirrolidindicarboxílico, 4-hidroxi-, 1 -(1 , 1 -dimetiletil) 2-metilo, (2R, 4R) (2) como un sólido cristalino, blanco, (5.9 g). Espectro de R N 1H: (DMSO d6) 1.32 + 1.38 (2s, 9H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.60 + 3.63 (2s, 3H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.92-5.00 (m, 1H). El material de partida éster de ácido 1, 2-Pirrolidindicarboxílico, 4-hidroxilo-1-(1 , 1 -dimetiletilo), (2R, 4R), (1), (Boc-D-cis-hyp-OH) está disponible comercialmente. El material de partida (3) se preparó como se indica a continuación: 6-Acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina, (Ejemplo 25-5 del documento WO 01/66099; 10. Og, 39.6 mmolar) se agregó en porciones a una solución de amoniaco metanólico 7N (220 mi) enfriado a 10°C en un baño de hielo / agua. Después de agitar durante una hora, el precipitado se filtró, se lavó con dietiléter y se secó completamente bajo alto vacío para dar 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (3) (5.65g, 67.8%); Espectro de RMN 1H (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)* 211. El Material de partida (4) se preparó como se indica a continuación: Di-etilo azodicarboxilato (5.71g) se agregó lentamente a una suspensión agitada de éster de ácido 1,2-pirrolidindicarboxílico, 4-hidroxilo-, , 1 -dimetiletil) 2-metilo, (2R, 4R) (2) (5.9g), 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (3) (4.6g) y trifenilfosf ina (8.6g) en cloruro de metileno (400 mi) a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Entonces, la mezcla de reacción se evaporó a ½ volumen y purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (1/99-3/97). Las fracciones del producto deseado se combinaron y evaporaron para dar 1-tert-butil 2-metilo (2R, 4S)-4-[(4-cIoro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]pirrolidin- , 2-dicarboxilato (4) como una goma de color amarillo pálido. Esto se usó en la preparación de (5) sin mayor purificación. El material de partida clorhidrato de metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-D-prolinato (5) se preparó como se indica a continuación: Se agregó 4.0M HCI en Dioxano (15 mi) a una suspensión de 1-tert-butil 2-metilo (2R, 4S)-4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-iI)oxi] pirrolidin-1 , 2-dicarboxilato (4) y 3-cloro-2-fluoroanilina (2.89g) en acetonitrilo (400 mi) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 70°C durante 3 horas.
El precipitado resultante se filtró caliente y se lavó con acetonitrilo y dietiléter y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de metilo (4S)-4-(14-[ (3-cloro-2-fluorofeniI) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-D-pro!inato (5) como un sólido blancuzco, (6.3g). Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.46-2.60 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.53 (t, 1H), 5.42 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.28 (bs, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 446.96 El compuesto (6) se preparó como se indica a continuación : Clorhidrato de metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-D-prol¡nato (S) (6.3g), paraformaldehído (3.9g), cianoborohidruro de sodio (3.28g) y sulfato de magnesio (3.13g) se suspendieron en metanol (50ml) y se calentaron a 45°C durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró, evaporó y dividió entre etiiacetato y solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada. Las capas orgánicas entonces se lavaron con salmuera saturada, secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Los residuos se purificaron entonces mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (2-3%) para dar metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} ox¡)-1 -metilo-D-prolinato (6) como una espuma amarilla, (4.19 g). Espectro de MN 1H: (DMSO de) 2.14-2.23 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.53-2.60 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 460.9 El compuesto (7) se preparó como se indica a continuación: Se agregó hidróxido de sodio 2M (7 mi) a una solución agitada de metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazol] in-6-il}oxi)-1 -metilo-D-prolinato (4.18g) en metanol (20 mi) y THF (10 mi) a 25°C y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se volvió a disolver en agua. El pH de esta solución se ajustó entonces a 6 mediante la adición por goteo de HCI 2M (acuoso) para dar (4S)-4-(f 4-[ (3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-1 -metilo-D-prolina (7) como un sólido amarillo pálido el cual se filtró y se lavó con agua y se secó, (3.5 g). Espectro de RMN H: (DMSO de) 2.21-2.31 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.78 (dd, 1H), 3.42 (t, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.75 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 446. 9 EJEMPLO 2 Los siguientes compuestos fueron elaborados todos a partir del Compuesto (7) de una manera similar a la del Ejemplo 1 partiendo del clorhidrato de amina apropiado. TABLA 1
Notas al pie a) Espectro de R N H: (DMSO d6) 0.14-0.20 (m, 2H),
0.37-0.44 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.14 (t, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); Espectro de masa: (M + )+ 500.48.
b) Espectro de RMN H: (D SO d6) 2.10-2.19 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 1H + DMSO), 3.13 (t, 1H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 504.51. c) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.32-1.68 (m, 6H), 1.74-1.86 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H + DMSO), 3.13 (t, 1H), 3.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (q, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: fM + H)* 514.54. d) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.07-2.18 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 3H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 4H), 3.21-3.26 (d, 3H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.54-3.88 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 518.56. e) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.08-2.17 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.64 (m, 2H + DMSO), 3.08-3.16 (m, 1H),
3.58-3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.23 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 475.99 f) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.08-1.34 (m, 6H), 1.60- 1.77 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.58 (m, 2H + DMSO), 3.12 (t, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?? 528. 63 g) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.37-1.53 (m, 2H),
1.61- 1.70 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.34-2.59 (m, 2H + DMSO), 3.12 (t, 1H), 3.31-3.40 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.75-3.85 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 530.59. EJEMPLO 3 (4S -4-(f4-r(3-Cloro-4-fluorofenil)aminoT-6- metoxiquinazolin-7-¡l}oxi)-V,/V.1 -trimetil-L-prolinamida
Se disolvió (4S)-4-({4-[(3-Cloro-4-fluorofenil) amino]-6- metoxiquinazolin-7-iI} oxi)-/V, A/-dimetiI-L-prolinam¡da (50mg, 0.11mmol) en metanol (5ml) y sulfato de magnesio (26mg, 0. 22mmol), parafolmaldehído (33mg, 1.09mmol) y se agregó cianoborohidruro de sodio (27mg, 0. 44mmoI). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas, se enfrió, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (5% 7N amoníaco en metanol / diclorometano) dio (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il} ox'\)-N,N, 1 -trimetil-L-prolinamida (44mg, 85%) como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.82 (m, 1H); 2.23 (s, 3H); 2.60 (m, 1H); 2.83 (m, 4H); 3.08 (s, 3H); 3.22 (m, 2H); 3.97 (s, 3H); 5.07 (m, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.14 (s, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 474 El material de partida se preparó como se indica a continuación:
Se agitó 4-Cloro-6-metoxiquinazolin-7-ol (171mg,
0.81mmol), (2S, 4R)-2-dimet¡lcarbamoiIo-4-hidroxilo-pirrolidina-1 -ácido carboxílico éster tert-butílico (250mg, 0.97mmol) y trifenilfosfina (255mg, 0.97mmol) en diclorometano (12ml) y se agregó azodicarboxilato diisopropílico ( 191 µ 1 , 0.97mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. La elución de la cromatografía de columna con 1:1 acetato etílico / isohexano dio (2S, 4S)-4-(4-cloro-6-metoxi-quinazolin-7-iloox¡)-2-dimetilcarbamoilo-pirrolidin- -ácido carboxílico éster tert-butílico (121mg, 33%). Espectro de RMN H: (DIVISO d6) 1.35 (m, 9H); 1.87 (m, 1H); 2.85 (m, 3H); 3.00 (m, 4H); 3.39 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.08 (m, 1H); 4.65 (m, 1H); 5.27 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.89 (s, 1H); Espectro de masa: (M + Na1÷ 473.
Se agitó (2S, 4S)-4-(4-Cloro-6-metoxi-quinazoIin-7-ilooxi)-2-dim etilcarbamoilo-pirro lid ine-1 -ácido carboxílico éster tert-butílico (120mg, 0.27mmol) y 3-cloro-4-fluoroanilina (46mg, 0.32mmol) en isopropanol (7. 5ml) y se agregó cloruro de hidrógeno (80 µ I de una solución 4M en dioxano, 0.32mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el sólido se filtró. Esto se disolvió en metanol, se absorbió en una columna Isolute® SCX se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco 7N en metanol. Esto se evaporó y los residuos se purificaron mediante cromatografía instantánea eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de 10% metanol / diclorometano a amoniaco 7N al 10% en metanol / diclorometano para dar (4S)-4-({4-[(3-cIoro-4-fIuorofen¡l) am¡no]-6-metoxiquinazol¡n-7-iI} oxi)-/V, /V-dimetil-L-prolinamida (56mg, 48%) como un sólido blanco. Espectro de RMN H: (D SO d6) 1.68 (m, 1H); 2.71 (m, 1H); 2.85 (s, 3H); 2.95 (dd, 1H); 3.00 (s, 3H); 3.25 (d, 1H); 3.95 (m, 4H); 5.07 (m, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.45 (t, 1H); 7.82 (m, 2H); 8.13 (m, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 460 EJEMPLO 4 (4S>-4-( 4-r 4-Ciano-2-Fluorofen¡l)aminoT-7- m e toxiquinaz olin-6 -i I }oxi ) -N, N, 1 -tr ¡metí l-D-Prolin amida
(1)
Ejemplo 4 Se agregó HCl en Dioxano (4.0M, 0.4ml) a una solución agitada de (13) (200 mg) 4-amino-3-fluorobenzonitriIo (83 mg) en acetonitrilo (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetonitrilo y después éter dietílico y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título como una sal HCl de un sólido en polvo de color beige, (210 mg). Espectro de R N 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 2.55-2.69 (m, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.29 (dd, 1H), 4.94 (dd, 1H), 5.47 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.74-7.86 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.86 (s, 1H) Espectro de masa: (M + H)+ 465. El material de partida éster de ácido 1-pirrolidincarboxílico, 2-[(dimetilamino) carbonil]-4-hidroxilo-, 1 , -dimetiletílico, (2R,4R)-(9) se preparó como se indica a continuación : Se agregó clorhidrato 1 -[3-(Dimetilam¡no) propil]-3-etilcarbodiimida (25.53 g) a una suspensión agitada de éster de ácido Boc-D-cis-hyp-OH , 1, 2-pirrolidinedicarboxíIico, 4-hidroxilo-1-(1 , -dimetiletil), (2R, 4R) (1) (22.0 g), dimetilaminopiridina (58. 11 g) y clorhidrato de dimetilamina (15.3 g) en cloruro de metileno (600 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico (1.0 M), solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La fase orgánica entonces se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (1/99-5/95). Las fracciones del producto deseado se combinaron y evaporaron para dar (9) como un sólido cristalino, blanco, (16.95 g). Espectro de R N 1H: (DMSO d6) 1.30 + 1.38 (2s, 9H), 1.50-1.61 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.83 + 3.02 (2m, 6H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.46-3.58 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 5.15-5.22 (m, 1H). Material de partida éster de ácido Boc-D-cis-hyp-OH (1), 1, 2-pirrolidinedicarboxílico, 4-hidroxilo-1-(1 , 1-dimetiletil), (2R, 4R) está disponible comercialmente. El material de partida (10) se preparó como se indica a continuación: Se agregó TFA (20 mi) a una solución agitada de éter de ácido 1 -pirrolidincarboxílico, 2- [ (dimetilamino) carbonil] -4-hidroxilo-, 1, 1 -dimetiletílico, (2R, 4R)-(9) (5g) en cloruro de metileno (20 mi) a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción entonces se redujo al vacío y se trituró con éter dietílico para dar la sal TFA de (4R)-4-hidroxilo-/V, A/-dimetil-D-prolinamida (10) como un sólido blanco. (4.83 g) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.68-1.77 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.16-3.20 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 5.32 (m, 1H). El material de partida (4R)-4-hidroxilo-A , N, l-trimeti!-D-proIinamida (4) se preparó como se indica a continuación: Se agregó óxido de platino a una solución de (4R)-4-hidroxilo-/V, A-dimetil-D-prolinamida (10) (4.83g) en formaldehído (solución de 37% en peso en agua) (3g), agua (16 mi) y ácido acético (30 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se purgó la reacción con hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y se redujo al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se secó sobre sulfato de magnesio. Se agregó carbonato de potasio (7g) y la mezcla se agitó durante una hora. Los productos crudos se filtraron y purificaron mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol (saturado con amoníaco) / cloruro de metileno (5/95-15/85). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y redujeron al vacío para dar (4R)-4-hidroxi-N,N, 1 -trimetil-D-prolinamida (11) como un aceite incoloro. (2. 57g). Espectro de RMN 1H: ÍD SO d6) 1.51-1.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.28-2.39 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.17 (t, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.80 (d, 1H). El material de partida (4S)-4-[ (4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il) ox\]-N,N, 1 -trimetil-D-prolinamida (13) se preparó como se indica a continuación: Di-etilo azodicarboxilato (1.38g) s'e agregó lentamente a una suspensión agitada de (4R)-4-hidroxilo-A/,/V, 1-trimetil-D-prolinamida (11) (1.0g), 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (3) ( 1.11 g ) y trifen ¡Ifosf ina (2.07g) en cloruro de metileno (60 mi) a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se redujo al vacío a 1/2 volumen, se aplicó a una columna instantánea de sílice y se eluyó con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (5/95-10/90). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar (4S)-4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il) oxi]-N, N, 1 -trimetil-D-prolinamida (13) como una espuma incolora. (1.6g). Espectro de RMN 1H: (D SO de) 2.09-2. 20 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.28-2. 40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 5.12-5. 20 (m, 1 H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 365.4 EJEMPLO 5 Los compuestos de la Tabla 2 se realizaron de manera analógica a los del Ejemplo 4, todos sales de HCl.
TABLA 2
a) Espectro de RMN H: (DMSO d6) 2.54-2.66 (m, 1H), 2.70-2.86 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.49-3.57 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.63 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 12.00 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 481.06. b) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.55-2.68 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.98 (s, 3H),
3.49-3.58 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.27 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 5.61 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 12.30 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 524.04. c) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.58-2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 4.92 (t, 1H), 5.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.48-8.51 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 12.66 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?-? + 457.05 EJEMPLO 6 (4S)-4-{{4-r (2-Flúor-4-metilfen¡n aminol-7- metoxiquinazo)¡n-6-il)-/v\ N, 1 -trimetil-D-prolinamida
Se agregó HCI en Dioxano (4.0M, 0.4ml) a una solución agitada de (13) (200 mg) 2-flúor-4-metilanilina (76 mg) en acetonitrilo (10 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se redujo al vacío y el residuo se disolvió en metanol saturado con amoníaco (7N). La solución se redujo entonces al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada y salmuera saturada. La fase orgánica entonces se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (0/100-10/90). Las fracciones del producto deseado se combinaron y redujeron al vacío y se trituraron con éter dietílico para dar (4S)-4-({4-[(2-f lúor-4-metilfenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6 il} ox )-N, N, 1-trimetil-D-prolinamida como un sólido blanco (175 mg). Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.05-2.18 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.44-2.53 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59-3.77 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.02-7.19 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 454. EJEMPLO 7 Los compuestos que se muestran a continuación se elaboraron de manera analógica a los del Ejemplo 6. TABLA 3
* Rx y Ry junto con los átomos de carbono en las posiciones 3- y 4- del anillo fenilo, a los que están unidas, forman un anillo pirrol a) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.07-2.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42-2.58 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.43 (t, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 8.05 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 474. b) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.05-2.15 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.46-2.59 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.83 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 456.16 c) Espectro de RMN 1H: (DMSO dB) 2.06-2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.43-2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.48 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 458.09 d) Espectro de RMN 1H: (DMSO ds) 2.05-2.16 (m, 1H),
2.28 (s, 3H), 2.47-2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.57 (s, 1H0 Espectro de masa: (M + H)+ 458.17 e) Espectro de RMN: (DMSO d6) 2.08-2.17 (m, 1H),
2.29 (s, 3H), 2.46-2.60 (m, 2H + DMSO), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.59 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?G 474.11 f) Espectro de RMN H (DMSO d6) 2.07-2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.42-2.59 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.09 (ton, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 474.1 O g) Espectro de RMN 1H: (DMSO ds) 2.07-2.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.57-3.75 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 10.04 (s, 1H) Espectro de masa: (M + H)+ 472.06 h) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.07-2.16 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.40-2.59 (m, 2H + DMSO), 2.86 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 486.08 i) Espectro de RMN H (DMSO d6) 2.15-2.24 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.40-2.56 (m, 1H + DMSO), 2.60-2.68 (m, 1H),
2.84 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.63-3.78 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.01 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 535.03 j) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.08-2.17 (m, 1H),
2.28 (s, 3H), 2.42-2.61 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (na, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s. 1H): Espectro de masa: (M + H)+ 476.08 k) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.09-2.19 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.42-2.61 (m, 2H + D SO), 2.84 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ? 508.07 I) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.08-2.18 (m, 1H),
2.28 (s, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.71 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, im; Espectro de masa: (M + H)+ 508.06 m) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.07-2.17 (m, 1H),
2.28 (s, 3H), 2.42-2.60 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.57-3.75 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.42 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 486.07 n) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.08-2.15 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 1H + DMSO), 2.57 (dd, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.57 (s, 1H); Espectro de masa: ( +? 470.09 o) Espectro de RMN H: (DMSO d6) 2.07-2.15 (m, 1H),
2.29 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 2H + DMSO), 2.84 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.94 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 472.06 p) Espectro de RMN H: (DMSO dB) 2.08-2.18 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.41-2.58 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.60-3.74 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.18 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.68 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 446.12 q) Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.06-2.17 (m, 1H),
2.28 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 2H + DMSO), 2.83 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.26-7.40 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 461.12 EJEMPLO 8 (4S)-4-({4-r(3-Cloro-1H-indol-5-il)amino-|-7- metoxiqu¡nazolin-6-il)oxi)-/V,A,1 -trimetil-D-prolinamida
Se agregó /V-Clorosuccinimida (22 mg) a una solución agitada de (4S)-4-{[4-(1 H-indol-5-ilamino)-7-metoxiquinazolin-6-il]oxi}-N,A/, 1 -trimetil-D-prolinamida (Tabla 3, Compuesto 17), (77 mg) en D F (5 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se adsorbieron sobre sílice y después se purificaron mediante cromatografía de columna eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (0/100-10/90). Las fracciones del producto deseado se combinaron, se evaporaron y se trituraron con éter dietílico para dar (4S)-4-( {4-[ (3-cloro-1 /--¡ndol-5-il) am¡no]-7-metoxiquinazolin-6-il} ???')-?/, N, 1 -trimetil-D-prolinamida como una creda de color sólido (25 mg). Espectro de R N H: (DMSO d6) 2.08-2.17 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.40-2.59 (m, 2H + DMSO), 2.85 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?G 495.12 EJEMPLO 9 (4S)-4-( 4-r(3-Cloro-2-f luo rofenihaminol quinazo lin -7- ?????-?,?? -trimetil-L-proli n amida
Se disolvió (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI) amino] quinazolin-7-¡l} oxi)- -metilo-L-prolina (150mg, 0.36mmol), diisopropiletilamina (0.31ml, 1.80mmol) y 0-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N,N,N', A/'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (205mg, 0.54mmol) en N,N-dimetilformamida(2ml) y se agregó clorhidrato de dimetilamina (44mg, 0.54mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol / diclorometano (5/95) para dar (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]quinazolin-7-il}oxi)-A/,A/, 1-trimetil-L-prolinamida (92mg, 58%) como un sólido blanco. Espectro de MN 1H: fDMSO d6) 1.81 (m, 1H); 2.21 (s, 3H); 2.59 (dd, 1H); 2.81 (m, 4H); 3.07 (s, 3H); 3.21 (m, 2H); 5.07 (s, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.24 (m, 2H); 7.49 (m, 2H); 8.34 (d, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.80 (s, 1 m. Espectro de masa: (MH + 444. El material de partida se preparó como se indica a continuación:
Se suspendió 7-(Benziloxi)quinazolin-4-ol (2.5g, 9.91mmol) en A/,A/-dimetilformamida (40ml) y el sistema se purgó con gas nitrogenado. Se agregó 10% de Paladio sobre carbono (0.63g, 25% en masa) y formato de amonio (6.2g, 99.1mmol) en agua (5ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua, se filtró y se secó para dar quinazolin-4,7-diol (1.08g, 67%) como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 6.95 (m, 2H); 7.95 (m, 2H); 10.42 (brs, 1H); 11.90 (brs, 1H); Espectro de masa: (MH)+ 163.
Se suspendió quinazolina-4,7-diol (1.0g, 6.17mmol) en anhídrido acético (8ml) y se agregó piridina (1.1ml, 1.42mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas, se enfrió y se vertió con cuido en agua helada, y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y se secó para dar quinazolin-4,7-diil diacetato (1g, 79%). Espectro de RMN H: (DMSO d6) 2.33 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 7.39 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 8.26 (d, 1H); 8.62 (s, 1H).
SOCI2, DMF después MeOH/NH3OH Se calentó quinazolina-4,7-diil diacetato (1.0g, 4.89mmol) y A/,A/-dimetilformamida (algunas gotas) en cloruro de tionilo (12ml) a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se concetró bajo presión reducida y el sistema se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano (6ml) y se agregó con cuidado a metanol (8ml) y se concentró una solución acuosa de amoníaco (1.5mol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concetró bajo presión reducida y el sólido se suspendió en agua, se filtró y se secó para dar 4-cloroquinazolin-7-ol (655mg, 74%) como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMSO de) 7.23 (d, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.12 (d, 1H); 8.87 (s, 1H); 11.22 (brs, 1H); Espectro de masa: (MH)+ 181.
Se agitó 4-Cloroquinazolin-7-ol (0.64g, 3.54mmol), ácido (2S, 4R)-4-hidroxilo-pirrolidina-1 , 2-dicarboxílico éster 1-tert-butílico éster 2-metilo (1.04g, 4.25mmol) y trifenilfosfina ( 1.11 g , 4.25mmol) en diclorometano (30ml) y se agregó lentamente diisopropil azodicarboxilato (0.84ml, 4.25mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.75 horas y después se concetró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de isohexano / acetato de etilo (2/1 a 1/1) para dar ácido (2S, 4S)-4-(4-cloro-quinazolin-7-ilooxi)-pirrolid¡ne-1,2-dicarboxílico éster 1-tert-butílico éster 2-rnetiIo (1.09g, 75%) como un aceite viscoso. Espectro de RMN 1H: (DIVISO d6) 1.37 (m, 9H); 2.29 (d, 1H); 2.71 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.63 (m 3H); 3.87 (m, 1H); 4.47 (m, 1H); 5.35 (m, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.17 (d, 1H); 8.98 (s, 1H); Espectro de masa: (MH)+ 408.
Se agitó ácido (2S, 4S)-4-(4-Cloro-quinazolin-7-iloxi)-pirrolidin-1 , 2-dicarboxílico éster 1 -tert-butílico éster 2-metilo (1.0g, 2.45mmol) y 3-cloro-2-fluoroanilina (323µ?, 2.94mmol) en acetonitrilo (25ml) y se agregó cloruro de hidrógeno (736µ? de una solución 4M en dioxano, 2.94mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y concetró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se absorbió y se sometió a columna Isolute® SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco 7N en metanol. Las fracciones apropiadas se combinaron y evaporaron y los productos crudos se purificaron mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con amoníaco 7N en metanol / diclorometano (2/98) para dar metil (4S)-4-( {4-[ (3-cloro-2-fluorofenil) amino] quinazolin-7-il} oxi)-L-proíinato (811mg, 79%) como un sólido blanco. Espectro de R N 1H: (DMSO d6) 2.09 (m, 1H); 2.54 (m, 1H); 2.80 (brs, 1H); 3.15 (m, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.81 (dd, 1H); 5.11 (m, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.28 (t, 1H); 7.51 (m, 2H); 8.35 (d, 1H); 8.44 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); Espectro de masa: (MH)+ 417.
Se disolvió metilo (4S)-4-({4-[ (3-cloro-2-fluorofenil) amino] quinazo!in-7-il} oxi)-L-prolinato (50mg, 1.20mmol) en metanol (20ml) y sulfato de magnesio (289mg, 2.40mmol), se agregó paraformaldehído (360mg, 12.0mmol) y cianoborohidruro de sodio (302mg, 4.80mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante 2.5 horas, se enfrió, se filtró y se evaporó. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con metanol / diclorometano (2/98) para dar metilo (4S)-4-({4-[(3-cioro-2-fluorofenil) amino] quinazolin-7-il} oxi)-1 -metilo-L-prolinato (328mg, 63%) como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H (DMSO d6) 2.08 (m, 1H); 2.38 (s, 3H); 2.75 (dd, 1H); 2.86 (m, 1H); 3.13 (t, 1H); 3.26 (d, 1H); 3.71 (s, 3H); 5.15 (m, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.28 (dd, 1H); 7.34 (t, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.41 (d, 1H); 8.50 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); Espectro de masa: (MH) + 431.
disolvió metilo (4S)-4-( {4-[ (3-cloro-2-fIuorofenil) amino] quinazolin-7-il} oxi)-1 -metil-L-prolinato (325mg, 0.75mmol) en tetrahidrof urano (6ml) y agua (3ml) y se agregó hidróxido de sodio monohidratado (158mg, 3.77mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se neutralizó con cloruro de hidrógeno (0.95ml de una solución 4M en dioxano, 3.77mmol) y se concetró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol, se absorbió en una columna Isolute® SCX, se lavó con metanol y se eluyó con amoníaco 7N en metanol. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron para dar (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino] quinazolin-7-il} oxi)-1-metilo-L-prolina (318mg, 100%) como un sólido blanco. Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.00 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.66 (m, 2H); 2.82 (t, 1H); 3.24 (d, 1H); 5.03 (m, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.25 (dt, 1H); 7.48 (m, 2H); 8.38 (m, 2H); 10.00 (brs, 1H); Espectro de masa: (MH)* 417. EJEMPLO 10 Sal de ácido (4S)-4-({4-r(3-Cloro-2- fluorofenil)amino1quinazolin-7-il)oxi)-1 -metilo-L- prolinamida trif louroacético
Se disolvió (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]qu¡nazolin-7-il}oxi)-1 - metilo- L- pro lina (150mg, 0.36mmol), diisopropiletilamina (0.31ml, 1.80mmol) y 0-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N, ? ,?',?/'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (205mg, 0.54mmol) en N,N-dimetilformamida (2ml) y se agregó cloruro de amonio (29mg, 0.54mmol) . La mezcla se agitó ra temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se concetró bajo presión reducida. Los residuos se purificaron mediante cromatografía de columna sobre sílice eiuyendo con metanol / diclorometano (5/95) seguido por una HPLC preparativa de fase inversa para dar la sal del ácido (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡I)amino]quinazolin-7-il}oxi)-1 - metilo- L-prolinamida triflouroacético (92mg, 58%) como un sólido blanco. Espectro de RMN H: (DMSO d6) 1.96 (m, 1H); 2.36 (s,
3H); 2.72 (dd, 1H); 2.81 (m, 2H); 3.23 (s, 1H); 3.32 (d, 1H); 5.16 (s, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.26 (m, 2H); 7.33 (t, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.41 (d, 1H); 8.49 (s, 1H); 9.85 (s, 1H); Espectro de masa: (MH) + 416. EJEMPLO 11 Se acopló (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1-metilo-D-prolina (preparado como se describió en el Ejemplo 1) con una amina apropiada para dar los siguientes compuestos de manera analógica a los pasos equivalentes en el Ejemplo 1.
COMPUESTO 11-1 (4S)-4-Í -r(3-cloro-2-fluorofeninam¡noT-7- metoxiqu¡nazol¡n-6-il>oxi)-A-r(1 S)-1 -(hidrox¡metil)-3 metilbutil-1-metil-D- rolinamida
Espectro de RMN: (DMSO d6 + CD3C02D) 0.80-0.90 (m, 6H), 1.25-1.35 (t, 2H), 1.48-1.60 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.46-2.57 (m, 3H + DMSO), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.26-3.39 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.80-3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.14 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ? 546. COMPUESTO 11-2 (4Si-4-({ 4-G (3-cloro-2-fluorofen¡n aminol-7- metoxiquinazolin-6-il oxi -A/-(2- furilmetil)-1 -m eti I -D- prolinamida
Espectro de RMN: (DMSO dB) 2.09-2.20 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24-2.60 (m, 2H + DMSO), 3.10 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (d, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 526. COMPUESTO 11-3 (4S)-4-(4-r (3-c oro-2-fluorofenin aminol-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)-1 -metil-A/- G (5-metílisoxazol-3-il) metill-D-prolinamida
Espectro de RMN: (DMSO d6) 2.11-2.21 (m, 1H), 2.32 , 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.59 (m, 2H + DMSO), 3.17 (t, 1H), 69 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7. 55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (t, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 541. COMPUESTO 11-4 (4S¾-4-íf4-rf3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7- metoxiquinazol¡n-6-il}oxi)-A 2-(1H-imidazol-1-¡l) etiM-1- metil-D-prolinamida
Espectro RMN: (DMSO d6 + CD3C02D) 2.11-2.20 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.34-3.56 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.00 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 3H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 540. COMPUESTO 11-5 (2S)-1-rí4S)-4- ^4-r(3-cloro-2-fluorofen¡nam¡nol-7- metox¡quinazolin-6-il oxi)-1 -metilo-D-prolinazetídin-2- carboxamida
Espectro RMN: (DMSO d6 + CD3C02D) 1.91-2.00 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.26-2.61 (m, 6H), 3.16 (t, 1H), 3.57-3.71 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.54 + 4.88 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.33 (s, 1H); Espectro de masa: ( + H) + 529. COMPUESTO 11-6 (4S)-4-((4-r(3-cloro-2-fluorofenin aminoT-7-metoxiqui'nazolin-6-il}oxi)-Af-r (2R)-2, 3- dihidroxipropill-1 - metil-D-prolinamida
Espectro RMN: (DMSO d6 + CD3C02D) 2.17-2.29 (m 1H), 2.29-2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.96 3.05 (m, 1H), 3.18-3.34 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 520. COMPUESTO 11-7 (4S -4-(|4-r(3-cloro-2-fluorofeninam¡no1-7- metoxiquinazolin-6-il>ox¡)-1 -metil-A 1 -metí 1-1 H-pírazol-5- il)-D-prolinamida
Espectro RMN: (DMSO d5) 2.25-2.34 (m, 1H), 2.39-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.63 (dd, 1H) 3.39-3.48 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.13 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 526. COMPUESTO 11-8 (4S^4-( 4-r(3-cloro-2-fluorofenihamino1-7- metoxiqu¡nazolin-6-il>oxi)-1 -metilo-7V-3-t¡en¡l-D- prolinamida Quiral
Espectro RMN: (DMSO d6) 2.20-2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.42-2.55 (m, 1H + DMSO), 2.62 (dd, 1H) 3.26-3.37 (m, 1H + H20), 3.72 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.26 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 528. COMPUESTO 11-9 (4S^-4-((4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metilo -/V-(3-metil-1H-pirazol -5- ¡?-D-prolinamida
Espectro RMN: (DMSO d6) 2.14-2.56 (m, 2H + DMSO), 2.16 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.24-3.45 (m, 1H + H20), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 526. COMPUESTO 11-10 metilo (4S)-4-({4-r(3-cloro-2-f luorofenil)amino1-7- metoxiquinazolin-6-il>oxi)-1 -metil-D-prolil-L-serinato
Espectro R N: (D SO d6 + CD3OOD) 2.18-2.28 (m,
1H), 2.33-2.44 (m, 4H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.36-4.40 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 7.20-7.30 (m 2H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 548. COMPUESTO 11-11 (4S^4-({4-r(3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metoxiquinazolin-6-il oxn-A-(2-hidroxi-1 , 1-dimet¡letil)-1- metil-D-prolinamida
Espectro de RMN 1H: 1H R N (500 MHz, DMSO) d 8 1.15 (d, 6H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.98 (t, 1H), 3.17-3.34 (m, 3H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.87 (t, 1H), 4.99 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.55 (s, 1H). Espectro de masa: (M + H) + 518. COMPUESTO 11-12 (4S)-4-(f4-r(3-cloro-2-f uorofenil)am¡noT-7- metoxiquinazolin-6-il oxi)-1 -metilo-D-prolilglucinamida
Espectro de RMN 1H: (500 MHz, DMSO) 2.09-2.16 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.09 (t, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.99 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.56 (s, 1H) Espectro de masa: (M + H) + 503. COMPUESTO 11-13 (4S -N-r2-(acet¡lamino¾et¡n-4-(f4-rf3-cloro-2- fluorofenil)aminoT-7-metoxiquinazolin-6-il oxi)-1-metil-D- prolínamida
Espectro de RMN 1H: (500 Hz, DMSO) 1.72 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 4H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.99-3.13 (m, 5H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 531. COMPUESTO 11-14 (4S)-4-K4-r(3-cloro-2-fluorofenil)aminoT-7- m etoxí quinazo lin-6-il}oxí )-A/-r(3S,4R) -4- hidroxitetrahidrofuran-3-M1-1 -metM-D- rol¡namida
Espectro de masa: (M + H)+ 532; Tiempo de retención 2.5 minutos (Condiciones de LCMS 1- véase el párrafo (x¡) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-15 (4S)-4-(f-4-r(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no1-7-metoxiquinazolin-6-il}oxn-M-n -(hidroximetilo ciclopentin- 1-metilo-D-prolinamida
Espectro de masa: (M + H)+ 544; Tiempo de retención
2.9 minutos (Condiciones LCMS 1- véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-16 (4S)-4- 4-r(3-cloro-2-fluorofen¡naminoT-7- metoxiquinazolin-6-il oxi¾-Af-f f 1 S)-1 -(h¡droximetil)-2- metilpropill-l-metil-D-prolinamida
Espectro de RMN 1H: (500 MHz, DMSO) 0.74-0.83 (m, 6H), 1.74-1.83 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 4H), 2.40 -2.50 (m, 1H), 3.11 (t, 1H), 3.29-3.41 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 532. COMPUESTO 11-17 (4S)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)am¡noT-7- metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-/V-r2-(1 H-imidazol-4-il) etiM-1 - metil-D- rolinamida
Espectro de masa: (M + H)+ 540; Tiempo de retención 2.6 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-18 (4S)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7- metoxiquinazol¡n-6-¡l}oxi)-A 2-metox¡-1 -metilet¡l)-1 -metil- D-prolinamida
Espectro de masa: (M + H) + 518; Tiempo de retención 2.8 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-19 (4S)-4-a4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)am¡no1-7- metoxiquinazolin-6-il oxi)-1 -metilo-A/- 2.2, 2-trif luoroetil)- D-prolinamida
Espectro de masa: (M + H)+ 528; Tiempo de retención 3.0 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-20 (4S^-Af-alil-4-(U-rí3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metoxiquinazol¡n-6-il}oxi)-1 -metil-D- rolinamida
Espectro de RMN 1H: (500 MHz, DMSO) 2 06-2.14 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.40-2.51 (m, 1H), 3.10 (t, 1H), 3.59-3.69 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.96-5.08 (m, 3H), 5.70-5.79 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 486.
COMPUESTO 11-21 (4S)-4- 4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)am¡no1-7- metoxiqu¡nazol¡n-6-¡l}oxi)-/V-(2-etoxiet¡l)-1 -metil-D- prolinamida
Espectro de masa: (M + H) + 518; Tiempo de retención 2.8 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (x¡) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-22 (4S)-4-(!4-r(3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metoxiquinazolín-6-¡l}oxi)-V-(4-hidrox¡ciclohexil)-1 -metil- D-prolinamida
Espectro de masa: (M + H) + 544; Tiempo de retención 2.6 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-23 (4S)-4- 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7- metoxiquinazolin-6-il}oxn-1 -metilo-A/-(2-metilprop-2-en-1 - ¡n-D-prolinamida
Espectro de masa: (M + H) + 500; Tiempo de retención 3.0 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-24 (4S)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofeninaminoT-7-metoxiquinazolin-e-il}oxn-JV-r(1 S)-1 -(hidroximetilo)propiH- 1-metilo-D- rolinamida
1H RMN (500 MHz, DMSO) 0.76 (t, 3H), 1.22-1.34 (m, 1H), 1.46-1.56 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 4H), 2.40-2.49 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.30 -3.36 (m, 1H), 3.54-3.66 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.56 (s, 1H) Espectro de masa: (M + H) + 518. COMPUESTO 11-25 (4S -4-( 4-r 3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metoxiquinazolin-6-il>ox¡)-A/-r(2S)-2,3-dihidrox¡prop¡n-1 - metil-D- rolinamida
Espectro de masa: (M + H) + 520; Tiempo de retención 2.44 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-26 (4S)-4-( 4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)am¡no1-7- metoxiquinazol¡n-6-il>oxi)-A/-(1 H-imidazol-2-ílmetin-1 - metil-D- rolinamida
Espectro de masa: (M + H) + 526; Tiempo de retención 2.6 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (x¡) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-27 (4S)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)aminoT-7- metoxiqumazolin-6-il}ox¡)-7V-r2-(2-f ur¡M etill- -metil-D- prolinamida
Espectro de masa: (M + H) + 540; Tiempo de retención 3.0 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-28 (4S)-4- ^4-r(3-cloro-2-fluorofenil aminoT-7- metoxiquinazonn-ß-?????-? -metilo-yV-(tetrahidro-2H-p¡ran 4-¡lmetil)-D-prol¡namida
Espectro de masa: (M + H)+ 544; Tiempo de retención 2.7 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-29 (4S)-4-((4-r(3-cloro-2-fluorofenihamino1-7- metoxiquinazol¡n-6-il}oxi)-7V-r(1 S)-2-hidroxi-1 -metiletin-1- metil-D- rolinamida
Espectro de masa: (M + H)+ 504; Tiempo de retención 2.6 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (x¡) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-30 (4S)-4- l4-r(3-cloro-2-fluorofenil¾am¡no1-7- metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-/V-r( 1 R)-2-h¡droxi-1 -metiletill-l - metil-D-prolinamida
Espectro de RMN 1H: (500 MHz, D SO) 0.98 (d, 3H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 4H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.16-3.33 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.62 (t, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 8.30 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ? 504. COMPUESTO 11-31 (4S)-4- 4-r(3-cloro-2-fluorofen¡namino1-7- metoxiquinazolin-e-il}oxO-A (2R)-2-hidroxipropin-1 -metil- D-prolinamida
Espectro de masa: (M + H)+ 504; Tiempo de retención 2.6 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-32 r4S)-4-K4-r(3-cloro-2-fluorofenil)aminoT-7- metoxiqu¡nazol¡n-6-il}oxi)-A/-r(2S)-2-h¡droxipropín-1-metil- D-prolinamida
2.6 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-33 (4S)-4-( 4-r(3-cloro-2-fluorofen¡namino1-7- metoxiquinazolin-6-il)oxi)-1-metilo-A/-r (2R - tetrahidrofuran-2-ilmetill-D-prolinamida
Espectro de masa: (M + H)+ 530; Tiempo de retención 2.8 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-34 f4S)-4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofenil)am¡noT-7-metoxiqu¡nazol¡n-6-¡l>oxi)-1 -metilo-/V-r(2S)-tetrah¡drofuran- 2-ilmet¡n-D-prolinamida
Espectro de masa: ( + H)+ 530; Tiempo de retención 2.8 minutos (Condiciones LCMS 1 - véase el párrafo (xi) en páginas anteriores). COMPUESTO 11-35 /V-f3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6- r(3S,5R)-1-met¡lo-5- (pirrolidin-1-ilcarbonih pirrolidin-3-inoxi)quinazolin-4- amina
Espectro de RMN: (DMSO d6) 1.69-1.80 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H + H20), 3.42-3.58 (m, 4H), 3.65 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.67 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 500. COMPUESTO 11-36 A/-(3-cloro-2-fluorofenin-7-metoxi-6-({(3S.5R)-1-metilo-5- r(4-metilpiperazin-1-M) carbón ¡11 pirro I ¡din -3- ¡noxi)qu¡nazolin-4-amina
Espectro de R N: (DMSO d6) 2.07-2.60 (m, 7H + DMSO), 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.44-3.76 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 5.09 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (í, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 529. COMPUESTO 11-37 6-f r(3Sl5R)-5-(a2et¡din-1-ilcarbon¡l)-1-metilp¡rrolidina-3- inoxi -V-(3-cloro-2-fluorofenin-7-metoxiquinazolina-4- amina
Espectro de RMN 1H: (300 MHz, DMSO) 2.10-2.24 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.44-2.59 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.80- 3.93 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.13-4.32 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.40-7.57 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?G 486. COMPUESTO 11-38 (4Sl-4-( 4-r(3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metoxiquinazolin-6-il oxi)-A-(c¡anomet¡l)-A/, -dimetil-D- prolinamida
Espectro de RMN H (300MHz, DMSO) 2.13-2.27 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.43-2.65 (m, 2H), 2.91 (s, 3H) *, 3.15 (s, 3H) *, 3.56-3.67 (m, 1H), 3.79 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.39 (s, 2H) **, 4.78 (s, 2H) **, 5.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 499. * y ** son señales rotaméricas COMPUESTO 11-39 (4S -4-(l4-r(3-cloro-2-f uorofen¡nam¡no1-7- metoxiqu¡nazolin-6-il>oxi)-AMciartomet¡l)-1 -metil-D- prolinamída
Quiral
Espectro de RMN 1H (300 MHz, DMSO) 2.13-2.26 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.41-7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 485. COMPUESTO 11-40 (4S^-4-(U-r(3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metox¡quinazolin-6-il>oxO-A -dimetil-A/-r(2S)-2-pirrolidin- 1-ilopropin-D- rolinamída
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 1.15 (d, 3H), 1.75-1.89 (m, 4H + CH3COOH), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H) *, 2.35 (s, 3H) *, 2.40-2.57 (m, 1H + DMSO), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.82 (s, 3H) **, 2.97-3.23 (m, 4H), 3.07 (s, 3H) **, 3.39-3.54 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.18-7.30 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.68-7.75 (m, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 571.
* señales rotaméricas ** señales rotaméricas COMPUESTO 11-41 (4S)-4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino1-7- metoxiquinazolin-6-il>oxi)-A/-r( 1R)-2-hidrox¡lo-1-metilet¡n- N, 1 -dimetil-D-prolinamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 0.95-1.12 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.36-2.56 (m, 1H + DMSO), 2.40 (s, 3H), 2.63-2.78 (m, 1H), 2.68 (s, 3H) *, 2.87 (s, 3H) *, 3.29-3.42 (m, 2H), 3.64-3.82 (m, 1H), 3.87-4.11(m, 2H) **, 3.93 (s, 3H), 4.54 (m, 2H) **, 5.10 (m, 1H), 7.18-7.30 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.39-7.57 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) * 518. * señales rotaméricas ** señales rotaméricas COMPUESTO 11-42 (4S)-4- 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)aminoT-7- metoxiquinazolin-6-il)ox»)-A/, 1 -dimetil-A-(1 - metílpiperidin- 4-il)-D-prolinamida
Espectro de R N 1H: (DMSO d6+ CD3C02D) 1.49-1.78 (in, 2H), 1.81-2.11 (m, 2H + CH3COOH), 2.13-2.29 (m, 1H), 2.32 (8, 3H), 2.41-2.94 (m, 4H + DMSO), 2.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H) *, 2.88 (s, 3H) *, 3.14-3.28 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.73-3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.98-4.11 (m, 1H) **, 4.37-4.50 (m, 1H) **, 5.12 (m, 1H), 7.18-7.31 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.38-7.57 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 557. * señales rotaméricas ** señales rotaméricas COMPUESTO 11-43 (4S^-4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino1-7- metoxiquinazolin-6-¡l>oxi)-A/,1 -dimet¡l-A/-(tetrahidro-2H- piran-4-iQ-D-prolinamida
Quiral
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 1.35-1.55 (m, 2H), 1.55-1.95 (m, 2H + CH3COOH), 2.29-2.65 (m, 1H + DMSO), 2.70-2.90 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.25-3.45 (m, 3H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H) *, 3.75-4.05 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.28 (in, 1H), 4.33-4.53 (m, 1H) *, 4.85 (m, 1H) **, 5.00 (m, 1H) **, 7.24 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.39-7.56 (m, 2H), 7.70-7.80 (m, 1H), 8.43 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 544. * señales rotaméricas ** señales rotaméricas
EJEMPLO 12 (4R)-4-((4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7- metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metilo-/V-prop-2-ln-1 -ll-L- prolinamida
Quiral
Se agregó HATU (0.34g) a una solución agitada de (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-1 -metilo-L-prolina (0.2g), propargilamina (49.3mg) y DIPEA (231mg) en dimetilacetamida (10ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 10 minutos, después se dejó que se fijara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se redujo al vacío. Los residuos se volvieron a disolver en cloruro de metileno y se lavaron con una solución de hidróxido de sodio (2 ) y agua. La fase orgánica entonces se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (0/100-12/88). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y evaporaron hasta obtener una espuma la cual se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco. (0. 067g). Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.08-2.22 (m, 1H), 2.25-2.62 (m, 2H + DMSO), 2.31 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.78-4.02 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 484. El material de partida se preparó como se indica a continuación: 1-tert-butil 2-metilo (2S, 4S)-4-hidroxipirrolidina-1 , 2-dicarboxilato (1), (Boc-cis-Hyp-OMe) está disponible comercialmente. Di-etilo azodicarboxilato (12.4g) se agregó lentamente a una suspensión agitada de 1-tert-butil 2-metilo (2S,4S)-4- hidroxipirrolidina-1 ,2-dicarboxilato (1) (17.46g), 4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-ol (2) (10g) [preparado como se describe en el Ejemplo 1 anterior (compuesto 3)] y trifenilfosfina (18.67g) en cloruro de metileno (300 mi) a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Entonces, la mezcla de reacción se evaporó a ½ volumen y purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (0/100-3.5/96.5). Las fracciones del producto deseado se combinaron y evaporaron para dar 1-tert-butil 2-metiIo (2S, 4R)-4-[ (4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il) oxi] pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato (3) como una espuma de color amarillo pálido. Espectro de masa: (M + H) + 438. Esto se usó en la preparación de (4) sin mayor purificación. El material de partida (4) se preparó como se indica a continuación : Se agregó HCI 4.0M en Dioxano (39.2 mi) a una suspensión de 1-tert-butil 2-metilo (2S, 4R)-4-[ (4~cloro-7-metoxiquinazolin-6-il) oxi] pirrolidina-1, 2-dicarboxilato (3) y 3-cloro-2-fluoroaniIina (7.61g) en acetonitrilo (300 mi) y la mezcla de reacción se agitó y calentó a 50°C durante 1 hora. El precipitado resultante se filtró caliente y se lavó con acetonitrilo y éter dietílico y se secó bajo vacío para dar metilo clorhidrato de (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-L-prolinato (4) como un sólido blancuzco, (23.05g). Espectro de R N 1H: (DMSO d6)
2.46- 2.74 (m, 2H), 3.24-3.68 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.61 (t, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.35 (t, 1H),
7.47- 7.57 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 12.38 (bs, 1H)-, Espectro de masa: (M + H) + 447.
Se suspendió clorhidrato de metilo (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-L-p rol ¡nato (4) (22.9g), paraformaldehído (14.25g), cianoborohidruro de sodio (11.97g) y sulfato de magnesio (11.4g) en metanol (600ml) y se calentaron a 45°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró, evaporó y dividió entre acetato etílico y solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada. Las capas orgánicas entonces se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Los residuos se purificaron entonces mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con mezclas polares cada vez mayores de metanol / cloruro de metileno (0/100-10/90) para dar metilo (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino] -7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-l-metilo-L-prolinato (5) como un sólido amarillo, (14. 87 g). Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.13-2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.46-2.61 (m, 2H + DMSO), 3.37 (t, 1H), 3.57-3.69 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.23-7.31 (t, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 461. Se agregó hidróxido de sodio 2M (24.2 mi) a una solución agitada de metilo (4R)-4-( {4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-1 -met¡lo-L-prolinato (5) (14.87g) en metanol (100 mi) a 25°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se volvió a disolver en agua. El pH de esta solución se ajustó entonces a 6 mediante la adición por goteo de 2M HCI (acuoso) para dar (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l} oxi)-1 -metil-L-prolina (6) como un sólido amarillo pálido, el cual se filtró y se lavó con agua y se secó, (11.5 g). Espectro de RMN H (DMSO de) 2.19-2.32 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 4H + DMSO), 3.75 (dd, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.69-3.80 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H),
.09 (m, 1H), 7.17-7.33 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.41-7.58 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 447. EJEMPLO 13 Los siguientes compuestos se prepararon por acoplamiento (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}oxi)-1 -metilo-L- prolina (intermediario (6) como se describe en el Ejemplo 12 mencionado en párrafos anteriores) con una amina apropiada usando la misma metodología como se describe en el Ejemplo 1. COMPUESTO 13-1 A 3-cloro-2-fluorofenil)-6-U(3R,5S)-5-(2,5-d¡hidro-1H- pirrol-l-ilcarbonih- - meti Ipirro lid ??-3-??????·-7- metoxiquinazolin-4-amina
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 2.08-2.18 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.42-2.59 (m, 2H + DMSO), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.94-4.16 (m, 2H + etilacetato), 4.22-4.42 (m, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 498. COMPUESTO 13-2 (4R)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofenmamino1-7- metoxíquinazolin-6-il oxi)-V-ícianometil)- -metilo -L prolinamida
Espectro de RMN 1H: (D SO d6) 2.14-2.27 (m, 1H), 2.29-2.45 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 3.17-3.32 (m, 1H + H20), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.09-4.16 (m, 2H), 5.06 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.62 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 485. COMPUESTO 13-3 (4Rl-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metoxiqu¡nazol¡n-6-il}ox¡)-A/-(2-cianoetil)-1-met¡l-L- prolinamida
Espectro de RMN H: (DMSO d6 + CD3C02D) 2.17-2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 3H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.66-3.80 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.38-7.55 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ? 499. COMPUESTO 13-4 (4R)-4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no1-7- metoxiqu¡nazolin-6-il}oxi)-A c¡anomet¡l)-yy, 1 -di metil-L- prolinamida
Quiral
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6+ CD3COzD) 2.35-2.58
(ion, 5H + DMSO), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.18 (t, 1H), 4.39 (s, 2H) *, 4.69 (s, 2H) *, 5.15 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.38-7.52 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?G 499. * protones rotaméricos COMPUESTO 13-5 (4Rl-4-( 4-r(3-cloro-2-fluorofeninamino1-7- metoxiqu¾nazolin-6-il>oxn-JV-(2-metox¡etin-1 -metil-L- prolinamida
Espectro de RMN H: (DMSO d6+ CD3C02D) 2.17-2.43 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.64-2.73 (m, 1H), 3.14-3.38 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.38-7.53 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 504. COMPUESTO 13-6 (4R)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)aminoT-7- metoxiquinazol¡n-6-il>oxi)-yV-ciclo ropil-1 - metil-L- prolinamida Quiral
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 0.002-0.08 (m, 2H), 0.16-0.27 (m, 2H), 1.82-2.06 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.12-3.03 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 2H), 6.98- 7.14 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 486. COMPUESTO 13-7 (4R)-4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofenil)aminoT-7- metoxiquinazolin-6-iiyoxi)-M-ciclo entil-1 -metil-L- prolinamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.30-1.70 (m, 6H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.31-2.44 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 1H + DMSO), 3.11 (t, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.97-4.09 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.65 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 514. COMPUESTO 13-8 AM3-cloro-2-fluorofenin-7-metoxi-6-( Í3R, 5S)-l-meti ?-5-G (4-metilpiperazin-1-i carbón i Hpirrolidin-3-¡l oxi) quinazolin-4-amina Quiral
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 2.12-2.29 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.31-2.57 (m, 8H + DMSO), 2.85 (dd, 1H), 3.26-3.62 (m, 4H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.83 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40-7.54 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H) Espectro de masa: (M + H)+ 529. COMPUESTO 13-9 (3S)-1-r(4R)-4-(^4-r(3-cloro-2-fluorofenil¾aminoT-7- metoxiquinazol¡n-6-¡l}oxi)-1 -metil-L-prolinpirrolidin-3-ol
Espectro de RMN H: (DMSO d6 + CD3C02D) 1.69-1.99 (m, 2H + CH3COOH), 2.40-2.59 (m, 2H + DMSO), 2.64 (d, 3H), 2.98-3.11 (m, 1H), 3.24-3.54 (m, 4H) *, 3.61-3.72 (m, 1H) *, 3.87-3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.05-4.33 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.37-7.53 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?-? + 516. * señales rotaméricas COMPUESTO 13-10 (4R -4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofen¡namino1-7- metox¡quinazolin-6-il}oxi)-A-(ciclopropí Imetíl )-1 -metil-L- prolinamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 0.21-0.28 (m, 2H), 0.41-0.51 (m, 2H), 0.93-1.06 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 1H + DMSO), 3.00-3.08 (m, 2H), 3.20 (t, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.91-7.98 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.70 (s, 1H); Espectro de masa: ( + H) + 500. COMPUESTO 13-11 (4R)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino1-7- metoxiqu¡nazol¡n-6-il)oxi)-A/-c¡clohexil-A/, -dimetil-L- prolinamida Quiral
Espectro de RMN H: (DMSO d6) 1.19-1.63 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.41-2.54 (m, 1H + DMSO), 2.54-2.63 (m, 1H), 2.70 (s, 3H) *, 2.88 (s, 3H) *, 3.56-3.65 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.20-4.34 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.66 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 542. * señales rotaméricas COMPUESTO 13-12 (4R)-4-({4-r(3-cloro-2-fluorofeninaminoT-7- metoxiquinazolin-6-il}oxí)-1 -metilo-/V-(tetrahidro-2H-piran- 4-iM-L-prolinamida
Quiral
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.37-1.54 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.47-2.62 (m, 1H + DMSO), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 2H + H20), 3.63-3.72 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H + 530. COMPUESTO 13-13 A 3-cloro-2-fluorofen¡n-7-metox¡-6-( H3R, 5S)-1 -metil-5- (pirro lidin-1 - ¡lcarbonil) irrol¡din-3-iloxiquinazolin-4-
Espectro de RMN H: (DMSO d6 + CD3C02D) 1.73-1.90 (m, 4H + CH3COOH), 2.38-2.60 (m, 2H + DMSO), 2.71 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H), 3.26-3.43 (m, 3H), 3.50-3.59 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.26 (t, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.37-7.53 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 500. COMPUESTO 13-14 (4R)-4-( 4-r(3-cloro-2-fluorofenil)amino"l-7- metoxiquinazolin-6-il>oxi)-JV-(2-hidroxietil)-M, 1 -dimetil-L- rolinamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6+ CD3C02D) 2.13-2.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.45-2.59 (m, 1H + DMSO), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.85 (s, 3H) *, 3.08 (s, 3H) *, 3.31-3.57 (m, 4H), 3.64-3.76 (m, 1H), 3.80-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.18-7.30 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); Espectro de masa: (M+H)+ 504. *señales rotaméricas COMPUESTO 13-15 (4R)-4-f 4.ff3-cloro-2-fluorofeninaminoT-7- metoxiqu¡nazo)in-6-¡l}oxi)-A 2-(d¡meti[am¡no)etilo"l-1 - metilo-L-proMnamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 2.13-2.24 (m, 1H), 2.29-2.44 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.46-2.53 (s, 6H), 2.54-2.66 (m, 1H + DMSO), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.44 (m, 2H), ), 3.67 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.17-7.29 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ??* 517. COMPUESTO 13-16 (4R)-4-(^4-r(3-cloro-2-fluorofenil)aminoT-7- metoxiquinazolin-6-il>oxi)-A/,1 -dimetil-/V-( 1 -metil iperidin- 4-il)-L-prolinamida
Espectro de masa: (M + H)+ 557; Tiempo de retención 1.05 minutos (Condiciones LCMS 2 - véase párrafo (xi) en las páginas anteriores). COMPUESTO 13-17 6-({(3R,5S)-5-r(4-acet¡l iperazin-1-il)carbon¡n-1- metilp¡rrol¡dina-3-il}oxi)-7V-(3-cloro-2-fluorofenil)-7- metoxiquinazolin-4-amina
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 1.99 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.45-2.58 (m, 1H + DMSO), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.34-3.64 (m, 8H), 3.70 (dd, 1H), 3.82 -3.96 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.19-7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 557. COMPUESTO 13-18 1-r(4R^4-({4-r(3-cloro-2-fluorofenihamino1-7- metoxiquinazolin-6-¡l>ox¡)-1 -metilo-L-prolil1piper¡din-4-ol
Quiral
Espectro de RMN 1H (DMSO d6 + CD3C02D) 1.18-1.43 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.43-2.57 (m, 1H + DMSO), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.98-3.12 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.63-3.98 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 5.11 (m, 1H), 7.19-7.29 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); Espectro de masa: (M + HH 530. COMPUESTO 13-19 (4R)-4-Í -r(3-cloro-2-fluorofeninam¡no1-7- metox¡qu¡nazolin-6-¡l}oxi)-/V-(2-metoxietil)-A -dimetil-L- prolinamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 + CD3C02D) 2.42-2.55 (m, 1H + DMSO), 2.60 (s, 3H), 2.84 -2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 3H) *, 3.00-3.15 (m, 1H), 3.04 (s, 3H) *, 3.23 (s, 3H) **, 3.24 (s, 3H) **, 3.40-3.56 (m, 4H), 3.86-4.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.26-4.42 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 7.20-7.30 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.37 (s, 1H); Espectro de masa: ÍM + H)"1" 518. * señales rotaméricas **señales rotaméricas
COMPUESTO 13-20 (4R)-4-(H-r(3-cloro-2-fluorofeninam¡no1-7- metox!quinazolin-6-H>oxi)-A/-ciclohexil-1 -metil-L- prolinamida
Quiral
Espectro de R N H: (DMSO d6) 1.05-1.32 (m, 5H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.60-1.76 (m, 4H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.23-2.42 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46-2.56 (m, 1 H + DMSO), 3.11 (t, 1H), 3.51-3.59, (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.06 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 528. EJEMPLO 14 (4S)-4-ff4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)am¡noT-7- metoxiquinazolin-6-il}oxh-yV-c¡clopropil-1 -metil-L- prolinamida
(6) Ejemplo 14 Se agregó HATU (0.34g) a una solución agitada de (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l} ox¡)- -metil-L-prolina (0.15g), ciclopropilamina (38mg) y DIPEA (0.17ml) en dimetilacetamida (5.25ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato etílico (x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. Los residuos se volvieron a disolver en cloruro de metileno y se lavaron con una solución de hidróxido de sodio (2 ) y agua. Los productos crudos se purificaron entonces mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno / una solución de amoníaco 7N en metanol (96/4). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron. Éstas se trituraron con una mezcla de cloruro de metileno (3ml) / isohexano (15ml) para dar (4S)-4-({4- [ (3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6~il} oxi)-/ -ciclopropilo-1 - metilo- L-prolinamida como un sólido blanco, el cual se recolectó por filtración y se secó (0. 085 g); Espectro de RMN 1H: (DMSO de) 0.48 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 5.02 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 486. El material de partida 1-tert-butil 2-metilo (2S, 4R)-4-hidroxipirrolidina-1 , 2-dicarboxilato (1) está disponible comercialmente. El material de partida (3) se preparó como se indica a continuación: 1-tert-butil 2-metilo (2S, 4R)-4-hidroxipirrolidina- , 2-dicarboxilato (1) se acopló con 4-cloro-7-metoxiquinazo!in-6-ol (2) de manera análoga a los pasos equivalentes en el Ejemplo 1 para dar 1 -tert-buti I 2-metilo (2S, 4)-4-[ (4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il) oxi] pirrolidina-1 , 2-dicarboxilato (3). Espectro de masa: (M + H)+ 438. Esto se usó en la preparación de (4) sin mayor purificación. El material de partida (4) se preparó como se indica a continuación: 1-tert-butil 2-metilo (2S, 4S)-4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-i!) oxi] pirrolidina-1, 2-dicarboxilato (3) se acopló con 3-cloro-2-fluoroanilina de manera analógica a los pasos equivalentes en el Ejemplo 1 para dar clorhidrato de metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-L-prolinato (4). H Espectro de RMN: (DMSO d6) 2.50-2.67 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1 H), 3.55 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.75 (dd, 1H), 5.50 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.36 (bs, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 447. El compuesto (5) se preparó como se indica a continuación: Cloruro de metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metox¡quinazolin-6-¡l} oxi)-L-prolinato (4) (7.5g), paraformaldehído (4.66g), clanoborohidruro de sodio (3.91g) y sulfato de magnesio (3.72g) se suspendieron en metanol (75nA) y se calentaron a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, evaporó y dividió entre cloruro de metileno y solución de bicarbonato de sodio acuosa, saturada. Las capas orgánicas entonces se lavaron con salmuera saturada, secó sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. Los residuos se purificaron entonces mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con cloruro de metileno / solución de amoníaco 7N en metanol (98/2) para dar metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-1-metilo-L-prolinato como un sólido amarillo, (3.66 g). Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 1.89-2.08 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.00 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.40-7.58 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.58 (s, 1H); Espectro de masa: (? + ?G 461. El compuesto (6) se preparó como se indica a continuación : Hidróxido de sodio 2M (6 mi) se agregó a una solución agitada de metilo (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-1 -metilo-L-prolinato (5) (3.66g) en una mezcla de metanol (24 mi) y tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se volvió a disolver en agua. El pH de esta solución entonces se ajustó a 6 mediante la adición por goteo de HCI 2M (solución acuosa) para dar (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} oxi)-1 -met¡lo-L-prolina (6) como un sólido amarillo que se filtró, se lavó con agua y se secó, (2.95 g). Espectro de RMN 1±±: (DMSO d6) 1.9-2.15 (m, 1H), 2.49 (s, 3H + DMSO), 2.80-3.05 (m, 2H) 3.20 (t, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.70 (brs, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 447. EJEMPLO 15 Los siguientes compuestos se hicieron usando la misma metodología que la descrita en párrafos anteriores mediante el acoplamiento de (4S)-4-( {4-[ (3-cloro-2-fluorofenil) amino]-7-metox¡quinazolin-6-ilolox¡)-1 -metilo-L-prolina con la amina adecuada. COMPUESTO 15-1 (4S)-4- 4-r(3-cloro-2-fluorofen¡naminoT-7- metoxiquinazolin-6-il}oxi)-V-(2-metoxietil)-1 -metilo-L- prolinam ida
Espectro de RMN H: (DMSO d6) 1.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.58 (brs, H); Espectro de masa: ( + H)* 504. COMPUESTO 15-2 (4S)-4-((4-r(3-cloro-2-fluorofeninaminoT-7- metoxiquinazoMn-6-n>oxn-M-ciclohexil-A/, 1 -dimetil-L-
Espectro de RMN H: (DMSO d6 373K) 1.14 (m, 1H), .37 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.06 (n-4 1H), 2.38 , 3H), 2.72 (m, 2H), 2.87 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.48 (m, H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), .41 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.25 (br , 1H); Espectro de masa: (M + H)÷ 542. COMPUESTO 15-3 fV-(3-cloro-2-fluorofenih-7-metoxi-e-(((3S.5S)-1-metilo-5- f(4-metilpiperazin-1 - il carbón i ? pirro! id in-3-il}ox¡) quinazolin-4 -amina
Espectro de RMN 1H: (D SO d6 373K) 2.05 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (m, 5H), 2.66 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 5.10 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.25 (br s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 529. COMPUESTO 15-4 (4S -4- (4-r(3-cloro-2-fluorofeninamino1-7-metoxiquinazolin-6-i >oxi>-1 -metilo-JV-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)-L- rolinam¡da
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 373K) 1.56 (m, 2H),
1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.87 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 530. COMPUESTO 15-5 A/-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-7-metoxi-6-{r(3S,5S^-1-metilo-5- (pirrondin-1-ilcarbonil)pirrolidín-3-ilo1ox¡ quinazolin-4- am ina
Espectro de RMN H: (DMSO d6) 1.75 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.57 (brs, 1H), Espectro de masa: (M + H)+ 500. COMPUESTO 15-6 (4S -4- (4-r 3-cloro-2-fluorofenil)am¡noT-7- metoxiquinazolin-6-il)ox¡)-/V-(2-metoxietíl)-A/,1 -dimetil-L- prolinamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6 373K) 2.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.32-3.65 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 5.07 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.23 (brs, 1H); Espectro de masa: (M + H)+ 518. COMPUESTO 15-7 (4S)-4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofen¡l)am¡noT-7- metoxiquinazolin-6-il}oxi)-AM -dimetil-/V-(l-metilpiperid¡n-
Espectro de R N 1H: (DMSO d6) 1.40 (m, 2H), 1.62- .08 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.58-2.98 (m, 6H), 3.27 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.58 (brs, 1H); Espectro de masa: (M + H) + 557. COMPUESTO 15-8 (4S)-4-( 4-r 3-cloro-2-fluorofenil)am¡noT-7- metoxiquinazol¡n-6-il)oxi)-/V-ciclopent¡l-1 -m eti l-L- prolinamida
Espectro de RMN H: (DMSO d6) 1.23-1.93 (m, 9H), 2.31 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.47 (brs, 1H); Espectro de masa: (? + ?? + 514. COMPUESTO 15-9 (4S)-4-(H-r(3-cloro-2-f)uorofen¡l)am¡noT-7- metoxiqu¡nazol¡n-6-il)ox¡)-/V-metoxi-1 -metil-L- rolínamida
Espectro de RMN H: (DMSO d6 373K) 2.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 10.56 (br s, 1H); Espectro de masa: (? + ? 476. COMPUESTO 15-10 (4S)-4-(f4-r(3-cloro-2-fluorofen¡naminoT-7- metoxiquinazol¡n-6-il oxi)-A/-(ciclopro ¡lmet¡lo)-1-metilo-L- prolinamida
Espectro de RMN 1H: (DMSO d6) 0.10-0.20 (m, 2H), 0.30-0.40 (IA 2H), 0.85-1.00 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.70 (dd, 1H), 2.80-3.05 (m, 4H), 3.15 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 5.00 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.25 (brs, 1H); Espectro de masa: (M + H)* 499.5. COMPUESTO 15-11 (4S)-4-( 4-G (3-cloro-2-f»uorofenin aminol-7- metoxiquinazolin-6-il ox¡ -A/-ciclohexU-1 -metilo-L- prolinamida
Espectro de RMN H: (PMSOd« 300K) 1.15-1.40 (m, 5H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.62-1.85 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 1H + H20), 3.36 (d, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.03 (m, 1H), 7.15-7.32 (m, 3H), 7.40 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.22 (brs, 1H); Espectro de masa: ( + H)+ 528.
Claims (32)
- REIVINDICACIONES derivado de quinazolina de Formula (I) en donde: sea que R2 está en la posición 6 y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 7 del anillo quinazolina o R2 está en la posición 7 y el grupo pirrolidiniloxi está en la posición 6 del anillo de quinazolina; A es fenilo o piridilo; cada R es un substituyente en un átomo de carbono en el anillo A y se selecciona de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, trifluorometilo, alquilo(1-6C), alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxilo(1 -6C), a!queniloxilo(2-6C), alquiniloxi(2-6C), alquiltio(1 -6C), alquilsulfinilo(1 -6C), a!quilsufonilo(1 -6C), alcoxicarbonilo( -6C), ureido, N-( 1 -6C)alquilureido, N_,N_-di-[(1-6C)alquil]ureido, -NRaRb, -S02N RaRb y un grupo de la fórmula -CONRaRb (en donde Ra es hidrógeno o alquilo(1 -6C) y Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), fenilo, bencilo, heterociclilo, heterociclilalquilo(1 -3C), heteroarilo, heteroarilalquilo(1 -3C), cicloalquilo(3-7) y cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -3C), en donde cualquiera de los grupos alquilo, heterociclilo, heteroarilo y cicloalquilo en Ra y Rb están opcionalmente substituidos por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados entre alquilo(1 -4C), halógeno, hidroxilo y alcoxilo(1 -4C); o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6-miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alquilendioxi(1 -3C) y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquiera de los grupos alquilo( -4C) o alcanoilo(2-4C) esté presente como un substituyente en el anillo formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que está unido está substituido opcionalmente con 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); o, cuando dos grupos R están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo(1 -6C), halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carbamoilo, sulfamoilo y trifluorometilo; o, cuando dos grupos R están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1 -3C) [-0(CH2)i-30]; m es 0, 1 , 2 o 3; cada R2 es seleccionado entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), cicloalquilo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)alquilo(1 -3C) y un grupo de la fórmula R70-, en donde R7 es alquilo(1 -6C) opcionalmente substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo y un grupo de la fórmula R80-(en donde R8 es alquilo(1 -3C)); R3 es seleccionado entre hidrógeno, alqutlo(1 -6C), cicloa[quilo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)alquilo(1 -3C), alquiltio(1-6C), alquilsulfinilo( -6C), alquilsulfonilo(1 -6C), alcanoilo(2-6C), aiquilo(1 -6C)carbamoilo, N.-alquilcarbamoilo(1 - 6C)alquilo(1-6C), N, N.-di-[alquilo(1 -6C)]alquilo( - 6C)carbamoilo, alqu¡lo(1 -6C)sulfamoilo, N.-alquilsulfamoilo(1 -6C)alquilo(1-6C), N, N.-di-[alquilo(1 -6)]alqu¡Io(1 -6C)sulfamoiIo y alcanoilo(2-6C)alquilo(1 -6C), y en donde cualquiera de grupo alquilo(1 -6C) o alcanoilo(2-6C) dentro de R3 es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo y alquilo(1 -6C) y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro, aIquen¡lo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxilo(1 -6C) y NRcRd, en donde R° es hidrógeno o alqu¡Io(1 -4C) y Rd es hidrógeno o alquilo(1 -4C), y en donde cualquiera de a!quilo(1 -4C) en Rc o Rd es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxiio y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C), o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional en el anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxiio, alquilo(1 -4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo( -4C) o alcanoilo(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R° y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxiio y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1-4C) y alcoxilo(1 -4C); cada R4 es seleccionado de manera independiente entre alquilo(1 -4C), aIcoxilo(1 -4C), ciano, halógeno, hidroxilo y oxo; n es 0, 1 o 2; R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C); R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo(1 -6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfonilo(1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1-3C), heterociclilo(3-7)alquilo(1 -3C) y alquilo (1-3C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1-3C), alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1 -4C) y alquilendiox¡(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre a I q u i I o ( 1 -4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquiera de los grupos a!quilo( -4C) o alcanoi!o(2-4C) presente como substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de alquilo(1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6 del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 se seleccionan de a I q u ¡ I o ( 1 -6C) substituido (en donde a I q u i I o ( 1 -6C) es alquilo(1-6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alq u ilo ( 1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, aIcanoilamino(2-6C), alquilamino(1-6C), di-[alquil(1-6C)]amino e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y aicoxilo( 1 -4C)), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfonilo(1 -6C), (3- 7)heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo( -6C), heterociclilo(3-7)alquilo(1~6C), y alquilo(1 -6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo( -6C), alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo( -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo( -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre hidroxilo, carbamoilo, alquilo(1 -4C), y alquilendioxi(1 -3C); y en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos de 4, 5 o 6 miembros formados por R5 y R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 2. Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C) y R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo(1-6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), a!coxilo(1 -6C), cicloalquilo(3-7), alquilsulfinilo(1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo(3-7)alquilo(1 -3C), heterociclilo(3-7)alquilo(1 -3C) y a I q u i I ( 1 -3C)heteroarilo; y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1 -3C), alqu¡Io(1 -6C), cicloalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por a I q u i I o ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, alquilo(1-4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1-4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo a I q u i I o ( 1 -4C) o alcanoi!o(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de a I q u i I o ( 1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6 del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, después R6 es seleccionado de alquilo(1 -6C) substituido (en donde alquilo( -6C) es alquilo(1 -6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre a!coxicarbonilo( -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), y oxo o un alcoxicarbonilo (1-6C) junto con u grupo hidroxilo), alcoxilo(1 -6C), alquilsulfonilo( -6C), heterociclilo(3-7) (en donde el heterociclilo está enlazado a un átomo de carbono a la porción alquilo(1 -6C)) y a I q u i l o ( 1 -6C)heteroariIo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C), alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo( 1 -4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible en el anillo (siempre que el anillo no esté así cuaternizado) por a I q u i I o ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo y el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre carbamoilo, y alquilendioxi(1-3C).
- 3. Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es hidrógeno, metilo, etilo propilo, ¡sopropilo o isobutilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo propilo, ¡sopropilo, isobutilo, vinilo, isopropenilo, alilo but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, butinilo, metoxi, etoxipropoxilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiIetilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilometilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilmetilo, piperidinilmetilo, homopiperidinilmetilo, pipe razinil metilo, homopiperazinilmetilo, dihidropiridinilmetilo, tet ra dihidropiridinilm etilo, dihidropirimidinilm etilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, tetrahidrotiopi ra nil metilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2- (p i rrol i n i I )eti lo , 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(tetrahidro-1 ,4-tiazinil)etilo, 2- (piperidinil)etilo, 2-(homopiperidinil)etilo, 2-(piperaziniI)etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2-(dihidropiridin¡I)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(dihidropirimidinil)etilo, 2- (tetrahidropirimidinil)etilo, 2-(tetrah¡drot¡enil)et¡lo, 2- (tetrahidrotiopiranil)etilo, 2-(t¡omorfol¡nil)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo, 2-(isotiazolilo) etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquier grupo alquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre fluoro, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietil, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible en el anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1-ilo, pirrolin-1 -ilo, pirroIidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre fluoro, cloro, bromo, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi , y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo de alquilo o alcanoilo presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre fluoro, cloro, bromo e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6 del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 se selecciona entre metilo substituido, etilo substituido, propilo substituido, isopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido y oxo o un grupo metoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo o un grupo etoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo) metoxi, etoxi, propoxilo, isopropoxiio, un grupo heterociclilo con enlace de carbono seleccionado entre azetidinilo, oxazepanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetradihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, tetra hidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, un grupo heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazoiilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, un grupo heteróciclilo(3-7) alquilo(1-6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1 -6C)) seleccionado entre azetidinilmetilo, oxazepanilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinil metilo, tetrahidro-1 ,4-tiazinil metilo, piperidinilmetilo, homopipe ri din ilm etilo, pipe raz i nilm etilo, homopiperazinilmetilo, dihidropiridinilm etilo, tetradihidropiridinil metilo, dihidropirimidinilmetilo, tetrahidropirimidinilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, tetrahidrotienilmetilo, tetra h i dropiranil metilo, tetrahidrotiopiranilmetilo, tiomorfolinilmetilo, 2- (azetidinil)etilo, 2-(oxazepanil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(tetrahidro- ,4-tiazinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(homopiperidiniI)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(homopiperazinil)etilo, 2- (dihidropiridinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2- (dihidropirimidinil)etilo, 2-(tetrahidropirimidiniI)etilo, 2-(tetrahidrofuranil)etilo, 2-(tetrahidrotienil)etilo, 2-(tetrahidropiranil)etilo, 2-(tetrahidrotiopiranil)etilo, 2- (tiomorfolinil)etilo, un grupo heteroari!alquilo( -6C) seleccionado entre pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolmetilo, isotiazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazoIil)etiIo, 2-(piridinil)etiIo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo, 2-(isotiazolil)etilo y 2-(tiadiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituidos (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre fluoro, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido, propionamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo o R5 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1-ilo substituido por carbamilo o alquilendiox¡(1 -3C).
- 4. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado además porque R5 es hidrógeno, metilo o etilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, isoprop-2-enilo, alilo, but-2-eniletinilo, 2-prop-2-inilo, but-3-inilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo, ciclopentil, ciclohexilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfilinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetradihidropiridinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2,3 ,6-tetrahidro iridin- -ilo, pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinllo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, tetradihidropiridinilmetilo, tiomorfolinilmetilo, pirazolilmetilo, tienilmetilo , oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(azetidinil)etil2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, 2- (pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo , 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(pirazinil)etilo, 2 -( p i ri m i d i I )et il o , 2- (furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolilo)etilo y 2-(isotiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos alquilo, cicloalqullo, heteroarilo o heteroclclilo dentro de R5 o R6 es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre que el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo, o R5 y Rs junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidino, morfolino o piperazino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre flúor, cloro, hidroxilo, metilo, etilo y propilendioxi, y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo, etilo, acetilo y propionilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo o alcanoilo presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente de flúor, cloro e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de metilo, etilo, metoxi y etoxi; siempre y cuando el grupo pirrolidlniloxi esté enlazado a la posición 6 del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 se selecciona entre metilo substituido, etilo substituido propilo substituido, isopropilo substituido, isobutilo substituido, (en donde los grupos substituidos están substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido y oxo o un grupo metoxicarbonilo junto con un grupo hidroxilo) metoxi y etoxi, y un grupo heterociclilo enlazado a un átomo de carbono seleccionado entre azetinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, un grupo heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidilo, furanilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, un grupo heterociclilo(3-7)alquilo( -6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alqu¡Io(1 -6C)) seleccionado entre azetidinilmetilo, pirrolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, tetrahidrof uranilmetilo, tetra hidropiranil metilo, tetrahidropiridinilmetilo, ti omorfolinil metilo, 2-(azetidinil)etilo, 2-(pirrolinil)etilo, 2-(pirrolidinil)etilo, 2-(morfilinil)etilo, 2-(piperidinil)etilo, 2-(piperazinil)etilo, 2-(tetrahid roturan i I) etilo, 2-(tetrahidropiranil)metilo, 2-(tetradihidropiridinil)etilo, 2-(tiomorfolinil)etilo, un grupo alquilo(1 -6C)heteroarilo seleccionado entre pirazolilmetilo, tienilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, imidazolilmetilo, piridinilmetilo, piridazinilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidilmetilo, furanilmetilo, pirazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tienil)etilo, 2-(oxazolil)etilo, 2-(isoxazolil)etilo, 2-(imidazolil)etilo, 2-(piridinil)etilo, 2-(piridazinil)etilo, 2-(piraziniI)etilo, 2-(pirimidil)etilo, 2-(furanil)etilo, 2-(pirazolil)etilo, 2-(tiazolil)etilo y 2-(isotiazolil)etilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre flúor, cloro, bromo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoilo, acetamido e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, metoxi y etoxi, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible en el anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por metilo, etilo, acetilo o propionilo; o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidin-1 -ilo, sustituido por un grupo carbamoilo.
- 5. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado además porque R5 es hidrógeno o metilo y R6 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, vinilo, isoprop-2-en¡Io, alilo, but-2-enilo etinilo, 2-propinilo, but-3-inilo, metoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, ciclohexilo, 4-hidroxiciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, metoximetilo, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, carbamoilmetilo, 2-(acetil)etilo, cianometilo, 2-(ciano)et¡lo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-(hidroxilo)-1 , 1 -dimetiletilo, 2,2,2-trifluoroetiIo, 1 -(etoxicarbonilo)-2-hidroxietilo, 2-acetamido)etilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 1-metilpirazol-5-ilo, 3-metilpirazol-5-ilo, imidazo 1-1 - ilm etilo, 2-(imidazol-1-il) etilo, fu ran-2-il metilo, 2-(f u ra ?-2-il) etilo, 5-metilisoxazol-3-ilm etilo, tien-3ilo, morfolino, piperidin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo y 3-oxotetrahidrofuran-4-ilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo 3-hidroxiazetidin- -ilo, 2-carbamoilazetidin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino o piperazino; siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6 del anillo de quinazolina, m es 2 y los substituyentes R1 ambos son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, después R6 se selecciona de metoxi, carbamoilmetilo, 2-(hidroxilo)-1-(metoxicarbonil)etilo, 1 - ( etoxi carbón il)-2-hidroxietilo, 2-(acetamido)etilo, piperidin-4-ilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-iIo, 4-hidroxitetrahidrofuran-3-ilo, 3-oxotetrahidrof uran-4-ilo, 1-metiIpirazol-5-ilo, t i e n - 3 ? I o , 3-metilpirazol-5-ilo, tetra idrofuran-2-ilmetilo, tetrahidropiran-4-ilmetilo, fu ra n -2-ilmetilo, 2-(furan-2-il) etilo, ¡midazol-1 -ilmetilo, imidazol-2-ilmetilo, imidazol-2-Mmetilo, 2-(imidazol-1 -il)eti!o, 2-(imidazol-4-¡l) etilo y 5-metilisoxazol-3-ilmetilo o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un azetidinilo substituido en la posición 2 por un grupo carbamoilo.
- 6. Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque R5 es hidrógeno o alquilo( -6C) y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1 -6C), alquenilo(2-6C), alquinilo(2-6C), alcoxilo(1-6C), cicloalquilo(3-7), a!quilsulfonilo(1 -6C), heterociclilo, heteroarilo, cicloalquiio(3-7) alquilo( -3C), heterocicIilo(3-7)alquilo(1 -3C) y heteroarilalquilo(1 -3C), y en donde cualquiera de los grupos alquilo(1 -3C), alquilo(1 -6C), cicIoalquilo(3-7), heteroarilo o heterociclilo dentro de R5 o R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, al q u i I o ( 1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquier grupo heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por a!quilo(1 -4C) o aIcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre halógeno, hidroxilo, a!quilo(1-4C) y alquilendioxi(1 -3C), y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre alquilo(1-4C) y alcanoilo(2-4C) (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), y en donde cualquier grupo alquilo(1 -4C) o alcanoi!o(2-4C) presente como un substituyente en el anillo formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está substituido opcionalmente por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de a I q u i I o ( 1 -4C) y alcoxilo(1 -4C); siempre y cuando el grupo pirrolidiniloxi esté enlazado a la posición 6 del anillo de quinazolina, m es 2 y ambos substituyentes R1 son halógeno y están unidos a las posiciones 2 y 3 del anillo A, entonces R6 está seleccionado entre heterociclilo(3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)alqu¡lo(1-6C) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1-6C)) y alquilo(1-6C)heteroarilo, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de R6 está opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C), alquilo(1 -6C)hidroxiIo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y / u opcionalmente un substituyente seleccionado entre oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1 -4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por a!quilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C).
- 7. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque m es 0, , 2 o 3 y R1 se selecciona de manera independiente entre halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo(1 -6C), alcoxilo(1 -6C), alquiltio(1 -6C), alquiisulfinilo(1-6C), alqui!sulfonilo(1 -6C), ureido, N.-(1-6C) alquilureido, N_, N-di-[alquil(1 -6C)]ureido, -NRaRb, -SOzNRaR y un grupo de la fórmula -CONRaRb (en donde Ra y Rb son como se define en párrafos anteriores); o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alquilo(1 -6C), halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carbamoilo, sulfamoilo y trifluorometilo; o, cuando dos grupos R1 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1 -3C).
- 8. Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque m es 0, 1 o 2 y R1 se selecciona de manera independiente entre flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, metilo, metoxi, metiltio, isobutiltio, sulfamoilo, y un grupo de la fórmula -CONRaRb (en donde Ra es hidrógeno o metilo y Rb se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, isobutilo, furanilo, ciclopentilo y ciclohexilo, caracterizado además porque cualquier alquilo, cicloalquilo(3-7), heteroarilo en Ra y Rb están opcionalmente substituidos por 1 o 2 substituyentes seleccionados entre hidroxilo y metoxi; o Ra y R junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, pirrolidin- -ilo, piperidino, piperazin-1 -ilo o morfolino, el cual está opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes en un átomo de carbono disponible en el anillo, seleccionado de manera independiente entre hidroxilo y substituido opcionalmente en cualquier nitrógeno disponible en el anillo por un substituyente seleccionado entre metilo y acetilo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado), o, cuando dos grupos R están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, formar un anillo pirrol, en donde el anillo pirrol está sustituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionado de manera independiente entre hidroxilo; o, cuando dos grupos R están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden, juntos formar un grupo alquilendioxi(1 -3C).
- 9. Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizado además porque m es 2 y R está colocado en las posiciones 2 y 3 del anillo A y R1 se selecciona de manera independiente entre flúor y cloro.
- 10. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el anillo A es fenilo o pirid-3-ilo.
- 11. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el anillo A es fenilo.
- 12. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-6C) y un grupo de la fórmula R70-, caracterizado además porque R7 es alquilo(1 -6C) substituido opcionalmente por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre hidroxilo y un grupo de la fórmula R80- (caracterizado además porque R8 es alquilo(1 -3C)).
- 13. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y un grupo de la fórmula R70-, caracterizado además porque R7 es metilo o etilo.
- 14. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 es metoxi.
- 15. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado además porque R2 es hidrógeno.
- 16. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R2 está en la posición 6- y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 7- del anillo de quinazolina.
- 17. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 15, caracterizado además porque R2 está en la posición 7 y el grupo pirrolidiniloxi-substituido está en la posición 6 del anillo de quinazolina.
- 18. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo(1-6C), cicloalquilo(3-6C), cicloalquilo(3-6C)alquilo( -3C) alcanoilo(2-6C); y en donde cualquiera de grupo a I q u i I o ( 1 -6C) o alcanoilo(2-6C) dentro de R3 es opcionalmente sustituido por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxilo y alquilo(1-6) y / u opcionalmente un substituyente seleccionado entre ciano, nitro, alquenilo(2-8C), alquinilo(2-8C), alcoxilo(1 -6C) y NR°Rd, caracterizado además porque R° es hidrógeno o alquilo(1-4C) y Rd es hidrógeno o alquilo(1 -4C).
- 19. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque R3 es metilo.
- 20. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n es 0, 1 o 2 y R4 se selecciona de manera independiente entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxilo y oxo.
- 21. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque n es 0.
- 22. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el grupo -CONR5R6 está en la posición 2 del anillo pirrolidina.
- 23. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el grupo quinazoliniloxi-substituido está en la posición 3 del anillo pirrolidina.
- 24. Un derivado de quinazolina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una subfórmula estructural A2 (A2) en donde: m es 2 y R1 es 2-fIúor y 3-cloro; R2 es metoxi; R3 es metilo; n es 0; y R5 es hidrógeno o alquilo(1 -6C)y R6 se selecciona entre alquilo(1 -6C) substituido (en donde alquilo(1-6C) es alquilo(1-6C) substituido por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de manera independiente entre alcoxicarbonüo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C), y oxo o un alcoxicarbonilo(1 -6C) junto con un grupo hidroxilo), alcoxüo(1 -6C), alqui!sulfonilo(1 -6C), heterociclilo (3-7) (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C), (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción alquilo(1 -6C) y a I q u i I o ( 1 -6C)heteroarilo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de Rs es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C), alquiIo(1-6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcano¡lamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado de oxo, ciano, nitro y alcoxilo(1-4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 es opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por alquilo(1 -4C) o alcanoilo(2-4C), o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4, 5 o 6 miembros el cual contiene uno o dos átomos de nitrógeno como los únicos heteroátomos presentes en el anillo, y el cual está opcionalmente substituido en un átomo de carbono en el anillo por 1 o 2 substituyentes seleccionados de manera independiente entre carbamoilo y alquilendioxi(1-3C).
- 25. Un derivado de quinazolina de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque R6 se selecciona entre (3-7) heterociclilo (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado), heteroarilo, heterociclilo(3-7)alquilo(1 -6C), (en donde el heterociclilo es un carbono enlazado a la porción a I q u i I o ( 1 -6C) y alquilo( -6C)heteroariIo, y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo(3-7) dentro de Rs es opcionalmente sustituido (en cualesquiera átomos de carbono disponibles) por 1, 2 o 3 substituyentes seleccionado de manera independiente entre halógeno, alquilo(1 -6C), alquilo(1 -6C)hidroxilo, alcoxicarbonilo(1 -6C), carbamoilo, alcanoilamino(2-6C) e hidroxilo y/u opcionalmente un substituyente seleccionado ente oxo, ciano, nitro y alcoxilo( -4C), y en donde cualquiera de los grupos heteroarilo o heterociclilo dentro de R6 está opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno disponible del anillo (siempre y cuando el anillo no esté así cuaternizado) por al q u ¡lo ( 1 -4C) o alcanoilo(2-4C).
- 26. Un derivado de quinazolina seleccionado entre uno o más de los siguientes: (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]quinazolin-7-il}oxi)-/v",/v\ 1 -trimetil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-f luorofenil)amino]quinazolin-7-il}oxi)-1 - metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(4-ciano-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6- il}oxi)-/V,/V,1 -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-cianofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/\/,/\/, 1 -trimetil -D-prolinamida; (4S)-4-[(4-1 {[3-cloro-4- (trifluorometil)fenil]amino}-7-metoxiquinazolin-6-il) ox\]-N,N, 1 -trimetil-D-proIinamida; (4S)-4-({4-[(5-cloropiridin-3-il)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/,/V,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2-flúor-4-metiIfenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/, ,1-trimetil-D-proiinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)- ,A, 1 - trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2-fIúor-4-hidroxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-/V,/V, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,N, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(2,5-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A ,/V,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(5-cloro-2-f luorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/, N, 1 -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,/\/, 1 -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(5-cloro-2-hidroxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V,/V,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-metoxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)- V,/V, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-[ (4-{ [2-(aminosulfonil)-5-clorofenil]amino}-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]-A/, N, 1 -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({7-metoxi-4-[(2,3,4-trifluorofenil)amino]quinazolin-6-il}oxi)-A/,/V,1-trimetil-D- prolinamida; (4S)-4-[(4-{[2-flúor-5-(trifluorometilo)fenil]amino}-7-metoxiquinazolin-6-il)ox¡]-?/,?/,1 -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-[(4-{[2-flúor-3-(trifIuorometilo)fenil]amino}-7-metoxiquinazoI¡n-6-il)oxi]-?/,/?,?-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-metoxifen¡l)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}oxi)-/V,A/, 1 -trimetil-D- rol¡namida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/, /, 1 -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-hidroxifenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/,A,1-tr¡metil-D-prol¡nam¡da; (4S)-4-({4-[(3-etinilfenil)am¡no]-7-metoxiquinazol¡n-6-¡l}ox¡)-A/,A/, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cianofenil)amino]-7-metoxiqu¡nazol¡n-6-il}oxi)-A/,A/, 1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-{[4-(1H-¡ndol-5-ilam¡no)-7-metoxiquinazolin-6-¡l]oxi}-A,A/,1-trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-1 H-indol-5-il)amino]-7-metoxiquinazol¡n-6-il}oxi)-A/, ,1 -trimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)ammo]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclopropilo-1 - metilo-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(ciclopropilmetil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V-(2-metoxietil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclopentil-1 - metilo-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazol¡n-6-il}ox¡)-/V-ciclopent¡lmetilo-1-metilo-D-prolin amida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-metoxietil)-/V,1-dimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-metoxi-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-yV-ciclohexil-1-metilo-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metilo-A-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-D-prolinamida; y (4S)-4-({4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-metoxiquinazolin-7-il}oxi)-?/,?/,?-trimetil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡I}oxi)-A-[(1R)-1-(hidroximetilo)-3-metilbutilo]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[(1 S)-1 - (hidroxi metilo)-3-metilb útil]- 1 - metilo-D-prolin amida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-(3-furilmetil)-1 - metí l-D-prol i n amida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-A-(2-furiImetil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-((4-[(3-cloro-2-fIuorofeniI)amino]-7-metox¡quinazolin-6-il}oxi)-1-metilo-A/-[(5-metilisoxazol-3-il)metilo]-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-V-[2-( H-imidazol-1 -il)etil]-1 - metil-D-prolinamida; (2S)-1 -[(4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metilo-D-proIil]azetidin-2-carboxamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-/\/-[(2R)-2,3-d¡hidroxiprop¡l]-1-metil-D-prolinam¡da; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1-rnetil-/V-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-D-pro!inamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-f luorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metil-A/-3-t¡enil-D-prol¡namida; y (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metoxiquinazol¡n-6-¡l}oxi)-1-met¡l-/V-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-D-prolinam¡da; metilo(4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metil-D-prol¡l-L-serinato; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-1 -metí lo-D-proli Iglú cinam ¡da; (4S)-A/-[2-(acetilam¡no)etil]-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}ox¡)-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiqu¡nazol¡n-6-¡l}ox¡)-A/-[(3S,4/?)-4-hidrox¡ te trahidrofu ra n-3-il]-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cl oro-2-fluorofe ni l)amino]-7-m etoxi quinazo li n-6-il}oxi)-A-[1-(hidroxime ti l)ciclopen ti l]-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorof enil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[(1 S)-1-(hidroximetil)-2-meti!propil]-1-metilo-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[2-(1 -imidazol-4-il)etilo]-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-(2-metoxi-1 -metil etil)-1 -metil-D- prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazol¡n-6-il}ox¡)-1 - metilo-A/-(2,2,2-trifluoroet¡l)-D-prolinamida; (4S)-N-alil-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡I)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 - metil-D-pro lina mida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V-(2-ethoxietil)-1-metil-D- pro lina mida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-f luorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-(4-hidroxiciclohexil)-1-metilo-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 - metil-A-(2-metilprop-2-en-1 -il)-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-f luorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-[(1 S)-1 -(hidroximetil)propil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-[2-(2-furil)etil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 - metil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetiI)-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-A/-[( S)-2-hidroxil-1-metiletil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeniI)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[(1 f?)-2-hidroxiIo-1 -metiletil]-1 - metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)- A/-[(2ft)-2-hidroxipropil]-1-metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-[(2S)-2-hidroxipropiI]-1 -metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1-metil-A/-[(2R)-tetrahidrof uran-2-ilmetil]-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1 -metil-A/-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-D-prolinamida A/-(3-cloro-2-fluorofeniI)-7-metoxi-6-{[(3S,5R)-1-metil-5-(pirrolidin-1-iIcarbonil)pirrolidin-3-il]oxi}quinazolin-4-amina; A/-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxi-6-({(3S,5R)-1 -metiI-5-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] pirrolidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amina 6- {[(3S,5R)-5-(azetidin-1-ilocarbonil)-1-metilpirrolidina-3-ilo]oxi}-A-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazolin-4-amina; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(cianometil)-A/,1-d'imetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-A/-(cianometil)- -metil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/, 1 -dimetil-W-[(2S)-2-pirrolidin-1-ilopropil]-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V- [(1 f?)-2-hidroxi-1 -metiletil]-/V, 1 -dimetil-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofeni!)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)- ,1-dimetil- -(1-metilpiperidin-4-il)-D-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cIoro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-iI}oxi)-A/, 1 -dimetil-V-(tetrahidro-2H-p ¡ra n-4-il)-D-pro lina mida; (4R)-4-({4- [(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiqu¡nazolin-6-il}ox¡)-1 -metil-A/-prop-2-in-1-il-L-prolinamida; 1 -[[(2S,4R)-4-[[4-[(3-c!oro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-quinazolin¡l]oxi]-1 - metil-2-pirrolidinil]carbonil]-3-pirrolina; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiquinazol¡n-6-il}ox¡)-A/-(cianometil)-1-metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fIuorofenil)amino]-7-metoxiqu¡nazol¡n-6-il}oxi)-A-(2-cianoetil)-1-metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metox¡quinazolin-6-¡l}ox¡)-/V-(cianometil)-A/,1-dimetil-L-prolinam¡da; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-f luorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-(2-metoxietil)-1 -metí l-L-prol¡nam ida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A-ciclopropil-1-metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorof enil)amino]-7-metoxiquinazol¡n-6-il}oxi)-N-ciclopent¡l-1-metil-L-prolinamida; A/-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metox¡-6-({(3 :?,5S)-1 -metil-5-[(4-met¡lpiperaz¡n-1-il)carbonil] pirrolidin-3-il}oxi)quinazolin-4-amina; (3S)-1 -[(4f?)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-¡l}ox¡)-1-metil-L-prol¡l]p¡rrol¡d¡n-3-ol (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)am¡no]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/\/-(c¡cIoprop¡lmetil)-1-metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metox¡quinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclohexil-/\/, 1 - dimetil-L-prolinamida; (4 ?)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metox¡quinazol¡n-6-¡l}oxi)-1 - metil-A/-(tetrahidro-2 --piran-4-iI)- L-prolinamida; A/-(3-cloro-2-fluorofen¡l)-7-tnetoxi-6-{[(3f?,5S)-1 -metil-5-(pirrolidin-1 -iIcarbonil)pirrolidin-3-ilo]oxi}quinazolin-4-amina; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofen¡l)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A/-(2-htdroxietil)-/V, 1 -dimetil-L-prolinamida; (4F?)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazol i n-6-il}oxi)-A/-[2-(dimeti lamino) etil]-1 - metil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V, 1-dimetil-/V-(1-metilpiperidin-4-il)-L-prolinamida; 6-({(3R,5S)-5-[(4-acetilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 - metilpirrolidin-3-il}oxi)-/V-(3-cloro-2-fluorofenil)-7-metoxiquinazoIin-4-amina; 1 -[(4 )-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1-metiI-L-prolil] pipe ri din -4-ol; (4 ?)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-metoxietil)-/V,1-dimetil-L-prolinamida; (4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclohexil-1-metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-clorb-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-ciclopropil-1-metil-L- prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-(2-metoxietil)-1 -metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclohexil-A/,1-dimetil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1-metilo-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-f!uorofeni!)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N-(2- metoxietil)-A,1-dimetil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-f luorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/\/, 1-dimetil-A/-(1-metilpiperidin-4-il)-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-A/-ciclopentil-1-metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazoIin-6-il}oxi)-A-metoxi-1-metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazo!in-6-il}oxi)-A-(ciclopropilmetil)-1-metil-L-prolinamida; (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-/V-ciclohex¡I-1 -metil-L-prolinamida; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
- 27. La sal del ácido (4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amin o] quinazolin-7-il}oxi)-1 - metil-L-prolinamida trifluoroacético .
- 28. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal o forma de profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25 en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 29. Un derivado de quinazolina de la Fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25, o una sal o forma de profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, para usarse como un medicamento.
- 30. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal o forma de profármaco aceptable farmacéuticamente del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25 en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente.
- 31. Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho animal un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal o forma de profármaco aceptable farmacéuticamente o del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 25.
- 32. Un procedimiento de preparación de un derivado de quinazolina de la Fórmula l como se define en la reivindicación 1, el cual se selecciona entre uno de los siguientes: Proceso (a) la reacción de un compuesto de la Fórmula II: en donde R1, R2, A, m y n tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario, con un compuesto de la Fórmula III en presencia de una base adecuada: R5 en donde R3, R4, R5, R6 y p tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo desplazable, y en donde después cualquier grupo protector presente se elimina; Proceso (b) modificar un substituyente o introducir un substituyente en otro derivado de quinazolina de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se definió en la reivindicación 1, con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario, y en donde después cualquier grupo protector que está presente se elimina; Proceso (c) la remoción de un grupo protector de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, como se describe en la reivindicación 1; Proceso (d) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula ll como se definió con referencia al Proceso (a) anterior con un compuesto de la Fórmula III como se definió con referencia al Proceso (a) anterior, excepto que Lg es OH bajo condiciones Mitsunobu, y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales; Proceso (e) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I como se define en la reivindicación 1, en donde R4 es un grupo hidroxilo mediante la separación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde R4 es un grupo alcoxilo(1 -4C); Proceso (f) Para la preparación de los compuestos de la Fórmula I definida en la reivindicación, en donde R4 es alcoxilo( -4C), mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: con un compuesto de la fórmula alquilo(1 -4C)-Lg, en donde Lg es un grupo desplazable, y en donde posteriormente; cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales; Proceso (g) Para la preparación de los compuestos de la Fórmula I, como se define en la reivindicación 1, en donde R1, R2, R4 o R6 contienen un grupo alcoxilo(1 -6C) o un grupo alcoxilo(1 -6C) substituido o un grupo alquilamino(1 -6C) o un grupo aIquiIamino(1 -6C) substituido, dicho proceso comprende la alquilación de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, en donde R , R2, R4 o R6 contiene un grupo hidroxilo o un grupo amino primario o secundario, según sea adecuado; Proceso (h) hacer reaccionar un compuestos de la Fórmula (V) o un derivado reactivo de la misma con un compuesto de la fórmula HNR5R6 o una sal adecuada en presencia de una base adecuada y en un solvente inerte; Proceso (i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula VI: en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, n y p, tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario y Lg es un grupo despiazable como se definió en párrafos anteriores con referencia al Proceso (a) anterior, con una anilina de la Fórmula VII en presencia de un ácido adecuado: en donde R y m tienen cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1, con excepción de que algún grupo funcional está protegido si es necesario, Proceso (j) La formación del grupo -CON(R5)R6 mediante la reacción con el compuesto carboxilo correspondiente, en donde los grupos funcionales están protegidos si es necesario, con una amina primaria o secundaria o un grupo heterocíclico que contiene un grupo NH; y en donde, posteriormente, cualquier grupo protector que está presente se elimina a través de medios convencionales.
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