MXPA05003588A - Esferoides, metodo de preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con un esferoide gastro-resistente directamente comprimible; el esferoide de la invencion esta caracterizado porque comprende: (i) un nucleo que contiene una o mas substancias activas; (ii) una pelicula flexible, deformable que se utiliza directamente para recubrir el nucleo mencionado anteriormente y el cual comprende un polimero enterico y una mezcla de gliceridos poliglicosilados saturados y/o insaturados, cuyos acidos grasos incluyen por lo menos 8 atomos de carbono; y una capa externa dispersable en agua que contiene por lo menos un agente desintegrante.

Description

ESFEROIDES, MÉTODO DE PREPARACION DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a esferoides gastrorresistentes revestidos con una película deformable y flexible, y a tabletas multiparticuladas que comprenden dichos esferoides. La presente invención se extiende además al método de preparación de tales esferoides entéricos y a las tabletas multiparticuladas que comprenden estos esferoides. Finalmente, la presente invención describe un uso reciente de una mezcla de mono, di y triglicéridos y de un monoéster y diéster de polietilen glicol. Por esferoides, se entienden unidades esféricas cuyo tamaño puede variar desde 0.1 mm hasta 2 mm, preferiblemente de 0.1 mm a 2 mm. Los revestimientos entéricos permiten que el núcleo que comprende el principio activo permanezca intacto durante el tiempo de residencia en el estómago, de aproximadamente dos horas, en un medio cuyo pH se encuentra aproximadamente entre 1 y 3. Una vez dentro del intestino delgado, que comprende el duodeno, yeyuno e íleo, el revestimiento entérico se disolverá rápidamente en un medio cuyo pH es mayor que 4.5 y se incrementa firmemente hasta un pH de aproximadamente 7.2 en su parte distal. La técnica previa incluye numerosos ejemplos de tabletas multiparticuladas que comprenden gránulos revestidos. Sin embargo, no se ha demostrado que los formadores de películas usados comúnmente para revestir gránulos sean incapaces de absorber normalmente los esfuerzos mecánicos que se aplican en el curso de la elaboración de tabletas (International Journal of Farmaceutics, No. 143, 13-23, 1996). La elaboración de tabletas de gránulos revestidos es una operación delicada que altera la estructura de la película de revestimiento debido a la aparición de fisuras o rupturas; pueden provocar una pérdida parcial o completa de las propiedades de la película. La fisuración de los gránulos altera irreversiblemente el perfil de liberación de los principios o principio activo que los contienen. Las películas compuestas sólo de polímeros o copolímeros entéricos tales como Eudragit® L30D tienen propiedades mecánicas muy mediocres tales que no son resistentes para la elaboración de tabletas. Una alternativa puede consistir en la adición a la película entérica de otros polímeros dotados con propiedades mecánicas suministradas adecuadas para la elaboración de tabletas. El documento "Drugs made in Germany" 37, No.2 (1994), página 53 enseña que es posible combinar Eudragil® L30D y Eudragit® NE30D para dar tabletas multiparticuladas que comprenden dichas partículas revestidas. Sin embargo, el ejemplo III muestra que esta metodología no funciona para todos los principios activos. Para conservar las características de la película de revestimiento de los gránulos después de la elaboración de tabletas, otra solución consiste en diluir los gránulos con sustancias auxiliares, cuyo papel es absorber los esfuerzos físicos en la elaboración de tabletas (aglutinantes) y permitir la desintegración de la tableta (desintegrantes) en un medio líquido, es decir, en una solución acuosa o en los fluidos digestivos. La Solicitud Internacional WO 96/01624 (Astra Zeneca) se refiere a una tableta multiparticulada que comprende microgránulos gastrorresistentes, en donde la proporción de dichos gránulos dentro de las tabletas es menor que 75% en peso, preferiblemente menor del 60% en peso en relación con el peso total de la tableta, el resto es un diluyente que protege los gránulos. En los ejemplos de la aplicación, la proporción de los gránulos entéricos no excede el 33% del peso total de la tableta. La adición de estas substancias auxiliares hace a estas formas no muy adecuadas cuando la dosis es alta, lo cual complica el proceso mediante la adición de etapas de mezclado e incrementa el costo unitario de la formulación. La solicitud Internacional WO 02/19991 (Rohm) se refiere a una tableta multiparticulada y microgránulos gastrorresistentes, dichos microgránulos comprenden un revestimiento entérico de un copolímero de ácido metacrílico y propilenglicol. La proporción de dichos granulos dentro de las tabletas se encuentra entre 35% y 90%, preferiblemente el 40% a 70% en peso en relación con el peso total de la tableta, el resto es un aglutinante. La solicitud Internacional del solicitante WO 99/26608 se refiere a los esferoides que comprenden uno o más principios activos y se utilizan directamente en la elaboración de tabletas sin la adición de una parte substancial de una sustancia auxiliar. Estos esferoides están compuestos de un núcleo que comprende el principio activo, dicho núcleo se cubre con una primera capa que comprende al menos un excipiente termoplástico cuya consistencia es pastosa para el semisólido, con una temperatura en el orden de 20°C y cuya temperatura de fusión se encuentra aproximadamente a 25°C y aproximadamente a 100°C, los esferoides resultantes se revisten con una película flexible y deformable basada en un material polimérico. A pesar de que son particularmente adecuados para la preparación de formas gastrorresistentes, estos esferoides muestran la desventaja de que están compuestos de una pluralidad de capas sucesivas de diferentes composiciones, que trae consigo una duración que limita al proceso de preparación, y al uso de excipientes termoplásticos cuya consistencia pastosa a semisólida a 20°C no les permiten manejarse fácilmente. Existe por lo tanto, un particular interés para obtener esferoides gastrorresistentes desprovistos de cualquier capa protectora, compuesta de excipientes termoplásticos pero que a pesar de eso, resisten los esfuerzos involucrados en la elaboración de tabletas, tal que es posible preservar la propiedad de gastrorresistencia para elaborarlas sin necesidad de añadir cantidades substanciales de auxiliares. El solicitante ha comprendido que en contraste a lo que se enseña en el arte previo, es totalmente posible mejorar suficientemente las propiedades mecánicas de las películas entéricas para permitir la producción de esferoides revestidos con tal película de flexibilidad y deformabilidad suficiente para elaborar tabletas directamente, sin la adición de más de aproximadamente 5% en peso de substancias auxiliares. El uso de Gélucire® en los revestimientos basados en polímeros entéricos hace posible mejorar sorprendentemente sus propiedades mecánicas de tal forma que los esferoides revestidos con esta composición de revestimiento pueden posteriormente formar tabletas de manera directa sin la adición de más de aproximadamente 5% en peso de substancias auxiliares. La presente invención proporciona un esferoide gastrorresistente que forma tabletas directamente, caracterizado porque comprende: un núcleo que comprende uno o más principios activos y al menos un aglutinante, revestido directamente con una película deformable y flexible que comprende un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos contienen al menos 8 átomos de carbono. una capa externa dispersable en agua que comprende al menos un desintegrante.

Por "directamente se elabora en tabletas" se entiende como esferoides que se utilizan en la elaboración de tabletas en la forma de tabletas multiparticuladas sin la necesidad de añadir más de aproximadamente 5% de substancias auxiliares al momento de la elaboración de tabletas. El núcleo comprende uno o más principios activos seleccionados a partir del grupo que consiste de sedantes gastrointestinales, antiácidos, analgésicos, antiinflamatorios, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores cerebrales y periféricos, agentes anti-infecciosos, antibióticos, antivirales, antiparásitos, agentes anticancerígenos, ansiolíticos, neurolépticos, estimulantes del sistema nervioso central, antidepresivos, antihistamínicos, antidiarreicos, laxativos, suplementos nutricionales, inmunodepresivos, hipocolesterolémicos, hormonas, enzimas, antiespasmódicos, agentes antiangina, productos medicinales que tienen influencia en el ritmo del corazón, productos medicinales usados en el tratamiento de la hipertensión arterial, agentes antimigraña, productos medicinales que influencian la coagulación sanguínea, antiepilépticos, relajantes de los músculos, productos medicinales usados en el tratamiento de la diabetes, productos medicinales usados en el tratamiento de las disfunciones de la tiroides, diuréticos, agentes anorexigénicos, antiasmáticos, expectorantes, antitusivos, mucoreguladores, descongestionantes, hipnóticos, agentes antináuseas, agentes hematopoyéticos, agentes úricosúrícos, extractos de plantas y agentes de contraste.

Los principios activos particularmente preferidos en esta solicitud son los principios activos que son inestables en un medio ácido, que necesitan la protección contra los ácidos gástricos para la administración oral; por ejemplo, inhibidores de bombas de protones tales como omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol y rabeprazol en su forma racémica o en forma de enantiómeros puros, en forma base o en la forma de sales metálicas alcalinas. Otros principios activos preferidos son los principios activos que son irritantes para la mucosa del estómago y cuyos efectos ulcerogénicos necesitan de la administración retrasada tales como antünflamatorios no esteroidales, diclofenaco por ejemplo, antibióticos tales como eritromicina y sus derivados, y doxiciclina. Finalmente, esta forma es totalmente de interés para los principios activos que tienen un sitio de absorción específica que necesita de liberación retrasada. Los principios o principio activos se aplican mediante la aplicación a la superficie del núcleo central de una mezcla de sucrosa y almidón, o de celulosa microcristalina, o de otra manera, de acuerdo a un método alternativo, se dispersan en la masa del núcleo, mediante granulación seca, húmeda o caliente o mediante la extrusión con esferonización. El principio activo, inicialmente en la forma de un polvo o microcristales, se usa en la forma de una solución o suspensión en un solvente orgánico o acuoso para la aplicación a las substancias neutrales y se usa generalmente en el estado seco en otros casos.

De acuerdo a la presente invención, los núcleos también comprenden un aglutinante. El aglutinante se selecciona del grupo que consiste en particular de polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, povidonas, copovidonas, alcoholes polivinílicos, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y derivados de la misma, goma guar, polietilen glicoles y mezclas de los mismos. Entre los polímeros celulósicos, la selección se hará ventajosamente de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, solas o en una mezcla. Entre los polímeros acrílicos, la selección se hace ventajosamente de copolímeros de metacrilato y amonio, los polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico, poliacrilatos y polimetacrilatos, usados solos o en una mezcla. El aglutinante está presente en proporciones que pueden estar en un rango de hasta aproximadamente 50% en peso, preferiblemente hasta aproximadamente 20% en peso, en relación con el peso de los núcleos no revestidos. Su papel es fijar el principio activo en las substancias neutrales sin la pérdida de substancias, o para "pegar" el polvo o los microcristales del principio activo y los otros excipientes para dar partículas homogéneas de partículas activas cuyo tamaño hará más fácil la operación de revestimiento.

El núcleo comprende opcionalmente un diluyente y un antiestático. El diluyente puede seleccionarse del grupo que consiste en particular de derivados celulósicos y preferentemente de celulosa microcristalina, almidones en sí mismos, lactosa, polioles, preferentemente manitol y minerales, preferentemente fosfato de dicalcio. El diluyente está presente en proporciones que pueden estar en el intervalo de hasta aproximadamente 95% en peso, preferentemente hasta aproximadamente 50% en peso, en relación con el peso de las partículas no revestidas. Su rol es incrementar la masa total de partículas que van a ser revestidas, y proporcionar una población de partículas de tamaño uniforme. El antiestático puede seleccionarse a partir del grupo que consiste de sílice coloidal, vendido bajo el nombre comercial Aerosil®, preferiblemente, sílice precipitado tal como el que se vende bajo el nombre Syloid® FP244, talco micronizado o no micronizado y mezclas de los mismos. El antiestático está presente en proporciones que pueden estar en el intervalo de hasta aproximadamente 10% en peso, preferiblemente hasta aproximadamente 3% en peso, en relación con el peso de las partículas no revestidas, y mejora la fluidlzación de la sustancia cuando se usa un lecho de aire fluidizado, especialmente en el caso de la granulación en polvo. Una capa polimérica opcional puede aplicarse entre el núcleo y la película polimérica deformable y flexible para aislar el núcleo activo de la capa del polímero, haciendo posible el refuerzo de la protección contra los ácidos gástricos del principio activo. En este caso el polímero se selecciona de los mismos polímeros como los que se usan en los aglutinantes. Puede ser idéntico o diferente a partir de que se usa como aglutinante en el núcleo activo. La cantidad del polímero aplicado se encuentra entre 1% y 10% en peso ganado en relación con la masa de los núcleos activos empleados, preferiblemente entre 2% y 5%. El núcleo que comprende el principio activo se reviste posteriormente con una película deformable y flexible que hace posible asegurar que el principio activo se protege de los ácidos gástricos y que están compuestos de un polímero entérico y al menos un plastificante. El polímero entérico se selecciona del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetilcelulosa, laca o cualqüier otro polímero entérico que se usa solo, en una mezcla o combinado por separado. El polímero preferido es el copolímero de ácido metacrílico vendido bajo el nombre comercial Eudragit® L100 o Eudragit® L30D. La composición de revestimiento se aplica mediante rocío para dar una película continua que cubre toda la superficie de cada partícula, independientemente de su condición de superficie en una cantidad suficiente para asegurar que el principio activo se protege contra los ácidos gástricos.

La protección contra los ácidos gástricos se determina por medio de una prueba de dos etapas que consiste en medir el perfil de la disolución de la forma revestida tal que, cuando se coloca después en un medio de disolución con un pH de 1.2, el porcentaje del principio activo liberado después de 120 minutos es menor que 10% en peso, y después de la modificación del pH del medio desde un valor de 1.2 hasta un pH con un valor de 6.8, el porcentaje del principio activo liberado después de 60 minutos en este pH es al menos del 80% expresado en peso. El polímero entérico está presente en proporciones que pueden estar en el intervalo de hasta aproximadamente 50%, preferiblemente hasta aproximadamente 20%, calculado en peso nuevamente en relación con la masa de los núcleos que van a ser revestidos. El solvente seleccionado para rociar al polímero entérico, puede ser agua, un solvente orgánico tal como etanol, isopropanol o acetona o una mezcla de solventes. En el caso de que el polímero esté en la forma de una solución, una suspensión o una dispersión coloidal en el solvente o mezcla de solventes. Se prefiere en la forma de una dispersión coloidal en agua. Opcionalmente este polímero puede mezclarse con un segundo polímero o copolímero, que puede ser soluble o insoluble, en particular, un copolímero neutral de ésteres acrílicos o metacrílicos, vendido bajo el nombre comercial Eudragit® NE30D.

La adición de un segundo polímero a la composición del revestimiento hace posible mejorar las propiedades mecánicas de la película entérica resultado de esta mezcla. En este caso, el segundo polímero se añade en una cantidad de no más de 100%, calculada en peso seco del polímero en relación con el peso seco del polímero entérico, preferiblemente en una proporción de entre 10% y 30%. La mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos contienen al menos 8 átomos de carbono es en particular, una mezcla de mono, di y triglicéridos y de polietilen glicol (PEG) monoéster y diéster, con un peso molecular de entre 200 y 500, y opcionalmente de glicerol y de PEG libre. Dicha mezcla se vende por ejemplo, bajo el nombre comercial Gélucire®. Los ácidos grasos de la mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados que contienen preferiblemente de 8 hasta 18 átomos de carbono (Cs-C-is). Los C8-Ci8 denotan las mezclas en proporciones significativas y variables de ácido caprílico (Ce), cáprico (C-io), láurico (C12), mirístico (C14), palmítico (C-|6) y ácido esteárico (Ci8), cuando estos ácidos son saturados y los ácidos insaturados correspondientes (C8-C18). Las proporciones de estos ácidos grasos pueden variar dependiendo de los aceites del producto de partida.

Entre los Gélucires®, se da preferencia al Gélucire® 50/13 que comprende así predominantemente el ácido palmitosteárico (C16-Cis) y se caracteriza por un punto de fusión de entre 16.0 y 51.0°C y un balance hidrofílico/lipolifílico (HLB) de 13. La proporción total de la mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados es no más del 40%, preferiblemente entre 10% a 30%, expresados en peso relativo al peso seco del polímero. La función de la mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados es reducir la temperatura de transición vitrea de la película y para mejorar las propiedades mecánicas de la película de revestimiento polimérico; en particular, para suministrar flexibilidad y deformabilidad. Opcionalmente, la película del revestimiento comprende además, un plastificante seleccionado del grupo que consiste de citrato de trietilo, citrato de acetil tributilo, triacetina, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, polietilen glicoles, polisorbatos y glicéridos mono y diacetilados. El plastificante se usa en una proporción total de no más de 40%, preferiblemente entre 10% y 30%, expresado en peso relativo al peso seco del polímero. La función del plastificante es reducir la temperatura de transición vitrea de la película. La composición de revestimiento comprende opcionalmente además, un agente tensioactivo, un antiestático y/o lubricante.

El agente tensloactivo se selecciona a partir de agente tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos o anfotéricos. El antiestático se usa para evitar los problemas asociados con la electricidad estática. Está en el grupo que consiste de talco micronizado o no micronizado, sílice coloidal (Aerosil® 200), sílice tratado (Aerosil®), o sílice precipitado (Syloid® FP244), y mezclas de los mismos. El antiestático se usa en una proporción de no más de aproximadamente 10% en peso, preferiblemente entre 0 y 3% y preferiblemente menos de aproximadamente 1% en peso. El lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio, polioxietilen glicoles micronizados, benzoato de sodio y mezclas de los mismos. El tamaño de partículas de estos esferoides les permite ser usados en la producción de tabletas multiparticuladas. Ventajosamente, los esferoides tienen un diámetro de entre 0.1 mm y 2 mm, preferiblemente entre 0.3 mm y 1 mm. El tamaño se determina por técnicas convencionales, por ejemplo, con la ayuda de un conjunto de pantallas de malla calibradas o mediante difracción por láser. Los esferoides, de acuerdo a la invención, se revisten ventajosamente con una capa externa dispersable en agua.

Esta capa asegura la cohesión mutua de los esferoides en el momento de elaborar las tabletas asegurando así, la dureza de la tableta y permitiendo la desintegración de la tableta resultante en el medio acuoso. La capa externa dispersable en agua está compuesta de al menos un desintegrante. El desintegrante se selecciona del grupo que consiste en particular de carboximetilcelulosa de sodio reticulada denotada en la técnica por el término croscármelosa, crospovidona, almidón de carboximetil de sodio y mezclas de los mismos. Este puede comprender opcionalmente un aglutinante seleccionado de aquellos usados en la etapa de acoplamiento de las substancias auxiliares solubles en agua tales como polioles en particular, manitol. Así mismo, la invención se refiere al método para preparar los esferoides gastrointestinales para elaborar directamente las tabletas. El método de acuerdo con la invención, comprende las siguientes etapas: preparar un núcleo que comprende uno o más principios y al menos un aglutinante; revestir los núcleos así obtenidos mediante el rocío de la composición de revestimiento que comprende un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos contienen al menos 8 átomos de carbono, preferiblemente de 8 hasta 18 átomos de carbono (C8-Ci8); revestir los esferoides gastrorresistentes con una capa extema dispersable en agua que comprende al menos un desintegrante; y secar los esferoides. De acuerdo a esta modalidad, las etapas pueden llevarse a cabo en un aparato distinto o el mismo aparato. El núcleo que comprende el principio activo puede obtenerse por granulación, mediante la aplicación de una sustancia neutral o además mediante extrusión con esferonización. En una primera modalidad, los núcleos que comprenden el principio activo se preparan mediante la granulación de acuerdo a las siguientes etapas: mezclar en seco el principio activo en la forma de polvo o microcristales, opcionalmente con el diluyente y un antiestático, granular la mezcla obtenida rociando una solución del aglutinante, secar. Para la granulación, se usan ventajosamente un granulador de alta energía, un mezclador planetario o un lecho de aire fluidizado. En una segunda modalidad de los núcleos que comprenden el principio activo, dichos núcleos se preparan mediante la aplicación de sustancias neutrales de acuerdo a las siguientes etapas: rociar sobre las sustancias neutrales, una solución o suspensión del principio activo que comprende el aglutinante disuelto y, opcionalmente, un lubricante, un antiestético, secar. La preparación de aplicación puede, dependiendo del caso en mano, estar en la forma de una suspensión en un medio orgánico o acuoso, en la forma de soluciones, en la forma de emulsiones o en estado de fusión. En una primera variante del método de aplicación, el principio activo se incorpora en la preparación de aplicación. De acuerdo a otra variante del método de aplicación, el principio activo se aplica espolvoreando a los núcleos humedecidos de antemano con la preparación de aplicación Todas las etapas del método de acuerdo a la invención pueden llevarse a cabo en una turbina de revestimiento por depósito en una turbina perforada o en un lecho de aire fluidizado. De acuerdo a una tercera modalidad, los núcleos que comprenden el principio activo se preparan mediante la extrusión con esferonización. En el caso del principio activo, éste se mezcla en la masa del excipiente. La mezcla se humedece para asegurar una extrusión satisfactoria y los extrudidos así obtenidos se calibran y se forman en esferas. Los núcleos así obtenidos se revisten posteriormente por medio de una composición que comprende un polímero entérico que forma una película, un plastificante, y opcionalmente, un agente tensioactivo, un antiestático y/o un lubricante. La composición de revestimiento se rocía en la forma de una solución, una suspensión o una dispersión coloidal de este polímero en un solvente acuoso u orgánico, y después se seca. La capa externa dispersable en agua se aplica con una de las técnicas anteriores, pero el alcohol isopropílico es el solvente que se usa preferiblemente. En una modalidad preferida del método para preparar esferoides gastrorresistentes, todas las etapas para preparar el núcleo activo y el revestimiento, se llevan a cabo en un lecho de aire fluidizado. El lecho de aire fluidizado está equipado con una boquilla para rociar cuya posición y orientación de rocío se selecciona. El modo de rocío es referido como "rocío superior", "rocío inferior" o "rocío tangencial" de acuerdo con la terminología habitual del técnico experto. La selección de modo de rocío hace posible que se detenga el aumento en la cinética de las partículas y evitar así, el fenómeno de adherencia, asociado con la naturaleza del principio activo con el aglutinante o composición de revestimiento rociada, y con distintos parámetros del método (por ejemplo, temperatura, presión del aire, proporción del flujo en la solución). Asimismo, la presente invención proporciona tabletas multiparticuladas que comprenden los esferoides que se elaboran en tabletas anteriormente descritos, y que comprenden no más de aproximadamente 5% en peso total de una sustancia auxiliar tal como un lubricante, un antiestático y/o un agente permeabilizante. El lubricante se selecciona del grupo que consiste de estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio, glicoles de polioxietileno micronizados, benzoato de sodio y mezclas de los mismos. El antiestático se usa para evitar problemas asociados con la electricidad estática. Esto en el grupo que consiste de talco micronizado o no micronizado, sílice coloidal (Aerosil® 200) sílice tratado (Aerosil® R972) o sílice precipitado (Syloid® FP244), y mezclas de los mismos. El agente permeabilizante se selecciona del grupo que consiste en particular de sílices que tienen alta afinidad para los solventes acuosos tales como el sílice precipitado mejor conocido bajo el nombre comercial Syloid®, maltodextrinas, ß-ciclodextrinas y mezclas de los mismos. El agente permeabilizante hace posible crear una red hidrofílica que contribuye aquí a una desintegración más efectiva de la tableta. Las tabletas multiparticuladas de acuerdo a la invención, se desintegran en la solución en menos de 60 minutos y restauran los esferoides independientes, tal que el perfil de liberación de la tableta y los esferoides que las constituyen son virtualmente equivalentes. Esto se debe a que las tabletas de acuerdo a la invención, permiten el suministro de esferoides sin el perfil de liberación del principio activo o principios contenidos, los cuales son afectados de manera adversa bajo el efecto que se tiene al elaborar las tabletas.

Las tabletas de acuerdo a la invención pueden estar compuestas solo de esferoides de acuerdo a la invención o de una mezcla de esferoides que comprenden uno o más principios activos y de esferoides placebo: esto es, esferoides de acuerdo con la presente invención pero sin el principio activo. Las tabletas de acuerdo a la invención pueden someterse a un revestimiento final para la protección o coloración. Asimismo, la invención se refiere al método para preparar tabletas multiparticuladas que comprende los esferoides. El método de acuerdo a la invención comprende las siguientes etapas: mezclar los esferoides gastrorresistentes con no más de 5% en peso en total de una o más substancias auxiliares tales como lubricantes, un antiestático y/o agente permeabilizante, elaborar las tabletas con la mezcla para dar una forma unitaria. Los esferoides pueden formarse en tabletas en una máquina giratoria o alterna para elaborar tabletas. Los esfuerzos ejercidos en los esferoides durante la etapa para elaborar tabletas puede variar de 5 kN a 50 kN y preferiblemente entre 5 kN y 15 kN. La dureza de estas tabletas se encuentra preferiblemente entre 1 y 10 kp, más preferiblemente entre 1 y 5 kp, medida de acuerdo al método de la Farmacopea europea (2.9.8), 1 kp es igual a 9.8 N.

La dureza de la tableta multiparticulada se adapta preferiblemente de manera que se obtenga una friabilidad, medida de acuerdo al método de la Farmacopea europea de menos del 2%. El tiempo de desintegración de las tabletas en un medio acuoso a 37°C es de menos de 60 minutos. Las tabletas pueden tener un diámetro de entre 6 mm y 17 mm. Su forma puede ser redonda, ovalada, rectangular, con una superficie cóncava o plana, y puede tener ranuras o barras para su divisibilidad. Las tabletas de acuerdo a la invención, tienen preferiblemente una masa de entre 0.1 y 2 g. La invención se comprenderá mejor por medio de los ejemplos de preparación de esferoides gastrorresistentes y de tabletas multiparticuladas de acuerdo a la invención. Estos ejemplos están dados solo para ilustrar las ventajas de las modalidades de la invención, y de ninguna manera constituyen ninguna limitación.

Técnicas Analíticas fUSP-724T Prueba de gastrorresistencia El perfil de disolución de los esferoides gastrorresistentes determina bajo las siguientes condiciones: Aparato: USP tipo II Velocidad de cuchilla o paleta: 100 r.p.m. Volumen: 750 mi pH 1.2 y 1000 mi de pH 6.8 Temperatura: 37.0°C ± 0.5°C. Detección: espectrometría de UV directa a 272 nm Medio de disolución: 0.1 N HCI (pH = 1.2) durante 120 minutos (t 0 a 1 20 minutos), después el pH 6.8 durante 60 minutos (t = 121 min. a t = 180 min.) EJEMPLO 1 Aplicación del principio activo en un lecho de aire fluidizado En un lecho de aire fluidizado del tipo GPCC-3, equipado con una boquilla Würster ("rocío inferior"), 318.5 gramos de núcleos neutrales se rocían con una suspensión que contiene 636.9 gramos de teofilina y PEG400 como aglutinantes, 30% en peso relativo a la teofilina.

Revestimiento 000 gramos de gránulos obtenidos después de la etapa de aplicación descrita arriba se revisten en un lecho de aire fluidizado Glatt GPCG-3 equipado con una inserción Würster rociando con una dispersión acuosa de Eudragit® L30D que contenía 30% en peso de citrato de trietilo (TEC), calculado en relación con el peso seco del polímero. Una cantidad total de Eudragit® L30D que corresponde al 30%, calculado como peso ganado en relación con la masa inicial de gránulos no revestidos, se aplica a los gránulos de teofilina.

Los granulos revestidos G1 obtenidos de la etapa de revestimiento tienen el siguiente perfil de disolución: CUADRO 1 Conclusión Los esferoides tienen un perfil de disolución que reúne las especificaciones de la prueba de gastrorresistencia.

EJEMPLO 2 Sobrerrevestimiento Los gránulos G1 del ejemplo 1 se revisten con una capa externa compuesta de un aglutinante pero desprovista de desintegrantes. Los gránulos G1 se rocían con una solución acuosa que contiene ya sea PEG 4000 o una mezcla de PEG 4000 y HPMC 603 en una relación 20/80, que comprende adicionalmente 20% en peso de talco micronizado, calculado en relación con el peso seco total del polímero.

Cada sub-lote de gránulos se forma en tabletas por separado en una prensa Manesty F3 equipada con un punzón convexo circular con un diámetro de 10 mm, de manera que se produzca un valor de friabilidad de menos de 2% en peso. Después de 60 minutos, las tabletas así obtenidas no se han desintegrado.

Conclusión: La capa externa dispersable desprovista de un desintegrante no permite a la tableta desintegrarse de acuerdo con las especificaciones.

EJEMPLO 3 Sobrerrevestimiento Los gránulos G1 del ejemplo 1 se revisten con una capa dispersable en agua que comprende un desintegrante AC-Di-Sol®. El Ac-Di-Sol® mezclado con manitol 25 en una relación 50/50 se aplica a los gránulos G1 espolvoreados en una turbina convencional usando una solución aglutinante que comprende una polivinilpirrolidona (PVP) K29, en una solución al 10% en alcohol isopropílico. Una cantidad de Ac-Di-Sol® que corresponde al 20% en peso, calculado en relación con la masa inicial de los gránulos G1, se aplica a los gránulos.

Los gránulos G1/1 así preparados tienen los siguientes perfiles de disolución: CUADRO 2 Elaboración de tabletas Los gránulos obtenidos en la etapa precedente G1/1 , se forman en tabletas en una prensa Manesty F3 equipada con un punzón convexo circular con un diámetro de 10 mm, para dar una dosis unitaria de teofilina de aproximadamente 50 mg. Las tabletas (C1/1 ) así obtenidas tienen las siguientes características: CUADRO 3 Conclusión: La capa dispersable en agua que comprende Ac-Di-Sol® permite que la tableta se desintegre en menos de 60 minutos, pero en la elaboración de las tabletas, los gránulos provocan que la película polimérica se rompa y se pierda la protección contra los ácidos gástricos. La tableta no reúne las especificaciones de la prueba de gastrorresistencia.

EJEMPLO 4 Sobrerrevesti miento Los gránulos G1 del ejemplo 1 se revisten con una capa dispersable en agua que comprende un desintegrante Kollidon® CLM.

El Kollidon® CLM, mezclado con manltol 25 en una relación 50/50 se aplica a los gránulos G1 se espolvorea a la turbina convencional usando una solución aglutinante que comprende PVP K29 en una solución al 10% en alcohol isopropílico. Una cantidad de Kollidon® CLM que corresponde al 20% en peso, calculado en relación con la masa inicial de gránulos G1 se aplica a los gránulos. Los gránulos así preparados (G1/2) tienen el siguiente perfil de disolución: CUADRO 4 Elaboración de las Tabletas Los gránulos obtenidos en la etapa precedente se forman para elaborar tabletas en una prensa Manesty F3 equipada con un punzón convexo circular con un diámetro de 10 mm, para dar una dosis unitaria de teofilina de aproximadamente 70 mg.

Las tabletas (C1/2) así obtenidas tienen las siguientes características: CUADRO 5 Conclusión: La capa dispersable en agua que comprende los desintegrantes permiten que la tableta se desintegre en menos de 60 minutos, pero al elaborar las tabletas, los gránulos provocan que la película polimérica se rompa y se pierda la protección contra los ácidos gástricos. La tableta no reúne las especificaciones de la prueba de gastrorresistencia.

EJEMPLO 5 Aplicación del principio activo en un lecho de aire fluidizado (RD239) En un lecho de aire fluidizado del tipo Glatt GPCG-3 equipado con una boquilla Würster, 318.5 gramos de núcleos neutrales se rocían con una suspensión que contiene 636.9 gramos de teofilina y una mezcla de PVPK29/Eudragit® RS100 como aglutinantes que representan en total un 50% en peso en relación con la teofilina.

Revestimiento 1000 gramos de gránulos obtenidos después de la etapa de aplicación se revisten en un lecho de aire fluidizado Glatt GPCG-3 equipado con una inserción Würster rociando con una dispersión acuosa de una mezcla de Eudragit® L30D/Gélucire® 50/13 en una relación de 75/25, que comprende adicionalmente 10% en peso de citrato de trietilo (TEC), calculado en relación con el peso seco de Eudragit® L30D. Una cantidad total de la mezcla de Eudragit® L30D(Gélucire® 50/13 que corresponde al 50% calculada como el peso ganado en relación con la masa inicial de gránulos no revestidos, se aplica a los gránulos. Los gránulos revestidos G2 así obtenidos tienen el siguiente perfil de disolución: CUADRO 6 Sobrerrevestimiento Los granulos G2 obtenidos en la etapa precedente se revisten con una capa dispersable en agua que comprende Kollidon® CLM. El Kollidon® CLM, mezclado con manitol 25 en una relación 50/50 se aplica a los gránulos espolvoreando en una turbina convencional usando una solución aglutinante que comprende PVP K29 en una solución al 0% en alcohol isopropílico. Una cantidad de Kollidon® CLM correspondiente al 20% en peso, calculada en relación con la masa inicial de los gránulos G2, se aplica a los gránulos.

Elaboración de tabletas Los gránulos obtenidos en la etapa precedente (G2/1 ) se forman para elaborar tabletas en una prensa Manesty F3 equipada con un punzón convexo circular con un diámetro de 12 mm, para dar una dosis unitaria de teofilina de aproximadamente 150 mg.

Claims (1)

1. Las tabletas (C2/1) así obtenidas tienen las siguientes características: CUADRO 7 Conclusión: Los esferoides reúnen las especificaciones de la prueba de gastrorresistencia. La tableta reúne las especificaciones de la desintegración y la prueba de gastrorresistencia. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un esferoide gastrorresistente formado en tabletas directamente caracterizado porque comprende: un núcleo que comprende uno o más principios activos revestidos directamente con una película deformable y flexible que comprende un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos contienen al menos 8 átomos de carbono, una capa externa dispersable en agua que comprende al menos un desintegrante. 2.- El esferoide de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el núcleo comprende uno o más principios activos seleccionados del grupo que consiste de sedativos gastrointestinales, antiácidos, analgésicos, antiinflamatorios, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos y cerebrales, agentes anti-infección, antibióticos, antivirales, antiparasitosos, agentes anticáncer, ansiolíticos, neurolépticos, estimulantes del sistema nervioso central, antidepresivos, antihistamínicos, antidiarreicos, laxativos, suplementos nutricionales, ¡nmunodepresores, hipocolesterolémicos, hormonas, enzimas, antiespasmódicos, agentes antiangina, productos medicinales que influencian el ritmo del corazón, productos medicinales usados en el tratamiento de la hipertensión arterial, agentes antimigraña, productos medicinales que influencian la coagulación sanguínea, antiepilépticos, relajantes de los músculos, productos medicinales usados en el tratamiento de la diabetes, productos medicinales usados en el tratamiento de las disfunciones de la tiroides, diuréticos, agentes anorexigénicos, antiasmáticos, expectorantes, antitusivos, reguladores de la mucosa, descongestionantes, hipnóticos, agentes antináuseas, agentes hematopoyéticos, agentes uricosúricos, extractos de plantas y agentes de contraste. 3. - El esferoide de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque el principio activo se selecciona de inhibidores de bomba de protones, preferiblemente omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol o raboprazol, en su forma racémica o en la forma de enantiómeros puros, en su forma base o en la forma de sales metálicas alcalinas, anti-inflamatorios no esferoidales, preferiblemente diclofenaco, en la forma de bases o de sales, antibióticos, preferiblemente eritromicina y sus derivados, en la forma de bases o de sales. 4. - El esferoide de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el aglutinante se selecciona del grupo que consiste de polímeros celulósicos, polímeros acrílicos, povidonas, copovidonas, alcoholes polivinílicos, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, polietilenglicoles y mezclas de los mismos. 5. - El esferoide de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el núcleo comprende opcionalmente un diluyente, un antiestático y/o un lubricante. 6. - El esferoide de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el polímero entérico se selecciona del grupo que consiste de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetilcelulosa y laca, que se usan solos o en una mezcla. 7.- El esferoide de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el polímero entérico es un copolímero de ácido metacrílico. 8 - El esferoide de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque los ácidos grasos de la mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados contienen de 8 a 18 átomos de carbono (Cs-Ci8). 9.- El esferoide de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la mezcla es una mezcla de mono, di y triglicéridos y de monoéster y diéster de polietilen glicol con un peso molecular de entre 200 y 1500, y opcionalmente de glicerol y de PEG libre, y comprende predominantemente ácido palmitoesteárico, la mezcla se caracteriza por un punto de fusión de entre 46.0°C y 51.0°C y un balance hidrofílico/lipofílico (HBL) de 13. 10. - El esferoide de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la mezcla es Gélucire® en particular Gélucire 50/13. 11. - El esferoide de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque la película deformable y flexible comprende opcionalmente un plastificante seleccionado del grupo que consiste de citrato de trietilo, citrato de acetil tributilo, triacetina, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, polietilen glicoles, polisorbatos, glicéridos monoacetilados y diacetilados, preferiblemente citrato de trietilo. 12.- El esferoide de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque la composición de revestimiento comprende opcionalmente un agente tensioactivo, un antiestático y/o un lubricante. 13. - El esferoide de conformidad con las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque el desintegrante se selecciona del grupo que consiste de carboximetil celulosa de sodio reticulada denotada en el arte por el término croscarmelosa, crospovidona, almidón de carboximetil de sodio y mezclas de los mismos. 14. El esferoide de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque la capa externa dispersable comprende opcionalmente un aglutinante y una sustancia auxiliar, en particular manitol. 15. - Un método para preparar los esferoides que se reclaman en las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: preparar un núcleo que comprende uno o más principios activos y al menos un aglutinante, revestir los núcleos así obtenidos rociando la composición de revestimiento que comprende un polímero entérico y una mezcla de glicéridos poliglicosilados saturados y/o insaturados cuyos ácidos grasos contienen al menos 8 átomos de carbono, preferiblemente de 8 a 18 átomos de carbono (C8-Ci8), revestir los esferoides gastrorresistentes con una capa externa dispersable en agua que comprende al menos un desintegrante, y secar los esferoides. 16. - El método de preparación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el núcleo que comprende el principio activo se prepara mediante granulación, mediante la aplicación a una sustancia neutral o también mediante la extrusión con esferonización. 17. - El método de preparación de conformidad con las reivindicaciones 15 y 16, caracterizado además porque los esferoides se preparan en un lecho de aire fluidizado. 8.- Una tableta multiparticulada que comprende los esferoides que se reclaman en una de las reivindicaciones 1 a 17. 19.- La tableta multiparticulada de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque contiene no más de aproximadamente 5% en peso total de una o más substancias auxiliares. 20.- La tableta multiparticulada de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizada además porque la sustancia auxiliar es un lubricante, un antiestático y/o un agente permeabilizante. 21.- La tableta multipartlculada de conformidad con una de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizada además porque comprende una mezcla de esferoides que comprenden uno o más principios activos y de esferoides placebo. 22.- Un método para preparar tabletas multiparticuladas que se reclaman en cualesquiera de las reivindicaciones 18 y 19, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: mezclar los esferoides gastrorresistentes con no más de aproximadamente 5% en peso en total de una o más substancias auxiliares, elaborar tabletas con la mezcla para dar una forma unitaria.