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MXPA05003080A - Derivado de amino alcohol, sales de los mismos y agentes inmunosupresores. - Google Patents

Derivado de amino alcohol, sales de los mismos y agentes inmunosupresores.

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Publication number
MXPA05003080A
MXPA05003080A MXPA05003080A MXPA05003080A MXPA05003080A MX PA05003080 A MXPA05003080 A MX PA05003080A MX PA05003080 A MXPA05003080 A MX PA05003080A MX PA05003080 A MXPA05003080 A MX PA05003080A MX PA05003080 A MXPA05003080 A MX PA05003080A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
carbon atoms
general formula
compound
chlorophenyl
Prior art date
Application number
MXPA05003080A
Other languages
English (en)
Inventor
Kuriyama Kazuhiko
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of MXPA05003080A publication Critical patent/MXPA05003080A/es

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Abstract

Un derivado de aminoalcohol representado por la siguiente formula general (I) (por ejemplo, (+/-)-2 -amino-5- [4-(3- benciloxifeniltio) -2-clorofenil]- 2-metilpentan -1-01) que muestra fuertes efectos inmunosupresores mientras causa menos efectos colaterales: (ver formula).

Description

En tal situación de medicina moderna, el tener tanto control como sea posible en el rechazo que sigue al transplante es la clave para un transplante exitoso. Los agentes inmusupresores también tienen un papel importante en este aspecto. En el transplante de órganos, se utilizan típicamente antimetabolitos, tales como azatioprina y mofetilo de micofenolato, inhibidores de calcineurina, tales como la ciclosporina A y tacrolimus, y corticoesteroides, tales como prednisolona . Sin embargo, algunos de estos fármacos no son suficientemente efectivos mientras que otros requieren de un monitoreo continuo del nivel de fármaco en la sangre para evitar una falla renal y otros efectos colaterales serios. Así, ninguno de los agentes inmunosupresores convencionales son satisfactorios desde el punto de vista de la eficacia y efectos colaterales potenciales. La terapia combinada de fármacos múltiples, en la cual se utilizan diferentes agentes inmunosupresores con diferentes mecanismos de acción, se está haciendo incrementadamente común para los propósitos de aliviar los efectos colaterales de los fármacos y lograr suficientes efectos inmunosupresores. También, se ha visto el desarrollo de nuevos tipos de agentes inmunosupresores que tienen mecanismos de acción completamente diferentes. En un esfuerzo para responder a tales demandas, los presentes inventores condujeron una búsqueda de nuevos tipos de agentes inmunosupresores con interés en particular en derivados del 2-amino-l-etanol . Mientras el uso de los derivados del 2-amino-l,3 propanodiol como agentes inmunosupresores ha sido descrito en los artículos de patentes No. 1 y No. 2, no se tiene el conocimiento previo de que los derivados del 2-amino-l-etanol que portan un grupo diarilsulfuro o un grupo diariléter, que son los compuestos de la presente invención, muestren efectos inmunosupresores significativos. Aunque los artículos de las patentes No. 3, No. 4 y No. 5, describen derivados de amino alcohol que actúan como agentes inmunosupresores, estos compuestos tienen estructuras diferentes de los compuestos de la presente invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado amino alcohol que tiene efectos inmunosupresores importantes pero que causa menos efectos colaterales . Durante los estudios efectuados sobre agentes inmunosupresores que actúan mediante un mecanismo de acción diferente de los antimetabolitos e inhibidores de calcineurina , los presentes inventores descubrieron que los novedosos derivados de amino alcohol que contienen sulfuro de diarilo o éter de diarilo, que tienen una estructura diferente de los inmunosupresores conocidos exhiben fuertes efectos inmunosupresores. Específicamente, cada uno de los compuestos incluye, en la posición para de uno de los dos grupos arilo, una cadena de carbones con un grupo amino alcohol y también incluye un sustituyente particular en la posición meta de los otros grupos arilo. Este descubrimiento dirigió a los presentes inventores a realizar la presente invenció . La presente invención así, es un agente inmunosupresor que contiene como un ingrediente activo por lo menos uno de un derivado de amino alcohol y un isómero óptico, una sal y un hidrato del mismo aceptables farmacéuticamente, el derivado de amino alcohol está representado por la siguiente fórmula general (1) : [en donde Ri es un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquílo, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenoxi sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxi sustituido o no sustituido, un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilsulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo aralquiloxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo tioalcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo bencilo, sustituido o no sustituido, un grupo acilo alifático inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono o un grupo benzoilo sustituido o no sustituido; R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo monohalogenado , un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltiometilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo fenilo, un grupo aralquilo, un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; R6 y R7 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y X es 0, S, SO o S02; y n es un entero de 1 a 4] . MEJOR METODO PARA LLEVAR A LA PRACTICA LA INVENCION Más específicamente, la presente invención se refiere a un agente inmunosupresor que contiene como un ingrediente activo por lo menos uno de un derivado de amino alcohol representado por las siguientes fórmula general (la) : [en donde Y representa 0 ó S, y R2, R3, R5 y n son como se describieron anteriormente] , un isómero óptico y una sal del mismo aceptable farmacéuticamente y un derivado de amino alcohol representado por la siguiente fórmula general (Ib) : [en donde Y representa 0 o S, y R2, 3 5 y n son como antes se describieron], un isómero óptico, una sal aceptable farmacéuticamente y un hidrato del mismo. Los compuestos de las fórmulas generales (1), (la), (Ib) de la presente invención son cada uno un compuesto novedoso . Ejemplos de las sales aceptables farmacéuticamente del compuesto de la fórmula general (1) de conformidad con la presente invención incluyen sales de ácido, tales como clorhidrato, bromhidrato, acetato, trif luoroacetato, metanosulfonato, citrato y tartrato. Con respecto a la fórmula general (1) , el término "átomo de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "grupo trihalometilo" incluye trifluorometilo y tricloro-metilo. El término "alquilo inferior" como se usa en las frases "grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos", "grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono," "grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" "grupo alquilsulfinilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" y "grupo alquilsulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono" comprende hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Las frases "grupo fenoxi sustituido o no sustituido," "grupo aralquilo sustituido o no sustituido," "grupo benzoilo sustituido o no sustituido," y "grupo bencilo sustituido o no sustituido" engloba aquellos que tienen en cualquier posición de su anillo bencénico, un átomo de halógeno, tal como átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, trifluorometilo, alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término "grupo aralquilo" como en "grupo aralquilo" o "un grupo aralquiloxi" engloba bencilo, difenilmetilo, fenetilo y fenilpropilo . Como se usa en la presente, la frase "grupo acilo alifático inferior" que tiene 1 a 5 átomos de carbono" incluye grupos acilo alifático inferior de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloilo. La frase "grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono" como se utiliza en la presente engloba hidrocarburos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y enlaces dobles insaturados tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 2-metilalilo y 3-butenilo. La frase "grupo alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono" como se usa en la presente incluye hidrocarburos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen enlaces triples insaturados tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-but inilo . De los compuestos de la fórmula general (1) , aquellos en los cuales cada uno de R4, R6 y R7 es un átomo de hidrógeno están representados por la siguiente fórmula general (le) : [en donde Rj, R2, R3, R5, X y n son como se describieron anteriormente] . Conforme a la presente invención estos compuestos pueden ser producidos por la siguiente vía. Via Sintética 1 En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (3) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (2) con el compuesto representado por la fórmula general (7) en la presencia de una base (Etapa A) : [en donde R8 representa un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono y R: R2, R3, R5, X y n son como describieron anteriormente; [en donde A representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o un átomo de flúor y Rír R2, R3, X y n son como antes se describieron] ; y [en donde R5 y RB son como antes se describieron] . Esta reacción usa un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, dimetilsufóxido (DMSO) , N,N-dimetilformamida (DMF) y tetrahidrofurano (THF) y se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, de preferencia 80°C a 100°C, en la presencia de base inorgánica, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, alcóxido sódico, alcóxido potásico, carbonato potásico y carbonato sódico. En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (4) puede ser obtenido hidrolizando compuesto de la fórmula general (3) Etapa B) : [en donde Ri, R2, R3, R5, Ra, X y n son como se describieron anteriormente] . Esta reacción se llevó a cabo a una temperatura desde C°C hasta la temperatura de reflujo en presencia de una base, tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y en un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMF o D SO. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a 50°C en un solvente de etanol y en la presencia de hidróxido de potasio. En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (5) puede ser obtenido por un re-arreglo de Curtius del compuesto de la fórmula general (4) (Etapa C) : en donde R9 representa un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y Ri, R2, R3, R5, e, X y n son como se describieron anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo mediante un proceso común para convertir un grupo carboxilo en carbamato. Tal proceso involucra clorocarbonato de etilo y NaN3. En otro proceso, el difenil fosforazidato (DPPA) en benceno o tolueno se agita en la presencia de una base tal como trietilamina mientras que la mezcla de reacción se calienta.
Subsecuentemente, un alcohol inferior tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o t-butanol, se agrega y la mezcla se agita adicionalmente mientras se está calentando. Aún en otro proceso, se usa un alcohol inferior solo como el solvente de la reacción y la mezcla de la reacción se agita o se somete a reflujo mientras es calentada . En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (6) puede obtenerse reduciendo el compuesto de la fórmula general (5) (Etapa D) : [en donde Rlf R2, R3, R5, Rg, X, y n son como se describieron anteriormente] . Esta reacción utiliza borano (BH3) , un derivado de alquilborano tal como 9-borabicilo [ 3.3.1 ] nonano (9-BBN) o un complejo de hidruro metálico, tal como diisobutil hidruro de aluminio ( (iBu)2AlH), borohidruro de sodio (NaBH4) e hidruro de aluminio litio (L1AIH4) , y de preferencia utiliza borohidruro de litio (LiBH4) . La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, de preferencia a temperatura ambiente, usando THF, 1,4-dioxano, metanol o etanol como un solvente de reacción. En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (le), puede ser obtenido mediante acidolisis o hidrólisis del compuesto de la fórmula general (6) (Etapa E) . Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano y acetato de etilo. Alternativamente, la reacción puede usar metanol, etanol, 1,4-dioxano, D SO, DMF o THF como un solvente de reacción y se lleva a cabo a una temperatura de desde 0°C a la temperatura de reflujo, de preferencia 80°C a 100°C, en la presencia de una base, tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (6') puede ser obtenido reduciendo el compuesto de la fórmula general (3) (Etapa D' ) : [en donde Ri, R2, R3, R5, Ra, X y n son como se describieron anteriormente] . Esta reacción usa un derivado de alquilborano tal como BH3 o BBN-9 o un complejo de hidruro metálico, tal como (iBu)2AlH, NaBH , LiBH4, o LiAlH4, en particular, hidruro de litio tributoxi aluminio (LiAl (t-BuO) 3) , junto con un solvente de reacción tal como 1,4-dioxano, etanol o metanol, en particular, THF. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo y, de preferencia, a temperatura ambiente. En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (4') puede ser obtenido protegiendo el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula general (6') con el grupo metoximetilo (MOM) y subsecuentemente hidrolizando el éster (Etapa B' ) : [en donde MOM representa un grupo metoximetilo y Ri, í¾, R3, R5, X y n son como se describieron anteriormente] . Esta reacción usa una basa tal como trietilamina o piridina, en particular, diisopropiletilamina , junto con un solvente orgánico tal como THF, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, cloroformo o acetonitrilo . El compuesto de la fórmula general (6') se hace reaccionar primero con cloruro de metoximetilo o bromuro de metoximetilo a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente para introducir el grupo MOM. Subsecuentemente, el compuesto protegido se hidroliza en un solvente de reacción, tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMF o DMSO, a una temperatura de desde 0°C hasta la temperatura de reflujo y en la presencia de una base tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. En la vía sintética 1, el compuesto representado por la fórmula general (5') puede ser obtenido mediante el rearreglo de Curtius del compuesto de la fórmula general (4') (Etapa C ) : [en donde Ri, R2, R3, R5, Rg, MOM, X y n son como se describieron anteriormente] . Esta reacción puede llevarse a cabo mediante un proceso común para convertir un grupo carboxilo en carbamato. Tal proceso involucra clorocarbonato de etilo y Na 3. En otro proceso, el difenil fosforazidato (DPPA) en benceno o tolueno se agita en la presencia de una base tal como trietilamina mientras se calienta la mezcla de reacción. Subsecuentemente se agrega un alcohol inferior tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o t-butanol, y la mezcla se continua agitando mientras se calienta. Aún en otro proceso, se usa alcohol inferior solo como el solvente de reacción y se agita la mezcla de reacción o se somete a reflujo mientras se calienta. El compuesto representado por la fórmula (le) puede ser obtenido por acidolisis o hidrólisis del compuesto de la fórmula general (5' ) (Etapa E' ) . Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico tal como, metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. Alternativamente, el grupo carbamato se desprotege primero en un solvente de reacción, tal como, metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMSO, DMF o THF, a una temperatura de desde 0°C hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente de 80°C a 100°C y en la presencia de una base, tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Subsecuentemente el grupo MOM es eliminado por acidolisis . De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo o "un grupo bencilo sustituido o no sustituido y R5, Rg y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno, están representados por la siguiente fórmula general (Id): [en donde Rio es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido y Ri, R2, R3, X y n son como se describieron anteriormente] . Estos compuestos pueden ser producidos por la siguiente vía: Via sintética 2 En la vía sintética 2, el compuesto representado por la fórmula general (8) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (2) con el compuesto representado por la fórmula general (10) en presencia de una base (Etapa F) : [en donde Boc representa t-butoxicarbonilo; y Rx, R2, R3, R8, Rio, X y n son como se describieron anteriormente] ; y [en donde R8, Rio y Boc son como se describieron anteriormente] . Esta reacción utiliza un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMSO, DMF o THF y se lleva a cabo a un temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 80°C a 100°C, en la presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, alcóxido' sódico, alcóxido potásico, carbonato de potasio o carbonato de sodio. En la vía sintética 2, el compuesto representado por la siguiente fórmula (9), puede ser obtenido reduciendo el compuesto de la fórmula general (8) (Etapa G) : [en donde Ri, R2, R3, Rio, X, Boc y n son como se describieron anteriormente] . Esta reacción utiliza un derivado de alquilborano, tal como BH3 o BBN-9, o un complejo de hidruro metálico, tal como (iBu)2AlH, NaBH4, y LÍAIH4, en particular LiBH4, en un solvente de reacción, tal como THF, 1,4-dioxano, etanol o metanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C hasta la temperatura de reflujo y, de preferencia, a temperatura ambiente. En la vía de síntesis 2, el compuesto representado por la fórmula (Id) puede ser obtenido por acidolisis del compuesto de la fórmula general (9) (Etapa H) . Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C - temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético , o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R es un grupo acilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo benzoílo sustituido o no sustituido y R5, R6 y R7, son cada uno un átomo de hidrógeno, están representado por la siguiente fórmula general (le): [en donde Ru es un grupo acilo alifático inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo benzoílo sustituido o no sustituido; y Ri, R2, R3, X, y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser producidos por la siguiente vía sintética 3: Via Sintética 3 En la vía sintética 3, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (11), puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (2) con el compuesto representado por la fórmula general (12) en la presencia de una base (Etapa I): [en donde Rj, R2, R3, Rs, Rn, X y n son como se describieron anteriormente] ; y [en donde R8 y Ru son como antes se describieron] . Esta reacción utiliza un solvente de reacción, tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, D SO, DMF o THF y se llevó a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 80°C a 100°C, en presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, alcóxido de sodio, alcóxido de potasio, carbonato de potasio o carbonato de sodio. En la vía sintética 3, el compuesto representado por la fórmula general (le) puede ser obtenido reduciendo el compuesto de la fórmula general (11) (Etapa J) . Esta reacción usa un derivado de alquilborano, tal como BH3, o BBN-9 o un complejo de hidruro metálico, tal como (iBu>2AlH, NaBH4 o LiAlH4, en particular LiBH4, en un solvente de reacción, tal como THF, 1,4-dioxano, etanol o metanol. La reacción se llevó a cabo a una temperatura de C°C a la temperatura de reflujo y, de preferencia, a temperatura ambiente. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo benzoilo sustituido o no sustituido, R¾ es un grupo alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y R6 es un átomo de hidrógeno, están representados por la siguiente fórmula general (lf): [en donde R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo benzoílo sustituido o no sustituido; y Ri, R2, R3, R7, e, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos haciendo reaccionar un diol que resulta de la vía sintética 2 ó 3 y está representado por la siguiente fórmula general (9c), con el compuesto representado por la siguiente fórmula general (13) , y subsecuentemente someter el producto de reacción a acidolisis, si es necesario: [en donde Ri3 es un grupo acilo alifático inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo benzoílo sustituido o no sustituido o Boc; y Ri , R2, R3, X y n son como antes se describieron] ; y R8-A (13) [en donde R8 y A son como antes se describieron] . Esta reacción puede usar un solvente de reacción tal como cloruro de metileno, THF o 1,4-dioxano y se lleva a cabo a una temperatura de desde 0°C hasta la temperatura ambiente en la presencia de una base, tal como trietilamina o piridina. De preferencia, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en acetonitrilo y en la presencia de óxido de plata. Cuando Ri3 en la fórmula general (9c) es Boc, la acidolisis se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R5 es un grupo alcoximetilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquiltiometilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y R4, Rg y 7 son cada uno un átomo de hidrógeno, están representados por la siguiente fórmula general (lg) : [en donde Y representa un átomo de oxígeno o azufre, y Ri, R2, R3, e, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos por la siguiente vía sintética : ia Sintética 4 En la vía sintética. 4, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (14), puede ser obtenido a partir del compuesto representado por la siguiente fórmula general (9a'), que es la fórmula general (9a) en donde R10 es un átomo de hidrógeno (Etapa K) : donde Ri, R2, R3, X y n son como antes se describieron] [en donde Ri, R2, R3, Boc, X y n son como antes describieron] .
Esta reacción utiliza un solvente de reacción tal como THF, 1,4-dioxano, DMF, benceno o tolueno y se lleva a cabo a una temperatura de desde 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente, en la presencia de una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, alcóxido de sodio o alcóxido de potasio. Alternativamente, la reacción puede ser llevada a cabo en piridina como solvente, mientras que la mezcla de reacción se somete a reflujo, de preferencia a 80°C - 100°C. En la vía sintética 4, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (15), puede ser obtenido sustituyendo el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula general (14), con un átomo de halógeno (Etapa L) : [en donde Ri, R2, R3, A, X y n son como antes se describieron] . La reacción utiliza un solvente de reacción tal como cloruro de metileno, THF o 1,4-dioxano y se lleva a cabo de 0°C a la temperatura ambiente. Específicamente, el compuesto de la fórmula general (14) se hace reaccionar con tetra-cloruro de carbono, tetrabromuro de carbono o yodo en la presencia de trifenilfosfina o imidazol. Alternativamente, el compuesto de la fórmula general (14) puede hacerse reaccionar con cloruro de para-toluensulfonilo o cloruro de metansulfonilo en un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo o benceno en la presencia de una base orgánica tal como piridina o trietilamina para formar un éster de ácido sulfónico correspondiente. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a 80°C, de preferencia a temperatura ambiente. Subsecuentemente, el éster de ácido sulfónico resultante se hace reaccionar con bromuro de sodio, bromuro de potasio, yoduro de sodio, yoduro de potasio, fluoruro de potasio o fluoruro de sodio. Esta reacción utiliza un solvente de reacción tal como THF, acetonitrilo, y preferiblemente, acetona y se lleva a cabo de temperatura ambiente a temperatura de reflujo. En la vía sintética 4, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (16) , puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (15) con el compuesto representado por la siguiente fórmula general (18) (Etapa M) : [en donde Ri, R2, R3, Rs, X, Y, y n son como antes se describieron] , y R8-YH (18) [en donde R8 e Y son como antes se describieron] . Esta reacción usa un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano o DMF y se lleva a cabo una temperatura de desde 0°C hasta la temperatura ambiente en la presencia de una base orgánica, tal como trietilamina o piridina, o una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, butóxido de sodio o butóxido de potasio. En la vía de reacción 4, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (17) se obtiene por introducción de un grupo Boc al compuesto de la fórmula general (16), seguida por la apertura del anillo de la oxazolidinona (Etapa N) : [en donde Ri, R2, R3, Rs, X, Y, y n son como antes se describieron] . La reacción de apertura del anillo utiliza un solvente de reacción tal como THF o 1,4-dioxano, de preferencia acetonitrilo y se lleva a cabo bajo condiciones de adición -Boc típicas. De preferencia, la reacción se lleva a cabo aplicando primero B0C2O desde temperatura ambiente a 80°C en la presencia de dimetilaminopiridieno para formar una forma Boc-agregada y posteriormente abrir el anillo de oxazolidinona a temperatura ambiente en metanol como solvente, en la presencia de carbonato de cesio.
En la vía sintética 4, el compuesto representado por la fórmula general (lg) puede ser obtenido por acidolisis del compuesto de la fórmula general (17) (Etapa 0). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R es un grupo fenilo y R6 es un átomo de hidrógeno están representados por la siguiente fórmula general ( lh) : [en donde Ri, R2, R3, R5, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos haciendo reaccionar el compuesto representado por la siguiente fórmula general (li) con un reactivo de fenilbismuto : [en donde Rlr R2, R3, R5, R7, X y n son como antes se describieron] . Preferiblemente, esta reacción utiliza cloruro de metileno como un solvente de reacción y se lleva a cabo a temperatura ambiente agregando Ph3Bi(OAc)2 y, si es necesario, someter a un tamiz molecular en presencia de acetato de cobre. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo benzoílo sustituido o no sustituido, R5 es un grupo alquenilo inferior que tiene 2 a 4 átomos de carbono, y R6 y son cada uno un átomo de hidrógeno, están representados por la siguiente fórmula general (lj) : [en donde Q es un grupo alquenilo inferior que tiene 2 a 4 átomos de carbono y en donde Rlr R2, R3, R12, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos primero protegiendo uno de los grupos hidroxilo del compuesto de la fórmula general (9c), subsecuentemente oxidando el grupo hidroxilo restante a un aldehido, formando un grupo alquenilo por la reacción de Wittig, y llevando a cabo la desprotección, si es necesario. Específicamente, uno de los grupos hidroxilo primero es protegido por un grupo protector de hidroxilo común, incluyendo un grupo protector tipo acilo, tal como acetilo y benzoílo, un grupo protector tipo sililo, tal como t-butildimetilsililo y t-butildifenilsililo y un grupo protector de tipo alquilo, tal como bencilo. La oxidación de DMSO se lleva a cabo entonces para obtener un aldehido. Esto se efectúa usando un agente oxidante, incluyendo un complejo de piridina-óxido de cromo, tal como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio, un agente oxidante metálico, tal como el óxido de cromo, carbonato de plata o dióxido de manganeso, o un agente activador de DMSO, tal como cloruro de oxalilo, anhídrido de trifluoroacético, anhídrido acético, DCC o un complejo de piridina-trióxido de azufre. El aldehido se somete entonces a la reacción de Wittig. La reacción de Wittig utiliza un solvente de reacción tal como THF, éter, DMSO o 1,4-dioxano, junto con una sal de fosfonio que tiene un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo y se lleva a cabo a una temperatura de -78 °C a temperatura ambiente en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, butóxido de sodio, butóxido de potasio o diisopropilamida de litio. Cuando se usa un grupo protector de tipo acilo, la desprotección posterior del grupo hidroxilo usa un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMSO, DMF o THF y se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente en la presencia de una base, tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Cuando se usa un grupo protector de tipo sililo, se utiliza THF, DMF o 1,4-dioxano, como solvente y se lleva a cabo la reacción de desprotección aplicando fluoruro de potasio, fluoruro de cesio o fluoruro de tetrabutilamonio a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente. Para un grupo protector de bencilo, la reacción de desprotección se lleva a cabo mediante un proceso de reducción por contacto común. Para un grupo protector de metoximetilo, la desprotección se lleva a cabo en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico., ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. Cuando R13 en la fórmula general (9c) es un grupo Boc, puede ser eliminado llevando a cabo una acidolisis en un ácido orgánico o inorgánico tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales FU es un átomo de hidrógeno, un grupo acilo alifático inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido, R6 es un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, y R7 es un átomo de hidrógeno, están representados por la siguiente fórmula general (lk) : [en donde Ri, R2, R3, R5, Rg, R12, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos oxidando el compuesto representado por la siguiente fórmula general (11), a un aldehido, hacer reaccionar el aldehido con un reactivo organometálico y llevar a cabo la desprotección, si es necesario: [en donde Ri, R2, R3, R5, R8, R13, X y n son como antes se describieron] . La oxidación puede ser llevada a cabo usando cualesquiera métodos comúnmente usados para oxidar un alcohol a un aldehido. Un ejemplo es la oxidación de DMSO usando un agente oxidante, que incluye un complejo de óxido de cromo-piridina, tal como el clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio, un agente oxidante metálico, tal como óxido de cromo, carbonato de plata y bióxido de manganeso o un agente activador de DMSO, tal como cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético, DCC y complejo de trióxido de azufre-piridina . El aldehido resultante se hace reaccionar con un alquil litio inferior o un reactivo de Grignard de alquilo inferior que tiene metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. La reacción se lleva a cabo a 0°C hasta temperatura ambiente en un solvente de reacción tal como THF, éter o 1,4-dioxano. Cuando R13 es un grupo Boc, se lleva a cabo la desprotección a una temperatura de 0°C hasta temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. Cuando R13 es un grupo acilo alifático inferior o un grupo benzoílo sustituido o no sustituido que requiere desprotección, la desprotección se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a temperatura de reflujo, de preferencia a 80°C a 100°C, en un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMSO, DMF o THF y en presencia de una base tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. El compuesto representado por la fórmula (lk) también puede ser obtenida por la siguiente vía sintética alternativa: ia Sintética 5 En la vía sintética 5, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (19) puede ser obtenido por oxidación del compuesto de la fórmula general (11) (Etapa [en donde Ri, ? , R3, R5, R13, X y n, son como antes se describieron] . Esta reacción utiliza un agente de oxidación tal como permanganato de potasio, tetraacetato de plomo, tetraóxido de lutenio o, de preferencia, un complejo de óxido de cromo-piridina, tal como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio y se lleva a cabo a una temperatura de 0°C hasta temperatura ambiente en un solvente de reacción, tal como acetona, DMF, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo o ácido acético.
En la vía sintética 5, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (20) puede ser obtenido mediante condensación de N, O-dimetilhidroxilamina con el compuesto de la fórmula general (19) (Etapa Q) : Me(OMe) (20) [en donde Ri, R2, R3, R5, R13, X y n son como antes se describieron] . Esta reacción puede llevarse a cabo usando un método de mezcla de anhídrido ácido o un método de éster activo, cada uno usado comúnmente para formar enlaces peptídicos y de preferencia involucra un agente de condensación. Específicamente, la reacción usa un solvente de reacción tal como THF, DMSO, DMF o cloruro de metileno y se lleva a cabo a una temperatura de desde 0°C hasta temperatura ambiente en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina, junto con un agente de condensación tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida (DIPC), DPPA, dietilfosfonilcianuro (DEPC) , l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC) , con 4-dimetilamino-piridina (DMAP) opcionalmente agregado como un catalizador.
En la vía sintética 5, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (21) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (20) con el compuesto representado por la siguiente fórmula general (22) (Etapa R) : [en donde Rx, R2, R3, R5, R8, 13, X y n son como antes se describieron] ; y R8-M (22) [en donde M representa Li, MgCl, MgBr o Mgl y Rs es como antes se describió] . La reacción utiliza un solvente orgánico tal como éter, 1,4-dioxano o THF y se lleva a cabo a una temperatura entre -78°C y la temperatura ambiente. En la vía sintética 5, el compuesto representado por la fórmula general (lk) puede obtenerse reduciendo el compuesto de la fórmula general (21), seguido, si es necesario, por la reacción de desprotección. Esta reacción utiliza un derivado de alquilborano, tal como BH3 o BBN-9 o un complejo de hidruro metálico, tal como (iBu)2AlH, NaBH , o LiAlH4 , en particular, LiBH4, en un solvente de reacción tal como THF, 1,4-dioxano, etanol o raetanol. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo, de preferencia a temperatura ambiente. Cuando R13 es un grupo Boc, la desprotección se lleva a cabo entre 0°C y la temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal corno ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metansulfónico, o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. Cuando R13 es un grupo acilo alifático inferior o un grupo benzoílo sustituido o no sustituido que requiere desprotección, la desprotección se lleva a cabo a una temperatura de entre 0°C y la temperatura de reflujo, de preferencia a una temperatura entre 80°C y 100°C, en un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMSO, DMF o THF y en la presencia de una base tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R4 es un grupo acilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido o no sustituido están representados por la siguiente fórmula general ( lm) : [en donde Rlr R2, R3, Rs, R6, Rn, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos por la condensación del compuesto representado por la siguiente fórmula general (ln) con el compuesto representado por la siguiente fórmula general (23) : [en donde Rlr R2, R3, R5, R6, X y n son como antes se describieron] ; y [en donde R14 es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo sustituido o no sustituido; y Z es un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo] . Cuando Z en la fórmula general (23) es un grupo hidroxilo, la reacción pueden llevarse a cabo usando un método de mezcla de anhídrido de ácido o un método de éster activo, cada uno comúnmente usado formando enlaces peptídicos, y de preferencia involucra un agente de condensación. Específicamente, la reacción usa un solvente de reacción tal como THF, DMSO, DMF o cloruro de metileno y se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina, junto con un agente de condensación tal como DCC, DIPC, DPPA, DEPC o WSC con DMPA que se agrega opcionalmente como catalizador. Cuando Z en la fórmula general (23) es un átomo de halógeno, la reacción utiliza un solvente de reacción, tal como THF, cloruro de metileno o 1, -dioxano y se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o piridina. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R4 es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido o no sustituido están representados por la siguiente fórmula general ( lo) : [en donde Ris es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo sustituido o no sustituido; y Ri, R2, R3, R5, R6, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos reduciendo el compuesto de fórmula general (lm) . Esta reacción utiliza un complejo de hidruro de metal, tal como BH3, NaBH4 o LiBH4, en particular LiAlH4, junto con un solvente de reacción tal como THF o 1, 4-dioxano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0DC y la temperatura de reflujo. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R5 es un grupo hidroxietilo, y R4, R6 y 7 son cada uno un átomo de hidrógeno están representados por la siguiente fórmula (lp): [en donde Ri, R2, R3, X y n son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos por la siguiente vía sintética : Via Sintética € En la vía sintética 6, el compuesto representado por la guíente fórmula general (24) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (14) con cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo (Etapa T) : [en donde Ri6 es un grupo metansulfonilo o toluensulfonilo; y Ri» R21 R3, X y n son como antes se describieron] . Esta reacción puede estar libre de solventes o puede usar un solvente orgánico tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno o THF y se lleva a cabo entre 0°C y la temperatura ambiente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o pirirdina . En la vía sintética 6, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (25) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (24) con cianuro de sodio o cianuro de potasio (Etapa U) : [en donde Rlr R2, R3, X y n son como antes se describieron] .
Esta reacción utiliza un solvente tal como 1,4-dioxano, DMSO o DMF y se lleva a cabo entre la temperatura ambiente y 80°C y, si es necesario, en presencia de agua. En la vía sintética 6, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (26) puede ser obtenido ya sea por hidrólisis del compuesto de la fórmula general (25) , seguido por la introducción de un grupo Boc y reducción o por la introducción del grupo Boc al compuesto de la fórmula general (25), seguido por la apertura del anillo de la oxazolidinona y reducción, como se muestra en la Etapa N (Etapa V) : [en donde Rx, R2, R3, Boc, X y n son como antes se describieron] . Esta reacción utiliza un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMSO, DMF o THF y se lleva a cabo entre 0°C y la temperatura de reflujo, preferiblemente a 80°C a 100°C, en la presencia de una base, tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de litio. Subsecuentemente se aplica B0C2O a temperatura ambiente, para llevar a cabo un proceso típico para agregar el grupo Boc. La reacción se lleva a cabo entonces entre 0°C y la temperatura de reflujo en la presencia de un complejo de hidruro de metal, tal como BH3 , NaBH4 o L1BH4, en particular LÍAIH4, en un solvente de reacción tal como THF o 1,4-dioxano. Alternativamente, usando un solvente de reacción tal como THF o 1,4-dioxano, de preferencia acetonitrilo, se aplica B0C2O a temperatura ambiente hasta 80 °C, de preferencia, en la presencia de dimetilamino piridina, para obtener una forma de Boc agregado, que es seguida de la apertura del anillo del anillo oxazolidinona, llevada a cabo a temperatura ambiente en la presencia de carbonato de cesio en metanol como un solvente. La reacción se lleva a cabo entonces a una temperatura entre 0°C y la temperatura de reflujo en presencia de un complejo de hidruro metálico, tal BH3, NaBH4 o L1BH4, en particular, LÍAIH4, en un solvente de reacción tal como THF o 1,4-dioxano. En la via sintética 6, el compuesto representado por la fórmula general (lp) puede ser obtenido por acidolisis del compuesto de la fórmula general (26) (Etapa ) . Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0°C hasta la temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. De los compuestos de la fórmula general (1), aquellos en los cuales R5 es un grupo hidroxipropilo, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un fenilo, o un grupo bencilo sustituido o no sustituido, y Rg y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno están representados por la siguiente fórmula general (lq): [en donde R1; Rz, R3, Rio, X y n, son como antes se describieron] . Estos compuestos pueden ser obtenidos por la siguiente vía sintética: Via Sintética 7 En la vía sintética 7, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (27) puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (9a) con cloruro de metoximetilo , cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de t-butildifenilsililo o cloruro de triisopropil sililo (Etapa a) : [en donde Ri7 es un grupo metoximetilo, un grupo t-butil dimetilsililo, un grupo t-butildifenilsililo o un grupo triisopropilsililo; y Ri, R2, R3, Rio, Boc, X y n son como antes se describieron] .
Esta reacción utiliza un solvente orgánico tal como acetonitrilo, THF, cloruro de metileno, o cloroformo y se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina . En la via sintética 7, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (28) puede ser obtenido por oxidación del compuesto de la fórmula general (27) (Etapa [en donde Ri, R2, R3, Rio, R17, Boc, X y n, son como antes se describieron] . Esta reacción se efectúa llevando a cabo la oxidación del DMSO usando un agente de oxidación, incluyendo un complejo de óxido de cromo-piridina, tal como clorocromato de piridinio o dicromato de piridinio, un agente oxidante metálico tal como óxido de cromo, carbonato de plata, dióxido de manganeso o un agente activador de DMSO, tal como cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético, DCC y complejo de trióxido de azufre-piridina . En la vía sintética 7, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (29) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (28) con el compuesto representado por la siguiente fórmula general (31) en la presencia de una base (Etapa c) : [en donde Ri, 1¾, R3, Rs, io? Ri7r Boc, X y n, son como antes se describieron] ; y (EtO)2OP'^ 'C02R8 (31) [en donde R8 es como se describió antes] . Esta reacción se lleva a cabo primero haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula general (31) con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, butóxido de sodio o butóxido de sodio a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura ambiente en un solvente orgánico tal como THF, DMSO o 1,4-dioxano, y subsecuentemente aplicando el compuesto de la fórmula general (29) . En la via sintética 7, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (30) puede obtenerse reduciendo el compuesto de la fórmula general (29) (Etapa d) : [en donde Ri, R2, R3, Rio Rn, Boc, X y n, son como antes se describieron] . Esta reacción se lleva a cabo reduciendo primero los dobles enlaces a temperatura ambiente a 100°C bajo una presión de hidrógeno en un intervalo de desde presión atmosférica hasta una presión alta en presencia de un catalizador de reducción, tal como carbón de paladio, carbón de platino, óxido de platino, carbón de rodio o carbón de rutenio, en un solvente tal como etanol, metanol, THF, DMF, o acetato de etilo. Subsecuentemente, se reducen los enlaces de éster usando un derivado de alquilborano, tal como BH3 o BBN-9 o un complejo de hidruro metálico, tal como (iBu)2AlH, NaBH4, L1BH4 o L1AIH4 en un solvente de reacción tal como 1,4-dioxano, etanol, o metanol y, preferiblemente, THF. En la vía sintética 7, el compuesto representado por la fórmula general (Iq) puede ser obtenido por acidolisis del compuesto de la fórmula general (30) (Etapa e) . Cuando Rn es un grupo protector sililo, esta reacción se lleva a cabo aplicando primero fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de potasio en un solvente de THF a una temperatura en el intervalo de desde 0°C a la temperatura ambiente. Subsecuentemente, la acidolisis se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 0°C a la temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. Cuando Ri7 es un grupo protector de metoximetilo, el compuesto de la fórmula general (30) es directamente sometido a acidolisis. De los compuestos de la fórmula general (l)f aquellos en los cuales R5 es un grupo metilo monohalogenado y R4, R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno están representados por la siguiente fórmula general (Ir) : [en donde Ri, R2, R3, A y X son como se describieron anteriormente] . Estos compuestos pueden ser obtenidos por la siguiente vía sintética: Via sintética 8 En la vía sintética 8, el compuesto representado por la siguiente fórmula general (32) puede ser obtenido mediante la introducción del grupo Boc al compuesto de la fórmula general (15) seguido por la apertura de anillo de oxazolidinona (Etapa f ) : [en Ri R2, R3, A, Boc, X y n son como se describieron anteriormente] . Esta reacción utiliza un solvente de reacción tal como THF, 1,4-dioxano o preferiblemente, acetonitrilo y se lleva a cabo bajo condiciones típicas para la introducción de Boc.
Preferiblemente, el B0C2O se aplica en el intervalo de temperatura ambiente a 80 °C para obtener una forma agregada de Boc, lo cual es seguido por la apertura de anillo de oxazolidinona, llevada a cabo a temperatura en la presencia de carbonato de cesio en etanol. En la vía sintética 8, el compuesto representado por la fórmula general (Ir) puede ser obtenido ya sea por acidolisis del compuesto de la fórmula general (32) (Etapa h) o por hidrólisis del compuesto de fórmula general (15) (Etapa g) . La acidolisis del compuesto de la fórmula general (32) se lleva a cabo en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente en un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido etansulfónico o ácido trifluoroacético, o en una mezcla con un solvente orgánico tal como metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano o acetato de etilo. La hidrólisis del compuesto de la fórmula general (15) se lleva a cabo a una temperatura de 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente de 80°C a 100°C, en la presencia de una base, tal como una solución acuosa de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio y en un solvente de reacción tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano, DMSO, DMF o THF. De los compuestos representados por cada fórmula general, aquellos en los cuales X es SO o S02, también pueden ser obtenidos mediante la oxidación de los compuestos correspondientes en los cuales X es S. Esta reacción utiliza un solvente de reacción tal como 1,4-dioxano, DMSO, DMF, THF, cloruro de metileno o cloroformo, junto con un agente oxidante tal como el permanganato de potasio, ácido meta-cloroperbenzóico o peróxido de hidrógeno acuoso y se lleva a cabo en el intervalo de 0°C a la temperatura de reflujo, y preferiblemente a temperatura ambiente. Ejemplo de Referencia 1 2-Cloro-4- [ (3-trifluorometil) feniltio] benzaldehido A una solución de DMF (20 mL) de 2-cloro-4- fluorobenzaldehido (1.15 g) y 3- ( trifluorometil ) tiofenol (1.33g), se agregó carbonato de potasio (2.76g) y la mezcla se agitó a 120°C durante 1 hora mientras se calentaba. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) . Esto dio el producto deseado como un aceite amarillo pálido (1.96 g) . Ejemplos de Referencia 2 a 32 De manera similar, se utilizaron diferentes tiofenoles y fenoles para sintetizar los diferentes compuestos mostrados en la siguiente Tabla 1.
Ejemplos de Ri R2 R3 R4 X Referencia 2 Cl 1-Cl H Cl 0 3 t-Bu 1-H H H 0 4 CF3 1-H H H 0 5 CF3 1-H OMe H 0 6 CF3 1-H H OMe 0 7 CF3 1-H H OCH2PH 0 8 CF3 1-H CF3 H 0 9 CF3 1-H H CF3 0 10 CF3 1-CF- H H 0 Tabla 1 (cont.) Ejemplo de Referencia 32 2' -Cloro-4' -[ (3-trifluorometil) feniltio] cinamato de etilo A 0°C y bajo una corriente de gas argón, se agregó hidruro de sodio al 60% (272 mg) a una solución de THF (30 mL) de dietilfosfono etil acetato (1.35 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó gota a gota una solución THF (15 mL) del compuesto del Ejemplo de Referencia 1 (1.96 g) . La mezcla se agitó durante 2 horas mientras se mantenía a la misma temperatura, lo cual fue seguido por la adición de agua y extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) . Esto dio el producto deseado como un aceite incoloro (1.72 g) . Ejemplos de Referencia 33 a 62 De manera similar, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 31 se utilizaron para sintetizar los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 2. Tabla 2 Ejemplos de Ri R2 Ra 4 X Referencia 33 Cl 1-Cl H Cl 0 34 t-Bu 1-H H H 0 35 CF3 1-H H H 0 36 CF3 1-H OMe H 0 Tabla 2 (cont.) Ejemplos de Ri R2 Ra R4 X Referencia 37 CF3 1-H H OMe 0 38 CF3 1-H H OCH2PH 0 39 CF3 1-H CF3 H 0 40 CF3 1-H H CF3 0 41 CF3 1-CF3 H H 0 42 CF3 I-CF3 H Cl 0 43 CF3 2-Cl H H 0 44 CF3 1-MeO H Cl 0 45 Ph(CH2)2 1-H H Cl 0 46 Ph(CH2)2 1-H H CF3 0 47 Ph(CH2)2 1-CF3 H H 0 48 Ph(CH2)2 l-Ph(CH2)2 H H 0 49 Ph(CH2)2 l-Ph(CH2)2 H CF3 0 50 Ph(CH2)2 l-Ph(CH2) 2 H Cl 0 51 i-Pro 1-lPr H Cl 0 52 PhO 1-H H Cl 0 53 Ph (CH2) 0 1-H H H 0 54 Ph (CH2) 0 1-H B Br 0 55 Ph (CH2) 0 1-H H SMe 0 56 Ph (CH2) 0 1-H H Me 0 57 Ph (CH2) 0 1-H H Et 0 58 MeO I-CF3 H H 0 59 MeS 1-H H H 0 60 Cl 1-Cl H H s 61 CF3 1-CF3 H Cl s 62 MeO 1-H H Cl s Ejemplo de Referencia 63 4 '-( 3-etilfenoxi ) cinamato de metilo A una solución de DMF (50 mL) de 2-etilfenol (1.13 g) y 4 ' -fluorocinamato de metilo (834 mg) , se agregó carbonato de potasio (1.92g) y la mezcla se agitó a 140°C durante 8 horas mientras se calentaba. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 30:1) . Esto dio el producto deseado como un aceite amarillo (540 mg) . Ejemplo de Referencia 64 2' -Cloro-4' - (3-trifluorometilfeniltio) dihidrocinamato de etilo El compuesto del Ejemplo de Referencia 32 (1.72 g) se disolvió en etanol (70 mL) . Mientras la solución se agitaba a 0°C, se agregó cloruro de bismuto (703 mg) .
Subsecuentemente, se agregó borohidruro de sodio (673 mg) en pequeñas porciones y la mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura y 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua helada y el residuo inorgánico insoluble separado se eliminó por filtración a través de Celita. El filtrado Se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (1.50 g) (Proceso A) . Ejemplo de Referencia 65 4 '-( 3-etilfenoxi ) dihidrocinamato de metilo El compuesto del ejemplo de referencia 63 (540 mg) se disolvió en etanol (20 mL) y se agregó Pd/C al 10% (80.0 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite incoloro ( Proceso B) . Ejemplo de referencia 66 2' -benciloxi- ' - [ ( 3-trifluorometil ) fenoxi] dihidrocinamato de etilo El compuesto del ejemplo de referencia 38 (2.29 g) se disolvió en acetato de etilo (30 mL) y se agregó un complejo de etilendiamina-Pd/C al 5% (230 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas bajo hidrógeno. El catalizador se eliminó por filtración y el solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite amarillo pálido (2.30 g) (Proceso C) . Ejemplo de Referencia 67 4' -[ (3-metiltio) fenoxi] dihidrocinamato de metilo El compuesto del Ejemplo de Referencia 59 (4.07 g) se disolvió en metanol (50 mL) , bajo gas argón. Se agregó magnesio (1.00 g) mientras la solución se agitaba a 10°C. La mezcla se agitó durante 3 horas mientras se mantenía a esta temperatura y se agregó ácido clorhídrico diluido. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó consecutivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó a presión -reducida para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (3.70 g) (Proceso D) . Ejemplos de referencia €8 a 95 De manera análoga, los compuestos de los Ejemplos de Referencia 33 a 37, 39 a 58 y 60 a 62 se utilizaron para sintetizar los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 3. Tabla 3 Ejemplos de Ri R2 R3 R4 X Proceso Referencia 68 Cl 1-Cl H Cl 0 A 69 t-Bu 1-H H H 0 B 70 CF3 1-H H H 0 B 71 CF3 1-H OMe H 0 B 72 CF3 1-H H OMe 0 B 73 CF3 1-H CF3 H 0 B 74 CF3 1-H H CF3 0 B 75 CF3 1-CF3 H H 0 B 76 CF3 I-CF3 H Cl 0 B 77 CF3 2-Cl H H 0 A 78 CF3 1-MeO H Cl 0 B 79 Ph(CH2)2 1-H H Cl 0 A 80 Ph(CH2)2 1-H H CF3 0 B 81 P (CH2)2 I-CF3 H H 0 B 82 Ph(CH2)2 1- Ph(CH2)2 H H 0 B 83 Ph(CH2)2 l-Ph(CH2)2 H CF3 0 B 84 Ph(CH2)2 l-Ph(CH2)2 H Cl 0 A 85 i-Pro 1-lPr H l 0 C Tabla 3 (con .) Ejemplo de Referencia 96 4' [ 3-benciloxi-5- (trifluoromet il ) fenoxi] dihidrocinamato de bencilo El compuesto del ejemplo de Referencia 92 (840 mg) se disolvió en cloruro de metileno (20mL) . Mientras la solución se agitaba a 0°C, se agregó gota a gota una solución de cloruro de metileno (lmol/L) de tribromoboro (3.42mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Posteriormente, se agregó agua helada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó entonces bajo presión reducida para producir 4 ' - (3-trifluorometil-5-hidroxifenoxi) dihidrocinamato como un polvo café pálido (750mg) . El polvo resultante se disolvió en DMF (50mL) . A esta solución se agregó carbonato de potasio (1.04g) y bromuro de bencilo (0.602mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Subsecuentemente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó consecutivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite café. Ejemplo de Referencia 97 4' - (3-benciloxifeniltio) -2' -clorohidrocinamato de bencilo De la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 96, el compuesto del Ejemplo de Referencia 95 se utilizó para producir el producto deseado como un aceite amarillo. Ejemplo de Referencia 98 4' - [3-benciloxi-5- (trifluorometil ) fenoxi] -2' -clorodihidro cinamato de etilo el compuesto del Ejemplo de Referencia 78 se hizo reaccionar para producir 2 ' -cloro-4 ' - ( 3-trifluoromet il-5-hidroxifenoxi ) dihidrocinamato . Este producto (1.47g) se disolvió en etanol (10 mL) . Mientras esta solución se agitaba a 0°C, se agregó cloruro de tionilo (3mL) gota a gota. La mezcla se agito durante 2 horas mientras se mantenía a esta temperatura. Subsecuentemente, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 y luego 6:1) para producir 2' -cloro-4' - (3-trifluorometil-5-hidroxifenoxi) dihidrocinamato de etilo como un aceite incoloro (1.38g) . De la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 96, el éster resultante se convirtió en un éter de bencilo usando carbonato de potasio y bromuro de bencilo. Esto produjo el producto deseado como un aceite incoloro . Ejemplo de Referencia 99 Alcohol de 4' - [ (3-benciloxi) feniltio] -2' -clorodihidro El compuesto del Ejemplo de Referencia 97 (7.40 g) se disolvió en THF (lOOmL) . Mientras esta solución se agitaba a 0°C, se agregó hidruro de litio aluminio (500mg) . Después de 10 min, se agregó una solución acuosa al 20% de NaOH y el residuo inorgánico insoluble separado se eliminó por filtración a través de Celita. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (6.37g) Ejemplos de Referencia 100 a 130 En una forma análoga al Ejemplo de Referencia 99, los compuestos del Ejemplo de Referencia 68 a 77, 79 a 91, 93 a 94, y 96 y 98 se usaron para sintetizar los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 4. Tabla 4 Ej . de Rl R2 R3 R4 X Referencia 100 Cl 1-Cl H Cl 0 101 t-Bu 1-H H H 0 102 CF3 1-H H H 0 103 CF3 1-H OMe H 0 104 CF3 1-H H OMe 0 105 CF3 1-H CF3 H 0 Tabla 4 (con .) Ejemplo de Referencia 131 Yoduro de 4 ' - (3-benciloxifeniltio) -2' -cloro-dihidrocinamilo El compuesto del Ejemplo de Referencia 99 (1.38g) se disolvió en THF (20mL) . Mientras esta solución se agitaba a 0°C, se agregó imidazol (545mg), trifenilfosf ina (2.10g) y yodo (2.00 g) . La mezcla se agitó durante 2 horas a esta temperatura y por las siguientes 1.5 horas a temperatura ambiente y se agregó adicionalmente imidazol (160mg), trifenilfosfina (600mg) y yodo (500mg) . La mezcla se agitó durante toda la noche, seguido por la adición de agua y posteriormente tiosulfato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo entonces con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 50:1) para obtener el producto como un aceite incoloro {1.55 g) . Ejemplos de Referencia 132 a 162 De manera análoga al Ejemplo de Referencia 131, se utilizaron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 100 a 130 para sintetizar los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 5. Tabla 5 Tabla 5 (cont . ) Ejemplo de Referencia 163 Bromuro de 4- (3, 5-diclorofenoxi ) bencilo Usando 3 , 5-diclorofenol y 4-fluorobenzaldehido, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1 para obtener 4- (3, 5-diclorofenoxi ) benzaldehido . Subsecuentemente, se siguió el mismo procedimiento que en el Ejemplo de Referencia 99 usando borohidruro de sodio en lugar del hidruro de litio aluminio. Esto produjo el alcohol 4- (3, 5-diclorofenoxi)bencilico. El alcohol resultante (2.30g), junto con tetrabromuro de carbono (2.75g), se disolvieron en 30mL de cloruro de metileno. Mientras se agitaba esta solución a 0°C, se agregó trifenilfosfina (2.17g) . La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente por los siguientes 30 min. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1) para producir el producto deseado como un aceite incoloro (3.12 g) . Ejemplo de Referencia 164 Yoduro de 4-benciloxi-dihidrocinamilo Usando alcohol de ' -benciloxidihidrocinamilo, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 131 para obtener el producto deseado en forma de un polvo amarillo. Ejemplo de Referencia 165 l-yodopropil-4- [ (metanosulfinil ) fenoxi ] benceno El compuesto del Ejemplo de Referencia 162 (1.80 g) se disolvió en cloruro de metileno (30mL). Mientras esta solución se agitaba a 0°C, se agregó ácido m-cloroperbenzóico (770mg) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente por las siguientes 24 horas. Siguiendo la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1 y después 1:2) para producir el producto deseado como un aceite amarillo (1.29 g) . Ejemplo de Referencia 166 Yoduro de 4' - ( 3-benciloxifeniltio) -2' -clorofenetilo Ejemplo de Referencia 166-1 2'-cloro-4'-( 3-metoxifeniltio) bencilcianuro El compuesto del Ejemplo de Referencia 31 se trató de la misma manera que en el Ejemplo 99 para obtener un alcohol. El alcohol (5.64 g) se disolvió en cloruro de netileno (100 mL) y se agregó gota a gota tribromuro de fósforo (2.25 mL) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa de cloruro de sodio, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó para obtener un aceite amarillo pálido. El aceite cianuro de potasio (1.56 g) se disolvió en una mezcla de DMSO (25mL) y agua (lOmL) y la solución se agitó a 90°C durante 5 horas. Después de la adición de agua, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para producir el producto ciano deseado en forma de aceite amarillo pálido (3.81g) . Ejemplo de Referencia 166-2 Acetato de 2 ' -cloro-4 ' - ( 3-metoxi feniltio) feniletilo Se agregaron el producto de ciano (3.81 g) e hidróxido de potasio (3.68 g) a una mezcla de etanol (80mL) y agua (lOmL) , y la solución se sometió a reflujo durante 6 horas. Posteriormente, se dejo que la solución se enfriara y el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y se agregó etanol (50mL) y cloruro de tionilo (2 mL) al residuo resultante. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se eliminó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para obtener el producto etil éster como un aceite incoloro (3.89 g) . Ejemplo de Referencia 166-3 Yoduro de ' - ( 3-benciloxifeniltio) -2 ' -clorofenetilo Se hizo reaccionar el etil éster de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 98 para obtener el acetato de 4 '-( 3-benciloxifeniltio) -2 ' -clorofeniletilo . El producto Se redujo como en el Ejemplo de Referencia 99 para obtener un alcohol, que a su vez se hizo reaccionar de la misma forma que en Ejemplo de Referencia 131 para producir el producto deseado en forma de un aceite incoloro. Ejemplo de Referencia 167 1- (3-benciloxifeniltio) -3-cloro-4-yodobutilbenceno Ejemplo de Referencia 167-1 Aldehido de 4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenetilo El acetato de 4' - (3-benciloxifeniltio) -2' -clorofenil etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 166-3 se sometió a hidrólisis de álcali. El producto resultante se condensó con N, O-dimetilhidroxilamina para formar un producto de amida, que a su vez se redujo en la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 99 para dar el producto de aldehido deseado como un aceite amarillo. Ejemplo de Referencia 167-2 Butirato de 4- [ ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] etilo El compuesto del Ejemplo de Referencia 167-1 se hizo reaccionar de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 32 y los enlaces insaturados del producto resultante se redujeron en la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 64 para dar el derivado de butirato de etilo deseado. Ejemplo de Referencia 167-3 1- ( 3-benciloxifeniltio) -3-cloro-4-yodobutilbenceno El compuesto del Ejemplo de Referencia 167-2 se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 99 para obtener un producto de alcohol, que a su vez se hizo reaccionar en la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 131 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. Ejemplo 1 2-t-butoxicarbonilamino-5- [2-cloro-4- ( 3-trifluorometil feniltio )] fenil-2-etoxicarbonilpentanoato de etilo Se agregó t-butóxido de sodio (490mg), a temperatura ambiente y bajo gas de argón, al 2-t-butoxicarbonil-aminomalonato de dietilo (1.3 mL) en una mezcla de THF (35 mL) y DMF (4mL). Esta mezcla se agitó a 80°C durante 20 minutos y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A la mezcla enfriada se agregó gota a gota una solución de THF (5 mL) del compuesto del Ejemplo de Referencia 147 (1.55 g) . La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 5 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1.87 g) . ^-NMR (400MHz, CDC13) d 1.22-1.36 ( 6H, m) , 1.42(9H, s) , 1.45-1.53(2H, m) , 2.37(2H, br) , 2.74(2H, t, J=7.8Hz), 4.23(4H, m) , 5.94(1H, s) , 7.16-7.21 (2H, m) , 7.36-7.56 ( 5H, m) . Ejemplos 2 a 36 Los compuestos de los Ejemplos de Referencia 131 a 146, 148 a 161 y 163, 165, 166 y 167 se usaron para sintetizar los compuestos mostrados en la siguiente Tabla 6, en una manera similar a la del Ejemplo 1. Tabla 6 Ej. Rl R2 R3 R4 X n Características Rend. (%) 2 Cl 1-Cl H Cl 0 3 Aceite incoloro 74 3 t-Bu 1-H H H 0 3 Aceite incoloro 64 4 CF3 1-H H H 0 3 Aceite incoloro 100 CF3 1-H O e H 0 3 Aceite incoloro 100 6 CF3 1-H H OMe 0 3 Aceite incoloro 100 7 CF3 1-H CF3 H 0 3 Aceite incoloro 100 8 CF3 1-H H CF3 0 3 Aceite incoloro 92 9 CF3 1-CF3 H H 0 3 Aceite incoloro 47 CF3 I-CF3 H Cl 0 3 Aceite incoloro 89 11 CF3 2-Cl H H 0 3 Aceite incoloro 94 12 CF3 P CH20 H Cl 0 3 Aceite incoloro 91 13 Ph (CH2) 2 1-H H Cl 0 3 Aceite incoloro 83 14 Ph(CH2)2 1-H H CF3 0 3 Aceite incoloro 90 Ph(CH2)2 I-CF3 H H 0 3 Aceite incoloro 97 Tabla 6 (cont . ) Ejemplo 37 5- [ ( 4-benciloxi ) fenil] -2-t-butoxicarbonilamino-2-etoxi- carbonilpentanoato de etilo El compuesto del Ejemplo de Referencia 164 se hizo reaccionar de la misma forma que en Ejemplo 1 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. ^H-NMR (400MHz, CDC13) .5 1.22(6H, t, J=7.1Hz), 1.42(9H, s), 1.44-1.47 (2H, m) , 2.31(2H, br s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 4.11-4.27 (4H, m) , 5.03(2H, s), 5.92(1H, br s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.06(2H, d, J=8.8Hz), 7.29-7.43 (5H, m) . Ejemplo 38 2-t-butoxicarbonilamino-5- [4- (3, 5-diclorofenoxi ) fenil] -2-etoxicarbonilpentanoato de etilo compuesto del Ejemplo 37 se redujo en la misma forma que el Ejemplo de Referencia 65. El producto de fenol resultante (1.27 g) , junto con ácido 3, 5-diclorofenilbórico (1.18 g) , se disolvieron en cloruro de metileno (30 mL) . Mientras esta solución se agitaba, se agregaron acetato de cobre (676 mg) y trietilamina (0.86 mL) . Después de 16 horas y unas 8 horas más tarde, se agregó la misma cantidad de acetato de cobre adicional y la mezcla se agitó durante las 40 horas subsecuentes. Posteriormente, el material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado fue vertido en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1) para dar el producto deseado como un aceite azul pálido (333 mg) . Ejemplo 39 2-t-butoxicarbonilamino-5- [2-cloro-4- ( 3-trifluorometil-feniltio) fenil] pentan-l-ol El compuesto del Ejemplo 1 (1.87g) se disolvió en 30 mi de THF . Mientras esta solución se agitaba a 0°C, se agregó borohidruro de litio (675 mg) . Posteriormente, se agregó etanol (5 mL) y se dejó que la mezcla se calentara gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, se agregó agua helada a la mezcla de reacción y se eliminó el solvente orgánico bajo presión reducida. Se agregó ácido cítrico acuoso al 10% al residuo resultante para ajustar el pH a 3. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado .(0.27 g) , en forma de un aceite incoloro. FABMS : 490 ( [M+H] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.63-1.73 ( 4H, m) , 2.72-2.78(2H, m) , 3.57(1H, br) , 3.68-3.70 (2H, m) , 4.61(1H, br s) , 7.20-7.22(2H, m) , 7.39-7.55 (5H, m) . Ejemplos 40 a 74 En una forma similar a la del Ejemplo 39, se usaron los compuestos de los Ejemplos 2 a 36 y 38 para sintetizar los compuestos que se muestran más abajo en la Tabla 7. Tabla 7 Ej. Rl R2 R3 R4 X n Características Rend. (%) 40 Cl 1-Cl H Cl 0 3 Aceite incoloro 12 41 t-Bu 1-H H H 0 3 Aceite incoloro 15 42 CF3 1-H H H 0 3 Aceite incoloro 17 43 CF3 1-H OMe H 0 3 Aceite incoloro 5 44 CF3 1-H H OMe 0 3 Aceite incoloro 17 45 CF3 1-H CF3 H 0 3 Aceite incoloro 16 46 CF3 1-H H CF3 0 3 Aceite incoloro 22 47 CF3 1-CF3 H H 0 3 Aceite incoloro 14 48 CF3 I-CF3 H Cl 0 3 Aceite incoloro 19 49 CF3 2-Cl H H 0 3 Polvo incoloro 29 50 CF3 PhCH20 H Cl 0 3 Aceite incoloro 12 51 Ph(CH2)2 1-H H Cl 0 3 Aceite incoloro 15 52 Ph(CH2)2 1-H H CF3 0 3 Aceite incoloro 18 Tabla 7 (cont.) Ejemplo 76 Clorhidrato de 2-amino-5- [2-cloro-4- (3-trifluorometil feniltio) fenil ] pentan-l-ol A una solución de metanol (5 mL) del compuesto del Ejemplo 39 (0.27g), se agregó acetato de etilo (5 mL) que contenia 3mol/L de ácido clorhídrico y la mezcla se agitó en un baño de hielo. La mezcla se dejó calentar hasta alcanzar la temperatura ambiente y se dejó durante la noche. Posteriormente, el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto deseado (0.22 g) como un polvo incoloro . FABMS: 390 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d 1.52-1.61 ( 4H, br s), 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.09(1H, br) , 3.38-3.43 ( 1H, m) , 3.55-3.58 ( 1H, m) , 5.28(1H, t, J=4.9Hz), 7.34(1H, dd, J=7.9Hz, 2.0Hz), 7.41(1H, d, J=7.3Hz), 7.54(1H, d, J=2.0Hz), 7.56-7.63 ( 3H, m) , 7.68(1H, d, J=7.3Hz), 7.80(3H, br) . PF = 166-168°C Ejemplos 77-111 En una forma análoga a la del Ejemplo 36, los compuestos mostrados en la Tabla 7 se usaron para sintetizar los compuestos mostrados más adelante en la Tabla 8.
Ejemplo 112 5- [4- (3-benciloxifenoxi) -2-clorofenil ] -2-t-butoxicarbonil-amino-2-metoximetilpentan-l-ol El 2- [4- (3-benciloxifenoxi) -2-clorofenil] propil-2-t-butoxi-carbonilamino-1 , 3-propanodiol (720 mg) se disolvió en acetonitrilo (20 mL) . Se agregaron Ag20 (1.85g) y Mel (3mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Subsecuentemente, la mezcla fue filtrada a través de Celita y el filtrado fue concentrado y purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) . Se obtuvieron el producto de dimetil éter (Ejemplo 112, 360mg) y el producto de monometil éter (Ejemplo 113, 310 mg) , cada uno como un aceite incoloro, a partir de la primera fracción eluída y la segunda fracción eluída, respectivamente . FABMS: 556 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.43(9H, s), 1. 8-1.81 ( 4H, m) , 2.68(2H, t, J=7.8Hz), 3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.36(3H, s), 3.57(1H, d, 8.8Hz), 3.65(2H, d, J=6.8Hz), 5.03(2H, s), 5.10(1H, br s), 6.59-6.62 (2H, m) , 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.15 (lH,d, J=8.3Hz) , .23 (1H, t, J=8.3Hz) , 7.33-7.42 ( 5H, m) .
Ejemplo 113 2- [4- (3-benciloxifenoxi) -2-clorofenil] propil-2-t-butoxi-carbonilamino-1, 3-propanodioldimetil éter Un aceite incoloro (Ver Ejemplo 112) . FABMS: 570 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDCI3 ) d 1.42(9H, s), 1.48-1.61 ( 3H, m) , 1.84(1H, br), 2.67(2H, t, J=7.8Hz), 3.34(6H, s), 3.46(2H, d, J=8.8Hz), 3.50(2H, d, J=8.8Hz), 4.82(1H, br s), 5.03(2H, s), 6.59-6.63 (2H, m) , 6.73(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.83(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.3Hz) , 7.23(1H, t, J=8.3Hz) , .32- . 2 ( 5H, m) . Ejemplo 114 2-t-butoxicarbonilamino-2-metoximetil-5- [4- ( 3-trifluoro-metilfenoxi) fenil] pentan-l-ol El 2-t-butoxicarbonilamino-2- [4- ( 3-trifluorometilfenoxi ) fenil] propil-1, 3-propanodiol se hizo reaccionar en la misma forma que en el Ejemplo 112 para dar los productos deseados (Ejemplo 114 y Ejemplo 115), cada uno como un aceite incoloro .
FABMS: 484 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.42(9H, s), 1. 8-1.83 ( 4H, m) , 2.57-2.65(2x4, m) , 3.33(1H, d, J=8.8Hz), 3.37(3H, s), 3.58(1H, d, 8.8Hz), 3.62(2H, br s) , 5.07(1H, br s), 6.94(2H, d, J=6.4Hz), 7.10-7.21 (4H, m) , 7.30(1H, d, J=7.8Hz), 7.40(1H, t, J=7.8Hz) . Ejemplo 115 2-t-butoxicarbonilamino-2- [4- ( 3-trifluororaetilfenoxi ) fenil] propil-1, 3-propanodioldimetil éter Un aceite incoloro (Ver Ejemplo 114). FABMS: 498 ( [M+H] ) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.42(9H, s), 1.48 -1.66 ( 3H , m) , 1.81-1.85(1H, m) , 2.60(2H, t, J=7.8Hz), 3.34(6H, s), 3.46(2H, d, J=8.8Hz), 3.49(2H, d, 8.8Hz), 4.83(1H, br s), 6.93(2H, dd, J=6.4Hz, 2.0Hz), 7.12-7.22 (4H, m) , 7.31(1H, d, J=7.8Hz), 7.41 (1H, d, J=7.8Hz) . Ejemplos 116-119 Usando el 2- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] propil-2-t-butoxicarbonilamino-l , 3-propanodiol y el 2- [ 4- ( 3-bencil oxifeniltio) -2-clorofenil] etil-2-t-butoxicarbonilamino-l, 3-propanodiol, se llevaron a cabo las reacciones de la misma manera que en el Ejemplo 112 para obtener los compuestos que se muestran más abajo en la Tabla Tabla 9 Ejemplo 120 4- [4 - ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] propil-4 -hidroxi metil-2-oxazolidinona El 2- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] propil-2-t-butoxicarbonilamino-1, 3-propanodiol (3.30g) se disolvió en THF (80 raL) . Se agregó hidruro de sodio al 60% (600 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó agua helada a la mezcla resultante y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio y la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1 y después acetato de etilo solo) para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (2.37g) . ^-NMR (400MHz, CDC13) d 1.63-1.72 (4H, m) , 2.74(2H, t, J=6.8Hz), 3.5K1H, d, J=11.2Hz) , 3.58(1H, d, J=11.2Hz), 4.09(1H, d, J=8.8Hz), 4.24(1H, d, J=8.8Hz), 5.02(2H, s), 5.28(1H, br s) , 6.87-6.90 ( 1H, m) , 6.94-7.00 (2H, m) , 7.09-7.16(2H, m) , 7.22-7.52 ( 7H, m) . Ejemplo 121 4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] propi1-4 -yodo metil-2-oxazolidinona A una solución de piridina (30mL) del compuesto del Ejemplo 120 (2.37g), se agregó cloruro de p-toulensulfonilo (1.33g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a 60°C por las siguientes 5 horas. Posteriormente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua, ácido clorhídrico diluido, agua y después con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se extrajo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto de sulfonato como un aceite incoloro (2.14g). Este producto (2.14g) se disolvió en acetona (20mL) , seguido por la adición de yoduro de sodio (2.55g) y se sometió a reflujo por 10 horas. Posteriormente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio saturada. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1.47g) . 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.59-1.65 (2H, m) , 1.83-1.89 (2H, m) , 2.75(2H, t, J=7.8Hz), 3.31(2H, s), 4.19(1H, d, J=9.3Hz), 4.21(1H, d, J=9.3Hz), 5.02(2H, s), 5.13(1H, br s), 6.88(1H, dd, J=7.8Hz, 2.0Hz), 6.94-7.00 (2H, m) , 7.11(1H, d, J=7.8Hz), 7.16(1H, dd, J=7.8Hz, 2.0Hz), 7.22-7. 1 ( 7H, m) . Ejemplo 122 4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] propil-4 -metiltio metil-2-oxazolidinona El compuesto del Ejemplo 121 (1.47 g) se disolvió en THF (30 mL) , seguido por la adición de NaSMe (210mg) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
Posteriormente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1.27g) . FABMS:514 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.62-1.77 ( 4H, m) , 2.17(3H, s) , 2.68(1H, d, J=13.2Hz) , 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 2.78(1H, d, J=13.2Hz), 4.15(1H, d, J=9.0Hz), 4.20(1H, d, J=9.0Hz), 5.03(2H, s), 5.22(1H, br s) , 6.87-6.90 ( 1H, m) , 6.93-6. 7 (2H, m) , 7.10-7.17 (2H, m) , 7.22-7.41 ( 7H, m) . Ejemplo 123 5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-t-butoxi-carbonilamino-2-metiltiometilpentan-l-ol El compuesto del Ejemplo 122 (1.27g) se disolvió en acetonitrilo (20mL) , seguido por la adición de Boc20 (1.09g) y di etilaminopiridina (lOOmg) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar un producto de N-Boc-oxazolidinona como un aceite incoloro (1.48 g) . Este producto se disolvió en metanol (20mL) , lo cual fue seguido por la adición de carbonato de cesio (410 mg) y se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, el solvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con ácido clorhídrico y luego con agua. La fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (1.28 g) . FABMS: 588 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.43(9H, s), 1.51-1.66 (3H, m) , 1.82-1.85(1H, m) , 2.15(3H, s), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(1H, d, ¦ J=13.4Hz), 2.90(1H, d, J=13.4Hz), 3.69-3.70 (2H , m) , 4.02(1H, br) , ' 4.99 (1H, br s), 5.02(2H, s) , 6.86-6.94 ( 3H, m) , 7.12-7.17(2H, m) , 7.21-7.41 ( 7H, m) . Ejemplo 124 4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] propil-4 -fluoro-metil-2-oxazolidinona A una solución de acetonitrilo (lOmL) del compuesto del Ejemplo 120 (600 mg) , se agregaron trietilamina (0.52 mL) y cloruro de metansulfonilo (0.19mL), mientras la solución se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 10 min. Posteriormente, se agregó agua y se separó la solución en una fase orgánica y en una fase acuosa usando acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se secó en una bomba de vacio. Esto produjo 4-[4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] propil- 4 -metansulfonil oximetil-2-oxazolidinona como un aceite amarillo. El producto mesilado resultante se disolvió en THF (6mL), seguido por la adición de una solución de THF (6.20 mL) de 1 mol/L de fluoruro de tetrabutilamonio y se sometió a reflujo por una hora. Posteriormente, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado como un producto amorfo incoloro (300 mg) . :H-NMR (400MHz, CDC13) d.1.67-1.70 (4H, m) , 2.75 (2H, t, J= 7.03), 4.12 (1H, d, J=9.2Hz), 4.19 (1H, d, J=9.2Hz), 4.26 (1H, s), 4.38 (1H, s) , 5.02 (2H, s), 5.13 (1H, br) , 6.88-6.90 (1H, m) , 6.91-6.97 (2H, m) , 7.09-7.14 (2H, m) , 7.22-7.26 (1H, m) , 7.32-7.39 (6H, m) .
Ejemplo 125 5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-t-butoxicarbonil amino-2-fluororaetilpentan-l-ol La reacción se llevó a cabo usando el compuesto del Ejemplo 124 en la misma forma que en el Ejemplo 123 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. 1H-NMR (400MHz, CDC13) d.1.64-1.77 (4H, m) , 1.47 (9H, s), 2.71 (2H, t, J =7.34), 3.68-3.76 (3H, m) , 4.43 (1H, dd, J=9.2Hz, J=20.2Hz), 4.55 (1H, dd, J=9.2Hz, J=20.2Hz), 4.81 (1H, br) , 5.02 (2H, s) , 6.86-6.89 (1H, m) , 6.92-6.94 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m) , 7.21-7.25 (1H, m) , 7.30-7.40 (6H, m) . Ejemplo 126 N-fenil-2-t-butoxicarbonilamino-5- [4- ( 3-trifluorometil fenoxi ) fenil ] pentanoato de etilo A una solución de THF (lOmL) de 2-fenilaminomalonato de dietilo (510mg), se agregó Boc20 (480mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. A la mezcla de reacción resultante se agregaron NaOtBu (190mg) y una solución de THF (2mL) del compuesto del Ejemplo de Referencia 134 (810mg) y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. Posteriormente, la mezcla se vertió en agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 6:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (420mg) . FABMS: 558([M+H]+) Ejemplo 127 -fenilamino-5- [4- ( 3-trif luorometilfenoxi ) fenil ] pentan- Usando el compuesto del Ejemplo 126, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 415 ( [M]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.56-1.78 ( 4H, m) , 2.62 ( 2H , t , J=7.8Hz ) , 3.51-3.56 (2H,m) , 3.73-3.77 (lH,m) , 6.66 (2H, d, J=7.8Hz) , 6.73 (lH,t, J=7.8Hz) , 6.91-6.95 (2H,m) , 7.11- .21 (6H,m) , 7.31 (lH,d, J=7.8Hz) , 7.41(1H, t, J=7.8Hz), Ejemplo 128 5- [4- ( 3-benciloxifenoxi ) -2-clorofenil ] -2-fenilaminopentan-l-ol Ejemplo 128-1 2-amino-l-benzoiloxi-5- [4- ( 3-benciloxifenoxi ) -2-clorofenil ] pentano El compuesto del Ejemplo 75 (500 mg) se disolvió en cloruro de metileno (lOmL) . A esta solución se agregaron piridina (0.2 mL) y cloruro de benzoilo (0.12mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Siguiendo la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se disolvió en metanol (20 mL) . A esta solución, se agregó acetato de etilo (lOmL) que contenia 3 mol/L de ácido clorhídrico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora.
Después de concentrar, se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro para dar el producto deseado como un aceite incoloro (670mg). Ejemplo 128-2 l-benzoilloxi-5- [4- ( 3-benziloxifenoxi ) -2-clorofenil] -2-fenilaminopentano El compuesto del Ejemplo 128-1 (670mg) se disolvió en cloruro de metileno (30mL) . A esta solución, se agregaron Ph3Bi(Oac)2 (558mg) y acetato de cobre (lOmg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Posteriormente, el solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (560 mg) . FABMS: 592 ([M+H]+) Ejemplo 128-3 5- [4- (3-benciloxifenoxi) -2-clorofenil] -2-fenilamino pentan-l-ol El compuesto del Ejemplo 128-2 (560mg) se disolvió en etanol (lOmL) . A esta solución se agregó 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Siguiendo la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (290 mg) . FABMS: 488 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d .1.57- 1.73 ( 4H, m) , 2.70(2H,t, J=7.3Hz), 3.53-3.56 (2H, m) , 3.74-3.79 ( 1H, m) , 5.02(2H, s) , 6.57-6.75 (6H, m) , 6.82(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(2H, dd, J=8.3Hz, 7.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.30-7.42 ( 5H, m) . Ejemplo 129 5- [4- ( 3-benciloxifenoxi ) -2-clorofenil] -2-t-butoxicarbonil aminopentanoato de metilo El 5- [4- (3-benciloxifenoxi) -2-clorofenil] -2-t-butoxi-carbonilaminopentan- l-ol (el compuesto del Ejemplo 75, 4.20 g) se disolvió en DMF (50mL). A esta solución, se agregó dicromato de píridinio (9.26g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Siguiendo la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se disolvió en DMF (50mL) , seguido por la adición de carbonato de potasio (2.00g) y yoduro de metilo (2mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Posteriormente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1} para dar el producto de metil éster deseado como un aceite incoloro (2.67) . 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.44(9H, s), 1.65-1.88 ( H, m) , 2.69-2.71(2H, m) , 3.74(3H, s), 4.34(1H, br) , 5.00(1H, br) , 5.03(2H, s), 6.60(1H, ddd, J=8.0Hz, 2.2Hz, 0.7Hz), 6.63(1H, t, J=2.4Hz), 6.75(1H, ddd, J=8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.13(1H, d, J=8.3Hz) , 7.24(1H, t, J=8.0Hz), .30-7.43 (5H, m) . Ejemplo 130 6- [4- ( 3-benciloxifenoxi ) -2-clorofenil ] -3-t-butoxicarbonil aminohexan-2-ona El compuesto del Ejemplo 129 (2.67g) se disolvió en etanol (lOOmL) . A esta solución, se agregó lmol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (20 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se agregó ácido clorhídrico para hacer ácida la solución y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida para dar el producto de ácido carboxílico como un aceite incoloro (2.60g) . El ácido carboxílico resultante (2.40g) se disolvió en cloruro de metileno (50mL) , seguido por la adición de MeONHMe . HC1 (780mg), tríetilamina (l.lmL) y WSC (1.53g) y después se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Posteriormente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar la amida deseada como un aceite incoloro (1.12 g) . 1H-N R (400MHz, CDC13) d 1.43(9H, s), 1.52-1.78 (4H, m) , 2.67-2.77(2H, m) , 3.20(3H, s) , 3.76(3H, s) , 4.73(1H, br) , 5.03(2H, s), 5.17(1H, br) , 6.59(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.62(1H, t, J=2.4Hz), 6.74(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.83(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.14(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, t, J=8.3Hz), 7.28-7.52 (5H, m) . Ejemplo 130-2 6- [4- ( 3-benciloxifenoxi ) -2-clorofenil ] -3-t-butoxícarbonil aminohexan-2-ona El compuesto del Ejemplo 130-1 (570mg) se disolvió en THF (15mL). A esta solución, se agregó una solución de THF (2 mL) de 3mol/L de MeMgBr a 0°C y la mezcla se agitó durante 3 horas. Siguiendo la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) para dar el producto deseado como aceite incoloro (200mg) . ^-i-NMR (400MHz, CDC13) d 1.44(9H, s), 1.53-1.70 ( 3H, m) , 1.93(1H, br), 2.19(3H, s), 2.67-2.75 (2H, m) , 4.35(1H, br) , 5.03(2H, s), 5.19(1H, d, J=7.0Hz), 6.59(1H, ddd, J=8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.62(1H, t, J=2.4Hz), 6.75(1H, ddd, J=8.3Hz, 2.4Hz, 0.7Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.43 (5H, m) . Ejemplo 131 6- [4- ( 3-benciloxifenoxi) -2-clorofenil] -3-t-butoxicarbonil aminohexan-2-ol Al compuesto del Ejemplo 130 se agregó LiBH (50mg) en una mezcla de THF (15mL) y etanol (3mL) . La mezcla se agitó durante 1 hora. Siguiendo la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó consecutivamente con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (320mg) . FABMS: 526 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDCI3 ) d 1.13(3H, d, J=6.3Hz), 1.4 (9H, s), 1.64-1.72 (4H, m) , 2.6 -2.76 ( 2H, m) , 3.67(1H, br) , 3.86(1H, br), 4.55(1H, d, J=8.3Hz), 5.03(2H, s), 5.19(1H, d, J=7.0Hz), 6.60(1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.62(1H, t, J=2.2Hz), 6.75(1H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 6.84(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.14(1H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, t, J=8.0Hz), 7.29-7.42 (5H, m) .
Ejemplo 132 Clorhidrato de 3-amíno-6- t 4- ( 3-benciloxifenoxi ) -2-cloro-fenil ] hexan-2-ol El compuesto del Ejemplo 131 Se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un producto amorfo de color café. FABMS : 426 ( [M+H] +) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d 1.03-1.06 ( 3H, m) , 1.65-1.71 ( 4H, m) , 2.67(2H, br), 3.03(1H, br) , 3.84-3.87 ( 1H, m) , 5.08(2H, s) , 6.56(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.66(1H, t, J=2.4Hz), 6.83(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 6.94(1H, dd, J=8.3Hz, 2.4Hz), 7.06(1H, d, J=2.4Hz), 7.1 -7.43 ( 7H, m) , 7.82(3H, br) . Ejemplo 133 5- [ 4 - ( 3-benciloxifeniltio ) -2-clorofenil] -2-t-butoxicarbonil aminopentanal Se agregó una mezcla de DMSO (1.7mL) y cloruro de metileno (lOmL), a -78°C, a una solución de cloruro de oxalilo (l.OrtiL) de cloruro de metileno (20mL) . A esta mezcla se agregó, gota a gota, una solución de cloruro de metileno (20mL) del compuesto del Ejemplo 65 (5.59g) . Después de 15 minutos, se agregó trietilamina (7.2mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Siguiendo la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) para dar el producto deseado como aceite amarillo pálido (4.75 g) . XH-NMR (400MHz, CDC13) d 1.4 (9H, s), 1.60-1.74 ( 3H, m) , 1.96(1H, br) , 2. 2-2.77 (2H, m) , 4.28(1H, br) , 5.02(2H, s), 6.87-6.95 (3H, m) , 7.10-7.16 (2H, m) , 7.23(1H, t, J=7.8Hz), 7.28-7.52(6H, m) , 9.58(1H, s) . Ejemplo 134 6- [4- ( 3-benciloxífeniltio) -2-clorofenil] -3-t-butoxicarbonil aminohexan-2-ol De la misma manera que en el ejemplo 131, se usó el compuesto del Ejemplo 133 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. FABMS: 542 ([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.12(1H, d, J=6.1Hz), 1.19(2H, d, J=6.1Hz) , 1.44 (9H, s), 1.64-1.70 (4K, m) , 2.68-2.75 (2H, m) , 3. 9-3.85 (2H, m) , .54-4.62 ( 1H, br) , 5.02(2H, s) , 6.86-6.88(1H, m) , 6.91-6.94 (2H, m) , .14-7.16 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.26-7.40 (6H, m) .
Ejemplo 135 Clorhidrato de 3-amino-6- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-cioro fenil] hexan-2-ol De la misma manera que en el ejemplo 76, se utilizó el compuesto del Ejemplo 134 para dar el producto deseado como un aceite café pálido. FABMS : 442 ( [M+H] +) 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) d 1.03(1H, d, J=6.1Hz), 1.10(2H, d, J=6.1Hz), 1.52-1.65(4H, m) , 2.68(2H, br s) , 2.86-3.02 ( 1H, m) , 3.65-3.84 (1H, m) , 5.08(2H, s), 5.26-5.36 ( 1H, m) , 6.89(1H, d, J=7.8Hz), 6.94-7.00 (2H, m) , 7.23(1H, dd, J=7.8Hz, 1.8Hz), 7.29-7.41 (8H, m) , 7.78-7.82 ( 3H, br) Ejemplos 136 a 145 Al igual que en el ejemplo 76, se utilizaron los compuestos 112 a 119, 123 y 125 para sintetizar los compuestos mostrados abajo en la Tabla 10. Tabla 10 Ej. Rl R2 R3 R4 X n Características Rendim. FABMS [M (%) +H] + 136 PhCH20 Cl H OMe 0 3 Aceite incoloro 100 456 137 PhCH20 Cl Me OMe 0 3 Aceite incoloro 100 470 138 CF3 H H OMe 0 3 Aceite incoloro 92 384 139 CF3 H Me OMe 0 3 Aceite incoloro 98 398 140 PhCH20 Cl H SMe s 3 Amorfo incoloro 100 488 141 PhCH20 Cl H OMe s 2 Amorfo incoloro 100 458 142 PhCH20 Cl Me OMe s 2 Amorfo incoloro 92 472 143 PhCH20 Cl H OMe s 3 Amorfo incoloro 87 472 144 PhCH20 Cl Me OMe s 3 Amorfo incoloro 90 486 145 PhCH20 Cl H CH2F s 3 Amorfo incoloro 97 460 Ejemplo 146 4 - [ 4 - ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] propil- -ciano metil-2-oxazolidinona A una solución de acetonitrilo (8mL) enfriada con hielo, del compuesto del Ejemplo 120 (610mg) , se agregaron trietilamina (0.35mL) y cloruro de metanosulfonilo (0.13mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, se agregó agua y la solución se separó en una fase orgánica y en una fase acuosa usando acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró y se secó en una bomba de vacio. Esto originó el producto mesilado como un aceite amarillo. Este producto se disolvió en DMF (2.5mL), seguido de la adición de cianuro de potasio y se agitó a 70°C durante 2 horas. Posteriormente, se dejó que la mezcla se enfriara hasta alcanzar la temperatura ambiente y se separó en una fase orgánica y una fase acuosa usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para dar el producto deseado como un producto amorfo incoloro (574mg) . XH-NMR (400MHz, CDC13) d.1.63-1.72 (2H, m) , 1.78-1.91 (2H, m) , 2.67 (2H, s) , 2.73 (2H, t, J=7.3Hz), 4.21 (2H, s), 5.03 (2H, s), 5.33 (1H, br) , 6.89-6.91 (1H, m) , 6.95-6.97 (2H, m) , 7.09-7.16 (2H, m) , 1.22-1.25 (1H, m) , 7.27-7.42 ( 6H, m) Ejemplo 147 Clorhidrato de 3-amino-6- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -3-hidroximetilhexanoato Al compuesto del Ejemplo 146 (196mg), se agregaron 3 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (5mL) y etanol (0.5mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 8 horas. Mientras la mezcla se agitaba en un baño de hielo, se agregó 4mol/L de ácido clorhídrico para ajustar el pH de la mezcla de 2 a 1. Usando acetato de etilo y agua, la mezcla se separó en una fase orgánica y una fase acuosa. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se concentró y se secó en una bomba de vacío para dar el producto deseado como un sólido blanco pálido (201 mg) . 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d.1.58-1.71 (4H, m) , 2.55 (2H, s), 2.65 (2H, t, J= 7.3Hz), 3.46 (1H, d, J=11.0Hz), 3.52 (1H, d, J=11.0Hz), 5.10 (2H s), 5.50 (1H, br) , 6.90-6.91 (1H, m) , 6.96-7.02 (2H, m) , 7.22-7.25 (1H, m) , 7.30-7.42 (8H, .86 (3H, br) . Ejemplo 148 Clorhidrato de 3-amino-6- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio ) clorofenil] -3- hidroximetilhexanol A una solución de diclorometano (8mL) del compuesto del Ejemplo 147 (569 mg) , se agregó trietilamina (303µ?) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Mientras la mezcla se enfriaba en un baño de hielo, se agregó Boc20 (358 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó ácido clorhídrico 4N para ajustar el pH de la mezcla entre 2 y 1. Esto fue seguido por la adición de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio para separar la mezcla en una fase orgánica y una fase acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se secó en una bomba de vacío para dar un aceite amarillo. Este producto se disolvió en D F (8mL) . A esta solución, se agregó carbonato de potasio (451mg) y yoduro de metilo (135 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extrajo entonces con acetato de etilo y la capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1) . Mientras se enfriaba en un baño de hielo, el aceite resultante se disolvió en THF (lOmL) . A esta solución, se agregó tetrahidroborato de litio (40.4mg) y etanol (1.5mL) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 10 min 'y a temperatura ambiente por la siguiente 1 hora. Seguido de la adición de agua, se agregó ácido clorhídrico 4N para ajusfar el pH de la mezcla a 2 - 1. Se agregaron acetato de etilo y agua para separar la mezcla en una fase orgánica y una fase acuosa. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) . Se agregó clorhidrato de metanol (4mL) al aceite resultante y la mezcla se dejó durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, el solvente se eliminó para dar el producto deseado como un producto amorfo incoloro (70.0mg) . JH-NMR (400MHz, DMSO-d6) d.1.60 (4H, m) , 1.68 (2H, t, J =6.7Hz), 2.67 (2H, m) , 3.41-3.43 (2H, m) , 3.50 (2H, t, J =6.7Hz), 5.10 (2H s), 5.40-5.42 (1H, br) , 6.89-6.91 (1H, m) , 6.96-7.01 (2H, m) , 7.23-7.26 (1H, m) , 7.30-7.43 (8H, m) , 7.66 (3H, br) . HRMS: 472.1709 (-0.5mmu) Ejemplo 149 5- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio ) -2-clorofenil ] -2-t-butoxi-carbonilamino-2-t-butildimetilsiloximetilpentanal El 2- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] propil-2-t-butoxicarbonilamino-1 , 3-propanodiol (19.3 g) se disolvió en DMF (200mL) . A esta solución, se agregaron trietilamina (12.5mL) y t-BuMe2SiCl (5.12 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de la adición de agua helada, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto de monosililo (18.0 g) como un aceite incoloro. Este producto de monosililo se hizo reaccionar de la misma manera como en el Ejemplo 133 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. H-NMR( 400MHz, CDC13) d 0.02(6H, s), 0.84(9H, s), 1.42(9H, s), 1.55-1.60 (2H, m) , 1.72-1.78 ( 1H, m) , 2.09-2.13 (??, m) , 2.67(2H, t, J=7.9Hz), 3.85(1H, d, J=9.8Hz), 4.02(1H, d, J=9.8Hz) , 5.02(2H, s), 5.31(1H, br s), 6.86-6.89 ( 1H, m) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.08(1H, d, J=7.9Hz), 7.13(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41 ( 6H, m) , 9.38(1H, s) FABMS: 670 ([M+H]+) Ejemplo 150 7- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil) -2-clorofenil] -4-t-butoxicarboni lamino- 4 -t-butildimetilsiloximetilheptanoato A una solución de THF enfriada en hielo (8mL) de acetato de dietilfosfonoetilo (246 µ?_) , se agregó hidruro de sodio (60%) (50.0mg) y la mezcla se agitó durante 15 min. , Una solución THF (7mL) del compuesto del Ejemplo 149 (690mg) se agregó entonces y la mezcla se agitó durante 20 min. Usando acetato de etilo y agua, la mezcla de reacción se separó en una fase orgánica y una fase acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para obtener un éster insaturado como un aceite incoloro (733 mg) . El compuesto resultante se disolvió en acetato de etilo (8 mL) y se agregó carbón en paladio al 10% (440 mg) a la solución. La mezcla de reacción se agitó entonces durante 4 días bajo atmósfera de hidrógeno. Posteriormente, el carbón en paladio se eliminó mediante filtración a través de Celita. El filtrado se concentró y se secó para dar el producto deseado como un aceite incoloro (700 mg) . :H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.3 (6H, s), 0.87 (9H, s) , 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41 (9H, s) , 1.40-1.58 (2H, m) , 1.69-1.74 (2H, m) , 1.95-1.99 (2H, m) , 2.29 (2H, t, J=8.0Hz), 2.67 (2H, t, J=7.3Hz), 3.55 (2H, s) , 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.51 (1H, br) , 5.02 (2H, s) , 6.85-6.88 ( 1H, m) , 6.91-6.95 (2H, m) , 7.10-7.18 (2H, m) , 7.20-7.24 (1H, m) , 7.30-7.40 (6H, m) . Ejemplo 151 Clorhidrato de 4-amino-7- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -4-hidroximetilheptanol A una solución de THF enfriada en hielo (400 mL) del compuesto del Ejemplo 150 (690 mg) , se agregaron tetrahidroborato de litio (90.2 mg) y etanol (5 mL) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. Posteriormente, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se dejó durante toda la noche. Al dia siguiente, se agregó tetrahidroborato de litio (90.2 mg) dos veces y la mezcla se agitó durante 4 horas. Posteriormente, se agregó agua y el cristal resultante se eliminó mediante filtración. Usando acetato de etilo y agua, el filtrado se separó en una fase orgánica y una fase acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3.1) para obtener un producto de diol como un aceite incoloro (552 mg) . Mientras se enfriaba en un baño de hielo, el diol resultante se disolvió en THF (9 mL) y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (lmol/L-THF, sol.) (945 µ?.) . La mezcla resultante se agitó entonces durante 30 min y se dejó reposar toda la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:3) para obtener un aceite incoloro. Se agregó entonces clorhidrato de metanol 10 mL) a este producto y la mezcla se dejó reposar toda la noche. El solvente se eliminó y el residuo se secó en una bomba de vacío para dar el producto deseado como un sólido incoloro (363 mg) . 1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) d 1.62-1.82 (8H, m) , 2.70 (2H, t, J=7.3Hz), 3.61-3.67 (4H, m) , 4.05 (1H, br) , 5.00 (2H, s), 5.30 (1H, br), 6.84-6.87 (1H, m) , 6.87-6.94 (2H, m) , 7.10-7.23 (3H, m) , 7.28-7.39 (6H, m) , 7.98 (3H, br) . HRMS: 486.1887 (+1.7mmu) .
Ejemplo 152 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etoxicarbonil-2-metilpentanoato de etilo Se disolvió hidruro de sodio (242 mg) en DMF (5mL) . A esta solución, se agregó dietilmetilmalonato (0.956mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. Posteriormente se agregó una solución de DMF (5mL) del compuesto del Ejemplo de Referencia 131 (2.50 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 modificado a 10:1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (2.74g). E (El) : 540 ( [M] +) 1H-NMR ( 00MHz , CDC13) d 1.23(6H, t, J=7.3Hz), 1.40(3H, s), 1.52-1.60 (2H, m) , 1.91-1.95 ( 2H, m) , 2.70(2H, t, J=7.9Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86-6.94 ( 3H, m) , 7.11-7.14(2H, m) , 7.20-7.24 ( 1H, m) , 7.31-7.40 ( 6H, m) .
Ejemplo 153 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etoxicarbonil-2- etilpentanoato de etilo Usando dietil etilmalonato, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 152 para dar el producto deseado como un aceite amarillo. EM(EI) : 554 ( [M]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.22(6H, t, J=7.3Hz), 1.45-1.53(2H, ra), 1.89-1.97 ( 4H, m) , 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 4.16(4H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.86- 6.94 ( 3H, m) , 7.11-7.16(2H, m) , 7.20-7.24 (1H, m) , 7.31- .40 ( 6H, m) . Ejemplo 154 4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etoxicarbonil-2- metilbutirato de etilo Usando el compuesto del Ejemplo de Referencia 166, la mezcla de reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 152 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido.
MS (El) : 526 ( [M]+) 1H-NMR ( 4 OOMHz , CDC13) d 1.27(6K, t, J=7.3Hz), 1.52(3H, s) , 2.10-2.14 (2H, m) , 2.65-2.69 ( 2H, ra), 4.20(4H, q, J=7.3Hz), .02(2H, s), 6.86-6.96 (3H, m) , 7.15(2H, s) , 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.41 (6H, m) .
Ejemplo 155 4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etoxicarbonil-2-etilbutirato de etilo Usando el compuesto del Ejemplo de Referencia 166, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 153 para dar el producto deseado como un aceite incoloro . MS (El) : 540 ( [M] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17 (6H, t, J=7.3Hz), 1.93(2H, q, J=7.3Hz), 1.98-2.02 (2H, m) , 2.45-2.51(2H, m) , 4.13(4H, q, J=7.3Hz), 5.10(2H, s), 6.92-7.01(3H, m) , 7.2K1H, dd, J=8.0Hz, 1.9Hz), 7.30-7.41 (8H, m) . Ejemplo 156 Ácido 5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etoxi-carbonil-2-metilpentanóico El compuesto del Ejemplo 152 (2.74g) se disolvió en etanol (lOmL) . A esta solución, se agregó hidróxido de potasio (330mg) y la mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con agua. Después se agregó 2mol/L ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 10:1 modificado a 2:1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo. (2.38 g) . MS (El) : 512 ( [M]+) . 1H-NMR ( 400MHz, CDC13) d 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.47(3H, s) , 1.53-1.62(2H, m) , 1.92-2.03 ( 2H, m) , 2.71(2H, t, J=7.9Hz), 4.22(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s) , 6.87-6.94 (3H, m) , 7.10-7.14(2H, m) , 7.21-7.25 ( 1H, m) , 7.31-7.40 (6H, m) . Ejemplo 157 Ácido 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etoxi-carbonil-2-etilpentanóico Usando el compuesto del Ejemplo 153, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 156 para dar el producto deseado como un aceite amarillo. MS (El) : 526 ( [M]+) 1H-NMR (400MHz, CDC13) d 0.84 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.42-1.59 (2H, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 2.00-2.13 (2H, m) , 2.66-2.70 (2H, m) , 4.23- .31 (2H, m) , 5.02(2H, s), 6.86-6.94(3H, m) , 7.08-7.15 (2H, m) , .21-7.25 ( 1H, m) , 7.30-7.40 (6H, m) . Ejemplo 158 Ácido 4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etoxi-carbonil-2-metilbutí rico Usando el compuesto del Ejemplo 154, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 156 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. MS (El) : 499 ( [M] ) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.57(3H, 2.11-2.19 (2H, m) , 2.69(2H, t, J=8.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.3Hz), 5.02(2H, s), 6.87-6.96 ( 3H , m) , 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.40 ( 6H, m) . Ejemplo 159 Ácido 4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etoxi-carbonil-2-etilbutirico Usando el compuesto del Ejemplo 155, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 156 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.33(3H, t, J=7.3Hz), 1.94-1.99(1H, m) , 2.05-2.12 ( 1H, m) , 2.19-2.24 (2H, m) , 2.59-2.64 (2H, m) , 4.20- .31 (2H, m) , 5.02(2H, s), 6.87-6.94(3H, m) , 7.09-7.14 (2H, m) , 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.29-7.40 (6H, m) . Ejemplos 160 a 162 Se hizo reaccionar dietilpropil malonato, dietilbutil malonato o dimetilalil malonato de la misma manera que en el Ejemplo 152, lo cual fue seguido por la hidrólisis como se describió en el Ejemplo 156 para sintetizar los compuestos respectivos mostrados en la siguiente Tabla 11.
Tabla 11 Ejemplos R Características EM(EI) 160 Pr Aceite amarillo 540 161 Bu Aceite amarillo 554 162 -CH2CH=CH Aceite amarillo Ejemplo 163 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenii ] -2-metoxicarbonil-amino-2-metilpentanoato de etilo El compuesto del Ejemplo 156 (2.38 g) se disolvió en benceno (20 mL) . A esta solución, se agregaron trietilamina (0.711 mL) y DPPA (1.10 mL) y la mezcla de agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se mantuvo a reflujo y posteriormente se agitó durante 1 hora y 30 min. Se agregó metanol (3.76 mL) por un periodo de 30 min. y la mezcla se agitó durante toda la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1 modificado a 5:1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (2.04g) . MS (El) : 541 ( [M] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1. 0 (1H, ir.), 1.54(3H, s), 1.56-1.65(1H, m) , 1.80-1.87 (1H, m) , 2.28(1H, m) , 2.65-2.69 ( 2H, m) , 3.63(3H, s), 4.15-4.22 (2H, m) , 5.02(2H, s), 5.61(1H, br s) , 6.86-6.94 ( 3H, m) , 7.09-7.15(2H, m) , 7.20-7.24 ( 1H, m) , 7.31-7.40 ( 6H, m) . Ejemplo 164 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2 -etil-2-metoxi-carbonilaminopentanoato de etilo Usando el compuesto del Ejemplo 157, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 163 para dar el producto deseado como un aceite amarillo. MS (El) : 555 ( [M] +) XH-NMR (400MHz, CDC13) d 0.74 (3H, t, J=7.3Hz), 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.32 (1H, m) , 1.57-1.58 ( 1H, m) , 1.70-1.84 (2H, m) , 2.34-2.44 (2H, m) , 2.62-2.72 ( 2H, m) , 3.63(3H, s) , 4.16-4.22(2H, m) , 5.02(2H, s), 5.78(1H, br s), 6.86-6.94 ( 3H, m) , 7.08-7.15(2H, m) , 7.20-7.24 ( 1H, m) , 7.31-7.40 ( 6H, m) .
Ejemplo 165 4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-t-butoxicarbonil-amino-2-metilbutirato de etilo oc Usando t-butanol en lugar de metanol, el compuesto del Ejemplo 158 se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 163 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. S (FAB+) : 569 ( [M+H] +) :H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.46(9H, s), 1.58(3H, s) , 2.10(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.41(1H, br) , 2.53(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz) , 2.67(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.3), 5.02(2H, s), 5.46(1H, br s), 6.86-6.94 (3H, m) , 7.08-7.15 (2H, m) , 7.23(1H, t, J=8.0Hz) , 7.30-7.40 (6H, m) . Ejemplo 166 4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etil-2-metoxi-carbonilaminobutirato de etilo Usando el compuesto del Ejemplo 159, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 163 para dar el producto deseado como un aceite amarillo. MS (El) : 541 ( [M]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.77(3H, t, J=7.3Hz), 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.75-1.80 (1H, m) , 2.05-2.15 (1H, m) , 2.36-2.4 ( 2H, m) , 2.59-2.68 (2H, m) , 3.66(3H, s) , .11-4.27 ( 2H, m) , 5.02Í2H, s), 5.87(lHr br) , 6.86-6.93 (3H, m) , 7.08-7.1 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=8.0Hz), 7.30-7. 0 ( 6H, m) . Ejemplos 167 a 169 Usando el compuesto mostrado en la Tabla 11, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 163 para dar los compuestos respectivos mostrados en la siguiente Tabla 12.
Tabla 12 * FABMS Ejemplo 169 5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metoxi-carbonil amino-2-metilpentano-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 163, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 499 ( [M]+) lH-NMR ( 00MHz , CDC13) d 1.18(3H, s), 1.57-1.8 ( H, m) , 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.59-3.69 (3H, m) , 3.63(3H, s) , 4. 1(1H, br s) , 5.02(2H, s) , 6.86-6.94 ( 3H, m) , 7.13-7.17 (2H, m) , 7.21-7.25 (1H, m) , 7.30-7.41 ( 6H, m) . Ejemplos 170 y 171 ( + ) -5- [4 - (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-metoxi-carbonilamino-2-metilpentan-l-ol y (-) -5- [4- (3-benciloxi-feniltio) -2-clorofenil ] -2-metoxicarbonilamino-2-metilpentan-l-ol El compuesto del Ejemplo 169 se separó (resolvió) ópticamente por HPLC [Chiralcel OD, hexano: isopropanol = 70:30, longitud de onda = UV 254 nm, velocidad de flujo = 3 mL/min) . Se obtuvieron un compuesto con una rotación óptica de [a] ' D +15° (C = 1.0, cloroformo) y un compuesto con una rotación óptica de [a]2 '7D -12° (C = 1.0, cloroformo) a partir de la primera fracción de elusión y la segunda fracción de elusión, respectivamente. Ejemplo 172 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etil-2-metoxi-carbonilaminopentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 164, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. MS (El) : 513 ( [M]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.51-1.73 ( 6H, m) , 2.70 (2H, t, J=7.3Hz), 3.63(3H, s), 3.65-3.70 ( 3H, m) , 4.63(1H, br s), 5.02(2H, s) , 6.86-6.9 (3H, m) , 7.12-7.17 (2H, m) , 7.20-7.24 (1H, m) , 7.30-7.40 ( 6H, m) . Ejemplos 173 y 174 ( + ) -5- [4 - (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2 -etil-2-metoxicarbonilaminopentan-l-ol y (-) -5- [4- (3-benciloxi-feniltio) -2-clorofenil] -2-etil-2-metoxicarbonilaminopentan-l-ol El compuesto del Ejemplo 172 se separó (resolvió) ópticamente por HPLC [Chiralcel OD, hexano: isopropanol = 60:40, longitud de onda = UV 254 nm, velocidad de flujo = 3 mL/min) . Se obtuvieron un compuesto con una rotación óptica de [a]25'6 D + 14° (C = 1.0, cloroformo) y un compuesto con una rotación óptica de [a]25'7D -15° (C = 1.0, cloroformo) a partir de la primera fracción de elusión y la segunda fracción de elusión, respectivamente. Ejemplo 175 4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-butoxicarbonil- amino-2-metilbutan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 165, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 527 ( [ ] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.25(3H, s), 1.44{9H, s), 1.82(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.06(1H, td, J=13.0Hz, 4.9Hz), 2.65- 2.80Í2H, m) , 3.66-3.74 (2H, m) , 4.68(1H, br s), 6.86-6.94 ( 3H, m) , 7.15(2H, s) , 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.32-7.40 ( 6H, m) . Ejemplos 176 y 177 {+) -4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-t-butoxi-carbonilamino-2-metilbutan-l-ol y (-) -4- [4- (3-bencil-oxi-feniltio) -2-clorofenil ] -2-t-butoxicarbonilamino-2-metilbutan-l-ol . El compuesto del Ejemplo 175 se separó) ópticamente por HPLC [Chiralpak AD, hexano: etar.ol = 85:15, longitud de onda = UV 254 nm, velocidad de flujo = 3 mL/min) . Se obtuvieron un compuesto con una rotación óptica de [ot]2~"3D +4.6° (C = 1.0, cloroformo) y un compuesto con una rotación óptica de [a]25'6D -2.2° (C = 1.0, cloroformo) a partir de la primera fracción de elusión y la segunda fracción de elusión, respectivamente. Ejemplo 178 4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etil-2-metoxi-carboni lamino-butan-1 -o 1 Usando el compuesto del Ejemplo 166, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 499 ( [M] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.94(3H, t, J=7.3Hz) , 1.69(2H, q, J=7.3Hz), 1.80-1.94 (2H, m) , 2.62-2.75 (2H, m) , 3.65(3H, s), 3.77(3H, m) , 4.77(1H, br) , 5.02(2H, s) , 6.86-6.95 ( 3H, m) , 7.16(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.32-7.41 ( 6H, m) . Ejemplos 179 y 180 ( + ) - 4 - [ 4 - (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etil-2-metoxicarbonilamino-butan-l-ol y ( - ) -4- [ 4 - ( 3-benciloxifenil-tio) -2-clorofenil] -2-etil-2-metoxicarbonilamino-butan-l-ol .
El compuesto del Ejemplo 178 se separó ópticamente bajo condiciones similares a los Ejemplos 173 y 174. Se obtuvieron un compuesto con una rotación óptica de [ a ] 23 ' 6D +11.1° (C = 1.0, cloroformo) y un compuesto con una rotación óptica de [ ] 26 ?? -9.67° (C = 1.0, cloroformo) a partir de la primera fracción de elusión y la segunda fracción de elusión, respectivamente. Ejemplos 181 a 183 Usando el compuesto mostrado en la Tabla reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 39 para dar los compuestos respectivos mostrados en la siguiente Tabla 13. Tabla 13 E emplos R Características FABMS [M+H] + 181 Pr Aceite incoloro 528 182 Bu Aceite incoloro 183 -CH2CH=CH Aceite incoloro 52 6 Ejemplo 184 (+) -2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio ) -2-clorofenil ] -2-metilpent n-l-ol El compuesto del Ejemplo 169 (527 mg) se disolvió en un solvente compuesto de 5 mol/L de solución acuosa de hidróxido de potasio (2mL) , tetrahidrofurano (2mL) y metanol (3 mL) . La mezcla se mantuvo a reflujo y posteriormente se agitó durante 4 días. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 20:1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (311 mg) . MS (FAB+) : 442 ( [M+H] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.04(3H, s), 1.37-1.67 ( 4H, m) , 2.70(2H, t, J=7.3Hz) , 3.29(2H, g, J=9.2Hz), 5.02(2H, s) , 6.86-6.94 (3H, m) , 7.12-7.17 ( 2H, m) , 7.21-7.25 (1H, m) , 7.31-7.41 (6H, m) .
Ejemplo 185 (+) -2-amino-5- [4- ( 3-bencilcxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-metilpentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 170, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. Análisis Elemental ( ) : C25H28C INO2 S " 1/3H20 C H N Calculado: 67.00 6.45 3.13 Encontrado: 67.03 6.51 3.20 [a]2 -2D +2.0° (C = 1.0, cloroformo) Ejemplo 186 (-) -2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio ) -2-clorofenil ] -2-metilpentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 171, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido.
Análisis Elemental (%) : C25H28CINO2S" 1/4H20 C H N Calculado: 67.23 6.44 3.14 Encontrado: 67.19 6.44 3.15 [a]25-5D -2.6° (C = 1.0, cloroformo) Ejemplo 187 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-butoxicarbonil-amino-2-etilpentan-l-ol Usando t-butanol en lugar de metanol, el compuesto del Ejemplo 157 se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 163, seguido por reducción para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 555 ( [M]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(9H, s), 1.55-1.72(6H, m) , 2.70(2H, t, J=6.7Hz), 3.64-3.66 (2H, m) , 4.49(1H, br s) , 5.02(2H, s) , 6.82-6.95 (3H, m) , 7.12-7.17 (2H, m) , 7.20-7.25 (1H, m) , 7.30-7.41 ( 6H, m) . Ejemplo 188 Clorhidrato de (+) -2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) - 2-clorofenil ] -2- etilpentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 187, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como uno amorfo amarillo pálido. MS (HR-FAB+) : 456.1789 1H-NMR ( 400MHz , CDC13) d 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.65-1.75 ( 6H, m) , 2.69{2H, m) , 3.66(2H, m) , 4.21 (1H, br s) , 5.00(2H, s) , 6.84-5.94 (3H, m) , 7.12-7.23 ( 3H, m) , 7.29-7.39 ( 6H, m) . Ejemplo 189 (+) -2-amino-5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etilpentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 173, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. MS (HR-FAB+) : 456.1753 Análisis Elemental (%) : C25H30Cl O2S ' 2/5H20 C H N Calculado: 67.39 6.71 3.03 Encontrado: 67.35 6.74 2.89 [ot]25-2D +1.4° (C = 1.0, cloroformo) Ejemplo 190 (-) -2-amino-5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etilpentan-l-ol . Usando el compuesto del Ejemplo 174, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. MS (HR-FAB+) : 456.1773 Análisis Elemental (%) : C26H3oClN02S ' 2/5H20 C H N Calculado: 67.39 6.71 3.03 Encontrado: 67.25 6.62 2.94 [a]25-5D -2.0° (C = 1.0, cloroformo) Ejemplo 191 Clorhidrato de (+) -2-amino-4- [ 4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 175, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un polvo incoloro. MS (FAB+) : 428 ( [M+H]+) 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) d 1.22(3H, s) , 1.72-1.76 (2H, m) , 2.70(2H, t, J=8.5Hz), 3.39-3.43 ( 1H, m) , 3.4 -3.50 ( 1H, m) , 5.10(2H, s), 5.54(1H, m) , 6.90-7.02 ( 3H, m) , 7.24- . 2 { 9H, m) , 7.77 (3H, br) . PF = 150-153°C (iPr20) Ejemplo 192 Clorhidrato de (+) -2-amino-4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 176, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un polvo incoloro. EM (FAB+) : 428 ( [M+H] +) [ ]24-9D +3.8° (C = 1.0, metanol) PF = 157-159°C (iPr20) Ejemplo 193 Clorhidrato de (-) -2-amino-4- [4- ( 3-benciloxi feriiltio ) - 2-clorofenil] -2-metilbutan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 177, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un polvo incoloro. SM (FAB+) : 428 ( [M+H] +) [oc]24-5D -4.3° (C = 1.0, metanol) PF = 157-158°C (iPr20) Ejemplo 194 (+) -2-amino-4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etilbutan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 178, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido. MS ( FAB+ ) : 442 ( [M+H] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.93(3H, t, J=7.3Hz), 1.38-1.71 ( H, m) , 2.64-2.71 (2H, m) , 3.40(2H, s), 5.02(2H, s), 6.86- 6.93(3H, m) , 7.15(2H, s) , 7.23{1H, t, J=8.0Hz), 7.31-7.40(6H, m) .
Ejemplo 195 (+) -2-amino-4- [4- ( 3-benciloxifeniltio ) -2-clorofenil] -2-etilbutan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 180, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un polvo incoloro. MS (FAB+) : 442 ( [M+H]+) [a]28-5D +2.7° (C = 1.0, cloroformo) Ejemplo 196 (-) -2-amino-4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etilbutan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 179, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un polvo incoloro. MS (FAB+) : 442 ( [M+H] +) [a]28-5D -3.3° (C = 1.0, cloroformo) Ejemplos 197 a 199 Los compuestos mostrados en la Tabla 13 se hicieron reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar los compuestos respectivos mostrados en la siguiente Tabla 14.
Tabla 14 Ejemplos R Características FABMS [M+H] T 197 Pr Aceite incoloro 470 198 Bu Aceite incoloro 484 199 -CH2CH=CH Aceite incoloro 468 Ejemplo 200 4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-(4-cloro benzoil) aminobutanol Una solución- de cloruro de metileno (30 mL) que contenía el compuesto del Ejemplo 101 (900 mg) , ácido p-clorobenzóico (470 mg) , WSC (575 mg) y trietilamina (0.84 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Posteriormente, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó consecutivamente con agua, se diluyó con ácido clorhídrico, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1) para obtener el producto deseado como un aceite incoloro (800 mg) . FABMS: 552([M+H]+) 1H-NMR ( 400MHz , CDC13) d 1.88-2.00 (2H, m) , 2.37(1H, br) , 2.76-2.88(2H, m) , 3.73-3.8 (2H, m) , 4.20-4.2 ( 1H, m) , 5.02(2H, s), 6.33(1H, d, J=8.0Hz), 6.88(1H, dd, J=7.3Hz, 1.8Hz), 6.90-6.94 (2H, m) , 7.13(1H, dd, J=8.0Hz,' 1.8Hz), 7.17(1H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, d, J=8.0Hz), .30-7.39 ( 6H, m) , 7.41(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(2H, d, J=8.6Hz) . Ejemplo 201 2-acetilamino-4- [4- (3-benciloxifeniltío) -2-clorofenil ] -butan-l-ol A una solución de cloruro de metileno (80 mL) del compuesto del Ejemplo 101 (5.55g), se agregó trietilamina (6.86 mL) y cloruro de acetilo (3.50 mL) , mientras se enfriaba la mezcla sobre un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 4 horas, seguido por la adición de agua. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener un producto N, O-diacetilado como un polvo incoloro (4.21 g) . Este compuesto (620 mg) se disolvió en etanol (2.00 mL) . A esta solución, se agregó una solución acuosa 5N de hidróxído de potasio (0.25 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Esto dio el producto deseado como un polvo incoloro (552 mg) . FABMS: 456([M+H]+) 1H-NMR ( 400MHz , CDC13) d 1.72-1.89 (2H, m) , 2.02(3H, s), 2.69-2.83(2H, m) , 3.63(1H, dd, J=11.0Hz, 5.0Hz), 3.71(1H, dd, J=11.0Hz, 3.0Hz), 3.98-4.01 ( 1H, m) , 4.20- .29 ( 1H, m) , 5.02(2H, s) , 5.70(1H, d, J=7.9), 6.87-6.95 ( 3H, m) , 7.15(2H, s), 7.23(1H, t, J=8.4Hz), 7.31-7.41 ( 6H, m) . PF = 78-81°C (EtOH) . Ejemplo 202 4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-etilamino-butan-l-ol El producto , O-diacetilado (1.00 g) obtenido en el Ejemplo 201 se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) . A esta solución, se agregó hidruro de litio aluminio (191 mg) mientras la solución se enfriaba sobre un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas. Posteriormente, se agregó gota a gota 1 mol/L de solución acuosa de hidróxido de potasio. Esto fue seguido por la adición de agua para diluir la mezcla. La mezcla se filtró entonces a través de Celita y el solvente se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice '(gel de sílice aminada, acetato de etilo) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (210 mg) . FABMS: 442 ([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.10(3H, t, J=7.3), 1.63-1.80 (2H, m) , 1.82(1H, br), 2.58-2.75 (5H, m) , 3.36(1H, dd, J=10.5Hz, 6.4Hz), 3.67(1H, dd, J=10.5Hz, 4.0Hz), 5.01(2H, s) , 6.86-6.94(3H, m) , 7.14(2H, s), 7.23(1H, t, J=7.3Hz), 7.31-7.40 (6H, m) . Ejemplo 203 5- [4- (3-benciloxifenilsulfinil) -2-clorofenil]-2-t-butoxicarbcnilaminopentan-l-ol A una solución de cloruro de metileno (20 mL) del compuesto del Ejemplo 102, se agregó ácido m-clorobenzóico (588 mg) mientras la mezcla se enfriaba sobre un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 min. Siguiendo la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 2:1) para dar el compuesto del Ejemplo 203 cerno un amorfo incoloro (1.04 g) y el compuesto del Ejemplo 204 como un material amorfo incoloro (180 mg) . FABMS: 544([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.43(9H, s), 1.54-1.69 ( 5H, m) , 2.72-2.78(2H, m) , 3.52-3.57 ( 1H, m) , 3.67(2H, d, J=8.5Hz), 4.63(1H, br) , 5.10(1H, s) , 7.05(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.19(1H, d, J=7.9Hz), 7.26-7.30 (2H, m) , 7.31-7.42 (7H, m) , 7.60 (1H, d, J=1.2Hz) .
Ejemplo 204 5- [ - ( 3-benciloxifenilsulfonil ) -2-clorofenil]-2-t-butoxicarbonilaminopentan-l-ol Material amorfo incoloro (ver Ejemplo 203) . FABMS: 560 ( [M+H] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.43(9H, s), 1.54-1.70 (5H, m) , 2.73-2.81(2H, m) , 3.53-3.57 ( 1H, m) , 3.67(2H, d, J=8.5Hz) , 4.62(1H, br) , 5.10(1H, s) , 7.15-7.18 ( 1H , m) , 7.32- .44 (7H, m) , 7.52(2H, m, J=6.6Hz, 1.2Hz), 7.68(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz) , 7.87 (1H, d, 3=1.9Hz) . Ejemplo 205 Clorhidrato de 2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifenilsulfinil) -2-clorofenil] pentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 203, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un polvo amarillo. FABMS: 454 ([M+H]+) 1H-NMR ( 4 OOMHz , DMSO-d6) d 1.51-1.58 ( ?, m) , 2.69(2?, t, J=7.3Hz), 3.06(1?, br) , 3.38-3.4 (1?, m) , 3.53-3.58 (1H, m) , 5.15(2H, s), 5.26(1H, t, J=4.9Hz), 7.13(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.30-7.51 (9H, m) , 7.62(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.76(1H, d, J=2.0Hz), 7.84(3H, br) . PF = 114-116°C (CH2Cl2-iPr20) . Ejemplo 206 Clorhidrato de 2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifenilsulfonil ) -2-clorofenil] pentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 204, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un polvo amarillo pálido. FABMS: 460 ([M+H]+) XH-RMN OOMHz, DMSO-d6) d 1.51-1.63 ( 4H, m) , 2.76(2H, t, J=7.3Hz), 3.08(1H, br) , 3.40-3.43 { 1H, m) , 3.56-3.58 ( 1H, m) , 5.21(2H, s), 5.27(1H, t, J=4.9Hz), 7.34-7. 1 ( 4H, m) , 7.46(2H, d, J=6.7Hz), 7.55-7.61 ( H, m) , 7.80(3H, br) , 7.88(1H, dd, J=8.6Hz, 1.8Hz), 8.00(1H, d, J=1.8Hz). PF = 154-156°C (CH2Cl2-iPr20) . Ejemplo 207 y 208 (+) -5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-propil-2-t-butoxicarbonilamino-pentan-l-ol y (-) -5- [4- (3-bencil-oxifeniltio) -2-clorofenil] -2-propil-2-t-butoxicarbonilamino-pentan-l-ol El compuesto del Ejemplo 197 se disolvió en acetonitrilo . A esta solución, se agregó B0C2O y se permitió que la reacción procediera a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y el residuo se separó (resolvió) ópticamente mediante HPLC (Chiralpak OD-H, hexano: etanol = 97:3, longitud de onda = UV 254 nm, velocidad de flujo = 3 mL/min) . Se obtuvieron un aceite incoloro con una rotación óptica de [a]25'1 D -10.2° (C = 1.08, cloroformo) y un aceite incoloro con una rotación óptica de [a]22'9 D +9.48° (C = 1.16, cloroformo) a partir de la primera fracción de elusión y de la segunda fracción de elusión, respectivamente. FABMS: 570 ([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 0.90(3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.76 (8H, m) , 1.42(9H, s) , 2.70{2H, t, J=7.3Hz), 3.63-3.66 (2H, m) , 4.51(1H, br), 5.02 (2H, s) , 6.86-6.95 ( 3H, m) , 7.14-7.15 (2H, m) , 7.23(1H, d, J=7.8Hz ), 7.33-7.41 ( 6H, m) . Ejemplo 209 (+) -2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-propilpentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 208, la reacción se llevó a cabo de .la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un polvo incoloro. FABMS: 470([M+H]+) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d 0.83(3H, t, J=7.3Hz), 1.02-1.24 (2H, m) , 1.16-1.2 (2H, m) , 1.40-1.5 (4H, m) , 2.66(2H, br s) , 3.37-3.38 (2H, m) , 5.08 (2H, s), 5.41-5.43 ( 1H, m) , 6.89(1H, d, J=7.3Hz), 6.95-7.00 (2H, m) , 7.23(1H, d, J=7.3Hz ), 7.31-7.41(8H, m) , 7.69-7.83 ( 3H , br) . PF = 55-57°C [a]23'4 D+3.9o (C=0.98, MeOH) Ejemplos 210 y 211 Usando dimetilpropargilmalonato o dietilisobutil-malonato, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 152 para sintetizar los compuestos respectivos mostrados en la siguiente Tabla 15.
Tabla 15 * FABMS [M+H] Ejemplo 212 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-hidroxi-metil-2-propargilpentanoato de metilo El compuesto del Ejemplo 210 (1.64g) se disolvió en THF (40 mL) . A esta solución, se agregó LiAl(OtBu)3H (3.88 g) mientras la solución se enfriaba sobre un baño de hielo. Después de agitar, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se siguiera agitando durante 2 días. La mezcla se enfrió en hielo nuevamente seguido por la adición de ácido clorhídrico diluido y por filtración para eliminar el material insoluble. La mezcla se extrajo entonces acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1.12 g) . FABMS: 508 ([M+H)+] Ejemplo 213 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-isobutil-2-hidroxímetilpentanoato de etilo Usando el compuesto del Ejemplo 211, la reacción se llevó a cabo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 212 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 540 [M] + 1H-NMR ( 400MHz , CDC13) d 0.85(3H, d, J=6.7Hz), 0.86(3H, d, J=6.7Hz), 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.45-1.77 (7H, m) , 2.16(1H, t, J=6.7Hz), 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.60(1H, dd, J=11.6Hz, 6.7Hz), 3.78(1H, dd, J=11.6Hz, 6.7Hz), 4.11-4.17 (2H, m) , 5.02 (2H, s), 6.85-6.9 (3H, m) , 7.12-7.17 ( 2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.40 (6H, m) .
Ejemplo 214 5- [4- ( 3 -benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-metoxi-metiloximetil-2-propargilpentanoato de metilo El compuesto del Ejemplo 212 (1.12 g) se disolvió en acetonitrilo (30 mL) . A esta solución, se agregó diisopropilamina (0.58 mL) y MOMC1 (0.25 mL) mientras la solución se agitaba y se enfriaba sobre un baño de hielo. La mezcla se agitó durante toda la noche. Posteriormente se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 5:1) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (1.12 g) . MS (El) : 552 [M] + 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.45-1.50 (1H, m) , 1.59-1. 3 ( 3H, m) , 1.94(1H, t, J=2.4Hz), 2.56-2.73 ( H, m) , 3.33(3H, s), 3.57-3.74(5H, m) , 4.59(2H, s) , 5.02 (2H, s) , 6.85- 6.94 ( 3H, m) , 7.10-7.16 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.32-7.39 ( 6H, m) .
Ejemplo 215 5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-isobutil-2-metoximetiloximetilpentanoato de etilo Usando el compuesto del Ejemplo 213, la reacción se llevó a cabo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 214 para dar el producto deseado como un aceite amarillo. MS (El) : 58 [M]+ XH-NMR (400MHz, CDC13) d 0.83(3H, d, J=6.8Hz), 0.85(3H, d, J=6.8Hz), 1.24(3H, t, J=7.3Hz), 1. 5-1.76 ( 7H, m) , 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.32(3H, s), 3.57(1H, d, J=9.8Hz), 3.65(1H, d, J=9.8Hz), .08-4.14 (2H, m) , 4.57(2H, s), 5.02 (2H-, s), 6.85-6.95(3H, m) , 7.11-7.16 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.30-7.41 (6H, m) . Ejemplo 216 Ácido 5- [ - ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2 -metoxi-metiloximetil-2-propargilpentanóico compuesto del Ejemplo 214 (1.12 g) se disolvió en una mezcla de solventes compuesta por eOH:THF = 1:1 (12 mL) . A esta solución, se agregó una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (4 mL) y la mezcla se mantuvo en reflujo. Después de 20 horas, la mezcla se diluyó con agua y se agregó ácido clorhídrico para hacer la mezcla ácida. Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó para dar el producto deseado como un aceite amarillo (1.09 g) . EM(EI) : 538 ( [M] +) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.53-1.77 (4H, m) , 1.96(1H, t, J=2.4Hz), 2.59(1H, dd, J=17.1Hz, 2.4Hz), 2.68 -2.73 ( 3H, m) , 3.33(3H, s), 3.69(1H, d, J=9.8Hz), 3.73(1H, d, J=9.8Hz), 4.60(2H, s), 5.01(2H, s), 6.85-6.93 ( 3H, m) , 7.11(1H, d, J=7.9Hz), 7.15(1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7. 0 (6H, m) . Ejemplo 217 Ácido 5- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -2-isobutil-2-metoximetiloximetilpentanóico Usando el compuesto del Ejemplo 215, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 216 para dar el producto deseado como un aceite amarillo. FABMS: 556 ([M+H]+) 1H-NMR(400 Hz, CDC13) d 0.83(3H, d, J=6.8Hz), 0.85(3H, d, J=6.8Hz), 1.47-1.84 (7H, m) , 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.31(3H, s), 3.56(1H, d, J=9.2Hz), 3.65(1H, d, J=9.2Hz), 4.58(2H, s) , 5.01 (2H, s), 6.86(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.90-6.9 (2H, m) , 7.11-7.16(2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.8Hz), 7.30- . 0 ( 6H, m) . Ejemplo 218 7- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -4-metoxicarbonil-amino-4-metoximetiloximetil-l-heptina Usando el compuesto del Ejemplo 216, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 163 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. FABMS: 568 ([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.57-1.66 ( 4H, m) , 1.85-1.93 ( 1H, m) , 1.99(1H, t, J=2.4Hz), 2.00-2.05 ( 1H, m) , 2.64-2.75 ( 4H, m) , 3.35(3H, s), 3.61(3H, s) , 3.62(1H, d, J=9.8Hz), 3.71(1H, d, J=9.8Hz), 4.61(2H, s) , 4.92(1H, s), 5.01(2H, s), 6.85- 6.94(3H, m) , 7.12-7.17 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30- 7. 0 (6H, m) .
Ejemplo 219 7- [4 - (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -4-metoxi-carbonil-amino-4-metoximetiloximetil-2-metilheptano Usando el compuesto del Ejemplo 217, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 163 para dar el producto deseado como un aceite amarillo. MS (El) : 585 [M]+ :H-NMR (400MHz, CDC13) d 0.91(3H, d, J=6.8Hz), 0.92(3H, d, J=6.8Hz) , 1.58-1.82 (7H, m) , 2.68(2H, t, J=7.3Hz), 3.34(3H, s), 3.56(3H, s), 3.78(1H, d, J=11.0Hz), 3.87(1H, d, J=11.0Hz) , 4.59(2H, s), 4.70(1H, s) , 5.02(2H, s), 6.82-6.94(3H, m) , 7.11-7.14 (2H, m) , 7.17-7.24 ( 1H, m) , 7.32-7.39 (6H, m) . Ejemplo 220 4-Amino-7- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -4-metoximetiloximetil-l-heptina Usando el compuesto del Ejemplo 218, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 509 [ ]+ 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.51(2H, br) , 1.56-1.68 ( 4H, m) , 2.01(1H, t, J=2.4Hz), 2.32(1H, dd, J=16.5Hz, 2.4Hz), 2.38(1H, dd, J=16.5Hz, 2.4Hz), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 3.35(3H, s), 3.37(1H, d, J=9.2Hz), 3.43(1H, d, J=9.2Hz), 4.62(2H, s), 5.02(2H, s) , 6.87(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.91-6.9 (2H, m) , 7.15(2H, s), 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41 (6H, m) . Ejemplo 221 4-Amino-7- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -4-metoximetiloximetil-2-metilheptano Usando el compuesto del Ejemplo 219, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 184 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS (El) : 527 [M] + XH-NMR (400MHz, CDC13) d 0.93(3H, d, J=6.8Hz), 0.94(3H, d, J=6.8Hz), 1.24-1.32 (4H, m) , 1.48-1.62 ( 4H, m) , 1.68-1.75 ( 1H, m) , 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.27(1H, d, J=9.2Hz), 3.32(1H, d, J=9.2Hz), 3.35(3H, s) , 4.61(2H, s), 5.01(2H, s), 6.86(1H, dd, J=7.9Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94 ( 2H, m) , 7.12-7.17 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.40 ( 6H, m) . Ejemplo 222 Clorhidrato de 2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-cloro-fenil] -2-propargilpentan-l-ol Usando el compuesto del Ejemplo 220, la reacción se llevó a cabo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un amorfo incoloro. FABMS: 466 ( [M+H] +) 1H-NMR(400 Hz, DMSO-d6) d 1.65(4H, br s), 2.67 (2H, t, J=7.3Hz), 3.08(1H, s), 3.46(2H, br) , 5.10(2H, s), 5.56(1H, br) , 6.91(1H, d, J=7.9Hz), 6.96-7.02 (2H, m) , 7.24{1H, dd, J=7.9Hz, 1.8Hz ), 7.30-7. 0 (8H, m) , 7.88(3H, br) . Ejemplo 223 Clorhidrato de 2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio ) -2-cloro-fenil-2-isobuti lpentan-1-ol Usando el compuesto del Ejemplo 221, la reacción llevó a cabo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado come un aceite incoloro. FABMS: 484 ([M+H]+) . XH-NMR (400MHz , DMSO-d6) d 0.84 (3H, d, J=6.7Hz) , 0.86(3H, d, J=6.7Hz), 1.07-1.18 (2H, m) , 1.29-1.33 (2H, m) , 1. 8-1.55 ( 2H, m) , 1.62-1.68 (1H, m) , 2.62(2H, t, J=7.3Hz), 3.07(1H, d, J=9.8Hz), 3 . 1 K 1H , d, J=9.8Hz), 4.44(lHr br) , 5.09(2H, s) , 6.88-7.00 (3H, m) , 7.22(1H, dd, J=7.9Hz, J=1.8Hz), 7.29-7.42 (8H, m) . Ejemplo 224 5- [4- ( 3-benciloxi feniltio) -2-clorofenil ] -2-t-butoxi-carbonilamino-2-metoximetiloximetilpentan-l-ol Se disolvió 2- [4- ('3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] propil-2-t-butoxicarbonilamino-l, 3-propanodiol (5.00 g) en MeCN (100 mL) . Mientras la solución se enfriaba en un baño de hielo, se agregaron diisopropiletilamina (2.03 mL) y M0MC1 (0.88 mL) . Posteriormente, la mezcla se agitó durante 16 horas mientras se permitió que calentara a temperatura ambiente. Seguido por la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1} para dar el producto deseado como un aceite incoloro (2.36 g) . FABMS: 602 ([M+H]+) 1H-NMR(400MHzf CDC13) d 1.43(9H, s) , 1.54-1.68 (4H, m) , 1.81-1.86(1H, m) , 2.70(2H, t, J=7.3Hz), 3.34(3H, s) , 3.46(1H, d, J=9.8Hz) , 3.63-3.72 (3Hf m) , 3.99(1H, br) , 4.60(2H, s), 5.02 (2H, s), 5.07(1H, br) , 6.87(1H, dd, J=8.6Hz, 2.4Hz), 6.91-6.95 (2H, m) , 7.11-7.16 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.43(6H, m) . Ejemplo 225 5- [4- ( 3-benciloxifeníltio) -2-clorofenil ] -2-t-butoxi-carbonilami o-2-metoximetiloximetilpentanal Usando el compuesto del Ejemplo 224, la reacción se llevó a cabo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 133 para dar el producto deseado como un aceite incoloro. FABMS: 600 ([M+H]+) 'H-NMR (400MHz, CDC13) d 1.43(9H, s), 1.54-1.60 ( 2H, m) , 1.77-1.84(1H, m) , 2.00-2.15 ( 1H , m) , 2.68(2H, t, J=7.3Hz) , 3.30(3H, s), 3.78(1H, d, J=9.8Hz), 3.98(1H, d, J=9.8Hz), 4.57(2H, s), 5.02(2H, s) , 5.39(1H, br) , 6.86-6.95 ( 3H, m) , 7.07-7.1 (2H, m) , 7.21-7.39 ( 7H, m) , 9.40(1H, s) . Ejemplo 226 7- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] -4-t-butoxi-carbonilamino-2-metoximetiloximetil-3 hepteno Se disolvió EtPh3PI (906 mg) en THF (20 mL) . A esta solución, se agregó LDA (2.20 mL) , enfriada a -78°C, bajo atmósfera de gas argón y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, la mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y entonces, se enfrió nuevamente a -78°C, seguido por la adición gota a gota de una solución THF (10 mL) del compuesto del Ejemplo 225 (1.00 g) . La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente por 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (172 mg) . FABMS: 612 ([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d 1.41(9H, s), 1.60-1.66 ( 2H, m) , 1.74(3H, dd, J=7.3Hz, 1.8Hz), 1.89-1.93 (2H, m) , 2.69(2H, t, J=8.0Hz) , 3.34(3H, s) , 3.64(1H, d, J=9.2Hz), 3.71(1H, d, J=9.2Hz), 4.60(2H, s), 4.83(1H, br) , 5.02(2H, s), 5.30(1H, br d, J=12.2Hz), 5.54-5.57 (1H, m) , 6.86(1H, dd, J=8.0Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94 (2H, IR), 7.11-7.16 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41 (6H, m) . Ejemplo 227 Clorhidrato de 3-amino-7- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -4-hidroximetil-3-hepteno Usando el compuesto del Ejemplo 226, la reacción se llevó a cabo a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 76 para dar el producto deseado como un aceite incoloro.
FABMS: 468 ([M+H]+) 1H-NMR(400MHz, CDC13) d .1.61-1.75 ( 4H, m) , 1.77 (3H, dd, J=7.3Hz, 1.8Hz), 2.70(2H, t, J=8.0Hz), 3.37(1H, d, J=10.4Hz), 3.46(1H, d, J=10.4Hz), 5.01(2H, s), 5.19(1H, d d, J=12.2Hz, 1.8Hz), 5.55(1H, dq, J=12.2Hz, 7.3Hz), 6.87(1H, dd, J=7.8Hz, 2.4Hz), 6.91-6.94 ( 2H, m) , 7.12-7.17 (2H, m) , 7.22(1H, t, J=7.9Hz) , 7.31-7.40 ( 6H, m) Ejemplos Experimentales Efectos inhibitorios de los compuestos de prueba en rechazo de injerto en ratones huésped Este experimento se llevó a cabo de conformidad con el método descrito en Transplantations" 55(3) (1993) : 578-591. Se recolectaron los vasos de ratones BALB/C machos de 7 a 12 semanas (disponibles a partir CLEA JAPAN INC., CHARLES RIVER JAPAN INC., o J PAN SLC Inc.). Los vasos fueron colocados en un medio RPMI-1640 (SIGMA, GIBCO INDUSTRIES Inc., o I AKI GLASS Co., Ltd.) y después pasados con suavidad entre dos portaobjetos de vidrio y luego a través de un tamiz de células (Falcon, 70µp?) para formar una suspensión de células. La suspensión se centrifugo y el sobrenadante se descartó. Se agregó un amortiguador isotónico de Tris-cloruro de amonio a la suspensión para lizar los eritrocitos. Se centrifugaron las células tres veces en medio RPMI-1640 para lavar y se resuspendieron en un medio RPMI-1640. a esta suspensión, se le" agregó mitomicina C (KYOWA HAKKO KOGYO Co . , Ltd.) a una concentración final de 25µg mL y se incubó la suspensión durante 30 minutos a 3 °C en una atmósfera de C02 al 5%. Se centrifugaron las células tres veces en medio RPMI-1640 para lavar y se resuspendieron en un medio RPMI-1640 de tal forma que el medio contuviera 2.5X108células/mL. Esta suspensión sirvió como "Una suspensión de estimulación de células". Usando una aguja 27G y una micro-j eringa (Hamilton) , se inyectaron subcutáneamente 20µ?/5?105 células / ratón) de la suspensión estimuladora de células en el trasero de la pata derecha de ratones machos C3H/HeN de 6 a 12 semanas (CLEA JAPAN Inc., CHARLES RIVER JAPAN Inc., o JAPAN SLC Inc.) . Como grupo control, se inyectó a un grupo de ratones con medio RPMI-1640 sólo. 4 días después de la inyección, se recogieron nodulos linfáticos poplíteos derechos y se pesaron en un Mettler AT201 de escala electrónica (METTLER TOLEDO Co . , Ltd.) . A cada animal se administró un compuesto de prueba intraperitonealmente una vez al día durante cuatro días consecutivos empezando el día de la inyección de las células de estimulación (i.e. 4 veces en total). Como grupo control, se administró el mismo solvente a un grupo de animales, que se usó para la preparación de cada compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 16, más abajo: Tabla 16 Tabla 16 (cont.) Como se ha demostrado por medio de los resultados, cada compuesto de la presente invención representado per la fórmula general (I) ha probado ser efectivo en el modelo animal . APLICABILIDAD INDUSTRIAL Como se estableció, la presente invención ha sido pensada para reconocer el hecho de que derivados de amino alcoholes con un grupo diaril sulfuro o diaril éter muestra fuertes efectos inmunosupresores , los efectos son particularmente importantes cuando uno de los grupos arilo incluye, en su posición para-, una cadena de carbones con un grupo amino alcohol y el otro grupo arilo incluye un substituyente en su posición meta. Los Inmunosupresores efectivos, los compuestos de la presente invención tienen un gran potencial como agentes terapéuticos o profilácticos en contra del rechazo de transplantes de órganos o médula ósea, enfermedades auto inmunes, artritis reumatoide, soriasis, dermatitis atipica, asma bronquial, polinosis y varias otras enfermedades .

Claims (16)

  1. CAPITULO DE NOVEDAD Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un derivado de aminoalcohol y un isómero óptico, un hidrato y una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, el derivado de aminoalcohol está representado por la siguiente fórmula general: en donde Ri es un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenoxi sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxi sustituido o no sustituido, un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfmilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilsulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo aralquiloxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo tioalcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo bencilo sustituido o no sustituido, un grupo acilo alifático inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono o un grupo benzoilo sustituido o no sustituido; R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo monohalogenado, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltiometilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo fenilo, un grupo aralquilo, un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; R6 y R son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y X es 0, S, SO o SO2; y n es un entero de 1 a 4.
  2. 2. El derivado de aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 1, un isómero óptico, un hidrato o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) está representada por la siguiente fórmula general (la) : en donde Y representa 0 o S, y R2, R3, R5 y n son como se describieron anteriormente.
  3. 3. El derivado de aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 2 , un isómero óptico, un hidrato o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque R3 es un átomo de cloro.
  4. 4. El derivado de aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 2, un isómero óptico, un hidrato o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque R3 es un grupo trifluorometilo .
  5. 5. El derivado de aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 1, un isómero óptico, un hidrato o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula general (1) está representado por la siguiente fórmula general (Ib) : en donde Y representa 0 o S, y R2, R3, R5 y n son como se describieron anteriormente.
  6. 6. El derivado de aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 5, un isómero óptico, un hidrato o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque R3 es un átomo de cloro.
  7. 7. El derivado de aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 5, un isómero óptico, un hidrato o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque R3 es un grupo trifluorometilo .
  8. 8. El derivado de aminoalcohol de conformidad con la reivindicación 1, un hidrato o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (1) es: 1) (+/-) -2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil]-2-metilpentan-l-ol ; 2) {+) -2-amino-5- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-el orofenil ] -2-metilpentan-l-ol ; 3) (+/-) -2-amino-5- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etilpentan- l-ol ; 4) (+) -2-amino-5- [ - ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etilpentan-l-ol ; 5) (+/-) -2-amino-4- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-metilbutan-l-ol; 6) (+) -2-amino-4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-metributan- l-ol ; 7) (+/-) -2-amino-4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-e ilbutan-l-ol ; 8) (-) -2-amino-4- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-etilbutan-l-ol ; o bien 9) 3-amino-6- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -2-hexan-2-ol.
  9. 9. Un agente inmunosupresor que contiene como ingrediente activo al menos un derivado de amino alcohol, y un isómero óptico, una sal aceptable farmacéuticamente y un hidrato del mismo, el derivado amino alcohol representado por la fórmula general (1) : en donde ¾ es un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenoxi sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxi sustituido o no sustituido, un grupo alquiltio inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilsulfinilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alquilsulfonilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; ¡¾ es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo aralquilo, un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo aralquiloxi; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo , un grupo alcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benciloxi, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono o un grupo tioalcoxi inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo, un grupo bencilo, sustituido o no sustituido, un grupo acilo alifático inferior que tiene 1 a 5 átomos de carbono o un grupo benzoílo sustituido o no sustituido; R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo monohalogenado, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquiltiometilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo hidroxietilo, un grupo hidroxipropilo, un grupo fenilo, un grupo aralquilo, un grupo alquenilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, o un grupo alquinilo inferior que tiene de 2 a 4 átomos de carbono; R6 y R7 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; y X es 0, S, SO o S02; y n es un entero de 1 a 4.
  10. 10. El agente inmunosupresor de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque contiene como ingrediente activo al menos un derivado de amino alcohol, y un isómero óptico, sal aceptable farmacéuticamente e hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) está representado por la fórmula general (la) : en donde Y representa 0 ó S, y R2, R3, R5 y n son como se describieron anteriormente.
  11. 11. El agente inmunosupresor de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque contiene como ingrediente activo al menos un derivado de amino alcohol, y un isómero óptico, una sal aceptable farmacéuticamente y un hidrato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) está representado por la fórmula general en donde Y representa 0 ó S, y R2, R3, R¾ y n son como se describieron anteriormente.
  12. 12. El agente inmunosupresor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para usarlo como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades auto inmunes .
  13. 13. El agente inmunosupresor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para usarlo como agente terapéutico o profiláctico para artritis reumatoide.
  14. 14. El agente inmunosupresor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para usarlo como agente terapéutico o profiláctico para soriasis o dermatitis atipica .
  15. 15. El agente inmunosupresor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para usarlo como agente terapéutico o profiláctico para asma bronquial o polinosis .
  16. 16. El agente inmunosupresor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para usarlo como agente terapéutico o profiláctico para rechazo en transplantes de órganos o de médula ósea.
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