JP5198293B2 - アミノアルコール誘導体を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤 - Google Patents

Description

本発明は、アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容されるその塩又は水和物を有効成分とする脱髄性疾患治療剤又は脱髄性疾患の治療法に関する。

脱髄性疾患は、神経線維を包囲している髄鞘の破損を包含する脳及び脊髄の重大な疾患である。髄鞘脱落あるいは脊髄炎や視神経炎の結果として、運動障害、視覚損失及び知覚変化を包含する種々の神経症状が現れる。多発性硬化症（ＭＳ）は、脱髄性疾患の最も代表的なものである。

ＭＳは、寛解と反復する再燃を伴う中枢神経機能不全の様々な症状と徴候を特徴とする。最も多い初発症状は、上下肢、体幹、一側顔面の異常感覚；下肢や手の麻痺や巧緻運動障害；視覚障害，例えば部分盲と片眼の痛み（球後視神経炎）、視覚のかすみ、暗点などである。その他よくみられる早期症状としては、複視を引き起こす眼筋麻痺、一肢又は多肢の一時的筋力低下、肢の軽度の硬直又は異常な疲労感，軽い歩行障害、膀胱制御困難、めまい、軽微な情緒障害がある。これらは全て中枢神経系が散在的に侵された証拠であり、しばしば疾患が認識される数カ月から数年前に発現している。

ＭＳの治療薬は急性増悪期の治療と再発抑制薬に分けられる。急性増悪期の治療はほぼ確立されており、通常1,000mgのメチルプレドニゾロンの点滴静注を3〜5日間行う、いわゆるパルス療法が選択される（非特許文献１，２）。ステロイドパルス療法は脱落した神経症状の回復を有意に早めるものの、後遺症を軽減するという効果は期待できないことが明らかになっている（非特許文献２）。このため、症状の軽減効果が期待できる血漿交換療法が近年注目されている（非特許文献３）。一方、数ヶ月に一度定期的に施行するステロイドパルス療法は、一部のMS患者で認められる進行性の大脳萎縮を抑制する効果があることが知られているが、MSの再発を予防できないという事実も存在する（非特許文献４）。再発抑制薬の開発の目的で治験が行われた結果、インターフェロン-β１ｂ隔日皮下注射製剤やインターフェロン-β1aの週1回の筋注製剤、週3回の皮下注製剤の治験においても再発予防効果が認められた（非特許文献５〜８）。さらに、同時期に特殊なポリペプチド製剤であるglatiramer ascetateが連日の皮下注射によりインターフェロン-βと同程度の効果をもたらすことが報告された（非特許文献９）。しかしながら、これらの薬剤は注射剤であり、再発予防・進行防止を目的として長期使用が必要であるMS患者に苦痛を強いるものである。重症進行性の例に対する免疫抑制薬（メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、クラジリビン）は一様に効果があるわけではなく、著しい毒性の危険がある。そこで、将来にわたり蓄積してゆく神経学的障害を軽減し、長期的予後を改善する安全性の高い経口投与可能な薬物の開発が期待されている。このような経口投与可能な薬物としては、フィンゴリモドが報告されている（非特許文献１０）。しかし、本願に記載するアミノモノアルコール誘導体の脱髄性疾患治療薬としての有用性については知られていなかった。
New Engl. J. Med., 1997, 337: 1604-1611 Neurology, 2002, 58: 169-178 Ann. Neurol., 1999, 46: 878-886 Neurology, 2001, 57: 1239-1247 Neurology, 1993, 43: 655-661 Neurology, 1993, 43: 662-667 Ann. Neurol., 1996, 39: 285-294 Lancet, 1998, 352: 1498-1504 Neurology, 1995, 45:1268-1276 New Engl. J. Med., 2006, 355: 1124-1140

本発明の目的は、アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分とする脱髄性疾患治療剤又は脱髄性疾患の治療方法を提供することにある。

本発明者らは、アミノアルコール誘導体が、脱髄性疾患（多発性硬化症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィ及び副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経萎縮症、又はヒトTリンパ球向性ウイルス脊髄症）の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は
１） 一般式（１）

［式中、Ｒ^１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ^２はフッ素原子又は塩素原子を、Ｒ^３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤、

２） 前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）

［式中、Ｒ^３、Ｘ及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物である１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤、

３） 前記一般式（１）又は（１a）においてＲ^３がメチル基である１）又は２)に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤、

４） 前記一般式（１）で示される化合物が、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール、又は
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オールである１）記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤、

５）一般式（２）

［式中、Ｒ^１は塩素原子、炭素数１〜３の直鎖状アルキル基又はトリフルオロメチル基を、Ｒ^２はフッ素原子又は塩素原子を、Ａはハロゲン原子を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
で表される化合物と一般式（10）

[式中、Ｒ^３は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｒ^４は炭素数１〜６のアルキル基を示す]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、前記工程における生成物を酸分解した後、さらにｔ−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される光学活性アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤、

６） １）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を投与することを特徴とする脱髄性疾患の治療又は予防方法、
７） 脱髄性疾患治療剤又は予防剤を製造するための１）〜５）の何れかに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の使用、
に関する。

本発明により副作用の少ない脱髄性疾患（多発性硬化症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィ及び副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経萎縮症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス脊髄症など）の治療剤又は予防剤の提供が可能となった。

マウスEAEモデルにおける化合物27の発症抑制効果：症状スコアの推移を示すグラフ（平均±標準誤差） マウスEAEモデルにおける化合物27の発症抑制効果：合計スコアを示すグラフ（*: Shirleyの多重検定、p<0.05）

本発明においてＲ^１及びＲ^３の炭素数１〜３の直鎖状アルキル基とは、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基である。

高い安全性を得る目的からＲ^１はエチル基、プロピル基又はトリフルオロメチル基が好ましく、更に好ましくはトリフルオロメチル基である。また、Ｒ^３はメチル基が好ましく、ｎは３であることが好ましい。

また、Ｒ^３の立体配置は、後述する合成経路Ｂ（化合物（１０）を使用する）により主生成物として製造される立体配置であることが好ましい。

本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。

本発明に係る治療剤又は予防剤の有効成分である一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示すような合成経路Ａにより製造することができる。

＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａで一般式（３）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物と一般式（７）

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（４）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−２）。

反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下に行うことができる。好ましくは水酸化カリウムを塩基として用いエタノール溶媒中、50℃にて作用させる方法が良い。

本発明に係る化合物は特定の光学活性体であることが好ましいが、光学分割を行う時期については特に制限はなく、この段階でキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。

合成経路Ａで一般式（５）

[式中、Ｒ^５は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物をCurtius転位させることによって製造することができる（工程Ａ−３）。

反応は、カルボキシル基をカルバマートに変換する一般的手法を用いることができる。例えばクロル炭酸エチルとNaN₃、オキザリルクロリドとNaN₃の組み合わせからなる手法やジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）のみを用いて行う手法を利用できる。好ましくはジフェニルリン酸アジドをトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、ベンゼンやトルエン溶媒中加熱還流した後に、一般式（８）
Ｒ^５ＯＨ （８）
[式中、Ｒ^５は前述の通り]
で表されるアルコールを加えて加熱撹拌を継続して反応させるか、もしくは上記反応で使用したベンゼンやトルエンなどの溶媒を留去した後に、一般式（８）で表されるアルコールを反応溶媒として兼用し加熱還流下に反応させることができる。

この段階においてキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。

合成経路Ａで一般式（６）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ａ−４）。

反応は、ボランや９−ボラビシクロ[3．3.1]ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（(iBu)₂AlH）、水素化ホウ素ナトリウム（NaBH₄）、水素化ホウ素リチウム（LiBH₄）、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH₄を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。

またこの段階においてもキラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割を行い、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることもできる。

合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を酸分解するか、又は加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−５）。

反応は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸中で常温下〜加熱還流下に行うか、あるいは塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸や有機酸にメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの有機溶媒を加えて常温下〜加熱還流下に行うことができる。また、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどを反応溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、０℃〜加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（５）で表される化合物のうち、Ｒ^５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（５ａ）

[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物、及び合成経路Ａで一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ^５がｔ−ブチル基である化合物、即ち一般式（６ａ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、Boc及びｎは前述の通り]
で表される化合物は合成経路Ｂによって製造することもできる。
＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで一般式（９）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物と一般式（１０）

[式中、Ｒ^３及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。

反応は、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、エーテルなどを反応溶媒として用い、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃にて一般式（１０）で表される化合物を処理した後、一般式（２）で表される化合物を−78℃にて作用させ徐々に常温までゆるやかに昇温させながら反応させることができる。

合成経路Ｂで前述一般式（５ａ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を酸分解した後に、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc基）にて窒素原子を保護することによって製造することができる（工程Ｂ−２）。

反応は、塩酸を溶解させたメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、好ましくは塩酸含有１，４−ジオキサンを用いて加熱還流下に反応させた後、塩基で中和しアミノエステル体が得られる。さらにアミノエステル体を酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール、アセトニトリルなどを溶媒として用い、Boc₂Oと０℃〜常温下に作用させることが好ましい。

合成経路Ｂで一般式（６ａ）で表される化合物は、一般式（５ａ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｂ−３）。

反応は、ボランや９−ＢＢＮのようなアルキルボラン誘導体、(iBu)₂AlH、NaBH₄、LiBH₄、LiAlH₄などの金属水素錯化合物、好ましくはLiBH₄を用い、反応夜溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサンやエタノール、メタノールなどを用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下にて行うことができる。

なお、一般式（２）で表される化合物の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号の各パンフレットに記載された方法によって製造することができる。

このようにして得られる化合物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤は、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。化合物の剤形は、化合物の性状に応じて変更可能であるが、経口製剤又は非経口製剤として調製可能である。すなわち有効成分を生理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合し、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、溶液剤などを調製することができる。

本発明における脱髄性疾患としては、多発性硬化症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィ及び副腎脊髄神経障害、レーバー遺伝性視神経萎縮症、ヒトＴリンパ球向性ウイルス脊髄症などを挙げることができるが、本発明に係る治療剤又は予防剤は特に多発性硬化症に有用である。（メルクマニュアル第１７版）

臨床的な投与量としては、体重、年齢、治療を受ける状態により変化するが、通常１回量として１人あたり０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇであり、１日１〜３回が好都合である。

さらに、本発明の脱髄性疾患の治療剤又は予防剤は、１つ以上の他の脱髄性疾患治療剤又は予防剤と組み合わせて用いることができる。このような脱髄性疾患治療剤又は予防剤としては、ステロイド剤、インターフェロンβ1a、インターフェロンβ1b、glatiramer acetate、IVイムノグロブリンG、mitoxantrone、cladribine、cyclophosphamide、zathioprine、methotrexate、natalizumab、抗痙攣剤が挙げられる。さらに、選択的カリウムチャネル阻害剤、チアゾリジンジオン誘導体、コリンエステラーゼ阻害剤、VLA-4阻害剤、CCR１阻害剤、PDE4阻害剤、カテプシンS阻害剤、ｍTOR阻害剤などを用いることができる。

（実施例）
本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

また、一般式（２）で表される中間体等はＷＯ０３０２９１８４号、ＷＯ０３０２９２０５号、ＷＯ０４０２６８１７号、ＷＯ０４０７４２９７号、ＷＯ０５０４４４７８０号のパンフレット中の化合物を利用することができる。また（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン、（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン及び（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンはUlrich Shollkopf et.al Synthesis 969 (1981)及びChunrong Ma et.al., J. Org. Chem., 66, 4525 (2001)に従って合成した。なお、これらの参考文献に記載された実験操作に基づいて新規に合成した中間体などは以下に参考例として記載する。

＜参考例１＞
２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、常温にて４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド (4.06 g) の1,4-ジオキサン (42 mL) 溶液にエチルジイソプロピルアミン(7.0 mL) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）クロロホルム付加体（518 mg）、キサントフォス（578 mg）、３−トリフルオロメチルチオフェノール（3.56 g）を加え、５時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物(4.08 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz),7.58 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.9 Hz),7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)
EIMS (+) : 300 [M] ⁺.

＜参考例２＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）ベンズアルデヒド

３−クロロベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.37 (1H, s)
EIMS (+) : 282 [M] ⁺.

＜参考例３＞
２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド

ｍ−クレゾールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.38 (3H, s), 6.87-6.96 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.36 (1H, s).
EIMS (+) : 246 [M] ⁺.

＜参考例４＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）ベンズアルデヒド

３−エチルベンゼンチオールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.04-7.11 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.35 (1H, s).
EIMS (+) : 276 [M] ⁺.

＜参考例５＞
２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド

３−プロピルフェノールと２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例１と同様な実験操作で反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.89-6.94 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.36 (1H, d, J = 0.6 Hz).
EIMS(+) : 274 [M] ⁺.

＜参考例６＞
[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アセトアルデヒド

参考例４の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例326と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。

＜参考例7＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]アクリル酸エチル

参考例４の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例10と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS(+) : 346 [M] ⁺.

＜参考例８＞
３−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール

参考例７の化合物をＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例19と同様な実験操作で反応させ、ついでＷＯ０３０２９２０５号パンフレットの参考例35と同様な実験操作で還元し目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz,): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.84 -1.90 (2H, m), 2.62 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.82 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.10-7.18 (4H,m), 7.23-7.29 (3H, m).

＜参考例９＞
３−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール

参考例５の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz,): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (1H, br s), 1.58-1.68 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, dt, J = 6.1, 4.6 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 304 [M] ⁺.

＜参考例10＞
３−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール

参考例１の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.88 (2H, tt, J = 6.7, 6.1 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, s).

＜参考例11＞
３−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロパン−１−オール

参考例２の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.33 (1H, br s), 1.83-1.95 (2H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).

＜参考例12＞
３−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロパン−１−オール

参考例３の化合物を参考例７、次いで参考例８と同様な操作で順次反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.31 (1H, brs), 1.87-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, dd, J = 11.6, 6.1 Hz), 6.79-6.86 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.3 Hz).
EIMS (+) : 276 [M] ⁺.

＜参考例13＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（２−ヨードエチル）ベンゼン

参考例６の化合物をＷＯ０４０７４２９７号パンフレットの参考例327と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.28 (2H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 7.09-7.29 (7H, m).
EIMS (+) : 402 [M] ⁺.

＜参考例14＞
２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン

参考例８の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, quintet, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.81(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (4H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
EIMS (+) : 416 [M] ⁺.

＜参考例15＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−プロピルフェノキシ）ベンゼン

参考例９の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.68 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS(+) : 414 [M] ⁺.

＜参考例16＞
２−フルオロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼン

参考例10の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.13 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10, 1.8 Hz), 7.09(1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39-7.52 (3H, m), 7.57 (1H, s).
EIMS(+) : 404 [M] ⁺.

＜参考例17＞
２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）−１−（３−ヨードプロピル）ベンゼン

参考例11の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 2.1４ (2H, tt, J = 7.3, 6.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.７ Hz), 7.16-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 422 [M] ⁺.

＜参考例18＞
２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−メチルフェノキシ）ベンゼン

参考例12の化合物をＷＯ０３０２９１８４号パンフレットの参考例164と同様な実験操作で反応させ目的物を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.13 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.84 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 386 [M] ⁺.

＜実施例1＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

アルゴン雰囲気下、−78℃にて（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン (905 mg) の ＴＨＦ (16 mL) 溶液にn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.54 mol / L, 3.59 mL）を加え、−78℃にて30分間攪拌した。 ついで２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼン(2.47 g) のＴＨＦ (4 mL) 溶液を加えて−78℃にて30分間、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 60 : 1）にて精製し、目的物 (1.59 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.50 (9H, m), 1.32 (3H, s), 1.86-1.97 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.65 (2H,t, J = 7.6 Hz), 3.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 3.97-4.21 (4H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz).

＜実施例2＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.63 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (10H, m), 1.34-1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.85 (1H, br s), 3.99-4.23 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.36-7.42 (3H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52 (1H, br s).

＜実施例３＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.29 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, s), 1.74-1.82 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.39-2.56 (2H, m), 3.95 (1H, d, J =3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, br s), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz).
EIMS (+) : 524 [M] ⁺.

＜実施例４＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（２−ヨードエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.28 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, s), 1.68-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.38-2.57 (1H, m), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.02-4.22 (4H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, br s).

＜実施例５＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]エチル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例13の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, s), 1.70-1.79 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.35-2.52 (2H, m), 2.61(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.95 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.20 (4H, m), 7.04-7.15 (4H, m), 7.21-7.26 (3H, m).
ESIMS (+) : 501 [M+H] ⁺.

＜実施例６＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]プロピル−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例18の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.33 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 2.24-2.26(1H, m), 2.34 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.79-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 456 [M] ⁺.

＜実施例７＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例14の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。¹H-NMR
(CDCl₃, 400 MHz)：δ 0.68 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.26 (9H, m), 1.31 (3H, s), 1.36-1.43 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.60-2.65 (4H, m), 3.88 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.00-4.16(4H, m), 7.06-7.16 (4H, m), 7.22-7.27 (3H, m).
ESIMS (+) : 515 [M+H] ⁺.

＜実施例８＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例17の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。¹H-NMR
(CDCl₃, 400 MHz): δ 0.69 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.08 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.31 (3H, s), 1.34-1.47 (1H, m), 1.50-1.63 (1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz),3.99-4.23 (4H, m), 7.11-7.23 (6H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 521 [M+H] ⁺.

＜実施例９＞
（２Ｒ，５Ｓ）−２−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンと参考例16の化合物を実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.06(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.18-1.29 (7H, m), 1.33 (3H, s), 1.36-1.66 (2H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.99-4.23 (4H, m), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, s).

＜実施例10＞
（２Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−２−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジン

（５Ｓ）−２−アリル−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２，５−ジヒドロピラジンと２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンを実施例１と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 6.4 Hz), 1.30-1.64 (3H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.23-2.39 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.03-4.18 (4H, m), 4.92-5.04 (2H, m), 5.60-5.73(1H, m), 7.13 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, br s).

＜実施例11＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル

実施例１の化合物(1.59 g)の１，４−ジオキサン(60 mL)溶液に0.5 mol/L 塩酸(30 mL)を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣をアセトニトリル(15 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(1.55 g)を加えた。常温で4時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物 (1.00 g) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.12-2.30 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.16-4.24 (2H, m), 5.33 (1H, br s), 6.85 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.02(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).

＜実施例12＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン酸エチル

実施例９の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.45-1.68 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.13-4.23 (2H, m), 5.29 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.08(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.55(1H, s).

＜実施例13＞
（Ｓ）−２−アリル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]ペンタン酸エチル

実施例10の化合物を実施例11と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 - 1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.70 (1H, m), 1.78-1.86 (1H, m), 2.32-2.50 (2H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m), 4.19 (2H, q), 5.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 5.09 (1H, s), 5.49 (1H, br s), 5.54-5.68 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, br s).

＜実施例14＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン酸エチル

実施例13の 化合物(400 mg)の酢酸エチル(20 mL)溶液にパラジウム−活性炭素・エチレンジアミン錯体(100 mg)を加え、水素置換下常温にて24時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 30 : 1）にて精製し、目的物 (293 mg)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.15-1.77 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 (1H, d, J = 12 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12 Hz), 4.52 (1H, br s), 7.19-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] ⁺.

＜実施例15＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例11の化合物(1.00 g)のＴＨＦ(14 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(229 mg)を加え、次いでエタノール(1.4 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物 (910 mg) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.03(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16(1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, br s), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).

＜実施例16＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例２の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.48-1.76 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12 Hz), 4.56 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 7.20 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, br s).
旋光度：[α]_D ²⁷+14.31 (c 0.63, CHCl₃).

＜実施例17＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール

実施例３の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.26 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.73 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.70 (1H, br s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.22-7.24 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz).
FABMS (+) : 474 [M+H] ⁺.

＜実施例18＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール

実施例４の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.25 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.66-2.83 (2H, m), 3.68 (1H, d, J = 12 Hz), 3.71 (1H, d, J = 12 Hz), 4.69 (1H, br s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, br s).

＜実施例19＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール

実施例５の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.22(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, s), 1.44 (9H, s),1.77-1.85 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.63-2.78 (2H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 4.08(1H, br), 4.68 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m), 7.22-7.28 (3H, m).
ESIMS (+) : 450 [M+H] ⁺.

＜実施例20＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例６の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.15 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.61-1.67 (3H, m), 1.83-1.87 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62-3.65 (2H, m), 4.57 (1H, s), 6.81-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 434 [M+H] ⁺.

＜実施例21＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例７の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 1.54-1.70 (3H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.62(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.57-3.66 (2H, m), 4.05 (1H, br), 4.55 (1H, br s), 7.10-7.17 (4H, m),7.17-7.28(3H, m).
ESIMS (+) : 464 [M+H] ⁺.

＜実施例22＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

参考例15の化合物と（５Ｓ）−３，６−ジエトキシ−５−イソプロピル−２−メチル−２，５−ジヒドロピラジンを実施例１と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例11と同様にして反応させエステル体とした。このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, s), 1.24-1.28 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60-1.69 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.58-3.67 (2H, m), 4.11 (1H, br s), 4.58 (1H, br s), 6.79-6.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.15 (1H,d, J = 8.3Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.9Hz).

＜実施例23＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例８の化合物を実施例11と同様に反応させエステルを得た後、このエステルを実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.43 (9H, s), 1.58-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12 Hz), 3.64 (1H, d, J = 12 Hz), 4.08 (1H, br s), 4.57 (1H, br s), 7.17-7.27 (6H, m), 7.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 470 [M+H] ⁺.

＜実施例24＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例12の化合物を実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.55-1.74 (3H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58-3.64 (2H, m), 4.03 (1H, br s), 4.55(1H, br s), 7.04 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38-7.50 (3H, m), 7.54 (1H, br s).

＜実施例25＞
（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール

実施例14の化合物を実施例15と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (9H, s), 1.14-1.80 (8H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66 (1H, d, J = 12 Hz), 4.54 (1H, br s), 7.16-7.22 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, br s).
FABMS (+) : 532 [M+H] ⁺.

＜実施例26＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例15の化合物(6.50 g)に10 w/w％塩酸メタノール溶液（塩化水素含有メタノール、67 mL）を加え、常温で1時間攪拌後、常温で一晩放置した。溶媒を留去し、目的物(5.15 g) を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.07 (3H, s), 1.46-1.64 (4H, m), 2.62-2.72 (2H, m),3.31-3.36 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+) : 388.1281 (C₁₉H₂₁NClF₃O₂として計算値 388.1291).
旋光度：[α]_D ²³ −2.74 (c 0.63, CHCl₃).

＜実施例27＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例16の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.49-1.63 (4H, m), 2.65-2.71 (2H, br s), 3.34 (1H, d, J = 12 Hz), 3.38 (1H, d, J = 12 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.74 (3H, br s).
ESIMS (+) : 404 [M+H] ⁺.
元素分析 : 実測値 C 51.65%, H 4.86%, N 2.86%, C₁₉H₂ClF₃NOS.HCl として計算値 C 51.82%, H 5.04%, N 3.18%.
旋光度：[α]_D ²³−3.45 (c 1.00, CHCl₃).

＜実施例28＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩

実施例17の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.24 (3H, s), 1.70 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, t, J =8.6 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11 Hz, 4.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.35 (1H, br s), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.95 (3H, br s).
FABMS (+) : 374 [M+H] ⁺.
元素分析 : 実測値 C 52.38%, H 4.80%, N 3.42%, C₁₈H₁₉ClF₃NO₂.HCl として計算値 C52.70%, H 4.91%, N 3.41%.

＜実施例29＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩

実施例18の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.22 (3H, s), 1.66-1.83 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (3H, br s).
FABMS (+) : 390 [M+H] ⁺.
元素分析 : 実測値 C 50.47%, H 4.65%, N 3.36%, C₁₈H₁₉ClF₃NOS.HCl として計算値 C50.71%, H 4.73%, N 3.29%.
旋光度：[α]_D ²⁷+5.78 (c 0.33, CHCl₃).

＜実施例30＞
（Ｒ）−２−アミノ−４−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルブタン−１−オール塩酸塩

実施例19の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.14(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 2.59(2H, q, J = 7.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 11.6, 5.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.26-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.93 (3H, br s).
ESIMS (+) : 350 [M+H] ⁺.
元素分析 : 実測値 C 58.90%, H 6.42%, N 3.59%, C₁₉H₂₄ClNOS. HCl として計算値 C 59.06%, H 6.52%, N 3.63%.

＜実施例31＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例20の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 1.11 (3H, s), 1.57 (4H, brs), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, brs), 3.35-3.39 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H ,d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (3H, brs).
HRESIMS (+) : 334.15655 (C₁₉H₂₅ClNO₂として計算値 334.15738).
旋光度：[α]_D ^26.7-5.75 (c 0.60, CHCl₃).

＜実施例32＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−エチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例21の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.58 (4H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.3Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 5.43 (1H,br), 7.15-7.22 (3H, m), 7.26 (2H, d, J = 1.8Hz), 7.32 (2H, dd, J = 7.3, 1.8Hz),7.81 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 364.15051 (C₂₀H₂₇ClNOSとして計算値 364.15019).

＜実施例33＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−プロピルフェノキシ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例22の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, s), 1.51-1.61 (6H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 5.45 (1H, t, J = 4.9Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9Hz), 6.87 (1H, t, J = 1.8Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.85 (3H, br s).
ESIMS(+) : 362 [M+H] ⁺.
HRESIMS(+) : 362.19198 (C21H29ClNO2として計算値 362.18868).
旋光度：[α]_D ^25.1-4.46 (c 1.27, CHCl₃).

＜実施例34＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−クロロフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例23の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.10 (3H, s), 1.49-1.64 (4H, m), 2.68 (2H, br s), 3.33 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 12, 4.9 Hz), 5.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.26 (1H, dt, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30-7.43 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (3H, br s).

HREIMS (+) : 370.0 799 (C₁₈H₂₁Cl₂NOSとして計算値 370.0799).
旋光度：[α]_D ²⁷-3.81 (c 0.50, CHCl₃).

＜実施例35＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例24の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ1.09 (3H, s), 1.48-1.61 (4H, m), 2.57-2.64 (2H, br s), 3.32 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 11, 4.9 Hz), 5.44 (1H, t, J= 4.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.37(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.68 (4H, m), 7.74 (3H, br s).
HRESIMS (+) : 388.1345 (C₁₉H₂₂F₄NOSとして計算値 388.1358).
旋光度：[α]_D ²⁴-3.23 (c 0.69, CHCl₃).

＜実施例36＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−プロピルペンタン−１−オール塩酸塩

実施例25の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.20 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.36-1.63 (6H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.36 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 1.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.69 (3H, br s).
FABMS (+) : 432 [M+H] ⁺.
元素分析 : 実測値 C 53.46%, H 5.62%, N 2.98%, C₂₁H₂₅ClF₃NOS.HCl として計算値 C 53.85%, H 5.59%, N 2.99%.
旋光度：[α]_D ²³+3.85 (c 0.63, CHCl₃).

＜実施例37＞
（Ｒ）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例27の化合物(9.3 g)の酢酸エチル（450 mL）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（450 mL）を加え、常温で10分間攪拌した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール= 4 : 1）にて精製し、目的物 (8.9 g) を白色粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ0.85 (3H, s), 1.21 (2H, br s), 1.28 (2H, t, J = 8.6Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.06 (2H, br s), 4.49 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 6.7, 1.8 Hz).
ESIMS (+) : 404 [M+H]⁺.
元素分析 : 実測値 C 56.26%, H 5.14%, N 3.40%, C₁₉H₂₁ClF₃NOSとして計算値 C 56.50%, H 5.24%, N 3.47%.

＜実施例38＞
２−{３−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]プロピル}−２−メチルマロン酸ジエチル

２−クロロ−１−（３−ヨードプロピル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ベンゼンと２−メチルマロン酸ジエチルとをＷＯ０４０２６８１７号実施例152と同様な操作にて反応させ目的物を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.25 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.40 (3H, s), 1.51-1.63 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.4 Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m),7.55 (1H, s).
EIMS (+) : 502 [M] ⁺.

＜実施例39＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−エトキシカルボニル−２−メチルペンタン酸

実施例38の化合物（16.8 g）のエタノール（167 mL）溶液に水酸化カリウム（2.40 g）を加え、50℃にて24時間攪拌した。反応液に水を加え、2 mol/L塩酸水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (11.2 g) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.47 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.87-2.06 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 475 [M+H] ⁺.

＜実施例40＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸エチル

実施例39の化合物（15.8 g）のベンゼン（166 mL）溶液にジフェニルホスホリルアジド（7.86 mL）とトリエチルアミン（6.01 mL）を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を常温に戻してメタノール（20 mL）を20分かけて滴下し30分間加熱還流した後、さらにナトリウムメトキシド（3.58 g）を加え1.5時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1）にて精製し、目的物 (15.6 g) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (1H, m), 1.57 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.20-2.37 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 3.64 (3H, s), 4.15-4.25 (2H, m), 5.62 (1H, br s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.44 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] ⁺.

＜実施例41＞
（±）−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン−１−オール

実施例40の化合物(15.6 g)のＴＨＦ(249 mL)溶液に氷冷下にて水素化ホウ素リチウム(3.75 g)を加え、次いでエタノール(16.6 mL)を滴下し、氷冷下にて1時間攪拌した。反応液に10 % クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物 (12.9 g) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, s), 1.54-1.74 (3H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.56-3.70 (2H, m), 4.23 (1H, br s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 462 [M+H] ⁺.

＜実施例42＞
（±）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール

実施例41の化合物(12.9 g)のＴＨＦ(60 mL)及びメタノール(120 mL)混合溶液に氷冷下にて5 mol/L 水酸化カリウム水溶液(60 mL)を加え、86時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。抽出液を濃縮後、残渣を1,4-ジオキサン( 279 mL)に溶解し、ジ−tert−ブトキシジカルボネート(9.13 g)を加えた。常温で2時間攪拌し、常温で一晩放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物 (13.0 g) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.14 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.53-1.74 (3H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.58-3.69 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.57(1H, br s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 504 [M+H] ⁺.

＜実施例43及び44＞
（＋）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール及び（−）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール
実施例42の化合物を高速液体クロマトグラフィー（CHIRALCEL OJ-H、ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝98：２：0.1（ｖ／ｖ）、測定波長：ＵＶ 278ｎｍ、流速：1.0ｍＬ／min）で光学分割し、前溶出部分から[α]_D ²⁵+15.08 (c 0.63, CHCl₃)の無色油状物（実施例43）を、後溶出部分から[α]_D ²⁶-13.91 (c 0.63, CHCl₃)の無色油状物（実施例44）を得た。

＜実施例45＞
（−）−２−アミノ−５−[２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−２−メチルペンタン−１−オール塩酸塩
実施例43の化合物を実施例26と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
ESIMS (+) : 404 [M+H] ⁺.
旋光度：[α]_D ²⁵ −4.48 (c 1.00, CHCl₃).

（実験例）
マウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルにおける効果
試験はCurrent Protocols in Immunology, Chapter15 に記載されている方法に準じて行った。すなわち、Myelin Basic Protein, Mouse ( MBP, Sigma M2941 )を生理食塩水に１ｍｇ／ｍＬになるように溶解し抗原液とした。M.tuberculosis Des. H37RAをAdjuvant Incomplete Freund ( IFA, Difco 263910 )で４ｍｇ/ｍＬの濃度になるよう添加し、超音波を当てて十分混和し、Complete Freund Adjuvant (CFA)とした。抗原液：CFAを１：１に混合し、超音波処理を施し免疫用エマルジョンを調製した。

マウスを無麻酔下、紐を用いて四肢を固定し、背中の毛を剃り、皮膚を露出した。一匹あたり ０．１ｍＬ の免疫用エマルジョンを ３ 箇所 ( 正中線に沿って背中の真ん中１箇所及び正中線を挟んで腰部２箇所 ) に分けて皮内に注入した。 その後、Pertussis Toxin （Sigma）溶液を ０．１ｍＬ 腹腔内投与した ( 400ng / body)。翌々日に再びPertussis Toxin 溶液を ０．１ｍＬ 腹腔内投与した。実験開始後、マウスの臨床症状を１日１回 ６週間観察し、以下の基準に従ってスコア付けを行った。なお、症状評価者と薬物投与者は別にして、スコア評価はブラインド条件下で行った。また個体が死亡した場合、その日以降のスコアは５ とした。

実施例２７の化合物（化合物２７）は超純水に溶解して投与した。化合物27を０．１ｍｇ／ｍＬとなるように超純水に溶解し、冷蔵庫内（設定温度４℃、遮光）に保存した。保存は最大１０日間までとした。０．０１〜０．３ｍｇ/ｋｇ用投与液は、投与実施日毎に０．１ｍｇ/ｍＬの薬液を超純水で希釈して目的濃度（０．０３、０．０１、０．００３、０．００１ｍｇ／ｍＬ）の薬液を調製した。薬液は体重１０ｇ当たり０．１ｍＬの割合で経口投与した。コントロール群には、超純水を同様に投与した。投与は免疫５日から４１日後まで１日１回、連日行った。なお、試験は０．３ｍｇ／ｋｇ投与群はＮ＝９で、残りの投与群は Ｎ＝１０で行った。

免疫後の病態症状スコアの推移を図１に、各群の症状スコアの合計を図２に示した。化合物27の経口投与は、濃度依存的に発症を抑制し、０．３ｍｇ／ｋｇ投与で最大反応を示した。

（処方例）
組成
化合物27 ０．１ｍｇ
Ｄ−マンニトール ２４７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ
化合物２７とＤ−マンニトールを混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを混合して混合末を製造した。この混合末をカプセルに充填してカプセル剤を製造した。

本発明化合物により、ヒト脱髄性疾患、特に多発性硬化症の治療又は予防に有用な医薬品の提供が可能となった。

Claims (6)

1. 一般式（１a）
   ［式中、Ｒ ^３ は炭素数１〜３の直鎖状アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、ｎは２又は３を示す］
   で表されるアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤。
2. 前記一般式(1a)においてR³がメチル基である請求項１に記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤。
3. 前記一般式(1a)で示される化合物が、
   （R）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
   （R）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、
   （R）−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、
   （R）−2−アミノ−4−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−メチルブタン−1−オール、又は
   （R）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−プロピルペンタン−1−オールである請求項１記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤。
4. 一般式(2)
   ［式中、R ¹ はトリフルオロメチル基を、R ² は塩素原子を、Aはハロゲン原子を、Xは酸素原子又は硫黄原子を、nは2又は3を示す］
   で表される化合物と一般式（10）
   [式中、R³は炭素数1〜3の直鎖状アルキル基を、R⁴は炭素数1〜6のアルキル基を示す]
   で表される化合物を塩基の存在下に作用させる工程、及び、
   前記工程における生成物を酸分解した後、さらにt−ブトキシカルボニル基にて窒素原子を保護し、還元し、窒素原子を脱保護する工程により製造される光学活性アミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤。
5. （−）−2−アミノ−5−[2−クロロ−4−（3−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル]−2−メチルペンタン−1−オール、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とする脱髄性疾患の治療剤又は予防剤。
6. 脱髄性疾患の治療剤又は予防剤を製造するための請求項１〜５の何れか１つに記載のアミノアルコール誘導体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物の使用。